JP6861858B2 - Ssao阻害剤 - Google Patents
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Description
(式中、
R4、R5のうち、一方は、Hから選ばれ、他方は、F、Cl、Br、Iから選ばれ、
環Aは、Rにより置換されてもよいフェニル基又は5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1は、H、ハロゲン、OH、NH2、CN、COOH、−C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のRにより置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5〜6員ヘテロアリール基から選ばれ、
nは、0、1、2又は3から選ばれ、
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のR’により置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキル基−NH−から選ばれ、
R’は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれ、
前記5〜9員ヘテロアリール基、5〜10員ヘテロシクロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、5〜6員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−C(=O)NH−、−NH−、−C(=NH)−、−S(=O)2NH−、−S(=O)NH−、−O−、−S−、N、=O、=S、−C(=O)O−、−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に1、2又は3から選ばれる。)
(式中、
nは、0、1、2又は3から選ばれ、
mは、0又は1から選ばれ、
T1は、N又はCHから選ばれ、
T2は、N又はCHから選ばれ、
T3は、N又はCHから選ばれ、
Dは、O、S又はNHから選ばれ、
R1は、H、ハロゲン、OH、NH2、CN、COOH、−C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のRにより置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基から選ばれ、
R4、R5のうち、一方は、Hから選ばれ、他方は、F、Cl、Br、Iから選ばれ、
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のR’により置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキル基−NH−から選ばれ、
R’は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれ、
前記5〜9員ヘテロアリール基、5〜10員ヘテロシクロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、5〜6員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−C(=O)NH−、−NH−、−C(=NH)−、−S(=O)2NH−、−S(=O)NH−、−O−、−S−、N、=O、=S、−C(=O)O−、−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に1、2又は3から選ばれる。)
から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
(式中、
R1、L1、Rは、上記と同義である。)
本発明は、式(III)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
(式中、
R4、R5のうち、一方は、Hから選ばれ、他方は、F、Cl、Br、Iから選ばれ、
環Aは、Rにより置換されてもよい4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル基、フェニル基又は5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Cは、1、2又は3個のRにより置換されてもよいフェニル基から選ばれ、
R1は、H、ハロゲン、OH、NH2、CN、COOH、−C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のRにより置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5〜6員ヘテロアリール基から選ばれ、
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のR’により置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキル基−NH−から選ばれ、
R’は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれ、
前記5〜9員ヘテロアリール基、5〜10員ヘテロシクロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、5〜6員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−C(=O)NH−、−NH−、−C(=NH)−、−S(=O)2NH−、−S(=O)NH−、−O−、−S−、N、=O、=S、−C(=O)O−、−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に1、2又は3から選ばれる。)
(式中、
環Aは、Rにより置換されてもよい4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル基、フェニル基又は5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Cは、1、2又は3個のRにより置換されてもよいフェニル基から選ばれ、
R1は、H、ハロゲン、OH、NH2、CN、COOH、−C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のRにより置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基から選ばれ、
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のR’により置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキル基−NH−から選ばれ、
R’は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれ、
前記5〜9員ヘテロアリール基、5〜10員ヘテロシクロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、5〜6員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−C(=O)NH−、−NH−、−C(=NH)−、−S(=O)2NH−、−S(=O)NH−、−O−、−S−、N、=O、=S、−C(=O)O−、−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に1、2又は3から選ばれる。)
から選ばれ、R’は、本発明において定義されたとおりである。
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
(式中、
R4、R5のうち、一方は、Hから選ばれ、他方は、F、Cl、Br、Iから選ばれ、
環Aは、Rにより置換されてもよいフェニル基又は5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Cは、フェニル基から選ばれ、
R1は、H、ハロゲン、OH、NH2、CN、COOH、−C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のRにより置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5〜6員ヘテロアリール基から選ばれ、
L1は、単結合、−(CRR)1-3−から選ばれ、
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のR’により置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基から選ばれ、
R’は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれ、
前記5〜9員ヘテロアリール基、5〜10員ヘテロシクロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、5〜6員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−C(=O)NH−、−NH−、−C(=NH)−、−S(=O)2NH−、−S(=O)NH−、−O−、−S−、N、=O、=S、−C(=O)O−、−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に1、2又は3から選ばれる。)
(式中、
環Aは、Rにより置換されてもよいフェニル基又は5〜9員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Cは、フェニル基から選ばれ、
R1は、H、ハロゲン、OH、NH2、CN、COOH、−C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のRにより置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基から選ばれ、
L1は、単結合、−(CRR)1-3−から選ばれ、
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のR’により置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基から選ばれ、
R’は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれ、
前記5〜9員ヘテロアリール基、5〜10員ヘテロシクロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、5〜6員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−C(=O)NH−、−NH−、−C(=NH)−、−S(=O)2NH−、−S(=O)NH−、−O−、−S−、N、=O、=S、−C(=O)O−、−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に1、2又は3から選ばれる。)
から選ばれ、R’は、本発明において定義されたとおりである。
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
置換基Rがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエン上の任意の位置で置換してもよいことを示す。挙げられた置換基についてどの原子を介して被置換基に連結されるかが明記されていない場合、この置換基は、任意の原子を介して結合でき、たとえば、ピリジル基は、置換基としてピリジン環上の任意の炭素原子を介して被置換基に連結できる。挙げられた連結基について連結方向が明記されていない場合、その連結方向は任意であり、たとえば、
連結基Lが−M−W−であり、この場合、−M−W−は、左から右への順番と同じ方向で環Aと環Bに連結して
安定的な化合物を生成できる場合にのみ、前記連結基、置換基及び/又はそのバリアントは可能である。
aq:水;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラ メチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩;
m−CPBA:3−クロロペルオキシ安息香酸;
eq:当量、等量;
CDI:カルボニルジイミダゾール;
DCM:ジクロロメタン;
PE:石油エーテル;
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル;
DMF :N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
EtOAc:酢酸エチル;
EtOH:エタノール;
MeOH:メタノール;
CBz:アミン保護基であるベンジルオキシカルボニル基;
BOC:アミン保護基であるt−ブチルカルボニル基;
HOAc:酢酸;
NaCNBH3:シアノ水素化ホウ素ナトリウム;
r.t.:室温;
O/N:一晩;
THF:テトラヒドロフラン;
Boc2O:二炭酸ジ−t−ブチル;
TFA:トリフルオロ酢酸;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
SOCl2:塩化チオニル;
CS2:二硫化炭素原子;
TsOH:p−トルエンスルホン酸;
NFSI:N−フルオロ−N−(ベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホンイミド;
NCS:1−クロロピロリジン−2,5−ジオン;
n−Bu4NF:フッ化テトラブチルアンモニウム;
iPrOH:2−プロパノール;
mp:融点;
LDA:リチウムジイソプロピルアミド;
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド。
化合物は、手動又はChemDrawRソフトウェアにより命名され、市販化合物の場合は、サプライヤーのディレクトリ名を用いる。
本発明の化合物についてヒト組換えVAP−1酵素活性試験を行ったデータから明らかなように、化合物の活性は、1nM未満であり、現在の臨床化合物PXS−4728Aよりもはるかに優れており、PK結果から分かるように、本発明の化合物は、バイオアベイラビリティが100%に近く、経口投与分子として開発することが期待でき、また、化合物の肝での分布が大きいので、肝臓/血液比が極めて高く、それは、肝薬を開発するときの優位性である。
本発明の化合物は、マウスの四塩化炭素原子モデルにおいて良好な抗炎症及び抗線維化効果を示し、低用量でも優れた効果を示す。
合成スキーム:
ステップ1:化合物BB−1−2の合成
化合物BB−1−1(131.00g、499.47mmol)及びポリオキシメチレン(44.99g、499.47mmol)のエチルエーテル(700mL)溶液に、フッ化水素酸三フッ化ホウ素(274.11g、1.25mol、194.40mL、40%純度)を緩やかに滴下した。滴下終了後、反応溶液を15℃で72時間撹拌した。反応終了後、ろ過して200mLのエチルエーテル及び200mLで洗浄して、化合物BB−1−2を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.78-7.87 (m, 3H), 7.64-7.73 (m, 12H), 5.36 (s, 2H), 4.79 (br. s., 1H),31P NMR (162MHz, CHLOROFORM-d)δ17.55 (s, 1P)。
ステップ2:化合物BB−1の合成
0℃で化合物BB−1−2(85.00g、223.61mmol)のジクロロメタン(400mL)溶液に、DAST(37.85g、234.79mmol、31.02mL)を緩やかに滴下した。滴下終了後、反応溶液を20℃で20時間撹拌した。反応終了後、水250mLを加えて反応をクエンチさせ、系を0℃で15分間撹拌して、有機層を分離して250mLで洗浄し、減圧濃縮させて粗製品を得て、粗製品をエチルエーテル:ジクロロメタン=1:1(600mL)で再結晶させて、目標生成物BB−1を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.83-7.94 (m, 2H), 7.66-7.79 (m, 9H), 7.41-7.57 (m, 2H), 7.08-7.22(m, 2H), 6.22-6.40 (m, 1H), 3.65 -3.73 (m, 1H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物BB−2−2の合成
化合物BB−2−1(80.00g、878.06mmol、67.80mL)のメタノール(1.60L)溶液にトリエチルアミン(134.16g、1.33mol、183.78mL)及びBoc2O(210.80g、965.87mmol、221.89mL)を加え、反応溶液を15℃で12時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去して、化合物BB−2−2を得た。生成物を、精製せずに、そのまま次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 5.32(br s, 1H), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 2H), 3.24 (td, J=5.80, 15.00 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
ステップ2:化合物BB−2−3の合成
0℃で化合物BB−2−2(185.00g、967.47mmol)のジクロロメタン(2.40L)溶液にイミダゾール(79.04g、1.16mol)及びTBSCl(160.40g、1.06mol、130.41mL)を加え、反応溶液を0℃で2時間撹拌した。反応終了後、水1.50Lを加えて反応をクエンチさせ、系をジクロロメタン(500Ml×3)で抽出し、有機層を水(200mL×2)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾燥剤をろ過除去した後、ろ液から溶媒を減圧除去して、目標化合物BB−2−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 5.05 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.30 (br s, 1H), 3.04-3.15 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 1.42(br s, 9H), 0.83-0.97 (m, 9H), 0.05 (s, 6H)。
ステップ3:化合物BB−2−4の合成
化合物BB−2−3(30.00g、98.21mmol)、DMP(62.48g、147.31mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液を20℃で20時間撹拌した。反応終了後、亜硫酸ナトリウム水溶液(350mL)を加えて反応をクエンチさせ、有機層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(350mL)で洗浄し、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=10:1−8:1)により分離し、目標化合物BB−2−4を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 5.01-5.23 (m, 1H), 4.15 (s, 4H), 1.36 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ステップ4:化合物BB−2−5の合成
窒素ガス保護下、−78℃で、化合物BB−2−4(1.89g、4.95mmol)のテトラヒドロフラン(20.00mL)溶液にNaHMDS(1M、4.95mL)を緩やかに滴下し、反応系を−78℃で1時間撹拌した。この温度で系にBB−1(1.00g、3.30mmol)を加え、系を1時間かけて20℃に緩やかに昇温して、反応溶液を20℃で18時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で反応をクエンチさせ、酢酸エチル(30mL)で抽出し、有機層を分離し、有機相を水(20.0mL)で洗浄して、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=20:1−10:1)により分離し、目標化合物BB−2−5を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 6.38-6.69 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.02(dd, J=1.00, 4.52Hz, 2H), 3.81 (br d, J=3.76 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.81-0.84 (m, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ステップ5:化合物BB−2−6の合成
化合物BB−2−5(310.00mg、970.30umol)をテトラヒドロフラン(3.00mL)に溶解して、0℃で10分間撹拌し、系にTBAF(1M、1.16mL)を緩やかに添加し、添加終了後、反応液を20℃で16時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル=3:1−2:1)により分離し、目標化合物BB−2−6を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 6.43-6.82(m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.90-4.02(m, 4H), 3.74 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H)。
ステップ6:化合物BB−2の合成
化合物BB−2−6(120.00mg、584.71umol)、メタンスルホニルクロリド(300.00mg、2.62mmol、202.70uL)及びトリエチルアミン(295.83mg、2.92mmol、405.25uL)のアセトン(10.00mL)溶液を20℃で1時間撹拌し、沈殿をろ過し、沈殿をアセトン(10.00mL)溶液で洗浄した。溶液を20℃で5分間撹拌し、臭化リチウム(253.91mg、2.92mmol)を系に加えて、反応液を20℃で20時間撹拌し続けた。反応終了後、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム(展開剤:酢酸エチル/石油エーテル=1:10)により分離し、目標化合物BB−2を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 6.60-6.90 (m, 1H), 4.63-4.85 (m, 1H), 3.92-4.11 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物BB−3の合成。
化合物BB−3−1(20.00g、167.90mmol)、酢酸t−ブチル(19.50g、167.90mmol)、酢酸(175.03g、2.91mol)及び硫酸(29.64g、302.22mmol)の反応系を室温で20h撹拌した。反応終了後、反応系に水200mL及び酢酸エチル400mLを加え、有機層を分離し、有機層をそれぞれ水200mL及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液200mLで洗浄した。溶媒を減圧除去して、目標化合物BB−3を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.40-10.42(m, 1H), 7.69 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.53 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)、MS m/z: 194.2[M+H]+。
合成スキーム:
ステップ1:化合物BB−4の合成。
化合物BB−2−6(5.00g、24.36mmol)、メタンスルホニルクロリド(3.0g、26.19mmol)及びトリエチルアミン(3.70g、36.54mmol、5.07mL)のジクロロメタン(25.00mL)溶液を20℃で6時間撹拌した。反応終了後、水(50mL)を加えてクエンチさせ、メチルt−ブチルエーテル(60mL×2)で抽出し、塩水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、減圧濃縮させて、粗製品を(メチルtert−ブチルエーテル/石油エーテル=1:1、30mL)で結晶化させ、目標化合物BB−2を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=6.88 - 6.62(m, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.07 (d, J=3.3 Hz, 2H), 4.01 (br d, J=3.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物BB−5−2の合成
BB−5−1(3.00g、11.19mmol、1.00eq)、BB−1(1.33g、11.19mmol、1.00eq)をN,N−ジメチルホルムアミド(30.00mL)に溶解し、次に、25℃で炭酸カリウム(2.32g、16.79mmol、1.50eq)を加え、系を25℃で5時間撹拌した。水酸化ナトリウム(1M,40ml)及び酢酸エチル(20ml)を系に加え、有機相を飽和食塩水(10ml×3)で洗浄し、水ポンプで乾固するまで濃縮させ、粗製品WX035−2を得た。MS m/z: 307.1 [M+H]
ステップ2:化合物BB−5の合成
BB−5−2(500.00mg、1.63mmol、1.00eq)をメタノール(10.00mL)に溶解して、−60℃に降温した。塩化水素ガスを1時間導入して、次に、系を20℃で2時間撹拌し、系を水ポンプで乾固するまで濃縮させ、黄色油状の粗製品WX035−3(500.00mg、粗製品)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物BB−6−2の合成
化合物BB−6−1(5g)及び炭酸カリウム(9.2g)のDMF(10mL)混合物にPMB−Cl(5.48g)を加え、窒素ガス保護下、40℃で12時間反応させた。反応液を水(200mL)に注入し、固体を収集してBB−6−2を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.99 - 7.92(m, 2H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.96 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.92(m, 1H), 1.22(t, J=7.2Hz, 3H)
ステップ2:化合物BB−6の合成
化合物BB−6−2のDMF−DMA溶液(5.00mL)を、窒素ガス保護下、100℃で36時間撹拌した。反応液を回転蒸発により乾固させて、そのまま次のステップに用いた。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.43 - 7.31 (m, 4H), 7.00 - 6.83 (m, 6H), 5.01 (s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.29 - 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物BB−7−2の合成
化合物BB−7−1(3.00g、25.18mmol、1eq)及び炭酸カリウム(13.92g、100.74mmol、4eq)のアセトン溶液(50mL)に0℃で臭化ベンジル(4.74g、27.70mmol、3.29mL、1.1eq)を加えた。得たものを40℃で3時間撹拌した。反応液を水100mLに注入して、酢酸エチル(50ml×4)で抽出し、濃縮させて目標化合物BB−7−2を得た。
ステップ2:化合物BB−7の合成
化合物BB−7−2(1.00g、4.78mmol、1 eq)のメタノール溶液(2.00mL)に−30℃で塩化水素ガスを半時間導入した。得たものを25℃で2時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、目標化合物BB−7を得た。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX004−2の合成.
