WO2018233633A1 - Ssao 抑制剂 - Google Patents

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WO2018233633A1
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李小林
杨亚讯
杨乐乐
李鹏
贺海鹰
黎健
陈曙辉
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Definitions

  • D is selected from O, S or NH
  • the ring C is selected from the group consisting of optionally substituted by 1, 2 or 3 F, Cl, Br, I, OH or NH 2
  • the above L 1 is selected from the group consisting of: a single bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -,
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to any formulation or carrier medium that is capable of delivering an effective amount of an active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxic side effects to the host or patient, including water, oil, Vegetables and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, etc. These bases include suspending agents, tackifiers, transdermal enhancers and the like. Their formulations are well known to those skilled in the cosmetic or topical pharmaceutical arts.

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Abstract

本发公开了一类 SSAO 抑制剂，及其在制备治疗与 SSAO 关疾病的药物中的应用。具体公开了式 (Ⅳ) 所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

SSAO抑制剂
本申请主张如下优先权：
CN201710470167.8，申请日2017-06-20；
CN201710661017.5，申请日2017-08-04；
CN201711229457.X，申请日2017-11-29；
CN201810582595.4，申请日2018-06-07。
技术领域
本发涉及一类SSAO抑制剂，及其在制备治疗与SSAO关疾病的药物中的应用。具体涉及式(Ⅳ)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
在包括人类的大多数生物体中，两个族的哺乳动物胺氧化酶代谢各种内源产生的或从外源来源吸收的单胺-、二胺-和多胺。这些包括存在于大多数细胞类型的线粒体中并且使用共价结合的黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)作为辅助因子的单胺氧化酶(MAO-A和MAO-B)。多胺氧化酶是氧化脱氨基精胺和亚精胺的另一种FAD-依赖性胺氧化酶。SSAO/VAP-1属于依赖铜的第二族并且使用除了FAD之外的诸如氧化酪氨酸残基(简称为TPQ或LTQ)的其他辅助因子。MAO和SSAO/VAP-1氧化脱氨基包括单胺如多巴胺、酪胺和苄胺的一些常见底物。SSAO/VAP-1还氧化内源性甲基胺和氨基丙酮。
氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)，还被称为伯胺氧化酶、血浆胺氧化酶和苄胺氧化酶在结构上与血管粘附蛋白-1(VAP-1)相同。SSAO/VAP-1用于描述该蛋白。该蛋白在炎性疾病中的作用见综述(SmithD.J.和VainoP.J.，TargetingVascularAdhesion Protein-1 to Treat Autoimmuneand Inflammatory Diseases(靶向血管粘附蛋白-1以治疗自身免疫和炎性疾病).Ann.N.Y.Acad.Sci.2007，1110，382-388；以及McDonaldI.A.等，SemicarbazideSensitiveAmine Oxidaseand Vascular Adhesion Protein-1:OneProteinBeingValidated asaTherapeuticTargetforInflammatoryDiseases(氨基脲敏感性胺氧化酶和血管粘附蛋白-1：一种蛋白被验证作为炎性疾病的治疗靶向).Annual Reports in Medicinal Chemistry,2008,43,229-241)。
最初通过一些化合物抑制其酶活性的能力定义这些酶中的一些。例如，MAO-A被氯吉兰选择性抑制、MAO-B被L-苄甲炔胺选择性抑制，虽然氯吉兰或L-苄甲炔胺都不可抑制SSAO/VAP-1的胺氧化酶活性。SSAO/VAP-1可被氨基脲抑制，因此命名氨基脲敏感性胺氧化酶。
SSAO/VAP-1是胞外酶，其包含非常短的胞质尾、单一跨膜结构域和大的包含用于胺氧化酶活性的活性中心的高度糖基化的细胞外结构域。SSAO/VAP-1还以在一些动物的血浆中循环的溶解形式存在。已经证明该形式是膜结合的SSAO/VAP-1的断裂产物。
SSAO/VAP-1似乎具有两种生理学功能：第一种是上述胺氧化酶活性且第二种是细胞粘附活性。两种活性与炎性过程有关。SSAO/VAP-1被证明在来自炎症部位的循环的炎性细胞的外渗中发挥重要作 用(SalmiM.和JalkanenS.，VAP-1：粘附素和酶。TrendsImmunol.2001,22,211-216)。VAP-1抗体被证实通过阻滞SSAO/VAP-1蛋白的粘附部位来减弱炎性过程，并且提供了大量的体外和体内敲除证据，现在清楚SSAO/VAP-1是重要的炎症的细胞介体。
WO2013163675报道了化合物PXS-4728A，其结构如下。
Figure PCTCN2018092003-appb-000001
发明内容
本发明提供了式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018092003-appb-000002
其中，
R 4、R 5中的一个选自H，另一个选自F、Cl、Br、I；
环A选自任选被R取代的：苯基或5～9元杂芳基；
R 1选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
L 1选自单键、-(CRR) 1-3-、
Figure PCTCN2018092003-appb-000003
-NH-；
n选自0、1、2或3；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基-NH-；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、COOH、Me、Et、CF 3、CHF 2、CH 2F、NHCH 3、N(CH 3) 2；所述5～9元杂芳基、5～10元杂环烷基、C 1-6杂烷基、5～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O) 2-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐其选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000004
其中，
n选自0、1、2或3；
m选自0或1；
T 1选自N或CH；
T 2选自N或CH；
T 3选自N或CH；
D选自O、S或NH；
R 1选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、苯基；
L 1选自单键、-(CRR) 1-3-、
Figure PCTCN2018092003-appb-000005
-NH-；
R 4、R 5中的一个选自H，另一个选自F、Cl、Br、I；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基-NH-；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、COOH、Me、Et、CF 3、CHF 2、CH 2F、NHCH 3、N(CH 3) 2；所述5～9元杂芳基、5～10元杂环烷基、C 1-6杂烷基、5～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O) 2-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000006
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et、CF 3、C(＝O)NH 2、
Figure PCTCN2018092003-appb-000007
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自任选被R取代的：1,3,4-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1H-1,2,4- 三唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、1H-四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、2H-1,2,3-三唑基、苯并[d]噻唑基、2H-苯并[d]咪唑基、二氢吲哚-2,3-二酮基、4,5-二氢-1H-咪唑基、1,3-二氢-1H-吡咯，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自任选被R取代的：
Figure PCTCN2018092003-appb-000008
Figure PCTCN2018092003-appb-000009
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000010
Figure PCTCN2018092003-appb-000011
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000012
选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000013
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000014
选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000015
Figure PCTCN2018092003-appb-000016
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、苯基、环丙基、环戊基、环己基、吗啉基、环丁基、四氢-2H-吡喃基，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2、Me、CF 3、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000017
Figure PCTCN2018092003-appb-000018
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L 1选自：单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、
Figure PCTCN2018092003-appb-000019
-NH-，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000020
选自：H、NH 2、COOH、-C(＝O)NH 2、Me、CF 3、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000021
Figure PCTCN2018092003-appb-000022
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000023
选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000024
Figure PCTCN2018092003-appb-000025
Figure PCTCN2018092003-appb-000026