化合物WX004−1(4.70g、28.28mmol)とヒドラジン水和物(20.00mL)の混合液を120℃で2時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮させて、目標化合物WX0042を得て、精製せずに、そのまま次のステップの反応に用いた。MS m/z: 167.2[M+H]+。
ステップ2:化合物WX004−3の合成
化合物WX004−2(3.20g、19.26mmol)とオルト酢酸トリエチル
(32.08g、197.76mmol、36.05mL)の溶液を120℃で2時
間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカ
ラム(展開剤:石油エーテル/酢酸エチル=2: 1)により分離し、目標化合物W
X004−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.95-8.00 (m, 2H), 6.99-7
.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.58-2.64 (m, 3H)、MS m/z: 191.2[M+H]+。
ステップ3:化合物WX004−4の合成
化合物WX004−3(200.00mg、1.05mmol)をジクロロメタン(
10.00mL)溶液に溶解して、0℃で三臭化ホウ素(526.09mg、2.1
0mmol、202.34 uL)を加え、20℃に昇温して16時間撹拌した。反
応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液10mLを加えて反応をクエンチさせ、酢酸エ
チル(50mL)で抽出し、濃縮させて、WX004−4を得た。MS m/z: 177.2[M+H
]+。
ステップ4:化合物WX004−5の合成
化合物WX004−4(150.00mg、851.45umol)を無水DMF(10.00mL)に溶解して、炭酸カリウム(176.52mg、1.28mmol)及び化合物BB−2(228.29mg、851.45umol)を順次加え、該懸濁溶液を20℃で20時間撹拌し、LCMS検出により反応を終了させた。水50mL及び酢酸エチル150mLを加えて反応をクエンチさせ、有機相を分離して浄水50mLで洗浄し、回転蒸発により乾固させて、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(展開剤:石油エーテル/酢酸エチル=1:1)により精製し、目標化合物WX004−5を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.95-7.98 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 6.65-6.89 (m, 1H), 4.76 (br d, J=2.51 Hz, 1H), 4.51 (d, J=3.51 Hz, 2H), 4.02(br d, J=4.52Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)、19F NMR (377 MHz, CHLOROFORM-d)δ -128.22(br s, 1F)、MS m/z: 364.4 [M+H]+。
ステップ5:化合物WX004の合成
化合物WX004−5(200.00mg、550.39umol)を酢酸エチル(4.00mL)に溶解して、0℃で塩酸酢酸エチル(4M、137.60uL)を加え、反応させながら20℃で1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去して、得られた残留物を分取クロマトグラフィー(塩酸系)により分離し、目標化合物WX004を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.42(br s, 3H), 7.93 (br d, J=8.53 Hz, 2H), 7.24-7.48 (m, 1H), 7.20 (br d, J=8.78 Hz, 2H), 4.76 (br d, J=2.76 Hz, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H)、19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)δ -122.43 (br s, 1F)、MS m/z: 264.4 [M+H]+。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX008−2の合成
化合物WX008−1(2.00g、13.23mmol)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルエチルアミン(8.81g、66.15mmol、9.68mL)溶液を120℃で3時間反応させた。減圧濃縮させて、残留物をジオキサン20.00mL及び酢酸25.00mLに溶解し、系に水酸化ナトリウム(1M、18.52mL)及び塩酸ヒドロキシルアミン(1.29g、18.52mmol)を加え、反応混合物を20℃で3時間反応させ、90℃で16時間反応させた。反応終了後、水80.00mLを加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル250.00mLで抽出し、有機層を分離し、減圧濃縮させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1)により精製し、化合物WX008−2を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 8.05 (d, J=9.03 Hz, 2H), 6.74-7.10 (m, 2H), 3.73-3.97 (m, 3H), 2.45 (s, 3H)。
ステップ2: 化合物WX008−3の合成
化合物WX008−3の合成は、実施例1のステップ3の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 8.37 - 8.25 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 3.62(br d, J=15.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.04 (m, 1H), 2.78 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 2.60 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.72(m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)、MS m/z: 177.2[M+H]+。
ステップ3: 化合物WX008−4の合成
化合物WX008−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。MS m/z: 364.4 [M+H]+。
ステップ4:化合物WX008の合成
化合物WX008の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ 7.75 (br d, J=9.03 Hz, 2H), 7.06 (6, J=84.00 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=8.53 Hz, 2H), 4.58 (br d, J=2.51 Hz, 2H), 3.78 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H)、19F NMR (377 MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ -120.31 (s, 1F)、MS m/z: 264.4 [M+H]+。
合成スキーム:
化合物WX009−1(10.00g、83.95mmol)をアセトン(100.00mL)に溶解して、炭酸カリウム(23.21g、167.90mmol)及びヨウ化メチル(19.44g、136.96mmol、8.53mL)を加え、反応混合物を60℃で12時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて、粗製品を酢酸エチル100.00mLに溶解して、ろ過し、ろ液を濃縮させて、化合物WX009−2を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)。
ステップ2:化合物WX009−3の合成
炭酸カリウム(1.87g、13.50mmol)を化合物WX009−2(1.80g、13.50mmol)とアセチルヒドラジン(1.00g、13.50mmol)のn−ブタノール(10.00mL)混合液に加え、150℃でマイクロ波反応を2時間行った。反応終了後、水20.00mLを加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル(20.00mL×2)で抽出し、有機層を合併して、それぞれ水20.00mL及び食塩水20.00mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2:1−1:1)により精製し、化合物WX009−3を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92(dd, J=2.3, 8.8 Hz, 3H), 6.08 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.53 - 2.42(m, 3H)。
ステップ3:化合物WX009−4の合成
化合物WX009−3(200.00mg、1.06mmol)の臭化水素酸酢酸(10.00mL)溶液を100℃で密閉管において12時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて、粗製品をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=1:0−10:1)により精製し、化合物WX009−4を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.81 - 7.76 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 2.57 - 2.32(m, 3H)。
ステップ4:化合物WX009−5の合成
化合物WX009−4(100.00mg、570.81umol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、25℃で順次トリエチルアミン(173.28mg、1.71mmol)及びBoc2O(149.49mg、684.97umol)を加え、反応を25℃で保持し、12時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:3)により反応終了が確認されると、LCMSにより目標分子量を検出した。水(100mL)を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタン(100mL)で抽出し、有機相を回転蒸発により乾固させて、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1〜1:3)により精製し、目標生成物WX009−5を得た。c1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)、MS m/z: 276.3 [M+H]+。
ステップ5:化合物WX009−6の合成
化合物WX009−6の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 8.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.02- 6.92(m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.02(br s, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.69 (s, 9H), 1.42(s, 9H)、MS m/z: 463.5 [M+H]+。
ステップ6:化合物WX009の合成
化合物WX009の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.62(d, J=3.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)、MS m/z: 363.5 [M+H]+。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX014−2の合成
化合物WX014−2の合成は、実施例3のステップ1の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)、MS m/z: 276.3 [M+H]+。
ステップ2:化合物WX014−3の合成
化合物WX014−2(2.20g、16.52mmol)、アジ化ナトリウム(1.18g、18.17mmol)及び塩化アンモニウム(220.95mg、4.13mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20.00mL)混合液を110℃で16時間反応させた。反応終了後、氷水150.00mLを加えて反応をクエンチさせ、15分間撹拌し続け、12M塩酸を加えてpHを1−2に調整し、ろ過して化合物WX014−3を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.90-8.10 (m, 2H), 7.04-7.27 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.42(br s, 1H)。
ステップ3:化合物WX012−4の合成
化合物WX012−3(500.00mg、2.84mmol)、炭酸カリウム(784.48mg、5.68mmol)及びブロモエタン(463.89mg、4.26mmol、317.73uL)のN,N−ジメチルホルムアミド(10.00mL)溶液を20℃で16時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)及び酢酸エチル(100mL)を加え、有機相を分離して、水50mLで洗浄し、有機相を減圧濃縮させて、化合物WX012−4を得た。MS m/z: 205.2[M+H]+。
ステップ4:化合物WX014−5の合成
化合物WX014−5の合成は、実施例1のステップ3の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.81-8.00 (m, 2H), 6.84-6.95 (m, 2H), 4.71 (q, J=7.53 Hz, 2H), 1.55 (t, J=7.28 Hz, 3H)、MS m/z: 191.2[M+H]+。
ステップ5:化合物WX014−6の合成
化合物WX014−6の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。MS m/z: 378.4 [M+H]+。
ステップ6:化合物WX014の合成
化合物WX004の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.22(br s, 3H), 8.02(d, J=8.53 Hz, 2H), 7.25-7.47 (m, 1H), 7.18 (d, J=9.03 Hz, 2H), 4.71-4.78 (m, 2H), 4.71 (d, J=2.51 Hz, 2H), 3.64 (br s, 2H), 1.57 (t, J=7.28 Hz, 3H)、MS m/z: 278.3 [M+H]+。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX016−2の合成
化合物としてシクロプロピオニトリル(5.00g、74.53mmol)、炭酸カリウム(10.51g、76.02mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(5.18g、74.53mmol)の水(12.00mL)及びエタノール(120.00mL)の溶液を25℃で20時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて、粗製品をエタノール200mLに溶解して懸濁液を得て、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させて、化合物WX016−2を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.72(br s, 1H), 5.12-5.34 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 2H)。
ステップ2:化合物WX016−3の合成
化合物WX016−2(1.40g、13.98mmol)、p−メトキシベンゾイルクロリド(4.77g、27.96mmol)のピリジン(50.00mL)混合液を130℃で1時間反応させた。反応終了後、水200.00mL及び酢酸エチル300.00mLを加え、有機相を分離して、有機相をそれぞれ1M塩酸(200.00mL)及び2M水酸化ナトリウム(200.00mL)で洗浄し、減圧濃縮させて、有機相をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=20:1−10:1)により精製し、化合物WX016−3を得た。MS m/z: 217.2[M+H]+
ステップ3:化合物WX016−4の合成
化合物WX016−4の合成は、実施例1のステップ3の合成方法を参照した。MS m/z: 203.2[M+H]+。
ステップ4:化合物WX016−5の合成
化合物WX016−5の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。 MS m/z: 390.4 [M+H]+。
ステップ5:化合物WX016の合成
化合物WX016の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ=8.32(br s, 3H), 8.02(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24-7.46 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.75 (br d, J=2.5 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.05-1.14 (m, 2H), 0.91-1.02ppm (m, 2H)、19F NMR (DMSO-d6, 377MHz)δ -122.09 ppm (s, 1F)、MS m/z:290.4 [M+H]+。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX017−2の合成
化合物WX017−2の合成は、実施例5のステップ1の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.65 (br s, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 5.81 (s, 2H)。
ステップ2:化合物WX017−3の合成
化合物WX017−3の合成は、実施例5のステップ2の合成方法を参照した。MS m/z: 252.9 [M+H]+。
ステップ3:化合物WX017−4の合成
化合物WX017−4の合成は、実施例1のステップ3の合成方法を参照した。 MS m/z: 238.8 [M+H]+。
ステップ4:化合物WX017−5の合成
化合物WX017−5の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。 MS m/z: 370.1 [M-56+H]+。
ステップ5:化合物WX017の合成
化合物WX017の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ=8.39 (br s, 3H), 8.17 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 7.62(br s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 4.80 (br s, 2H), 3.63 ppm (br s, 2H).19F NMR (DMSO-d6, 377MHz): δ=-122.06 ppm (s, 1F).MS m/z:326.0 [M+H]+。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX019−2の合成
化合物WX019−2の合成は、実施例5のステップ1の合成方法を参照した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ=8.89 (br s, 1H), 5.21 (br s, 2H), 1.08 ppm (s, 9H).
ステップ2:化合物WX019−4の合成
化合物WX019−4の合成は、実施例5のステップ2の合成方法を参照した。MS m/z: 232.9 [M+H]+
ステップ3:化合物WX019−5の合成
化合物WX019−5の合成は、実施例1のステップ3の合成方法を参照した。 MS m/z: 218.9 [M+H]+。
ステップ4:化合物WX019−6の合成
化合物WX019−6の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。 MS m/z: 350.1 [M-tBu+H]+。
ステップ5:化合物WX019の合成
化合物WX019の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ=8.30 (br s, 3H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25-7.48 (m, 1H), 7.22(d, J=8.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.36 ppm (s, 9H).
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX021−3の合成
化合物WX021−1(206.90mg、1.50mmol)、WX021−2(198.73mg、1.25mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(288.90mg、250.01umol)及び炭酸カリウム(345.53mg、2.50mmol)のテトラヒドロフラン(5.00mL)混合物を、窒素ガス保護下、85℃で、3時間反応させた。反応終了後、冷却して1M塩酸を加えてpHを6に調整した。水20mLを加えて希釈し、酢酸エチル20mLで2回抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、化合物WX021−3を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.77 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.63 (br s, 1H)
ステップ2:化合物WX021−4の合成
化合物WX021−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.77 (d, J=4.7 Hz, 2H), 8.44 - 8.38 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, J=8.9 Hz, 2H), 6.94 - 6.62(m, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.53 (br d, J=3.3 Hz, 2H), 4.03 (br d, J=4.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
ステップ3:化合物WX021の合成
化合物WX021の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.85 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.46 - 8.09 (m, 5H), 7.48 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.71 (br s, 2H), 3.63 (br s, 2H)
合成スキーム:
化合物WX022−1(206.90mg、1.50mmol)、WX022−2(222.56mg、1.25mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ
パラジウム(II)(94.16mg、0.125mmol)及び炭酸ナトリウム(264.98mg、2.50mmol)のジオキサン(10.00mL)混合物を、窒素ガス保護下、85℃で3時間反応させた。反応終了後、冷却して1M塩酸を加えてpHを6に調整した。水10mLを加えて希釈し、酢酸エチル20mLで2回抽出し、水相をNaHCO3(aq)でpHを8に調整した。酢酸エチル20mLで2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、化合物WX022−3を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.81 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 6.90 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
ステップ2:化合物WX022−4の合成
化合物WX022−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.50 (br d, J=3.4 Hz, 2H), 4.02(br d, J=4.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
ステップ3:化合物WX022の合成
化合物WX022の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.24 (br s, 3H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.68 (br s, 1H), 3.62(br s, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX023−3の合成
化合物WX023−1(322.76mg、2.34mmol)、WX023−2((300.00mg、1.95mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(225.33mg、195.00umol)及び炭酸カリウム(539.02mg、3.90mmol)のジオキサン(15.00mL)混合物を、窒素ガス保護下、90℃で4時間反応させた。反応終了後、冷却して1M塩酸を加えてpHを6に調整した。水10mLを加えて希釈し、酢酸エチル20mLで2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、粗製品をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜3:1)を通して、化合物WX023−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 5.44 (s, 1 H)7.00 (d, J=8.41 Hz, 2H)7.34 - 7.37 (m, 2H)7.59 (br d, J=9.41 Hz, 1 H)7.76 (br d, J=5.77 Hz, 1 H)8.19 (d, J=8.66 Hz, 2H)
ステップ2:化合物WX023−4の合成
化合物WX023−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.36 (s, 9 H)3.39 - 3.49 (m, 2H)3.80 (br s, 2H)4.58 (br d, J=2.76 Hz, 2H)7.20 (br d, J=8.78 Hz, 3 H)7.39 - 7.45 (m, 2H)7.76 - 7.81 (m, 2H)8.16 (d, J=8.66 Hz, 2H)
ステップ3:化合物WX023の合成
化合物WX023の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.65 (br s, 2H)4.74 (br s, 2H)7.24 (d, J=8.91 Hz, 2H)7.28 - 7.50 (m, 3 H)7.77 (td, J=4.55, 2.82Hz, 2H)8.11 (br s, 3 H)8.19 (d, J=8.91 Hz, 2H)
合成スキーム:
化合物WX024−3の合成は、実施例8のステップ1の合成方法を参照した。ESI,[M+1]+=192。
ステップ2:化合物WX024−4の合成
化合物WX024−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.69 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.48 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.01 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 2.72(s, 3H), 1.43 (s, 9H)
ステップ3:化合物WX024の合成
化合物WX024の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.31 (br s, 3H), 8.01 - 7.92(m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.19 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX025−3の合成
化合物WX25−3の合成は、実施例8のステップ1の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.65 (br s, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 5.81 (s, 2H)。
ステップ2:化合物WX025−4の合成
化合物WX025−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。MS m/z: 363.4 [M+H]+。
ステップ3:化合物WX025の合成
化合物WX025の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.47 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 3H), 4.62(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.45 (br, 4H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX026−3の合成
化合物WX25−3の合成は、実施例8のステップ1の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.47 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.06-7.27 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.46-3.47 (m,4H).