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000027
选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000028
Figure PCTCN2018092003-appb-000029
Figure PCTCN2018092003-appb-000030
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000031
其中，
R 1、L 1、R上述所定义。
本发明提供了式(Ⅲ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018092003-appb-000032
其中，
R 4、R 5中的一个选自H，另一个选自F、Cl、Br、I；
M选自
Figure PCTCN2018092003-appb-000033
环A选自任选被R取代的：4,5-二氢-1H-咪唑基、苯基或5～9元杂芳基；
环C选自任选被1、2或3个R取代苯基；
R 1选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
L 1选自单键、-(CRR) 1-3-、
Figure PCTCN2018092003-appb-000034
-NH-；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基-NH-；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、COOH、Me、Et、CF 3、CHF 2、CH 2F、NHCH 3、N(CH 3) 2；所述5～9元杂芳基、5～10元杂环烷基、C 1-6杂烷基、5～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O) 2-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐其选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000035
其中，
环A选自任选被R取代的：4,5-二氢-1H-咪唑基、苯基或5～9元杂芳基；
环C选自任选被1、2或3个R取代苯基；
R 1选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、苯基；
L 1选自单键、-(CRR) 1-3-、
Figure PCTCN2018092003-appb-000036
-NH-；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基-NH-；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、COOH、Me、Et、CF 3、CHF 2、CH 2F、NHCH 3、N(CH 3) 2；所述5～9元杂芳基、5～10元杂环烷基、C 1-6杂烷基、5～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O) 2-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000037
R’如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et、CF 3、C(＝O)NH 2、
Figure PCTCN2018092003-appb-000038
本发明的一些方案中，上述环A选自任选被R取代的：1,3,4-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1H-1,2,4-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、1H-四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、2H-1,2,3-三唑基、苯并[d]噻唑基、2H-苯并[d]咪唑基、二氢吲哚-2,3-二酮基、4,5-二氢-1H-咪唑基，R如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自任选被R取代的：
Figure PCTCN2018092003-appb-000039
Figure PCTCN2018092003-appb-000040
Figure PCTCN2018092003-appb-000041
R如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000042
Figure PCTCN2018092003-appb-000043
本发明的一些方案中，上述环C选自任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、OH或NH 2取代的
Figure PCTCN2018092003-appb-000044
本发明的一些方案中，上述环C选自
Figure PCTCN2018092003-appb-000045
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、苯基、环丙基、环戊基、环己基、吗啉基、环丁基、四氢-2H-吡喃基，R如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2、Me、CF 3、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000046
Figure PCTCN2018092003-appb-000047
本发明的一些方案中，上述L 1选自：单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、
Figure PCTCN2018092003-appb-000048
-NH-。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000049
选自：H、NH 2、COOH、-C(＝O)NH 2、Me、CF 3、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000050
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000051
选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000052
Figure PCTCN2018092003-appb-000053
Figure PCTCN2018092003-appb-000054
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000055
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et、CF 3、C(＝O)NH 2、
Figure PCTCN2018092003-appb-000056
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自任选被R取代的：1,3,4-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1H-1,2,4-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、1H-四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、2H-1,2,3-三唑基、苯并[d]噻唑基、2H-苯并[d]咪唑基、二氢吲哚-2,3-二酮基、4,5-二氢-1H-咪唑基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自任选被R取代的：
Figure PCTCN2018092003-appb-000057
Figure PCTCN2018092003-appb-000058
Figure PCTCN2018092003-appb-000059
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000060
Figure PCTCN2018092003-appb-000061
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环C选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000062
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、苯基、环丙基、环戊基、环己基、吗啉基、环丁基、四氢-2H-吡喃基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2、Me、CF 3、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000063
Figure PCTCN2018092003-appb-000064
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述L 1选自：单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、
Figure PCTCN2018092003-appb-000065
-NH-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000066
选自：H、NH 2、COOH、-C(＝O)NH 2、Me、CF 3、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000067
Figure PCTCN2018092003-appb-000068
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000069
选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000070
Figure PCTCN2018092003-appb-000071
Figure PCTCN2018092003-appb-000072
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000073
R 1、L 1、R如上述所定义。
本发明提供了式(Ⅲ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018092003-appb-000074
其中，
R 4、R 5中的一个选自H，另一个选自F、Cl、Br、I；
M选自
Figure PCTCN2018092003-appb-000075
环A选自任选被R取代的：苯基或5～9元杂芳基；
环C选自苯基；
R 1选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
L 1选自单键、-(CRR) 1-3-；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 3-6环烷基；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、COOH、Me、Et、CF 3、CHF 2、CH 2F、NHCH 3、N(CH 3) 2；所述5～9元杂芳基、5～10元杂环烷基、C 1-6杂烷基、5～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O) 2-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐其选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000076
其中，
环A选自任选被R取代的：苯基或5～9元杂芳基；
环C选自苯基；
R 1选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、苯基；
L 1选自单键、-(CRR) 1-3-；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 3-6环烷基；
R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、COOH、Me、Et、CF 3、CHF 2、CH 2F、NHCH 3、N(CH 3) 2；所述5～9元杂芳基、5～10元杂环烷基、C 1-6杂烷基、5～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O) 2-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000077
R’如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：H、Me、Et、CF 3、C(＝O)NH 2、
Figure PCTCN2018092003-appb-000078