ステップ2:化合物WX026−4の合成
化合物WX025−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。MS m/z: 363.4 [M+H]+。
ステップ3:化合物WX026の合成
化合物WX025の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.47 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.06-7.27 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.46-3.47 (m,4H).
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX028−2の合成
WX028−1(5.00g、41.97mmol、1.00eq)、塩酸ヒドロキシルアミン(14.58g、209.85mmol、5.00eq)及び炭酸カリウム(29.01g、209.85mmol、5.00eq)をEtOH(200.00mL)に加え、窒素ガスで3回置換し、系を80℃で12時間撹拌し、系を降温して、次に、ろ過して、ろ過ケーキを乾燥させて、粗製品WX028−2を得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.30-7.35 (m, 2H), 6.61-6.65(m, 2H)
ステップ2:化合物WX028−3の合成
WX028−2(1.00g、6.57mmol、1.00eq)と無水酢酸(805.18mg、7.89mmol、1.20eq)を120℃で10h一緒に加熱した。系にメタノール(20ml)を加え、水ポンプで乾固するまで濃縮させ、粗製品を得て、カラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)を通して精製し、WX028−3を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.94-7.96 (m, 1H), 7.54-7.56(m, 1H), 6.90-6.94(m, 2H), 2.64 (s, 3H)。
ステップ3:化合物WX028−4の合成
化合物WX028−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.99-8.01 (m, 2H), 7.01-7.03 (m, 2H), 6.68-6.88 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.02-4.03 (m,2H), 2.79 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.42(s, 9H)
ステップ4:化合物WX028の合成:
化合物WX025の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.14 (s, 3H), 7.95-7.97 (m, 2H), 7.25-7.46 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.64 (s,3H).
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX033−2の合成
化合物WX033−1(2.70g、19.83mmol、2.41mL、1.00eq)及び塩酸ヒドロキシルアミン(1.52g、21.81mmol、1.10eq)の水(10mL)とメタノール(10mL)の混合溶液に炭酸ナトリウム(1.05g、9.91mmol、0.50eq)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾固させて、WX033−2を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.2Hz, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.63 (br s, 3H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 1H)
ステップ2:化合物WX033−3の合成
化合物WX033−2(2.00g、13.23mmol、1.00eq)とピリジン(104.66mg、1.32mmol、106.79uL、0.10eq)のジクロロメタン溶液(20.00mL)にクロロスクシンイミド(2.12g、15.88mmol、1.20eq)を加え、40℃で2時間撹拌した。反応液をジ塩素で希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して回転蒸発により乾固させて、茶色油状化合物WX033−3を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.80 - 7.76 (m, 2H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)
ステップ3:化合物WX033−5の合成
WX033−3(500.00mg、2.69mmol、1.00eq)、WX033−4(737.81mg、5.38mmol、2.00eq)及び亜硝酸t−ブチル(554.79mg、5.38mmol、637.68uL、2.00eq)のアセトニトリル溶液(30.00mL)に炭酸カリウム(557.68mg、4.04mmol、1.50eq)を加えた。得られたものを80℃の高圧釜において1時間反応させた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して回転蒸発により乾固させてシリカゲルカラム((石油エーテル/酢酸エチル=10:1)を通し、化合物WX033−5を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.97 - 7.89 (m, 3H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.42- 7.34 (m, 1H), 7.12- 7.04 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)
ステップ4:化合物WX033−6の合成
化合物WX033−6の合成は、実施例1のステップ3の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H)
ステップ5:化合物WX033−7の合成
化合物WX033−7の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.02- 7.90 (m, 3H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.91 - 6.68 (m, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.54 (br d, J=2.9 Hz, 2H), 4.04 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 1.42(s, 9H)
ステップ6:化合物WX033の合成
化合物WX033の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.37 (br s, 3H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.02(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.24 (m, 4H), 4.77 (br s, 2H), 3.65 (br s, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX034の合成
WX034−1(147.08mg、1.47mmol、)及びBB−5(233.49mg)をメタノール(6.00mL)に溶解して、トリエチルアミン(198.20mg)を加え、80℃で14時間反応させた。反応液に水(10mL)を加えて希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。有機相を合併して乾燥させて回転蒸発により乾固させた。粗製品を分取HPLC(column: Luna C18 100×305u;mobile phase: [water(0.05%HCl)−ACN];B%: 10%−35%,12min)により精製し、WX034を得た。1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 - 6.95 (m, 3H), 4.63 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.22- 2.15 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX035の合成
化合物WX035(147.08mg、1.47mmol)の合成は、実施例16のステップ1の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, D2O)δ 7.86-7.88 (m, 2H), 7.01-7.24 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX036の合成
化合物WX036(147.08mg、1.47mmol)の合成は、実施例16のステップ1の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 3H), 4.65 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.86 (d, J=1.8 Hz, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX039−3の合成
WX039−1(500mg、3.65mmol、1.0eq)、WX039−2(337.71mg、3.65mmol、1.00eq)及び炭酸カリウム(504.47mg、3.65mmol、1.00eq)を一緒に130℃で2h加熱した。メタノール(5ml)を加えてろ過し、ろ液を水ポンプで乾固するまで濃縮させて、粗製品を得て、カラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1 to 2:1)を通し、WX039−3を得た。M/z: 176.2[M+H]
ステップ2:化合物WX039−4の合成
化合物WX039−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。MS m/z: 363.2[M+H]。
ステップ3:化合物WX039の合成
化合物WX039の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, MeOD)8.02-8.02(m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.17-7.37 (m, 3H), 4.73-4.74 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX040−1の合成
化合物BB−6(300.00mg)及び塩酸ヒドロキシルアミン(96.10mg)のエタノール溶液を、窒素ガス保護下、85℃で5時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=10/1 to 5:1)を通して精製し、化合物WX040−1を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.14 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.2Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H)。
ステップ2:化合物WX040−2の合成
化合物WX040−1(90mg)のトリフルオロ酢酸溶液を25℃で14時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させた。粗製品を塩化水素の酢酸エチルで結晶化して、WX040−2を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.50 (s, 1H), 7.62(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 2.23 (s, 3H)
ステップ3:化合物WX040−3の合成
化合物WX040−3の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.86 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 4.68 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 4.43 (br s, 2H), 3.94 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
ステップ4:化合物WX040の合成
化合物WX040の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。
1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=8.09 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.10 - 6.86 (m, 3H), 4.47 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 1.96 (s, 3H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX041−1の合成
化合物WX041−1の合成は、実施例20のステップ1の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.49 - 7.26 (m, 5H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
ステップ2:化合物WX041−2の合成
化合物WX041−2の合成は、実施例20のステップ2の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.72(br s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.03 - 6.82(m, 2H), 2.22(s, 3H)
ステップ3:化合物WX041−3の合成
化合物WX041−3の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.57 - 7.36 (m, 3H), 6.97 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.00 (br s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 3H), 1.41 (s, 9H)
ステップ4:化合物WX041の合成
化合物WX041の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=7.99 (br s, 3H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.22(m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.60 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H)
ステップ1:化合物WX042−3の合成
WX042−1(20.00mg、50.84umol、1.00eq)をジクロロメタン(1.00mL)に溶解し、次に、トリエチルアミン(7.72mg、76.29umol、10.58uL、1.50eq)HATU(23.20mg、61.01umol、1.20eq)を加えた。系を20℃で5h撹拌し、系にジクロロメタン(5ml)及び水(5ml)を加え、有機相を水ポンプで乾固するまで濃縮させ、WX042−3を得た。MS m/z: 471.1 [M+Na]
ステップ2:化合物WX042の合成
化合物WX042の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。HNMR (400MHz, D2O)δ8.04-8.07 (m, 2H), 7.01-7.21 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX044−2の合成
化合物WX044−1(5.00g、41.97mmol、)、塩酸ヒドロキシルアミン(14.58g、209.85mmol)及び炭酸カリウム(29.01g、209.85mmol)のエタノール混合物(200.00mL)を、窒素ガス保護下、80℃で12時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて水(100mL)を加えて希釈し、pHを8に調整し、酢酸エチル(100mL×6)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、WX044−2を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=9.58 (br s, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.62(s, 2H)
ステップ2:化合物WX044−4の合成
0℃で化合物WX044−3(412.21mg、3.94mmol、358.44 uL)をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(509.21mg、3.94mmol、688.12uL)及びWX044−2(599.47mg、3.94mmol、)のテトラヒドロフラン(10.00mL)混合物に加え、得られたものを、窒素ガス保護下、80℃で4時間反応させた。反応液を水20mLで希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して回転蒸発により乾固させた。得られたものをトルエン15mLに加えて80℃で12時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水洗し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して回転蒸発により乾固させて、粗製品をカラムを通して分離した。WX044−4を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=10.09 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 1H), 1.32- 1.10 (m, 4H), 0.98 - 0.71 (m, 1H)
ステップ3:化合物WX044−5の合成
化合物WX044−5の合成は、実施例1のステップ4を参照した。1H NMR (400MHz
, CHLOROFORM-d)δ=7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 - 6.92(m, 2H), 6.87 - 6.63 (m,
1H), 4.85 - 4.61 (m, 1H), 4.47 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 3.8
8 - 3.66 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.29 - 1.26 (m, 2H), 1.2
5 - 1.22(m, 2H)
ステップ4:化合物WX044の合成
化合物WX044の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (
400MHz, DMSO-d6)δ=8.39 (br s, 3H), 7.92(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.23 (m, 1H
), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.73 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.47 -
2.31 (m, 1H), 1.34 - 1.12(m, 4H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX045−2の合成
化合物WX045−2の合成は、実施例23のステップ2の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=10.10 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 - 6.86 (m, J=8.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
ステップ2:化合物WX045−3の合成
化合物WX044−5の合成は、実施例1のステップ4を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.48 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 4.00 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)
ステップ3:化合物WX045の合成
化合物WX044の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.31 (br s, 3H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.47 - 7.24 (m, 1H), 7.22- 7.13 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.57 - 2.52(m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 9H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX048−1の合成
化合物WX014−3(352.36mg、2.00mmol、1.00eq)、硫酸(196.16mg、2.00mmol、106.61uL、1.00eq)及びt−ブタノール(296.48mg、4.00mmol、380.10uL, 2.00eq)のトリフルオロ酢酸混合物を、窒素ガス保護下、60℃で12時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、水100mLで希釈し、酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、回転蒸発により乾固させて、WX048−1を得た。ESI m/z: [M+H]+= 233.1
ステップ2:化合物WX048−2の合成
化合物WX048−2の合成は、実施例1のステップ3を参照した。ESI m/z: [M-H]-=217.2。
ステップ3:化合物WX048−3の合成
化合物WX048−3の合成は、実施例1のステップ4を参照した。ESI m/z: [M-tBu+H]+=350.2。
ステップ4:化合物WX048の合成
化合物WX048の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.25 (br s, 3H), 8.02(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.76 - 4.66 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.74 (s, 9H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX049−1の合成
化合物WX014−3(600mg、3.41mmol、1eq)、シクロプロピルホウ酸(585.08mg、6.81mmol、2eq)、酢酸銅(618.58mg、3.41mmol、1 eq)、炭酸ナトリウム(721.94mg、6.81mmol、2eq)及び4−t−ブチル−2−(4−t−ブチル−2−ピリジル)ピリジン(1.10g、4.09mmol、1.2eq)、3A 分子篩(600mg、3.41mmol)の1,2−ジクロロエタン(20mL)混合物を、窒素ガス保護下、75℃で16時間反応させた。固体をろ過除去して、ろ液をジクロロメタン(200mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(100mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸で乾燥させて、回転蒸発により乾固させて、シリカゲルカラムを通して精製し、WX049−1を得た。ESI m/z: [M+H]+=217.1
ステップ2:化合物WX049−2の合成
化合物WX049−2の合成は、実施例1のステップ3を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.25 (tt, J=3.7, 7.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 2H)
ステップ3:化合物WX049−3の合成
化合物WX049−3の合成は、実施例1のステップ4を参照した。ESI m/z: [M-tBu+H]+=334.2。
ステップ4:化合物WX049の合成
化合物WX049の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.42(br s, 3H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.13 (m, 3H), 4.74 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 4.44 (tt, J=3.7, 7.4 Hz, 1H), 3.61 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 1.43 - 1.20 (m, 4H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX052−3の合成
化合物WX052−1(250mg、1.70mmol、1eq)のDMF溶液(5mL)を水素化ナトリウム(81.55mg、2.04mmol、33.98uL、60%純度、1.2eq)に加えた。得られたものを25℃で半時間反応させた。WX052−2(317.80mg、1.70mmol、213.29uL、1eq)及びヨウ化銅(I)(647.21mg、3.40mmol、2eq)を加えた。得られたものを、窒素ガス保護下、145℃で12時間反応させた。反応液に0℃で水100mLを加えてクエンチさせ、酢酸エチル(80mL×2)で抽出し、有機相を塩水(80mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過して、回転蒸発により乾固させて、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し、WX052−3を得た。ESI m/z: [M+H]+=254.2.
ステップ2:化合物WX052−4の合成
化合物WX052−4の合成は、実施例1のステップ3を参照した。ESI m/z: [M-H]-=238.0
ステップ3:化合物WX052−5の合成
化合物WX052−5の合成は、実施例1のステップ4を参照した。ESI m/z: [M+H]+=427.3
ステップ4:化合物WX052の合成
化合物WX052の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.71 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 6.99 (m, 4H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 4H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX054−3の合成
化合物WX054−1(1g、7.01mmol、1eq)及び化合物WX054−2(856.47mg、7.01mmol、1eq)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液にメタ重亜硫酸ナトリウム(399.98mg、2.10mmol、333.32uL, 0.3eq)を加えた。得られたものを140℃で6hr反応させた。反応液に氷水30mLを注入して30min撹拌した。ろ過して固体を収集し、ろ過ケーキを石油エーテルPE(2mL×2)で洗浄し、乾燥させてWX054−3を得た。ESI m/z: [M+H]+=245.2
ステップ2:化合物WX054−4の合成
化合物WX052−5の合成は、実施例1のステップ4を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=13.11 - 12.85 (m, 1H), 8.10 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.80 - 7.54 (m, 2H), 7.22- 7.08 (m, 4H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.35 (s, 9H)
ステップ3:化合物WX054の合成
化合物WX054の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)Shift=8.40 (br dd, J=8.3, 13.3 Hz, 6H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.56 - 7.26 (m, 4H), 4.82(br s, 2H), 3.75 - 3.52(m, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX056−2の合成
化合物WX056−1(2g、10.72mmol、1eq)のジクロロメタンの懸濁液に塩化オキサリル(2.72g、21.44mmol、1.88mL、2eq)及びN,N−ジメチルホルムアミド(39.17mg、535.93umol、41.23uL、0.05eq)を滴下した。得られたものを20℃で3時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、WX056−2を得た。
ステップ2:化合物WX055−3の合成
化合物WX0556−3の合成は、実施例5のステップ2を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.22- 2.13 (m, 1H), 1.18 - 1.01 (m, 4H)
ステップ3:化合物WX056−4の合成
化合物WX056−4の合成は、実施例1のステップ3を参照した。ESI m/z: [M+H]+=237.2
ステップ4:化合物WX056−5の合成
化合物WX056−5の合成は、実施例1のステップ4を参照した。ESI m/z: [M+H]+=424.4
ステップ5:化合物WX056の合成
化合物WX056の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.39 (br s, 3H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.81 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), 1.05 - 0.90 (m, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX062−2の合成
化合物BB−7(3.30g、13.68mmol、1.00eq)及びトリエチルアミン(1.38g、13.68mmol、1.90mL、1.00eq)のメタノール溶液(3.00mL)に化合物WX062−1(1.37g、13.68mmol、1.00eq)を加えた。得られたものを85℃で12時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、粗製品をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜1:1)により分離し、WX062−2を得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 7.86 (br d, J=8.00 Hz, 2H)7.41 - 7.48 (d, J=8 Hz, 2H)7.37 (t, J=8 Hz, 2H)7.31 (d, J=8 Hz, 1 H)7.07 (d, J=8.00 Hz, 2H)5.13 (s, 2H)1.97 - 2.13 (m, 1 H)1.03 (m, 4 H).
ステップ2:化合物WX062−3の合成
化合物WX062−3(1.60g、5.49mmol、1.00eq)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20.00mL)に0℃で水素化ナトリウム(219.65mg、5.49mmol、60%純度、1.00eq)を加え、得られたものを25℃で半時間反応させた。SEMCl(915.59mg、5.49mmol、971.96uL、1.00eq)を加えて完全に反応させた。反応液を水(80ml)に注入して、酢酸エチル(40ml×3)で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、目標化合物WX062−3を得た。
ステップ3:化合物WX062−4の合成
化合物WX062−3(1.2g、2.85mmol、1eq)のメタノール溶液(25mL)に湿式パラジウム炭素(0.75g、2.85mmol、5%純度)を加え、得られたものをH2(15psi)圧、40℃で8h反応させた。反応液をろ過して回転蒸発により乾固させて、目標化合物WX062−4を得た。ESI m/z: [M+H]+=332
ステップ4:化合物WX062−5の合成
化合物WX062−5の合成は、実施例1のステップ4を参照した。
ステップ5:化合物WX062−6の合成
化合物WX062−5(0.16g、308.47umol、1.00eq)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)にフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1N inテトラヒドロフラン、 403.26mg、1.54mmol、4.00mL、5.00eq)を加え、得られたものを60℃で24時間反応させた。反応液を水(10ml)に注入して酢酸エチル(5ml×3)で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、目標化合物WX062−6を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.38 (br s, 3 H)8.08 (d, J=8.8 Hz, 2H)7.26 - 7.56 (m, 1 H)7.20 (d, J=8 Hz, 2H)4.76 (br d, J=4 Hz, 2H)3.65 (d, J=4.0 Hz, 2H)2.25 (m, 1 H)1.11 - 1.23 (m, 4 H)
ステップ6:化合物WX062−7の合成
化合物WX062−6(0.16g、411.91umol、1eq)のピリジン溶液(8mL)に0℃でメタンスルホニルクロリド(94.37mg、823.82umol、63.76uL、2.00eq)を加え、得られたものを25℃で16時間反応させた。反応液を水(30ml)に注入して、酢酸エチル(15ml×3)で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、粗製品をカラム(石油エーテル:酢酸エチル=2/1〜1/1)を通して精製し、目標化合物WX062−7を得た。
ステップ7:化合物WX062の合成
化合物WX062の合成は、実施例1のステップ5を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.16 (br s, 3 H)7.96 (d, J=9.2Hz, 2H)7.22- 7.49 (m, 1 H)7.12(d, J=8.8 Hz, 2H)4.68 (d, J=2.8 Hz, 2H)3.76 (s, 3 H)3.64 (s, 2H)2.59 - 2.70 (m, 1 H)1.10 - 1.27 (m, 4 H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX064−2の合成
化合物WX064−1(6.7g、52.27mmol、1 eq)及びヒドラジン水和物(4.62g、78.41mmol、4.48mL、85%純度、1.5 eq)の混合物を90℃で3時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、目標化合物WX064−2を得た。ESI m/z [M+1]+=129.3
ステップ2:化合物WX064−3の合成
化合物WX064−3の合成は、実施例30のステップ1を参照した。ESI m/z [M+1]+=320.3.
ステップ3:化合物WX064−4の合成
化合物WX064−4の合成は、実施例30のステップ2を参照した。
ステップ4:化合物WX064−5の合成
化合物WX064−4の合成は、実施例30のステップ3を参照した。
ステップ5:化合物WX064−6の合成
化合物WX064−4の合成は、実施例1のステップ4を参照した。
ステップ6:化合物WX064の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.40 (br s, 3 H)8.15 (d, J=8.8 Hz, 2H)7.26 - 7.49 (m, 1 H)7.21 (d, J=8 Hz, 2H)4.77 (d, J=4 Hz, 2H)3.63 (m, 2H)3.37 (m, 1 H)2.08 - 2.19 (m, 2H)1.86 - 1.96 (m, 2H)1.77 - 1.85 (m, 2H)1.65 - 1.74 (m, 2H).
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX070−2の合成
化合物WX070−1(0.3g、1.26mmol、1eq)及びモルホリン(109.87mg、1.26mmol、110.98uL、1eq)のエタノール溶液(3mL)にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(244.49mg、1.89mmol、329.50uL, 1.5eq)及び4−N,N−ジメチルピリジン(7.70mg、63.06umol、0.05eq)を加え、得られたものを20℃で2時間反応させた。反応液を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×2)で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、目標化合物WX070−2を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.03 - 7.96 (m, 1H), 6.39 (d, J=6.2Hz, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.61 (br s, 4H)
ステップ2:化合物WX070−3の合成
化合物WX070−3の合成は、実施例8のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=258.3
ステップ3:化合物WX070−4の合成
化合物WX070−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=445.5.
ステップ4:化合物WX070の合成
化合物WX070の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (br s, 3H), 8.18 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.74 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 4H), 3.74 - 3.69 (m, 4H), 3.62(br s, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX072−2の合成
化合物WX072−2の合成は、実施例30のステップ1を参照した。[M-99]+=340.3。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 14.47 - 14.97 (m, 1 H)7.97 (d, J=8.00 Hz, 3 H)7.31 - 7.56 (m, 6 H)7.18 (br s, 2H)5.18 (s, 2H)
ステップ2:化合物WX072−3の合成
化合物WX072−3の合成は、実施例30のステップ2の合成方法を参照した。[M+H]+=424.2。
ステップ3:化合物WX072−4の合成
化合物WX072−4の合成は、実施例30のステップ3の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=9.90 (br s, 1H), 8.37 - 8.25 (m, 1H), 8.12(br s, 1H), 8.02(s, 2H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 5.99 - 5.88 (m, 2H), 3.71 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.99 - 0.84 (m, 2H), 0.07 - -0.04 (m, 8H)。
ステップ4:化合物WX072−5の合成
化合物WX072−5の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+Na]+=344.5
ステップ5:化合物WX072の合成
化合物WX072の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.30 (br s, 3H), 8.09 - 7.92(m, 3H), 7.76 (br s, 1H), 7.46 - 7.22(m, 1H), 7.16 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 3.62(br d, J=4.4 Hz, 2H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX073−2の合成
化合物WX073−1(1.1g、4.85mmol、1eq)及びトリエチルアミン(727.00mg、7.18mmol、1mL、1.48eq)のジクロロメタン溶液(10mL)にSEM−Cl(808.41mg、4.85mmol、858.18uL、1eq)を加え、得られたものを25℃で1時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、目標化合物WX073−2を得た。ESI m/z : [M-TMS+O]-=300.1。
ステップ2:化合物WX073−3の合成
化合物WX073−2(400mg、1.12mmol、1eq)及びモルホリン(107.34mg、1.23mmol、108.42uL、1.1eq)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(2mL)においてマイクロ波下、110℃で1時間反応させた。反応液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、塩水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、目標化合物WX073−3を得た。ESI m/z : [M+H]+=363.3
ステップ3:化合物WX073−4の合成
化合物WX073−4の合成は、実施例8のステップ1を参照した。ESI m/z : [M-H]-=375.1。
ステップ4:化合物WX073−5の合成
化合物WX073−5の合成は、実施例1のステップ4を参照した。ESI m/z : [M+H]+=564.6。
ステップ5:化合物WX073の合成
化合物WX073の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.42(br s, 3H), 8.07 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.22(m, 1H), 7.15 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 4.74 (br s, 2H), 3.74 (br s, 6H), 3.59 (br s, 7H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX074−2の合成
WX043−3(3.8g、14.71mmol、1eq)、トリエチルアミン(2.98g、29.43mmol、4.10mL、2eq)及びWX074−1(927.82mg、22.07mmol、927.82uL、1.5eq)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(40mL)にHATU(8.39g、22.07mmol、1.5eq)を加え、得られたものを25℃で12時間反応させた。反応液を水150mLで希釈して、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を飽和塩水(100mL×3)で洗浄し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、WX074−2を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.72(s, 3H)
ステップ2:化合物WX074−3の合成
WX074−2(2.3g、8.15mmol、1eq)及び塩酸ヒドロキシルアミン(849.27mg、12.22mmol、1.5eq)のピリジン溶液(20mL)を110℃で1時間反応させた。反応液を1N塩酸でpHを2に調整した。酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、粗製品をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル10:1〜1:1)を通して精製し、WX074−3を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=7.92- 7.84 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.19 - 7.12(m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.29 (br s, 2H), 5.18 - 5.03 (m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.31 (s, 3H)
ステップ3:化合物WX074−4の合成
化合物WX074−4の合成は、実施例30のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=178.2.
ステップ4:化合物WX074−5の合成
化合物WX074−5の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M-tBu+H]+=309.
ステップ5:化合物WX074の合成
化合物WX074の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。11H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.33 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.75 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 3.62(br s, 1H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX075−1の合成
化合物WX062−2(400mg、1.37mmol、1eq)のテトラヒドロフラン溶液(5 mL)に水素化ナトリウム(82.37mg、2.06mmol、60%純度、1.5eq)を加え、次にヨウ化メチル(233.85mg、1.65mmol、102.56uL、1.2eq)を加え、得られたものを25℃で12時間反応させた。反応液を水1mLでクエンチさせ、酢酸エチル(20ml)で希釈し、塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、粗製品をカラムにより精製し、目標化合物WX075−1を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.56 (m, 1H), 7.58 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 5.16 - 5.10 (m, 2H), 4.00 - 3.83 (m, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.19 - 0.95 (m, 4H)
ステップ2:化合物WX075−2の合成
化合物WX075−2の合成は、実施例30のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=216.3.
ステップ3:化合物WX075−3の合成
化合物WX075−3の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=7.82(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19 - 6.92(m, 4H), 4.46 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.77 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.52(m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.12- 0.90 (m, 4H)
ステップ4:化合物WX075の合成
化合物WX075の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.31 (br s, 3H), 7.90 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.36 (br s, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.61 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 1.15 - 0.97 (m, 4H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX076−1の合成
合成化合物WX075−3を分離して異性体化合物WX076−1を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=7.69 - 7.62(m, 2H), 6.98 (s, 4H), 4.51 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.77 (m, 4H)
ステップ2:化合物WX076の合成
化合物WX076の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.42(br s, 3H), 7.74 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.32(br s, 4H), 4.76 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.05 - 0.86 (m, 4H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX077−1の合成
化合物WX0074(50mg)、ピリジン(19.95mg)及び塩化ピバロイル(30.42mg)のトルエン混合物(2.00ml)を、窒素ガス保護下、80℃で12時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、得られた残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル 10:1→5:1→1:1)により精製し、WX077−1を得た。ESI m/z: [M+1]=382.2.
ステップ2:化合物WX077−2の合成
化合物WX077−2の合成は、実施例30のステップ3の合成方法を参照した。WX077-1,ESI m/z: [M+1]=262.3.
ステップ3:化合物WX077−3の合成
化合物WX077−3の合成は、実施例1のステップ4を参照した。ESI m/z: [M-56
]=393.2
ステップ4:化合物WX077の合成
化合物WX077の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (
400MHz, DMSO-d6). ppm: 1.41 (9H); 3.62(2H, ); 4.69-4.79 (2H); 7.11 (2H, J=8.8
Hz); 7.25-7.47 (1H); 7.98-8.11 (2H); 8.27 (3H, ); 11.35 (1H,)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX100−2の合成
化合物WX100−2の合成は、実施例16のステップ1を参照した。ESI m/z : [M+H]+=395.3。
ステップ2:化合物WX100−3の合成
化合物WX100−3の合成は、実施例1のステップ4を参照した。ESI m/z : [M+H]+=582.3
ステップ3:化合物WX100の合成
化合物WX100の合成は、実施例1のステップ5を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.20 - 3.37 (m, 2H)3.75 - 3.92(m, 8 H)4.72(d, J=3.01 Hz, 2H)6.98 (dd, J=8.72, 2.32Hz, 1 H)7.08 (d, J=2.26 Hz, 1 H)7.22- 7.45 (m, 1 H)7.89 (t, J=8.72Hz, 1 H)8.29 (br s, 2H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX079−3の合成
化合物WX079−2(1.12g)のメタノール(10ml)溶液に酢酸(600.52mg)及びWX079−1(1.36g)を加えた。得られたものを25℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮させて回転蒸発により乾固させて、WX079−3を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 9.90 (s, 1H), 7.90 - 7.82(m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.59 (br s, 2H)
ステップ2:化合物WX079−4の合成
0℃でWX079−3(1.93g)の酢酸(10ml)溶液に臭素(2.16g)及び酢酸ナトリウム(1.64g)を滴下した。得られたものを25℃で2時間撹拌した。反応液を水(60ml)で希釈し、酢酸エチル(30ml×2)で抽出した。有機相を合併して10%Na2S2O3(30ml×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、回転蒸発により乾固させてWX079−4を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.85 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 2H), 3.52(s, 1H)
ステップ3:化合物WX079−5の合成
化合物WX0079−4(500mg)をアセトニトリル(5.00ml)に溶解して、0℃で亜硝酸イソプロピル(919.1mg)及び臭化銅(1.75g)を加え、反応液を25℃で2時間反応させた。反応液を水(20ml)に注入し、酢酸エチル(20ml)で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、回転蒸発により乾固させて、得られた残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル 10:1→5:1→1:1)により精製し、WX079−5を得た。ESI m/z: [M+1]=255.2.