本发明的一些方案中，上述环A选自任选被R取代的：1,3,4-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1H-1,2,4-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、1H-四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、2H-1,2,3-三唑基、苯并[d]噻唑基、2H-苯并[d]咪唑基、二氢吲哚-2,3-二酮基，R如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自任选被R取代的：
Figure PCTCN2018092003-appb-000079
Figure PCTCN2018092003-appb-000080
Figure PCTCN2018092003-appb-000081
R如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000082
Figure PCTCN2018092003-appb-000083
本发明的一些方案中，上述环C选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000084
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、苯基、环丙基、环戊基、环己基、吗啉基，R如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2、Me、CF 3、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000085
本发明的一些方案中，上述L 1选自：单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、
Figure PCTCN2018092003-appb-000086
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000087
选自：H、NH 2、COOH、-C(＝O)NH 2、Me、CF 3、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000088
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000089
选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000090
Figure PCTCN2018092003-appb-000091
本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000092
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自：H、Me、Et、CF 3、C(＝O)NH 2、
Figure PCTCN2018092003-appb-000093
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自任选被R取代的：1,3,4-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1H-1,2,4-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、1H-四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、2H-1,2,3-三唑基、苯并[d]噻唑基、2H-苯并[d]咪唑基、二氢吲哚-2,3-二酮基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自任选被R取代的：
Figure PCTCN2018092003-appb-000094
Figure PCTCN2018092003-appb-000095
Figure PCTCN2018092003-appb-000096
其 他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000097
Figure PCTCN2018092003-appb-000098
Figure PCTCN2018092003-appb-000099
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环C选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000100
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、苯基、环丙基、环戊基、环己基、吗啉基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2、Me、CF 3、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000101
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述L 1选自：单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、
Figure PCTCN2018092003-appb-000102
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000103
选自：H、NH 2、COOH、-C(＝O)NH 2、Me、CF 3、Et、
Figure PCTCN2018092003-appb-000104
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000105
选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000106
Figure PCTCN2018092003-appb-000107
Figure PCTCN2018092003-appb-000108
其他变量如上述所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。本发明提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000109
Figure PCTCN2018092003-appb-000110
Figure PCTCN2018092003-appb-000111
Figure PCTCN2018092003-appb-000112
Figure PCTCN2018092003-appb-000113
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2018092003-appb-000114
Figure PCTCN2018092003-appb-000115
Figure PCTCN2018092003-appb-000116
Figure PCTCN2018092003-appb-000117
本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体在制备与SSAO相关疾病药物中的应用。
本发明的一些方案中，上述SSAO相关疾病为非酒精脂肪肝炎。
相关定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与 化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2018092003-appb-000118
和楔形虚线键
Figure PCTCN2018092003-appb-000119
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2018092003-appb-000120
和直形虚线键
Figure PCTCN2018092003-appb-000121
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2018092003-appb-000122
表示楔形实线键 或楔形虚线键
Figure PCTCN2018092003-appb-000124
或用波浪线
Figure PCTCN2018092003-appb-000125
表示直形实线键
Figure PCTCN2018092003-appb-000126
和直形虚线键
Figure PCTCN2018092003-appb-000127
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure PCTCN2018092003-appb-000128
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2018092003-appb-000129
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2018092003-appb-000130
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2018092003-appb-000131
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，术语“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C 1-C 12表示1至12个碳，C 1-12选自C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12；C 3-12选自C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状， 具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和–CH＝CH-N(CH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH 2F)或多取代的(如-CF 3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，“C 3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C 3-6环烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与 分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C 1-C 4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C 1-6烷氧基包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH 3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl 2代表氯化亚砜；CS 2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu 4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；TBAF代表四丁基氟化铵。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2018092003-appb-000132
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
本发明化合物的都进行过人重组VAP-1酶活性测试，数据显示化合物的活性低于1nM,大大优于目前的临床化合物PXS-4728A；PK结果显示，本发明的化合物生物利用度接近100％，是很好的可开发口服给药的分子，同时由于化合物在肝脏的分布多，肝/血比值很高，这是开发肝脏药物的优势所在。
本发明化合物在小鼠的四氯化碳模型中表现出很好的抗炎和抗纤维化药效，低剂量就出现很好的药效。
附图说明：
图1：肝损伤评分结果；
图2：肝纤维化结果。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段BB-1
Figure PCTCN2018092003-appb-000133
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000134
步骤1：化合物BB-1-2的合成
向化合物BB-1-1(131.00g，499.47mmol)和多聚甲醛(44.99g，499.47mmol)的乙醚(700mL)溶液中，缓慢滴加氢氟酸三氟化硼(274.11g，1.25mol，194.40mL，40％纯度)。加完后，反应溶液15℃搅拌72小时。反应完毕后，过滤并用200mL乙醚和200mL洗涤得到化合物BB-1-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.78-7.87(m,3H),7.64-7.73(m,12H),5.36(s,2H),4.79(br.s.,1H)，31P NMR(162MHz,CHLOROFORM-d)δ17.55(s,1P)。
步骤2：化合物BB-1的合成
零度下向化合物BB-1-2(85.00g，223.61mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中，缓慢滴加DAST(37.85g，234.79mmol，31.02mL)。加完后，反应溶液20℃搅拌20小时。反应完毕后，加250mL水淬灭反应，体系在0℃下搅拌15分钟，分出有机层并用250mL洗，减压浓缩得粗品，粗品用乙醚：二氯甲烷＝1：1(600mL)重结晶得目标产物BB-1
。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.83-7.94(m,2H),7.66-7.79(m,9H),7.41-7.57(m,2H),7.08-7.22(m,2H),6.22-6.40(m,1H),3.65-3.73(m,1H)。
参考例2：片段BB-2
Figure PCTCN2018092003-appb-000135
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000136
步骤1：化合物BB-2-2的合成
向化合物BB-2-1(80.00g，878.06mmol，67.80mL)的甲醇(1.60L)溶液加三乙胺(134.16g，1.33 mol，183.78mL)和Boc 2O(210.80g，965.87mmol，221.89mL)，反应溶液15℃搅拌12小时。反应完成后，减压除去溶剂得到化合物BB-2-2。产物无需纯化，直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ5.32(br s,1H),3.69-3.79(m,2H),3.51-3.63(m,2H),3.24(td,J＝5.80,15.00Hz,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：化合物BB-2-3的合成
零度下向化合物BB-2-2(185.00g，967.47mmol)的二氯甲烷(2.40L)溶液加咪唑(79.04g，1.16mol)和TBSCl(160.40g，1.06mol，130.41mL)，反应溶液0℃搅拌2小时。反应完成后，加1.50L水淬灭反应，体系用二氯甲烷(500Ml×3)萃取，有机层用水(200mL×2)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，滤液减压除去溶剂得到目标化合物BB-2-3。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ5.05(br s,1H),3.71(br s,1H),3.45-3.65(m,2H),3.30(br s,1H),3.04-3.15(m,1H),2.98(br s,1H),1.42(br s,9H),0.83-0.97(m,9H),0.05(s,6H)。
步骤3：化合物BB-2-4的合成
化合物BB-2-3(30.00g，98.21mmol)、DMP(62.48g，147.31mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液20℃搅拌20小时。反应完毕后，加亚硫酸钠水溶液(350mL)淬灭反应，分出有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(350mL)洗，减压浓缩，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1-8:1)得到目标化合物BB-2-4。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ5.01-5.23(m,1H),4.15(s,4H),1.36(s,9H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤4：化合物BB-2-5的合成
氮气保护-78℃下向化合物BB-2-4(1.89g，4.95mmol)的四氢呋喃(20.00mL)溶液缓慢滴加NaHMDS(1M，4.95mL)，反应体系在-78℃下搅拌1小时。在此温度下向体系加BB-1(1.00g，3.30mmol)，体系经1小时缓慢升温至20℃，反应溶液20℃搅拌18小时。反应完毕后，用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL)萃取，分出有机层，水(20.0mL)洗有机相，减压浓缩，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-10:1)得到目标化合物BB-2-5。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ6.38-6.69(m,1H),4.84(br s,1H),4.02(dd,J＝1.00,4.52Hz,2H),3.81(br d,J＝3.76Hz,2H),1.36(s,9H),0.81-0.84(m,9H),0.00(s,6H)。
步骤5：化合物BB-2-6的合成
将化合物BB-2-5(310.00mg，970.30umol)溶在四氢呋喃(3.00mL)中，零度下搅拌10分钟，缓慢向体系中加TBAF(1M，1.16mL)，加完后，反应液在20℃下搅拌16小时。
反应完毕后，减压浓缩，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1-2:1)得到目标化合物BB-2-6。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ6.43-6.82(m,1H),4.94(br s,1H),3.90-4.02(m,4H), 3.74(br s,1H),1.45(s,9H)。
步骤6：化合物BB-2的合成
化合物BB-2-6(120.00mg，584.71umol)，甲烷磺酰氯(300.00mg，2.62mmol，202.70uL)和三乙胺(295.83mg，2.92mmol，405.25uL)的丙酮(10.00mL)溶液在20℃下搅拌1小时，过滤掉沉淀，沉淀用丙酮(10.00mL)溶液洗涤。溶液在20℃下搅拌5分钟，溴化锂(253.91mg，2.92mmol)加入体系，反应液继续在20℃下搅拌20小时。反应完毕后，减压浓缩，所得残留物经层析柱分离(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1:10)得到目标化合物BB-2。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ6.60-6.90(m,1H),4.63-4.85(m,1H),3.92-4.11(m,4H),1.45(s,9H)。
参考例3：片段BB-3
Figure PCTCN2018092003-appb-000137
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000138
步骤1：化合物BB-3的合成。
化合物BB-3-1(20.00g，167.90mmol)，乙酸叔丁酯(19.50g，167.90mmol)，醋酸(175.03g，2.91mol)和硫酸(29.64g，302.22mmol)的反应体系室温下搅拌20h。反应完毕后，向反应体系中加入200mL水和400mL乙酸乙酯，分出有机层，有机层分别用200mL水和200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗。减压除去溶剂得到目标化合物BB-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40-10.42(m,1H),7.69(d,J＝8.53Hz,2H),7.46(s,1H),6.77(d,J＝8.53Hz,2H),1.37(s,9H)，MS m/z:194.2[M+H] +。
参考例4：片段BB-4
Figure PCTCN2018092003-appb-000139
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000140
步骤1：化合物BB-4的合成。
化合物BB-2-6(5.00g,24.36mmol)，甲烷磺酰氯(3.0g,26.19mmol)和三乙胺(3.70g,36.54mmol,5.07mL) 的二氯甲烷(25.00mL)溶液在20℃下搅拌6小时。反应完毕后，加水(50mL)淬灭，甲基叔丁基醚萃取(60mL×2)，盐水洗涤(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，粗品用(甲叔醚/石油醚＝1:1，30mL)结晶，得到目标化合物BB-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝6.88-6.62(m,1H),4.76(br s,1H),4.07(d,J＝3.3Hz,2H),4.01(br d,J＝3.9Hz,2H),1.47(s,9H)。
参考例5：片段BB-5
Figure PCTCN2018092003-appb-000141
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000142
步骤1:化合物BB-5-2的合成
BB-5-1(3.00g,11.19mmol,1.00eq)，BB-1(1.33g,11.19mmol,1.00eq)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30.00mL)，然后在25℃加入碳酸钾(2.32g,16.79mmol,1.50eq),体系在25℃搅拌5小时。.氢氧化钠(1M,40ml)以及乙酸乙酯(20ml)加入到体系，有机相用饱和食盐水洗涤(10ml×3),水泵浓缩至干得到粗品WX035-2.MS m/z:307.1[M+H]
步骤2:化合物BB-5的合成
BB-5-2(500.00mg,1.63mmol,1.00eq)溶解于甲醇(10.00mL)，降温至-60℃。通入氯化氢气体1小时，然后体系在20℃搅拌2小时，体系水泵浓缩至干得到粗品WX035-3(500.00mg,粗品)为黄色油状。1H NMR(400MHz,DMSO)。
参考例6：片段BB-6
Figure PCTCN2018092003-appb-000143
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000144
步骤1:化合物BB-6-2的合成
化合物BB-6-1(5g)及碳酸钾(9.2g)的DMF(10mL)混合物中加入PMB-Cl(5.48g)，并于氮气保护下40℃反应12小时。反应液倒入水中(200mL)，收集固体得到BB-6-2。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.99-7.92(m,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.03-6.91(m,4H),5.06(s,2H),3.83(s,3H),2.96(d,J＝7.3Hz,1H),2.99-2.92(m,1H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤2:化合物BB-6的合成
化合物BB-6-2的DMF-DMA溶液(5.00mL)于氮气保护下100℃搅拌36小时。反应液旋干直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.43-7.31(m,4H),7.00-6.83(m,6H),5.01(s,2H),3.82(s,3H),3.05(s,6H),2.29-2.25(m,2H),2.13(s,3H)
参考例7：片段BB-7
Figure PCTCN2018092003-appb-000145
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000146
步骤1：化合物BB-7-2的合成
于化合物BB-7-1(3.00g,25.18mmol,1eq)及碳酸钾(13.92g,100.74mmol,4eq)的丙酮溶液中(50mL)0℃加入苄溴(4.74g,27.70mmol,3.29mL,1.1eq)。所得40℃搅拌3小时。反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取(50ml×4)，浓缩得到目标化合物BB-7-2。
步骤2：化合物BB-7的合成
化合物BB-7-2(1.00g,4.78mmol,1eq)的甲醇溶液(2.00mL)于-30℃通入氯化氢气体半小时。所得25℃反应2小时。反应液旋干得到目标化合物BB-7。
实施例1：WX004
Figure PCTCN2018092003-appb-000147
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000148
步骤1：化合物WX004-2的合成.