ステップ4:化合物WX079−6の合成
化合物WX0079−5(300mg)、シクロプロピルアミン(671.52mg)、酢酸エチル(760.05mg)をテトラヒドロフラン(5.00ml)に溶解し、70℃で12時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、WX079−6を得た。ESI m/z: [M+1]=232.2.
ステップ5:化合物WX079−7の合成
化合物WX079−7の合成は、実施例1のステップ3を参照した。WX079-7,ESI m/z: [M+1]=218.1.
ステップ6:化合物WX079−8の合成
化合物WX079−8の合成は、実施例1のステップ4を参照した。WX079-8,ESI m/z: [M+1]=405.3
ステップ7:化合物WX079の合成
化合物WX079の合成は、実施例1のステップ5を参照した。WX079,1H NMR (400MHz, DMSO-d6)ppm: 0.58-0.67 (m, 2H); 0.72-0.80 (m, 2H); 2.70 (dd, 1H, J=3.5, 6.7 Hz); 3.59 (d, 2H, J=4.6 Hz); 4.75 (d, 2H, J=2.6 Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.8 Hz); 7.22-7.47 (m, 1H); 7.77 (d, 2H, J=8.9 Hz); 8.45 (s, 3H); 9.03 (s, 1H).
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX080−2の合成
WX080−1(1.1g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.25g)、ヨウ化カリウム(402.55mg)のアセトニトリル混合物(10ml)にp−メトキシベンジルクロリド(759.55mg)を加えた。得られたものを80℃で2時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、得られたものを酢酸エチル100mlで希釈して、水(20ml×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、回転蒸発により乾固させて、WX080−1を得た。ESI m/z: [M-H]+= 348.1。
ステップ2:化合物WX080−3の合成
化合物WX080−3の合成は、実施例40のステップ4を参照した。[M-H]+= 335.2ESI m/z: [M+H]+= 325.2。
ステップ3:化合物WX080−4の合成
化合物WX080−4の合成は、実施例16のステップ1を参照した。ESI m/z: [M+H]+= 335.1
ステップ4:化合物WX080−5の合成
化合物WX080−5の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+= 524.4
ステップ5:化合物WX080の合成
化合物WX080の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.86 (br s, 1H), 8.38 (br s, 3H), 7.98 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44 (br s, 3H), 7.19 - 7.08 (m, J=7.8 Hz, 2H), 6.93 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 5.23 (br s, 2H), 4.72(br s, 2H), 3.98 - 3.70 (m, 2H), 2.93 (br s, 1H), 0.83 (br s, 2H), 0.71 (br s, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX081−1の合成
化合物WX081−1の合成は、実施例40のステップ4を参照した。ESI m/z: [M+H]+=335.2
ステップ2:化合物WX081−2の合成
化合物WX081−2の合成は、実施例16のステップ1を参照した。[M-H]-=345.1
ステップ3:化合物WX081−3の合成
化合物WX081−4の合成は、実施例1のステップ4を参照した。ESI m/z: [M+H]+=534.5。
ステップ4:化合物WX081の合成
化合物WX081−5の合成は、実施例1のステップ5を参照した。1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.71 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.21 - 6.97 (m, 1H), 4.63 (d, J=3.3 Hz, 2H), 4.64 - 4.62(m, 1H), 4.64 - 4.62(m, 1H), 4.64 - 4.62(m, 1H), 3.82(s, 2H), 2.69 - 2.62(m, 1H), 0.87 - 0.76 (m, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX082−2の合成
90℃でp−メトキシベンゾニトリル(798.88mg)及び重炭酸ナトリウム(756.06mg)のトルエン混合物(2ml)にWX082−1(608.50mg)のトルエン溶液(2ml)を加えた。得られたものを90℃で12時間反応させた。反応液をろ過して回転蒸発により乾固させて、粗製品をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル 20:1→15:1→10:1)により精製し、WX082−2を得た。ESI m/z: [M+H]+=255.2.
ステップ2:化合物WX082−3の合成
化合物WX082−2(0.15g)を、シクロプロピルアミン(2.5ml)に溶解し、マイクロ波により120℃で2時間反応させた。反応液を蒸乾して、粗製品をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル 20:1→15:1→10:1)を通して精製し、WX082−3を得た。ESI m/z: [M+H]+=232.3.
ステップ3:化合物WX082−4の合成
化合物WX082−4の合成は、実施例1のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+=218.3.
ステップ4:化合物WX082−5の合成
化合物WX082−5の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+=405.4.
ステップ5:化合物WX082の合成
化合物WX082の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1HNMR (400MHz, DMSO-d6). ppm: 0.45-0.55 (m, 2H); 0.57-0.76 (m, 2H); 2.40-2.45 (m, 1H,); 3.65 (s, 2H, ); 4.74 (d, 2H, J=3.1 Hz); 7.21 (d, 2H, J=8.9 Hz); 7.24 (d, 1H, J=2.4 Hz); 7.26-7.49 (m, 1H); 7.97 (d, 2H, J=8.9 Hz); 8.18 (brs, 3H, )
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX083−2の合成
化合物WX083−1(500mg)をヒドラジン水和物(1.52g)に溶解して70℃で12時間反応させた。反応液を蒸乾して、WX083−2を得た。ESI m/z: [M+H]+=117.2.
ステップ2:化合物WX083−3の合成
化合物WX083−3の合成は、実施例22のステップ1を参照した。ESI m/z: [M+H]+=308.1
ステップ3:化合物WX083−4の合成
化合物WX083−4の合成は、実施例22のステップ2を参照した。ESI m/z: [M+H]+=438.4
ステップ4:化合物WX083−5の合成
化合物WX083−5の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+=348.3
ステップ5:化合物WX083−6の合成
化合物WX083−6の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+ =535.3
ステップ6:化合物WX083の合成
化合物WX083の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1HNMR (400MHz, DMSO-d6)ppm: 3.36-3.47 (1H); 3.63 (2H, , J=4.8 Hz); 3.74-3.87 (2H); 4.00-4.15 (2H); 4.72(3H, J=2.9 Hz); 7.16 (2H, J=8.9 Hz); 7.22-7.56 (1H); 8.04 (2H,J=8.7 Hz); 8.30 (3H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX122−2の合成
WX122−1(4g)をDMF(100ml)に溶解して、0℃に降温した。バッチ式でNaH(846.3mg)を加えた。この過程にガスが生じて、0.5H後、MeI(2.6g)を1滴ずつ反応液に滴下し、室温25℃に緩やかに昇温して12時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(300ml)に注入し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、減圧濃縮させた。この化合物を精製せずにそのまま次のステップに用いた。ESI m/z: [M+H]+= 242
ステップ2:化合物WX122−3の合成
化合物WX122−3の合成は、実施例34のステップ2を参照した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 3.83(m, 4H),3.69 (s, 3H), 3.20(m, 4H).
ステップ3:化合物WX122−4の合成
化合物WX122−4の合成は、実施例16のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+= 261。
ステップ4:化合物WX122−5の合成
化合物WX122−5の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+=448
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.87 - 7.89 (m, 2H)6.85 - 6.88 (m, 2H)6.59 - 6.79 (m, 1 H)4.40-4.41 (br d, J=4Hz, 2H)3.94 (br d, J=8Hz, 2H)3.79 - 3.80 (m, 4 H)3.68 (s, 3 H)3.16 - 3.18(m, 4 H)1.35 (s, 9 H)
ステップ5:化合物WX122の合成
化合物WX122の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+= 348。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.33 (br s, 3H), 7.88-7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23-7.44 (d, J=82.4Hz, 1H),7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.76 (m,1H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.21 (m, 4H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX085−2の合成
シクロブタンカルボン酸エチルエステル(10g)及びヒドラジン水和物(11.96g、純度98%)を無水エタノール(15ml)に溶解して、反応液を78℃で加熱して10時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物を少量の酢酸エチルでスラリー化し、ろ過して、ろ過ケーキを乾燥させて、粗製品WX085−2を得た。さらに精製しなかった。
ステップ2:化合物WX085−3の合成
BB−8(2.78g)及びT酢酸エチル(1.01g)をメタノール(20ml)に溶解し、室温でWX085−2(1.14g)を加え、70℃で12時間反応させた。溶媒を減圧除去して、残留物を酢酸エチル30mlで懸濁させ、固体が現れ、ろ過して、ろ過ケーキを少量の酢酸エチルで洗浄して乾燥させ、WX085−3を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.83 - 2.16 (m, 3 H)2.29 - 2.39 (m, 4 H)5.18 (s, 2H)7.16 (d, J=8.53 Hz, 2H)7.32- 7.37 (m, 1 H)7.41 (t, J=7.28 Hz, 2H)7.46 - 7.50 (m, 2H)7.96 (d, J=8.53 Hz, 2H)。
ステップ3:化合物WX085−4の合成
WX085−3(2.2g)を無水DMF(20ml)に溶解して、0℃で水素化ナトリウム(317mg)を加え、25℃で0.5H反応させた。系を0℃に降温して、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.55g)を加えて、混合物を室温で12時間反応させた。反応液を水30mlに注入して、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機相を乾燥させて、溶媒を減圧除去して、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、WX085−4を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm -0.02(s, 8 H)0.88 - 0.93 (m, 2H)1.94 - 2.18 (m, 2H)2.34 - 2.46 (m, 2H)2.49 - 2.64 (m, 2H)3.58 - 3.64 (m, 2H)3.71 (t, J=8.53 Hz, 1 H)5.11 (s, 2H)5.38 (s, 2H)7.03 (d, J=8.53 Hz, 2H)7.32- 7.47 (m, 5 H)8.04 (d, J=9.03 Hz, 2H).
ステップ4:化合物WX085−5の合成
WX085−4(760mg)及びパラジウム炭素原子触媒(583.43mg、純度5%)をメタノール(20ml)に加え、水素ガス雰囲気(15psi)下、45℃で12時間撹拌した。反応終了後、ろ過してろ液から溶媒を減圧除去して、WX085−5を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.92- 7.97 (m, 2H)6.85 (d, J=8.53 Hz, 2H)5.37 - 5.40 (m, 2H)3.75 - 3.82(m, 1 H)3.58 - 3.64 (m, 2H)2.51 - 2.60 (m, 2H)2.38 - 2.44 (m, 2H)2.03 - 2.14 (m, 2H)0.86 - 0.93 (m, 2H)-0.03 (s, 8 H)。
ステップ5:化合物WX085−6の合成
WX085−5(580mg)及びBB−7(375.47mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、室温で炭酸セシウム(546.95mg)を加え、反応混合物を25℃で撹拌しながら12時間反応させた。反応混合物を水30mlに注入して、酢酸エチル60mlを加えて抽出した。有機相から溶媒を除去し、粗製品WX085−6を得て、さらに精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。ESI m/z [M+H]+=533.2
ステップ6:化合物WX085の合成
0℃で化合物WX085−6(845mg)を酢酸エチルの塩化水素溶液(10ml、濃度4M)に加えて、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。大量の白色固体が現れると、ろ過して、ろ過ケーキを乾燥させて、分取クロマトグラフィーにより精製し、WX085を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.41 (br s, 3 H)8.07 (br d, J=8.03 Hz, 2H)7.22- 7.47 (m, 1 H)7.15 (br d, J=8.53 Hz, 2H)4.73 (br s, 2H)3.75 (dt, J=16.94, 8.34 Hz, 1 H)3.60 (br d, J=3.51 Hz, 2H)2.39 - 2.46 (m, 2H)2.34 (br d, J=8.53 Hz, 2H)1.84 - 2.12(m, 2H).
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX086−2の合成
WX086−1(2g)を2−メチルテトラヒドロフラン(40ml)に加えて、0℃に降温し、ローソン試薬(6.49g)をバッチ式で加えて30℃に自然昇温して12時間反応させた。反応液を水(100ml)に注入し、重炭酸ナトリウム固体を加えてPH=8に調整し、酢酸エチル(100ml)で3回抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸乾させ、粗製品を得た。粗製品を自動カラム通過機(勾配溶出:移動相石油エーテル:移動相酢酸エチル=0:1〜2:3)により分離して精製し、WX086−2を得た。ESI m/z [M+H]+=154.2.
ステップ2:化合物WX086−3の合成
WX086−2(1g)を重炭酸ナトリウム溶液(20ml)とDCM(40ml)の混合液に加えて0℃に降温し、塩化クロロアセチル(1.11g)を滴下して、反応させて30℃に自然昇温し、12時間撹拌した。反応液を水(100ml)に注入して、酢酸エチル(100ml)で3回抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水(100ml)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、回転蒸発により乾固させて、粗製品を得た。粗製品を酢酸エチル(30ml)、石油エーテル(30ml)でスラリー化し、精製して、WX086−3を得た。ESI m/z [M+H+=194.3.
ステップ3:化合物WX086−4の合成
WX086−3(1.00g)、臭化テトラブチルアンモニウム(4.00g)をアセトニトリル(20ml)に溶解し、反応液を0℃に降温して、オキシ塩化リン(2.89 ml)を滴下して0.5時間撹拌し、80℃で4時間反応させた。反応液を氷水(80ml)に注入して、酢酸エチル(80ml)で3回抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸乾して粗製品を得た。粗製品を自動カラム通過機(勾配溶出:石油エーテル/酢酸エチル=0:1〜2:1)により分離して精製し、生成物としてWX086−4を得た。ESI m/z [M+H]+=256.1/258.1.
ステップ4:化合物WX086−5の合成
WX086−4、BINAP(145.87mg)、モルホリン(204.09mg)、酢酸パラジウム(52.59mg)、炭酸カリウム(323.77mg)のDMF(5ml)溶液をマイクロ波管に加えて110℃で2時間反応させた。反応液を水(30ml)に注入して、酢酸エチル(30ml)で3回抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸乾し、粗製品を得た。粗製品を自動カラム通過機(勾配溶出:石油エーテル/酢酸エチル=0:1〜1:5)により分離して精製し、生成物としてWX086−5を得た。ESI m/z [M+H]+=263.3.
ステップ5:化合物WX086−6の合成
化合物WX084−6の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=450.4.