化合物WX004-1(4.70g，28.28mmol)和水合肼(20.00mL)的混合液在120℃搅拌2小时，反应完毕，减压浓缩，得到目标化合物WX0042，不经纯化直接用于下步反应，MS m/z:167.2[M+H] +。
步骤2：化合物WX004-3的合成
化合物WX004-2(3.20g，19.26mmol)和原乙酸三乙酯(32.08g，197.76mmol，36.05mL)的溶液在120℃下搅拌2小时。反应完毕，减压浓缩，所得残留物经层析柱分离(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物WX004-3。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.95-8.00(m,2H),6.99-7.04(m,2H),3.89(s,3H),2.58-2.64(m,3H)，MS m/z:191.2[M+H] +。
步骤3：化合物WX004-4的合成
将化合物WX004-3(200.00mg，1.05mmol)溶解在二氯甲烷(10.00mL)溶液，零度下加三溴化硼(526.09mg，2.10mmol，202.34uL)，升温至20℃搅拌16小时。反应完毕，加10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，并浓缩得WX004-4MS m/z:177.2[M+H] +。
步骤4：化合物WX004-5的合成
将化合物WX004-4(150.00mg,851.45umol)溶解在无水DMF(10.00mL)中，依次加入碳酸钾(176.52mg,1.28mmol)和化合物BB-2(228.29mg,851.45umol)，该混悬溶液20℃下搅拌20小时，LCMS检测反应完毕。加入50mL水和150mL乙酸乙酯淬灭反应，分出有机相并用50mL清水洗涤，旋干后得到粗品。粗品经柱层析纯化(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物WX004-51H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.95-7.98(m,2H),6.98-7.03(m,2H),6.65-6.89(m,1H),4.76(br d,J＝2.51Hz,1H),4.51(d,J＝3.51Hz,2H),4.02(br d,J＝4.52Hz,2H),2.60(s,3H),1.41(s,9H)，19F NMR(377MHz,CHLOROFORM-d)δ-128.22(br s,1F)，MS m/z:364.4[M+H] +。
步骤5：化合物WX004的合成
将化合物WX004-5(200.00mg，550.39umol)溶于乙酸乙酯(4.00mL)中，零度下加入盐酸乙酸乙酯 (4M，137.60uL)，反应在20℃下搅拌1小时。反应完毕后，减压除去溶剂，所得残留物经制备色谱分离(盐酸体系)得到目标化合物WX004
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(br s,3H),7.93(br d,J＝8.53Hz,2H),7.24-7.48(m,1H),7.20(br d,J＝8.78Hz,2H),4.76(br d,J＝2.76Hz,2H),3.61(br s,2H),2.56(s,3H)，19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-122.43(br s,1F)，MS m/z:264.4[M+H] +。
实施例2：WX008
Figure PCTCN2018092003-appb-000149
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000150
步骤1:化合物WX008-2的合成
化合物WX008-1(2.00g，13.23mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺(8.81g，66.15mmol，9.68mL)溶液在120℃反应3小时。减压浓缩，残留物溶解在20.00mL二氧六环和25.00mL乙酸中，向体系加氢氧化钠(1M，18.52mL)和盐酸羟胺(1.29g，18.52mmol)，反应混合物在20℃下反应3小时，90℃下反应16小时。反应完毕，加80.00mL水萃灭反应，用250.00mL乙酸乙酯萃取，分出有机层，减压浓缩。粗品经过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得化合物WX008-2。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.05(d,J＝9.03Hz,2H),6.74-7.10(m,2H),3.73-3.97(m,3H),2.45(s,3H)。
步骤2:化合物WX008-3的合成
化合物WX008-3的合成参照实施例1中步骤3的合成方法， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.37-8.25(m,2H),7.33-7.27(m,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),4.05-3.90(m,1H),3.74(br d,J＝4.0Hz,1H),3.62(br d,J＝15.3Hz,1H),3.26-3.04(m,1H),2.78(br d,J＝3.8Hz,2H),2.60(br d, J＝14.6Hz,2H),1.91-1.72(m,4H),1.57(s,9H),1.43(s,9H)，MS m/z:177.2[M+H] +。
步骤3:化合物WX008-4的合成
化合物WX008-4的合成参照实施例1中步骤4的合成方法，MS m/z:364.4[M+H] +。
步骤4:化合物WX008的合成
化合物WX008的合成参照实施例1中步骤5的合成方法，1H NMR(400MHz,DEUTERIUM OXIDE)δ7.75(br d,J＝9.03Hz,2H),7.06(6,J＝84.00Hz,1H),6.96(br d,J＝8.53Hz,2H),4.58(br d,J＝2.51Hz,2H),3.78(br s,2H),2.24(s,3H)，19F NMR(377MHz,DEUTERIUM OXIDE)δ-120.31(s,1F)，MS m/z:264.4[M+H] +。
实施例3：WX009
Figure PCTCN2018092003-appb-000151
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000152
步骤1:化合物WX009-2的合成
将化合物WX009-1(10.00g，83.95mmol)溶于丙酮(100.00mL)中，加入碳酸钾(23.21g，167.90mmol)和碘甲烷(19.44g，136.96mmol，8.53mL)，反应混合物在60℃下反应12小时。反应完毕，减压浓缩，粗产品溶于100.00mL乙酸乙酯，过滤，浓缩滤液得化合物WX009-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.59(d,J＝9.0Hz,2H),7.26(s,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),3.86(s,3H)。
步骤2:化合物WX009-3的合成
将碳酸钾(1.87g，13.50mmol)加入到化合物WX009-2(1.80g，13.50mmol)和乙酰肼(1.00g，13.50mmol)的正丁醇(10.00mL)混合液中，150℃微波反应2小时。反应完毕，加20.00mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(20.00mL×2)萃取，合并有机层，分别用20.00mL水和20.00mL食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品经过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2:1–1:1)得化合物WX009-3。 1H NMR (400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.00-7.89(m,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(dd,J＝2.3,8.8Hz,3H),6.08(br s,1H),3.85(s,2H),3.83(s,3H),2.53-2.42(m,3H)。
步骤3:化合物WX009-4的合成
化合物WX009-3(200.00mg，1.06mmol)的氢溴酸醋酸(10.00mL)溶液在100℃封管反应12小时。反应完毕，减压浓缩，粗品经过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝1:0–10:1)得化合物WX009-4。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝7.81-7.76(m,2H),6.91-6.85(m,2H),2.57-2.32(m,3H)。
步骤4:化合物WX009-5的合成
化合物WX009-4(100.00mg,570.81umol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中，25℃下依次加入三乙胺(173.28mg,1.71mmol)和Boc 2O(149.49mg,684.97umol)，反应保持25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)显示反应结束，LCMS检测到目标分子量。加水(100mL)淬灭反应，二氯甲烷(100mL)萃取，旋干有机相得到粗品。粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1到1:3)纯化得到目标产物WX009-5。c 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),2.69(s,3H),1.61(s,9H)，MS m/z:276.3[M+H] +。