ステップ6:化合物WX086の合成
化合物WX086の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=7.86 - 7.72(m, 2H), 7.39 - 7.14 (m, 2H), 7.12- 7.01 (m, 2H), 4.60 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.62(s, 3H), 3.22- 3.15 (m, 2H), 3.24 - 3.01 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H)。19F NMR (376MHz, DMSO-d6)δ =121.677。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX087−2の合成
25℃で基質WX087−1(300.0mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(663.1mg)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(467.4mg)をDMF(6ml)に溶解して、25℃で2時間撹拌した。0℃で上記反応液をNH2NH2.H2O(144.3mg)とMeCN(6ml)の混合溶液に注入した。0℃で1時間撹拌し続け、次に、25℃に昇温して1時間撹拌した。反応物をNaHCO3の飽和溶液(20ml)に緩やかに注入し、酢酸エチル(10ml×3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20ml)で洗浄して、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、減圧濃縮させた。得られた粗製品を精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。
ステップ2:化合物WX087−3の合成
化合物WX087−3の合成は、実施例22のステップ1を参照した。
ステップ3:化合物WX087−4の合成
化合物WX087−4の合成は、実施例22のステップ2を参照した。ESI m/z [M+1]+=440。
ステップ4:化合物WX087−5の合成
化合物WX087−5の合成は、実施例22のステップ3を参照した。
ステップ5:化合物WX087−6の合成
化合物WX087−6の合成は、実施例1のステップ4を参照した。ESI m/z [M+1]+=537
ステップ6:化合物WX087の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.36 (br s, 2H)7.97 (d, J=8.0Hz, 2H)7.22- 7.46 (d, J=80.0Hz, 1H)7.13 (d, J=8.0Hz, 2H)4.71 (d, J=4.0Hz, 2H)3.61 (d, J=4.0Hz, 2H)1.46 - 1.57 (m, 2H)1.21 - 1.31 (m, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX088−2の合成
化合物WX088−2の合成は、実施例46のステップ1を参照した。
ステップ2:化合物WX088−3の合成
BB−8(2.78g)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.29g)をメタノール(20ml)に溶解して、室温でWX088−2(1.14g)を加え、70℃で12時間反応させた。溶媒を減圧除去して、残留物を高速カラムクロマトグラフィーにより精製し、WX088−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.86 (d, J=9.03 Hz, 2H)7.31 - 7.47 (m, 5 H)7.05 (d, J=8.53 Hz, 2H)6.76 (t, J=53.21 Hz, 1 H)5.34 (br s, 1 H)5.11 (s, 2H)。
ステップ3:化合物WX088−4の合成
化合物WX088−4の合成は、実施例46のステップ3を参照した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.00 - 8.03 (m, 1 H)7.85 - 7.90 (m, 1 H)7.43 - 7.45 (m, 1 H)7.30 - 7.45 (m, 4 H)6.99 - 7.08 (m, 2H)6.56 - 6.90 (m, 1 H)5.45 - 5.63 (m, 2H)5.10 (d, J=8.03 Hz, 2H)3.57 - 3.84 (m, 2H)0.89 - 0.99 (m, 2H)-0.03 (d, J=11.04 Hz, 9 H)。
ステップ4:化合物WX088−5の合成
化合物WX088−5の合成は、実施例46のステップ4を参照した。ESI m/z [M+1]+=342.
ステップ5:化合物WX088−6の合成
化合物WX088−6の合成は、実施例46のステップ5を参照した。ESI m/z [M+1]+=529 and 551.
ステップ6:化合物WX088の合成
化合物WX088の合成は、実施例46のステップ6を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.45 (br s, 3 H)8.04 (d, J=8.53 Hz, 2H)6.93 - 7.47 (m, 4 H)4.74 (d, J=3.01 Hz, 2H)3.60 (br d, J=5.02Hz, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX089−2の合成
化合物WX089−2の合成は、実施例22のステップ1を参照した。 ESI m/z [M+1]+=308.4.
ステップ2:化合物WX089−3の合成
化合物WX089−3の合成は、実施例37のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=322.4。
ステップ3:化合物WX089−4の合成
化合物WX089−4の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=232.4
ステップ4:化合物WX089−5の合成
化合物WX089−5の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=419。
ステップ5:化合物WX089の合成
化合物WX089の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.30 (br s, 3H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.73 (d, J=3.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (br s, 2H), 1.34 (s, 9H)。19F NMR (376MHz, DMSO-d6)δ =122.505。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX090の合成
合成化合物WX089−5を分離して、異性体化合物WX090−1を得た。ESI m/z [M+1]+=419。
ステップ2:化合物WX090の合成
化合物WX090の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.27 (br s, 3H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.19 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J=3.3 Hz, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 4H), 3.63 - 3.62(m, 2H), 1.52- 1.33 (m, 9H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX091−2の合成
化合物WX091−2の合成は、実施例27のステップ1を参照した。ESI m/z : [M+H]+=334.4。
ステップ2:化合物WX091−3の合成
化合物WX091−3の合成は、実施例22のステップ3を参照した。ESI m/z : [M+H]+=244.3
ステップ3:化合物WX091−4の合成
化合物WX091−4の合成は、実施例1のステップ4を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.97 - 1.13 (m, 4 H)1.33 (s, 9 H)1.46 (d, J=6.53 Hz, 6 H)2.33 (d, J=1.76 Hz, 1 H)3.76 (br d, J=4.02Hz, 2H)4.46 (d, J=3.14 Hz, 2H)4.86 (dt, J=13.14, 6.54 Hz, 1 H)6.98 - 7.04 (m, 2H)7.82- 7.91 (m, 2H)。
ステップ4:化合物WX091の合成
化合物WX091の合成は、実施例1のステップ5を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.09 - 1.19 (m, 4 H)1.48 (d, J=6.53 Hz, 6 H)2.22- 2.32(m, 1 H)3.61 (br d, J=4.39 Hz, 2H)4.69 (d, J=3.01 Hz, 2H)4.91 (dt, J=13.11, 6.49 Hz, 1 H)7.09 (d, J=8.91 Hz, 2H)7.19 - 7.50 (m, 1 H)7.96 (d, J=8.66 Hz, 2H)8.37 (br s, 3 H)8.29 - 8.49 (m, 1 H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX092−2の合成
化合物WX092−2の合成は、実施例22のステップ1を参照した。ESI m/z : [M-H]-=320.3。
ステップ2:化合物WX092−3の合成
化合物WX092−3の合成は、実施例22のステップ3を参照した。ESI m/z : [M+H]+=230.3
ステップ3:化合物WX092−4の合成
化合物WX092−4の合成は、実施例1のステップ4を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.01 - 1.08 (m, 3 H)1.34 (s, 9 H)1.37 - 1.46 (m, 1 H)1.37 - 1.46 (m, 1 H)1.37 - 1.46 (m, 1 H)1.41 (t, J=7.22Hz, 4 H)2.17 - 2.23 (m, 1 H)3.77 (br d, J=3.89 Hz, 2H)4.29 (q, J=7.28 Hz, 2H)4.47 (d, J=3.14 Hz, 2H)7.01 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.84 - 7.89 (m, 1 H)7.84 - 7.89 (m, 1 H)8.23 (br s, 1 H)。
ステップ4:化合物WX092の合成
化合物WX092の合成は、実施例1のステップ5を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.98 - 1.13 (m, 4 H)1.41 (t, J=7.22Hz, 3 H)2.21 (br s, 1 H)3.57 - 3.59 (m, 2H)4.29 (q, J=7.45 Hz, 2H)4.66 (br s, 2H)7.06 (d, J=8.53 Hz, 2H)7.21 - 7.46 (m, 1 H)7.90 (br d, J=8.28 Hz, 2H)8.23 (br s, 3 H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX093−2の合成
化合物WX093−2の合成は、実施例16のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=360.3, 362.3
ステップ2:化合物WX093−3の合成
化合物WX093−3の合成は、実施例16のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=374.3
ステップ3:化合物WX093−4の合成
化合物WX093−4の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=376.4
ステップ4:化合物WX093−5の合成
化合物WX093−5の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=563.5
ステップ5:化合物WX093の合成
化合物WX093の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)ppm: 1.73-2.02(4H); 3.18 (1H, ); 3.47 (2H, J=11.4 Hz); 3.63 (2H, ); 3.93 (2H, J=10.7 Hz); 4.69 (2H, ); 7.17 (2H, J=7.8 Hz); 7.21-7.46 (1H); 8.01 (2H, J=8.0 Hz)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX094−2の合成
化合物WX094−2の合成は、断片BB−7のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z : [M+H]+=228.2.
ステップ2:化合物WX094−3の合成
化合物WX094−3の合成は、断片BB−7のステップ2の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=261.1.
ステップ3:化合物WX094−4の合成
化合物WX094−4の合成は、実施例22のステップ1を参照した。ESI m/z[M+H]+=310.34.
ステップ4:化合物WX094−5の合成
化合物WX094−5の合成は、実施例22のステップ2の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=440.3。
ステップ5:化合物WX094−6の合成
化合物WX094−6の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=350.2
ステップ6:化合物WX094−7の合成
化合物WX094−7の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=537.3。
ステップ7:化合物WX094の合成
化合物WX089の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.96 - 1.23 (m, 4 H)2.06 - 2.25 (m, 1 H)3.60 (br d, J=4.89 Hz, 2H)4.75 (d, J=3.01 Hz, 2H)7.00 (dd, J=8.72, 2.32Hz, 1 H)7.10 (dd, J=12.67, 2.26 Hz, 1 H)7.23 - 7.48 (m, 1 H)7.95 (t, J=8.72Hz, 1 H)8.40 (br s, 3 H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX095−1の合成
化合物WX095−1の合成は、実施例16のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=246.2.
ステップ2:化合物WX095−2の合成
化合物WX095−2の合成は、実施例16のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=258.4.
ステップ3:化合物WX095−3の合成
化合物WX095−3の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=260.4
ステップ4:化合物WX095−4の合成
化合物WX095−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=447.4
ステップ5:化合物WX095の合成
化合物WX095の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.81 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 - 6.95 (m, 3H), 4.65 (br d, J=2.9 Hz, 2H), 4.05 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 3H), 1.91 (br d, J=2.5 Hz, 4H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX096−2の合成
化合物WX096−2の合成は、実施例22のステップ1を参照した。ESI m/z : [M+H]+=328.3.
ステップ2:化合物WX096−3の合成
化合物WX096−3の合成は、実施例22のステップ2の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=458.4。
ステップ3:化合物WX096−4の合成
化合物WX096−4の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=368.4
ステップ4:化合物WX096−5の合成
化合物WX096−5の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=555.5。
ステップ5:化合物WX096の合成
化合物WX096の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1HNMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.42- 7.16 (m, 3H), 4.74 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.16 (dt, J=8.0, 11.1 Hz, 1H), 2.36 - 2.14 (m, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX097−1の合成
化合物WX096−4を合成するときにWX097−1が得られた。ESI m/z [M+H]+=334.4
ステップ2:化合物WX097−2の合成
化合物WX097−2の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=539.6
ステップ3:化合物WX097の合成
化合物WX097の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.99 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.16 (m, 3H), 4.74 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.01 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX098−1の合成
化合物WX098−1の合成は、実施例27のステップ1を参照した。ESI m/z : [M+H]+=324.2。
ステップ2:化合物WX098−2の合成
化合物WX098−2の合成は、実施例22のステップ3を参照した。ESI m/z : [M+H]+=234.1
ステップ3:化合物WX098−3の合成
化合物WX098−3の合成は、実施例1のステップ4を参照した。[M+H]+=421.3
ステップ4:化合物WX098の合成
化合物WX098の合成は、実施例1のステップ5を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.75 - 1.14 (m, 4 H)2.10 - 2.26 (m, 1 H)3.60 (br d, J=4.39 Hz, 2H)3.68 - 3.69 (m, 1 H)3.68 (s, 1 H)3.68 - 3.68 (m, 1 H)3.92(s, 1 H)3.89 - 3.89 (m, 1H)3.92- 3.94 (m, 1 H)3.92- 3.93 (m, 1 H)4.59 - 4.87 (m, 2H)6.86 - 7.08 (m, 2H)7.20 - 7.47 (m, 1H)7.85 (t, J=8.72Hz, 1 H)8.33 (br s, 3 H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX099−2の合成
化合物WX099−2の合成は、実施例16のステップ1を参照した。ESI m/z : [M+H]+=413.2。
ステップ2:化合物WX099−3の合成
化合物WX099−3の合成は、実施例1のステップ4を参照した。ESI m/z : [M+H]+=600.4
ステップ3:化合物WX099の合成
化合物WX099の合成は、実施例1のステップ5を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.29 - 3.44 (m, 2H)3.82(br s, 8 H)4.75 (br s, 2H)6.98 (br d, J=9.70 Hz, 2H)7.23 - 7.51 (m, 1 H)8.32(br s, 2H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX101−2の合成
化合物WX101−1をMeOH(5ml)に溶解して、0℃でヒドラジン水和物(510.20mg)を加え、30℃で撹拌しながら25時間反応させた。減圧濃縮させて、粗製品を得た。石油エーテル:メチルt−ブチルエーテル 1:1(10ml)でスラリー化して精製し、目標化合物WX101−2を得た。ESI m/z : [M+H]+=141.1
ステップ2:化合物WX101−3の合成
化合物WX101−3の合成は、実施例22のステップ1を参照した。ESI m/z : [M+H]+= 334.4.
ステップ3:化合物WX101−4の合成
化合物WX101−4の合成は、実施例22のステップ2の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=464.4.4。
ステップ4:化合物WX101−5の合成
化合物WX101−5の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+= 374.3
ステップ4:化合物WX101−6の合成
化合物WX101−6の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+= 561.5。
ステップ5:化合物WX101の合成
化合物WX101の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.05 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.85 (br s, 3H), 3.66 (br s, 3H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX102−2の合成
WX102−1(3g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.46g)、モルホリン(2.07g)のN,N−ジメチルホルムアミド(25 ml)溶液にO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
(7.23g)を加えた。得られたものを25℃で1時間反応させた。反応液を水(50ml)に注入して、酢酸エチル(50ml)で2回抽出し、有機相を合併して、有機相を飽和食塩水(50ml)で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、回転蒸発により乾固させてWX102−2を得た。ESI m/z [M-56]+=203.3.
ステップ2:化合物WX102−3の合成
WX102−2をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解して、ローソン試薬(7.83g)を加え、得られたものを25℃で2時間反応させた。反応液を水(50ml)に注入して、炭酸ナトリウムでPH=8に調整し、酢酸エチル(50ml)で2回抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸乾し、WX102−3を得た。ESI m/z [M-1]+=219.3.
ステップ3:化合物WX102−4の合成
化合物WX102−4の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=175.4.
ステップ4:化合物WX102−5の合成
WX102−4(0.6g)をジクロロメタン(15 ml)に溶解して、トリエチルアミン(1.19 ml)を加えて0.2時間反応させ、p−メトキシベンゾイルクロリド(587.58 uL)を滴下した。得られたものを25℃で1時間反応させた。反応液を水(50ml)に注入し、酢酸エチル(50ml)で2回抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、蒸乾し、WX101−5を得た。ESI m/z [M+1]+=309.4.
ステップ5:化合物WX102−6の合成
WX102−5(0.6g)のPPA(30g)混合物を140℃で1時間反応させた。反応液を水(100ml)に注入して、炭酸ナトリウムでPH=8に調整し、酢酸エチル(100ml)で2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、蒸乾した。粗製品を自動カラム通過機(勾配溶出:石油エーテル/酢酸エチル=1:0〜1:5)により分離して精製し、WX102−6を得た。ESI m/z [M+1]+=291.4.
ステップ6:化合物WX102−7の合成
化合物WX101−7の合成は、実施例1のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=277.4.
ステップ7:化合物WX102−8の合成
化合物WX102−8の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=464.4。
ステップ8:化合物WX102の合成
化合物WX102の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, D2O)δ=7.77 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 - 6.98 (m, 3H), 4.68 (br s, 2H), 3.85 (br s, 6H), 3.00 (br s, 4H), 2.35 (br s, 3H). ( 19F NMR (376MHz, D2O)δ =120.189
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX103−2の合成
化合物WX103−2の合成は、実施例22のステップ1を参照した。ESI m/z [M+H]+=334.2.
ステップ2:化合物WX103−4の合成
化合物WX103−4の合成は、実施例22のステップ2を参照した。ESI m/z [M+H]+=464.3.