步骤5:化合物WX009-6的合成
化合物WX009-6的合成参照实施例1中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.09(d,J＝9.0Hz,2H),7.02-6.92(m,2H),6.88(s,1H),6.67(s,1H),4.49(br s,2H),4.02(br s,2H),2.77(s,3H),1.69(s,9H),1.42(s,9H)，MS m/z:463.5[M+H] +。
步骤6:化合物WX009的合成
化合物WX009的合成参照实施例1中步骤5的合成方法， 1H NMR(400MHz,DEUTERIUM OXIDE)δ7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(s,1H),4.62(d,J＝3.0Hz,2H),3.80(s,2H),2.43(s,3H)，MS m/z:363.5[M+H] +。
实施例4：WX014
Figure PCTCN2018092003-appb-000153
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000154
步骤1:化合物WX014-2的合成
化合物WX014-2的合成参照实施例3中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,2H),2.69(s,3H),1.61(s,9H)，MS m/z:276.3[M+H] +。
步骤2:化合物WX014-3的合成
化合物WX014-2(2.20g，16.52mmol)，叠氮钠(1.18g，18.17mmol)和氯化铵(220.95mg，4.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20.00mL)混合液110℃反应16小时。反应完毕，加150.00mL冰水淬灭反应，继续搅拌15分钟，加12M的盐酸调pH至1-2，过滤得化合物WX014-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90-8.10(m,2H),7.04-7.27(m,2H),3.84(s,3H),3.42(br s,1H)。
步骤3:化合物WX012-4的合成
化合物WX012-3(500.00mg，2.84mmol)，碳酸钾(784.48mg，5.68mmol)和溴乙烷(463.89mg，4.26mmol，317.73uL)的N,N-二甲基甲酰胺(10.00mL)溶液在20℃反应16小时。反应完毕，加饱和氯化铵溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分出有机相，经50mL水洗涤，减压浓缩有机相得化合物WX012-4。MS m/z:205.2[M+H] +。
步骤4:化合物WX014-5的合成
化合物WX014-5的合成参照实施例1中步骤3的合成方法，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-8.00(m,2H),6.84-6.95(m,2H),4.71(q,J＝7.53Hz,2H),1.55(t,J＝7.28Hz,3H)，MS m/z:191.2[M+H] +。
步骤5:化合物WX014-6的合成
化合物WX014-6的合成参照实施例1中步骤4的合成方法，MS m/z:378.4[M+H] +。
步骤6:化合物WX014的合成
化合物WX004的合成参照实施例1中步骤5的合成方法，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(br s,3H),8.02(d,J＝8.53Hz,2H),7.25-7.47(m,1H),7.18(d,J＝9.03Hz,2H),4.71-4.78(m,2H),4.71(d,J＝2.51Hz,2H),3.64(br s,2H),1.57(t,J＝7.28Hz,3H)，MS m/z:278.3[M+H] +。
实施例5：WX016
Figure PCTCN2018092003-appb-000155
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000156
步骤1:化合物WX016-2的合成
化合物环丙乙腈(5.00g，74.53mmol)，碳酸钾(10.51g，76.02mmol)和盐酸羟胺(5.18g，74.53mmol)的水(12.00mL)和乙醇(120.00mL)溶液在25℃反应20小时。反应完毕，减压浓缩，粗品溶于200mL乙醇得悬浮液，过滤，减压浓缩滤液得化合物WX016-2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(brs,1H),5.12-5.34(m,2H),1.28-1.38(m,1H),0.62-0.67(m,2H),0.55-0.61(m,2H)。
步骤2:化合物WX016-3的合成
化合物WX016-2(1.40g，13.98mmol)，对甲氧基苯甲酰氯(4.77g，27.96mmol)的吡啶(50.00mL)混合液130℃反应1小时。反应完毕，加200.00mL水和300.00mL乙酸乙酯，分出有机相，有机相分别用1M的盐酸(200.00mL)和2M的氢氧化钠(200.00mL)洗，减压浓缩，有机相经柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1-10:1)得化合物WX016-3，MS m/z:217.2[M+H] +
步骤3:化合物WX016-4的合成
化合物WX016-4的合成参照实施例1中步骤3的合成方法，MS m/z:203.2[M+H] +。
步骤4:化合物WX016-5的合成
化合物WX016-5的合成参照实施例1中步骤4的合成方法，MS m/z:390.4[M+H] +。
步骤5:化合物WX016的合成
化合物WX016的合成参照实施例1中步骤5的合成方法，1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.32(br s,3H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.24-7.46(m,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),4.75(br d,J＝2.5Hz,2H),3.62(s,2H),2.12-2.21(m,1H),1.05-1.14(m,2H),0.91-1.02ppm(m,2H)，19F NMR(DMSO-d6,377MHz)δ-122.09ppm(s,1F)，MS m/z:290.4[M+H] +。
实施例6：WX017
Figure PCTCN2018092003-appb-000157
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000158
步骤1:化合物WX017-2的合成
化合物WX017-2的合成参照实施例5中步骤1的合成方法，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(br s,1H),7.65-7.71(m,2H),7.34-7.40(m,3H),5.81(s,2H)。
步骤2:化合物WX017-3的合成
化合物WX017-3的合成参照实施例5中步骤2的合成方法，MS m/z:252.9[M+H] +。
步骤3:化合物WX017-4的合成
化合物WX017-4的合成参照实施例1中步骤3的合成方法，MS m/z:238.8[M+H] +。
步骤4:化合物WX017-5的合成
化合物WX017-5的合成参照实施例1中步骤4的合成方法，MS m/z:370.1[M-56+H] +。
步骤5:化合物WX017的合成
化合物WX017的合成参照实施例1中步骤5的合成方法，1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.39(br s,3H),8.17(br d,J＝8.5Hz,2H),8.09(br d,J＝6.0Hz,2H),7.62(br s,2H),7.48(s,1H),7.28(br d,J＝8.0Hz,2H),4.80(br s,2H),3.63ppm(br s,2H).19F NMR(DMSO-d6,377MHz):δ＝-122.06ppm(s,1F).MS m/z:326.0[M+H] +。
实施例7：WX019
Figure PCTCN2018092003-appb-000159
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000160
步骤1:化合物WX019-2的合成
化合物WX019-2的合成参照实施例5中步骤1的合成方法，1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.89(brs,1H),5.21(br s,2H),1.08ppm(s,9H).
步骤2:化合物WX019-4的合成
化合物WX019-4合成参照实施例5中步骤2的合成方法，MS m/z:232.9[M+H] +
步骤3:化合物WX019-5的合成
化合物WX019-5的合成参照实施例1中步骤3的合成方法，MS m/z:218.9[M+H] +。
步骤4:化合物WX019-6的合成
化合物WX019-6的合成参照实施例1中步骤4的合成方法，MS m/z:350.1[M-tBu+H] +。
步骤5:化合物WX019的合成
化合物WX019的合成参照实施例1中步骤5的合成方法，1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.30(br s,3H),8.06(d,J＝9.0Hz,2H),7.25-7.48(m,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),4.75(d,J＝3.0Hz,2H),3.63(s,2H),1.36ppm(s,9H).
实施例8：WX021
Figure PCTCN2018092003-appb-000161
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000162
步骤1:化合物WX021-3的合成
化合物WX021-1(206.90mg,1.50mmol)，WX021-2(198.73mg,1.25mmol)，四三苯基磷钯(288.90mg,250.01umol)和碳酸钾(345.53mg,2.50mmol)的四氢呋喃(5.00mL)混合物于氮气保护下在85℃反应3小时。反应完毕，冷却加1M的盐酸调pH至6。加入20mL水稀释，20mL乙酸乙酯萃取两次，干燥旋干得化合物WX021-3。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.77(d,J＝4.8Hz,2H),8.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(t,J＝4.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,2H),5.63(br s,1H)
步骤2:化合物WX021-4的合成
化合物WX021-4的合成参照实施例1中步骤4的合成方法。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.77(d,J＝4.7Hz,2H),8.44-8.38(m,J＝8.8Hz,2H),7.14(t,J＝4.8Hz,1H),7.05-6.99(m,J＝8.9Hz,2H),6.94-6.62(m,1H),4.79(br s,1H),4.53(br d,J＝3.3Hz,2H),4.03(br d,J＝4.9Hz,2H),1.43(s,9H)
步骤3:化合物WX021的合成
化合物WX021的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.85(d,J＝4.8Hz,2H),8.46-8.09(m,5H),7.48-7.23(m,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),4.71(br s,2H),3.63(br s,2H)
实施例9：WX022
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000163
Figure PCTCN2018092003-appb-000164
步骤1:化合物WX022-3的合成
化合物WX022-1(206.90mg,1.50mmol)，WX022-2(222.56mg,1.25mmol)，[1,1‘-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(94.16mg,0.125mmol)和碳酸钠(264.98mg,2.50mmol,)的二氧六环(10.00mL)混合物于氮气保护下在85℃反应3小时。反应完毕，冷却加1M的盐酸调pH至6。加入10mL水稀释，20mL乙酸乙酯萃取两次，水相用NaHCO3(aq)调pH至8。20mL乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥旋干得化合物WX022-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.81(br d,J＝7.8Hz,2H),6.90(br d,J＝8.3Hz,1H),6.94-6.87(m,1H),6.80(s,1H),2.49(s,3H)
步骤2:化合物WX022-4的合成
化合物WX022-4的合成参照实施例1中步骤4的合成方法。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.88(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(s,2H),4.75(br s,1H),4.50(br d,J＝3.4Hz,2H),4.02(br d,J＝4.5Hz,2H),2.50(s,3H),1.43(s,9H)
步骤3:化合物WX022的合成
化合物WX022的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.24(br s,3H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.47-7.20(m,2H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),4.68(br s,1H),3.62(br s,2H)
实施例10：WX023
Figure PCTCN2018092003-appb-000165
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000166
步骤1:化合物WX023-3的合成
化合物WX023-1(322.76mg,2.34mmol)，WX023-2((300.00mg,1.95mmol)，四三苯基磷钯(225.33mg,195.00umol)和碳酸钾(539.02mg,3.90mmol)的二氧六环(15.00mL)混合物于氮气保护下在90℃反应4小时。反应完毕，冷却加1M的盐酸调pH至6。加入10mL水稀释，20mL乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥旋干，粗品过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝5；1至3:1)得化合物WX023-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 5.44(s,1H)7.00(d,J＝8.41Hz,2H)7.34-7.37(m,2H)7.59(br d,J＝9.41Hz,1H)7.76(br d,J＝5.77Hz,1H)8.19(d,J＝8.66Hz,2H)
步骤2:化合物WX023-4的合成
化合物WX023-4的合成参照实施例1中步骤4的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.36(s,9H)3.39-3.49(m,2H)3.80(br s,2H)4.58(br d,J＝2.76Hz,2H)7.20(br d,J＝8.78Hz,3H)7.39-7.45(m,2H)7.76-7.81(m,2H)8.16(d,J＝8.66Hz,2H)
步骤3:化合物WX023的合成
化合物WX023的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 3.65(br s,2H)4.74(br s,2H)7.24(d,J＝8.91Hz,2H)7.28-7.50(m,3H)7.77(td,J＝4.55,2.82Hz,2H)8.11(br s,3H)8.19(d,J＝8.91Hz,2H)
实施例11：WX024
Figure PCTCN2018092003-appb-000167
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000168
步骤1:化合物WX024-3的合成
化合物WX024-3的合成参照实施例8中步骤1的合成方法。ESI，[M+1] +＝192。
步骤2:化合物WX024-4的合成
化合物WX024-4的合成参照实施例1中步骤4的合成方法。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.69(s,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝2.1Hz,1H),5.54(s,1H),4.48(br d,J＝3.0Hz,2H),4.01(br d,J＝5.6Hz,2H),2.72(s,3H),1.43(s,9H)
步骤3:化合物WX024的合成
化合物WX024的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.31(br s,3H),8.01-7.92(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.45-7.19(m,1H),7.10-7.04(m,2H),4.67(br s,2H),3.60(br s,2H)
实施例12：WX025
Figure PCTCN2018092003-appb-000169
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000170
步骤1:化合物WX025-3的合成
化合物WX25-3的合成参照实施例8中步骤1的合成方法，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(br s,1H),7.65-7.71(m,2H),7.34-7.40(m,3H),5.81(s,2H)。
步骤2:化合物WX025-4的合成
化合物WX025-4的合成参照实施例1中步骤4的合成方法，MS m/z:363.4[M+H] +。
步骤3:化合物WX025的合成
化合物WX025的合成参照实施例1中步骤5的合成方法，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(s,1H),7.91-7.93(m,2H),7.03-7.08(m,3H),4.62(s,2H),3.95(s,3H),3.45(br,4H)
实施例13：WX026
Figure PCTCN2018092003-appb-000171
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000172
步骤1:化合物WX026-3的合成
化合物WX25-3的合成参照实施例8中步骤1的合成方法，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(s,1H),7.75-7.77(m,2H),7.06-7.27(m,3H),4.63(s,2H),4.07(s,3H),3.46-3.47(m,4H).
步骤2:化合物WX026-4的合成
化合物WX025-4的合成参照实施例1中步骤4的合成方法，MS m/z:363.4[M+H] +。
步骤3:化合物WX026的合成
化合物WX025的合成参照实施例1中步骤5的合成方法，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(s,1H),7.75-7.77(m,2H),7.06-7.27(m,3H),4.63(s,2H),4.07(s,3H),3.46-3.47(m,4H).