ステップ3:化合物WX103−5の合成
化合物WX103−5の合成は、実施例22のステップ3を参照した。ESI m/z [M+H]+=374.2.
ステップ4:化合物WX103−6の合成
化合物WX103−6の合成は、実施例1のステップ4を参照した。ESI m/z [M+H]+=561.4。
ステップ5:化合物WX103の合成
化合物WX103の合成は、実施例1のステップ5を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.13 - 1.31 (m, 2H)1.44 - 1.79 (m, 6 H)2.80 (d, J=7.40 Hz, 2H)3.17 (br s, 2H)4.70 (br d, J=3.01 Hz, 2H)7.15 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.24 - 7.49 (m, 1 H)8.02(d, J=8.66 Hz, 2H)8.24 (br s, 3 H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX104−1の合成
化合物WX104−1の合成は、実施例27のステップ1を参照した。ESI m/z : [M+H]+=348.3。
ステップ2:化合物WX104−2の合成
化合物WX104−2の合成は、実施例22のステップ3を参照した。ESI m/z : [M+H]+=258.3
ステップ3:化合物WX104−3の合成
化合物WX104−3の合成は、実施例1のステップ4を参照した。[M+H]+=445.4
ステップ4:化合物WX104の合成
化合物WX104の合成は、実施例1のステップ5を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.05 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.85 (br s, 3H), 3.66 (br s, 3H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX105の合成
化合物WX104を分離して、異性体化合物WX105を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 4.72(d, J=3.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (q, J=10.5 Hz, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX106−2の合成
化合物WX106−2の合成は、実施例1のステップ4を参照した。ESI m/z [M-56]+=254.3。
ステップ2:化合物WX106−4の合成
WX106−2(0.17g)、WX106−3(58.13mg)及びNaHSO3(68.63mg)のDMF(5ml)混合物を100℃で3時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、粗製品を分取高圧液体クロマトグラフィーカラム(Waters Xbrid ge 150×25mm 5um;移動相:[水(0.05%HCl)−アセトニトリル];B%: 5%−30%,12min)により精製し、WX106−4を得た。ESI m/z [M+1]+=378
ステップ3:化合物WX106の合成
化合物WX106の合成は、実施例1のステップ5を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=10.91 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H), 8.40 (br s, 3H), 8.08 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.52- 7.17 (m, 3H), 4.80 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.35 (s, 21H), 1.44 (s, 6H)。
合成スキーム:
ステップ1:0℃でWX107−1(2.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10ml)に水素化ナトリウム(423.17mg、60%純度)を加え、0℃で撹拌しながら0.5時間反応させた。反応液にヨウ化メチル(1.57g)を加え、25℃で撹拌しながら14時間反応させた。反応終了後、水(10ml)を加えてクエンチさせ、次に水(20ml)を加えて、酢酸エチル(20ml)で3回抽出し、有機相を合併して水(20ml)で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させ、粗製品WX107−2を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=3.88 - 3.75 (m, 3H)
ステップ2:WX107−2(2.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20ml)溶液にモルホリン((1.59g)を加え、反応液を120℃で4時間撹拌した。反応終了後、水(50ml)を加え、酢酸エチル(30ml)で3回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水(30ml)、水(30ml)のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品を得た。粗製品をカラムを通して精製し、WX107−3を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=3.88 - 3.79 (m, 4H), 3.71 - 3.66 (m, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 4H)。
ステップ3:WX107−3(0.2g)、WX107−3A(418mg)、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム(140.30mg)及び炭酸カリウム(335.60mg)の1,4−ジオキサン(6ml)及び水(2ml)溶液を窒素ガスで3回置換し、反応液を120℃で2時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品をカラムを通して精製し、WX107−4を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ =, 7.54 - 7.50 (m, 1H),7.05 (br s, 1H), 6.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.24 - 3.12(m, 4H)
ステップ4:WX107−4(190mg、645マイクロモル)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(8ml)に炭酸セシウム(420.07mg)及びWX107−4a(173.03mg)を加え、反応液を25℃で5時間撹拌した。反応終了後、水(50ml)を加えて、酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水(50ml)、水(50ml)のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品WX107−5を得た。
ステップ5:WX107−5(190mg)の酢酸エチル溶液(10ml)に塩酸酢酸エチル(20ml)を加えた。反応液を25℃で2時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離し、目標化合物WX107を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.42(br s, 3H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 0.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 3.76 (br d, J=4.5 Hz, 4H), 3.60 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H)
合成スキーム:
ステップ1:0℃でWX123−1(2.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10ml)に水素化ナトリウム(423.17mg)を加え、0℃で撹拌しながら0.5時間反応させた。反応液にヨウ化イソプロピル(1.57g)を加え、25℃で撹拌しながら14時間反応させた。反応終了後、水(10ml)を加えてクエンチさせた後、水(20ml)を加え、酢酸エチル(20ml)で3回抽出し、合併した有機相を水(20ml)で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品WX123−2を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=3.88 - 3.75 (m, 3H)
ステップ2:WX123−2(1.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20ml)にモルホリン(713mg)を加え、反応液を120℃で4時間撹拌した。反応終了後、水(50ml)を加え、酢酸エチル(30ml)で3回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水(30ml)、水(30ml)のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品を得た。粗製品をカラムを通して精製し、WX123−3を得た。
ステップ3:WX123−3(0.2g)、WX123−3A(300mg)、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム(125.99mg)及び炭酸カリウム(31.39mg)の1,4−ジオキサン(6ml)及び水(2ml)溶液を窒素ガスで3回置換し、反応液を120℃で2時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品をカラムを通して精製し、WX123−4を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.93 - 7.66 (m, 2H), 6.77 - 6.64 (m, 2H), 4.42(spt, J=6.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 4H), 3.20 - 2.99 (m, 4H), 1.42(d, J=6.5 Hz, 6H)
ステップ4:WX123−4(190mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(8ml)に炭酸セシウム(420.07mg)及びBB−7(173.03mg)を加え、反応液を25℃で5時間撹拌した。反応終了後、水(50ml)を加え、酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水(50ml)、水(50ml)のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品WX123−5を得た。
ステップ5:WX123−5(190mg)の酢酸エチル溶液(10ml)に塩酸酢酸エチル(20ml)を加えた。反応液を25℃で2時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離し、目標化合物WX123を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.42(br s, 3H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 0.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 3.76 (br d, J=4.5 Hz, 4H), 3.60 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H)
合成スキーム:
ステップ1:0℃でWX109−1(0.6g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10ml)に水素化ナトリウム(95.6mg、60%純度)を加え、25℃で撹拌しながら1時間反応させた。反応液にヨウ化イソプロピル(372mg)を加え、25℃で撹拌しながら13時間反応させた。反応終了後、水(10ml)を加えてクエンチさせ、次に水(20ml)を加え、酢酸エチル(20ml)で3回抽出し、合併した有機相を水(20ml)で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品WX109−2を得た。
ステップ2:WX109−2(0.55g)のメタノール溶液(50ml)にパラジウム炭素原子(0.1g、純度10%)を加え、反応液を45℃、水素ガス(15psi)において1H撹拌した。反応終了後、ろ過して濃縮させて、粗製品WX109−3を得た。
ステップ3:WX109−3(0.35g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(15ml)に炭酸セシウム(900.6mg)及びWX109−3a(371mg)を加え、反応液を25℃で16時間撹拌した。反応終了後、水(50ml)を加えて、酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水(50ml)、水(50ml)のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品WX109−4を得た。
ステップ4:WX109−4(0.5g)の酢酸エチル溶液(10ml)に塩酸酢酸エチル(20ml)を加えた。反応液を25℃で2時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離し、目標化合物WX109を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.51 (br s, 3H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 0.5H), 7.25 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 0.5H), 4.78 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.70 (td, J=6.6, 13.2Hz, 1H), 3.61 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J=6.5 Hz, 6H)
合成スキーム:
ステップ1:合成WX109を分離して、異性体WX124を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.41 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 - 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.85 (td, J=6.4, 13.0 Hz, 1H), 4.71 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 3.61 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.49 (d, J=6.3 Hz, 6H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX111−2の合成
化合物WX111−2の合成は、実施例62のステップ2の合成方法を参照した。ESI m/z [M-1]+=138.
ステップ2:化合物WX111−4の合成
WX111−2(0.5g)、WX111−3(347.75mg)をエタノール(10ml)に溶解して、80℃で撹拌しながら4時間反応させ、反応液を減圧濃縮させて、粗製品を酢酸エチル(15ml)に溶解し、石油エーテル(15ml)をスラリー化し、ろ過して目標化合物WX111−4を得た。ESI m/z [M+H]+=206.1.
ステップ3:化合物WX111−5の合成
化合物WX111−5の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=393.2.
ステップ4:化合物WX111の合成
化合物WX111の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 2.49 (d, J=10.41 Hz, 6 H)3.86 (s, 2H)4.75 (d, J=3.14 Hz, 2H)7.16 - 7.41 (m, 3 H)7.94 (d, J=8.91 Hz, 2H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX112−2の合成
WX062−2をDMF(3ml)に溶解してヨードエタノールを加え、K2CO3(128.08mg)を加え、反応には80℃で6時間撹拌した。反応液を水(40ml)で希釈し、メチルt−ブチルエーテル(30ml×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(30ml×3)で洗浄して、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させて、目標化合物WX112−3を得た。ESI m/z [M+H]+= 336.3
ステップ2:化合物WX112−3の合成
化合物WX112−3の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=245.
ステップ3:化合物WX112−4の合成
化合物WX111−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=433.4.
ステップ4:化合物WX112の合成
化合物WX112の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42- 7.15 (m, 3H), 4.74 (d, J=3.4 Hz, 2H), 4.56 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 4H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX113−2の合成
化合物WX112−5の合成は、実施例72のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=374.3
ステップ2:化合物WX112−3の合成
化合物WX112−3の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+= 284.3.
ステップ3:化合物WX112−4の合成
化合物WX111−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=471.4.
ステップ4:化合物WX112の合成
化合物WX112の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。11H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.06 (m, 3H), 5.17 (q, J=8.1 Hz, 2H), 4.67 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.21 (br s, 1H), 1.35 - 1.12(m, 6H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX125−2の合成
化合物WX125−2の合成は、実施例45のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=256.1
ステップ2:化合物WX125−3の合成
化合物WX125−3の合成は、実施例34のステップ2の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=263.0.
ステップ3:化合物WX125−5の合成
化合物WX125−5の合成は、実施例16のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=275.3.
ステップ4:化合物WX125−6の合成
化合物WX125−4の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=462.5.
ステップ5:化合物WX125の合成
化合物WX125の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 1.59 (t, J=7.22Hz, 3 H)3.33 - 3.34 (m, 2H)3.55 - 3.62(m, 4 H)3.81 - 3.84 (m, 1 H)3.85 - 3.91 (m, 4 H)4.25 (q, J=7.28 Hz, 2H)4.74 (d, J=3.39 Hz, 2H)7.17 - 7.37 (m, 1 H)7.23 (d, J=8.91 Hz, 1 H)7.38 (s, 1 H)7.99 (d, J=8.91 Hz, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX126−2の合成
WX126−1(10g)を予め乾燥させた50mlナシ型フラスコに投入し、0℃でヒドラジン水和物(8.07g)を滴下し、80℃で還流反応を16時間行い、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mlに溶解して、酢酸エチル(20ml×10)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させて、目標化合物WX126−2を得た。
ステップ2:化合物WX126−3の合成
化合物WX126−3の合成は、実施例22のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=302.
ステップ3:化合物WX126−4の合成
化合物WX126−4の合成は、実施例27のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=316.3.
ステップ4:化合物WX126−5の合成
化合物WX126−5の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=226.1.
ステップ5:化合物WX126−6の合成
化合物WX126−6の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=413.
ステップ6:化合物WX126の合成
化合物WX126の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.62(s, 2H)3.99 (s, 3 H)4.63 (br d, J=3.09 Hz, 2H)7.08 (d, J=8.82Hz, 2H)7.27 (s, 1 H)7.53 (s, 1 H)7.94 (br s, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX127−1の合成
化合物WX127−1の合成は、実施例27のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=324.3.
ステップ2:化合物WX127−2の合成
化合物WX127−2の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=234.1.
ステップ3:化合物WX127−3の合成
化合物WX127−3の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=421.3.
ステップ4:化合物WX127の合成
化合物WX127の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 2H)1.52- 1.68 (m, 2H)3.62(br d, J=4.14 Hz, 2H)4.02(d, J=1.25 Hz, 3 H)4.68 (br d, J=3.14 Hz, 2H)7.09 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.21 - 7.46 (m, 1 H)7.92(d, J=8.78 Hz, 1 H)7.91 - 7.92(m, 1 H)8.27 (br s, 3 H)。
ステップ1:化合物WX117−1の合成
合成化合物WX116−3を分離して、異性体化合物WX117−1を得た。ESI m/z [M+H]+=421.3.。
ステップ2:化合物WX117の合成
化合物WX117の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 2H)1.52- 1.68 (m, 2H)3.62(br d, J=4.14 Hz, 2H)4.02(d, J=1.25 Hz, 3 H)4.68 (br d, J=3.14 Hz, 2H)7.09 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.21 - 7.46 (m, 1 H)7.92(d, J=8.78 Hz, 1 H)7.91 - 7.92(m, 1 H)8.27 (br s, 3 H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX118−1の合成
化合物WX118−1の合成は、実施例27のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=338.2
ステップ2:化合物WX118−2の合成
化合物WX118−2の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=247.3.
ステップ3:化合物WX118−3の合成
化合物WX118−3の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=435.3.
ステップ4:化合物WX118の合成
化合物WX118の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 2H)1.52- 1.68 (m, 2H)3.62(br d, J=4.14 Hz, 2H)4.02(d, J=1.25 Hz, 3 H)4.68 (br d, J=3.14 Hz, 2H)7.09 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.21 - 7.46 (m, 1 H)7.92(d, J=8.78 Hz, 1 H)7.91 - 7.92(m, 1 H)8.27 (br s, 3 H)。
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX128−1の合成
化合物WX128−1の合成は、実施例27のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+ =330.3.
ステップ2:化合物WX119−2の合成
化合物WX128−2の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=240.3.
ステップ3:化合物WX128−3の合成
化合物WX128−3の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.99 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32- 6.80 (m, 4H), 4.53 (d, J=3.4 Hz, 2H), 4.42(q, J=7.2Hz, 2H), 3.96 (br s, 2H), 1.54 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 9H)
ステップ4:化合物WX128の合成
化合物WX128の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.34 (br s, 3H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.69 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.2Hz, 3H), 3.62(br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX129の合成
合成化合物WX118を分取クロマトグラフィー(塩酸系)により分離し、異性体化合物WX129を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.34 (br s, 3H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.69 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.2Hz, 3H), 3.62(br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 2H)
合成スキーム:
ステップ1:化合物WX130−1の合成
化合物WX130−1の合成は、実施例27のステップ1の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+ =352.2.
ステップ2:化合物WX130−2の合成
化合物WX130−2の合成は、実施例22のステップ3の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=262.3.
ステップ3:化合物WX130−3の合成
化合物WX130−3の合成は、実施例1のステップ4の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.05 (td, J=6.5, 13.2Hz, 1H), 4.53 (d, J=3.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 7H), 1.46 - 1.35 (m, 11H)
ステップ4:化合物WX130の合成
化合物WX130の合成は、実施例1のステップ5の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.24 (br s, 3H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.93 (td, J=6.5, 12.9 Hz, 1H), 4.67 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 3.63 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.44 - 1.26 (m, 2H)。
ヒトVAP−1酵素活性測定試験:
Amplex R Red Monoamine Oxidase キッド(Invitrogen#A12214)を用いて、VAP−1酵素活性に対するサンプルの阻害作用を測定した。384ウェルプレートに勾配希釈した試験化合物(溶媒DMSO)を100nL加えた。10nM VAP−1酵素溶液25μLを加えて、室温で30分間インキュベートした。VAP−1酵素の基質混合物(200μM Amplex Red、1U/mL HRP、1mM Benzylamine)を加えて、室温で60分間インキュベートした。インキュベート終了後、マイクロプレートリーダEnvisionを用いて蛍光信号(励起光波長530−560nm、放射光波長590nm)を読み取った。Prismソフトウェアを用いて、バックグラウンド信号が除去された蛍光信号数値を分析し、VAP−1酵素に対するサンプルのIC50を算出した。
Amplex R Red Monoamine Oxidase キッド(Invitrogen#A12214)を用いて、VAP−1細胞活性に対するサンプルの阻害作用を測定した。
細胞の準備
培養されたHUVEC or CHO細胞を0.8M/ウェルの密度で6ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2インキュベータに入れて24h培養した後、Lipo2000試薬及びVAP−1/pCDNA(3.1)プラスミドで細胞をトランスフェクションし、5h後、細胞に対して培地交換を行い(Lipo2000は、細胞に対して毒性である)、24h後、細胞を25μl消化し、10000cells/ウェルの密度で384ウェルプレートに播種し、6−7h後、FBS不含培地を用いて細胞に対して培地交換を行い、細胞板を37℃、5%CO2インキュベータに入れて一晩培養した。
化合物の半阻害濃度の検出
1) 化合物の希釈:100% DMSOを用いて、4倍の勾配連続希釈を行い、10%希釈し、試験化合物の開始濃度を0.5mM(最終濃度1μM)とし、ECHOで化合物溶液100nlを384ウェルの細胞検出板に移した。陰性対照孔:DMSO 100nl;背景対照孔:DMSO 100nl+培地25μl。
2) 室温、遮光下で30min反応させた。
3) Amplex Red試薬+HRP+ベンジルアミン基質作動液の調製:Amplex Red試薬+HRP+ベンジルアミン基質作動液(200μM Amplex Red試薬+1 U/mL HRP+1mM ベンジルアミン):20mM Amplex Red試薬母液45μl、200U/ml西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)母液22.5μl、及び100mMベンジルアミン45ulを1×反応緩衝液4.3875mlに加えた。
4) 30min後、基質作動液25μlを384ウェルプレートに加え、最終濃度をそれぞれ100μM Amplex Red試薬+0.5 U/mL HRP+0.5mM ベンジルアミンとした。
5) 室温、遮光下で60min反応させ、Envisionを用いて蛍光値を測定したところ、励起波535nm、放射波590nmであった。
6) 阻害率の計算式:%阻害率=(1−(背景が除去された試験孔−背景が除去された陽性対照孔)/(背景が除去された陰性対照孔−背景が除去された陽性対照孔))*100
7) Prismによりデータを分析した。VAP−1細胞に対するIC50のサンプルを算出した。
試験化合物をDMSOに溶解して、10mmol/Lの原液を調製した。ピペット(Eppendorf Research社製)を用いて980μL溶出媒体を2mLスクリューキャップ付きガラスバイアルに加えた。各試験化合物の原液20μL及びQCサンプルをpH7.4の動力学的検出溶液に相当する緩衝溶液に添加した。試験化合物及びDMSO溶液の最終濃度のそれぞれは、200μM及び2%であった。バイアルにキャップをかけた。最大濃度の理論値は、200μMであった。室温で、880回転/分の速度で該混合物を24時間回転して振とうさせた。バイアルを、13000回転/分で30分間遠心処理した。デジタルピペットで上清液200μLを96−ウェルプレートに加えた。高速液体クロマトグラフィー法によるスペクトルによって試験化合物の溶解性を測定した。
実験目的:SDラット体内の試験化合物の薬物動態学
実験材料:
Sprague Dawley ラット(雄、200−300g、7〜9週齢、SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO. LTD製)
実験操作:
標準プログラムに従って化合物を静脈注射及び経口投与した後の歯類動物の薬物動態特性をテストし、実験には、候補化合物を清澄溶液とし、ラットへ単回静脈注射及び経口投与した。静脈注射及び経口における溶媒は、所定割合のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液又は生理食塩水溶液であった。24時間内の全血サンプルを収集して、3000gを15分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得て、その体積に対して4倍の内部標準品含有アセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清液を取り、同じ倍数の体積の水を加えて再び遠心分離して上清を注入し、LC−MS/MS分析方法で血中濃度を定量的に分析し、薬物動態パラメータ、たとえばピーク濃度、最高血中濃度到達時間、除去率、半減期、薬物時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどを計算した。
実験結果:
実験目的:試験化合物のCD−1マウス体内での薬物動態学
実験材料:
CD−1 マウス(雄、25−35g、6〜9週齢、SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO. LTD製)
実験操作:
標準プログラムに従って化合物を静脈注射及び経口投与したげっ歯類動物の薬物動態特性をテストし、実験には、候補化合物を清澄溶液とし、マウスへ単回静脈注射及び経口投与した。静脈注射及び経口における溶媒は、所定割合のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液又は生理食塩水溶液であった。24時間内の全血サンプルを収集して、3000gを15分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得て、その体積に対して4倍の内部標準品含有アセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清液を取り、同じ倍数の体積の水を加えて再び遠心分離して上清を注入し、LC−MS/MS分析方法で血中濃度を定量的に分析し、薬物動態パラメータ、たとえばピーク濃度、最高血中濃度到達時間、除去率、半減期、薬物時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどを計算した。
実験結果:
実験目的:試験化合物のCD−1マウス体内の肝及び血液における分布
実験材料:
CD−1 マウス(雄、25−35g、6〜9週齢、SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO. LTD製)
実験操作:
経口投与後、医薬品のげっ歯類動物の体内の肝及び血液における分布については、実験には候補化合物を清澄溶液とし、マウスへ単回経口投与した。経口における溶媒は、所定割合のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液又は生理食塩水溶液であった。投与後の1時間目及び4時間目に医薬品の肝臓濃度及び血液濃度を検出した。
実験結果:
CCl4経口投与により誘発された雄C57BL/6マウス慢性肝線維化モデルにおける試験化合物の治療作用。
実験材料:
雄C57BL/6マウス、7−8週齢
実験方法:モデルを作成する当日から、雄C57BL/6マウスへCCl4を毎日経口投与した。連続して28日間投与した。最終回投与した翌日に、動物を少なくとも6時間禁食させた。安楽死させるときに動物の体重を量り、KCI動物安楽死SOPガイドに従ってすべての動物を安楽死させた。眼静脈叢から動物の非抗凝固性静脈血を採血し、全血を常温で30分間放置し、次に5000回転/5分間の遠心条件下で遠心分離し、血清を分離して、1.5mlのEP管に入れて、−80℃で保存した。動物全身に低温生理食塩水を注入した後、肝臓を摘出し、肝臓について組織の粗い画像を収集し、肝臓の左葉を4等分して、4つの組織凍結管に入れて、液体窒素で急速に凍結し、次に−80℃で保存した。残りの肝組織を10%中性ホルマリン固定液において固定し、固定液の体積と肝組織の体積の比を少なくとも1:10とし、標本を常温で少なくとも72時間固定し、後続の病理学的検査を行った。ヘマトキシリン−エオシン染色(HE)及びシリウスレッド染色(Sirius−Red staining)後、切片して全体をNanozoomer S210デジタルスライドスキャナーで走査し、HE染色について2名の病理学専門家により二重盲検を行い、シリウスレッド染色切片について肝線維化面積のデジタル病理学的分析を行った。
実験結果:肝損傷スコア結果は図1、肝線維化スコアは図2に示された。
結論:生体内での有効性に関しては、本発明の化合物WX126及びWX119は、肝損傷及び線維化に対する改善の効果が顕著であり、且つ同用量では、化合物PXS−4728Aよりも優れている。
研究プロジェクトの目的は、CYPアイソザイムの5イン1プローブ基質を用いて、ヒト肝ミクロソーム細胞色素P450アイソザイム(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4)に対する試験品の阻害性を研究することである。
混合ヒト肝ミクロソーム(HLM)は、Corning Inc.(Steuben,New York,USA)又はXenoTech,LLC.(Lenexa,KS,USA)又はほかのサプライヤーから購入され、使用前に−70℃未満の温度の条件で保存した。
希釈された系列濃度の試験品作動液をヒト肝ミクロソーム、プローブ基質及び循環系の補因子を含有するインキュベート系に加え、試験品を含まず溶媒を含有する対照を酵素活性対照(100%)とした。プローブ基質から生成される代謝生成物のサンプルにおける濃度は、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析(LC−MS/MS)方法により測定された。SigmaPlot(V.11)によって試験品の活性の平均パーセンテージとしての活性の濃度に対して非線形回帰分析を行った。3パラメータ又は4パラメータの変曲対数方程を用いてIC50値を算出した。試験結果を表7に示した。
1.実験目的:
全自動パッチクランプによる方法を用いて、hERGカリウムイオンチャンネルに対する試験化合物の影響を検出した。
2.実験方法
2.1. 細胞培養
実験に使用されているhERG カリウムイオンチャンネルを安定的に発現させた細胞は、Aviva BiosciencesのCHO−hEREに由来し、CHO−hERGは、5%CO2、37℃の環境で培養された。CHO hERG培養液を表8に示した。
実験用のCHO−hERG細胞を準備して少なくとも2日以上培養し、且つ細胞密度を75%以上にした。実験開始前、TrypLEで細胞を消化し、次に、細胞外液を用いて収集した細胞を懸濁させた。
2.3.細胞内外液の調製
細胞外液は、1ヵ月ごとに1回調製した。細胞内液を個包装して−20℃で冷凍包装した。細胞内外液の成分を表9に示した。
DMSOを用いて試験化合物及び陽性対照Amitriptylineを溶解して一定濃度のストック液にし、次に、異なる勾配に従って希釈し、最後に一定の割合で細胞外液に加え、試験用の濃度となるまで希釈した。実験開始前、目視により沈殿の有無を調べた。試験溶液及び陽性対照Amitriptylineにおいて、DMSOの最高の最終濃度を0.3%以下にした。
2.5.電圧刺激プログラム
クランプ電位を−80mvに保持し、まず、−50mvの電圧刺激を与えて、80ms持続し、細胞の漏れ電流値を記録し、次に、+20mvになるまで脱分極して4800ms維持し、hERGのチャンネルを開き、次に、−50mvになるまで再分極して5000ms維持し、hERGテール電流を引き出して記録し、最後に、電圧をクランプ電位−80mvに戻して、3100ms維持した。以上の電圧刺激を、15000msおきに1回繰り返した。
2.6.QPatchHTX全細胞パッチクランプの記録
hERG QPatchHTX実験は、室温で行われた。QPatch Assay Software 5.2(Sophion Bioscience)のソフトウェアにおいて全細胞プログラム、電圧刺激プログラム及び化合物検出方案を作成した。
まず、電圧刺激を30回繰り返して設定し、この区間を後続分析のベースライン領域とし、次に5μlの細胞外液を加えて、3回繰り返した。各作用濃度の化合物を順次加えて、また5μlの添加体積で3回繰り返した。試験濃度ごとに細胞を少なくとも5mins以上インキュベートした。記録過程に亘って、各指標がデータ分析に必要な基準に達する必要があり、この基準に達していないと、該細胞を分析範囲に入れず、化合物に対して改めて試験を行い、以上の記録過程は、Qpatch分析ソフトウェアにより自動的に行われた。各化合物の試験濃度は、順次0.24μM、1.20μM、6.00μM、30.00μMであり、各濃度ごとに、少なくとも2つの細胞について繰り返した。
2.7.データ分析
それぞれの完全な電流記録において、陰性対照にピーク電流が占める百分率に基づいて、各化合物の作用濃度の阻害百分率を算出した。標準ヒル方程式によりフィッティングして用量反応関係曲線を得て、具体的な方程式は、以下のとおりであった。
I(C)=Ib+(Ifr−Ib)*cn/(IC50 n+cn)
Cは化合物の試験濃度、nは斜率である。
曲線フィッティング及び阻害率の計算は、いずれもQpatch分析ソフトウェアにより分析されて完了し、最低濃度での阻害率が半数阻害を超えるか、又は最高濃度での阻害率が半数阻害未満である場合、該化合物に対応するIC50は、最低濃度未満又は最高濃度より大きい。
2.8.試験結果
実施例の化合物のhERG IC50値の結果を表10に示した。
Claims (20)
- 式(IV)に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
(式中、
R4、R5のうち、一方は、Hから選ばれ、他方は、F、Cl、Br、Iから選ばれ、
環Aは、Rにより置換されてもよい5〜6員ヘテロシクロアルキル基、5〜9員ヘテロアリール基またはジヒドロインドール−2,3−ジケト基から選ばれ、
R1は、H、ハロゲン、OH、NH2、CN、COOH、−C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のRにより置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、5〜6員ヘテロアリール基から選ばれ、
nは、0、1、2又は3から選ばれ、
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のR’により置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキル基−NH−から選ばれ、
R’は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれ、
前記5〜9員ヘテロアリール基、5〜10員ヘテロシクロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、5〜6員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−C(=O)NH−、−NH−、−C(=NH)−、−S(=O)2NH−、−S(=O)NH−、−O−、−S−、N、=O、=S、−C(=O)O−、−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−から選ばれ
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に1、2又は3から選ばれる。) - 以下から選ばれる請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
(式中、
nは、0、1、2又は3から選ばれ、
mは、0又は1から選ばれ、
T1は、N又はCHから選ばれ、
T2は、N又はCHから選ばれ、
T3は、N又はCHから選ばれ、
Dは、O、S又はNHから選ばれ、
R1は、H、ハロゲン、OH、NH2、CN、COOH、−C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のRにより置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基から選ばれ、
R4、R5のうち、一方は、Hから選ばれ、他方は、F、Cl、Br、Iから選ばれ、
Rは、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のR’により置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルキル基−NH−から選ばれ、
R’は、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2から選ばれ、
前記5〜9員ヘテロアリール基、5〜10員ヘテロシクロアルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、5〜6員ヘテロシクロアルキル基、5〜6員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−C(=O)NH−、−NH−、−C(=NH)−、−S(=O)2NH−、−S(=O)NH−、−O−、−S−、N、=O、=S、−C(=O)O−、−C(=O)−、−S(=O)−及び−S(=O)2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に1、2又は3から選ばれる。) - 環Aは、Rにより置換されてもよい1,3,4−オキサジアゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、1H−1,2,4−トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,4−チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、1H−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、2H−1,2,3−トリアゾリル基、ベンゾ[d]チアゾリル基、2H−ベンゾ[d]イミダゾリル基、ジヒドロインドール−2,3−ジケト基、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル基、1,3−ジヒドロ−1H−ピロールから選ばれる、請求項1、3又は4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1は、H、ハロゲン、OH、NH2、CN、COOH、−C(=O)NH2から選ばれ、又は、1、2又は3個のRにより置換されてもよいC1-3アルキル基、C1-3ヘテロアルキル基、フェニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、シクロブチル基、テトラヒドロ−2H−ピラニル基から選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- SSAO関連疾患用薬物の調製における、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びその互変異性体の使用。
- SSAO関連疾患は非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項19に記載の使用。
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