实施例14：WX028
Figure PCTCN2018092003-appb-000173
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000174
步骤1:化合物WX028-2的合成
WX028-1(5.00g,41.97mmol,1.00eq),盐酸羟胺(14.58g,209.85mmol,5.00eq)和碳酸钾(29.01g,209.85mmol,5.00eq)加入到EtOH(200.00mL)中，氮气置换3次，体系在80℃搅拌12小时，体系降温，然后过滤，滤饼干燥得到粗品WX028-2.1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.30-7.35(m,2H),6.61-6.65(m,2H)步骤2:化合物WX028-3的合成
WX028-2(1.00g,6.57mmol,1.00eq)与醋酸酐(805.18mg,7.89mmol,1.20eq)120℃共热10h。.向体系加入甲醇(20ml),水泵浓缩至干得到粗品，过柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝1:1得到WX028-3。1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.94-7.96(m,1H),7.54-7.56(m,1H),6.90-6.94(m,2H),2.64(s,3H)。
步骤3:化合物WX028-4的合成
化合物WX028-4的合成参照实施例1中步骤4的合成方法，1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.99-8.01(m,2H),7.01-7.03(m,2H),6.68-6.88(m,1H),4.80(s,1H),4.50(s,2H),4.02-4.03(m,2H),2.79(s,2H),2.65(s,3H),1.42(s,9H)
步骤4:化合物WX028的合成：
化合物WX025的合成参照实施例1中步骤5的合成方法，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(s,3H),7.95-7.97(m,2H),7.25-7.46(m,1H),7.16-7.18(m,2H),4.69(s,2H),3.63(s,2H),2.64(s,3H).
实施例15：WX033
Figure PCTCN2018092003-appb-000175
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000176
步骤1:化合物WX033-2的合成
向化合物WX033-1(2.70g,19.83mmol,2.41mL,1.00eq)与盐酸羟胺(1.52g,21.81mmol,1.10eq)的水(10mL)与甲醇(10mL)混合溶液中加入碳酸钠(1.05g,9.91mmol,0.50eq)。混合物在25℃下搅拌2小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到WX033-2  1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.10(s,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.60-7.44(m,3H),6.96-6.89(m,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,1H),3.86-3.83(m,3H),2.06(s,1H),1.63(br s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,1H)步骤2:化合物WX033-3的合成
向化合物WX033-2(2.00g,13.23mmol,1.00eq)与吡啶(104.66mg,1.32mmol,106.79uL,0.10eq)的二氯甲烷溶液(20.00mL)加入氯代丁二酰亚胺(2.12g,15.88mmol,1.20eq)，并在40℃搅拌2小时。反应液用二氯稀释，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到棕色油状化合物WX033-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.80-7.76(m,2H),6.94-6.90(m,2H),3.85(s,3H)
.步骤3:化合物WX033-5的合成
向WX033-3(500.00mg,2.69mmol,1.00eq),WX033-4(737.81mg,5.38mmol,2.00eq)和亚硝酸叔丁酯(554.79mg,5.38mmol,637.68uL,2.00eq)的乙腈溶液(30.00mL)中加入碳酸钾(557.68mg,4.04mmol,1.50eq)。所得于80℃高压釜中反应一个小时。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干过硅胶柱((石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到化合物WX033-5。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.97-7.89(m,3H),7.68-7.57(m,2H),7.42-7.34(m,1H),7.12-7.04(m,2H),3.91(s,3H)
步骤4:化合物WX033-6的合成
化合物WX033-6的合成参照实施例1中步骤3的合成方法， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.06-8.01(m,1H),7.86-7.83(m,2H),7.68-7.64(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.03-6.98(m,2H)
步骤5:化合物WX033-7的合成
化合物WX033-7的合成参照实施例1中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.02-7.90(m,3H),7.67-7.55(m,2H),7.41-7.34(m,1H),7.13-7.04(m,2H),6.91-6.68(m,1H),4.86(br s,1H),4.54(br d,J＝2.9Hz,2H),4.04(br d,J＝5.1Hz,2H),1.42(s,9H)
步骤6:化合物WX033的合成
化合物WX033的合成参照实施例1中步骤5的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.37(br s,3H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(t,J＝7.7Hz,1H),7.53-7.24(m,4H),4.77(br s,2H),3.65(br s,2H)
实施例16：WX034
Figure PCTCN2018092003-appb-000177
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000178
步骤1:化合物WX034的合成
WX034-1(147.08mg,1.47mmol,)及BB-5(233.49mg)溶解于甲醇(6.00mL)，并加入三乙胺(198.20mg)于80℃反应14小时。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯萃取(10mL×2)。有机相合并干燥旋干。粗品经制备HPLC(column:Luna C18 100×30 5u；mobile phase:[water(0.05％HCl)-ACN]；B％:10％-35％,12min)纯化得到WX034。 1H NMR(400MHz,DEUTERIUM OXIDE)δ＝7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.20-6.95(m,3H),4.63(d,J＝3.3Hz,2H),3.81(s,2H),2.22-2.15(m,1H),1.30-1.21(m,2H),1.16-1.06(m,2H)
实施例17：WX035
Figure PCTCN2018092003-appb-000179
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000180
步骤1:化合物WX035的合成
化合物WX035(147.08mg,1.47mmol)的合成参照实施例16中步骤1的合成方法，,1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.86-7.88(m,2H),7.01-7.24(m,3H),4.70(s,2H),3.87(s,2H),1.46(s,9H)
实施例18：WX036
Figure PCTCN2018092003-appb-000181
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000182
步骤1:化合物WX036的合成
化合物WX036(147.08mg,1.47mmol)的合成参照实施例16中步骤1的合成方法，, 1H NMR(400MHz,DEUTERIUM OXIDE)δ＝7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(s,3H),4.65(d,J＝3.5Hz,2H),3.86(d,J＝1.8Hz,2H)
实施例19：WX039
Figure PCTCN2018092003-appb-000183
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000184
步骤1:化合物WX039-3的合成
WX039-1(500mg，3.65mmol，1.0eq)，WX039-2(337.71mg,3.65mmol,1.00eq)及碳酸钾(504.47mg,3.65mmol,1.00eq)130℃共热2h.。加入甲醇(5ml)过滤，滤液水泵浓缩至干得到粗品，过柱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1to 2:1)得到WX039-3m/z:176.2[M+H]
步骤2:化合物WX039-4的合成
化合物WX039-4的合成参照实施例1中步骤4的合成方法。MS m/z:363.2[M+H]。
步骤3:化合物WX039的合成
化合物WX039的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。1H NMR(400MHz,MeOD)8.02-8.02(m,2H),7.89(s,1H),7.17-7.37(m,3H),4.73-4.74(m,2H),3.84(s,2H),2.31(s,3H)
实施例20：WX040
Figure PCTCN2018092003-appb-000185
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000186
步骤1:化合物WX040-1的合成
化合物BB-6(300.00mg)与盐酸羟胺(96.10mg)的乙醇溶液于氮气保护下85℃反应5小时。反应液旋干，过硅胶柱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1to 5:1)得到化合物WX040-1。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.14(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),5.07(s,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.26(s,3H),2.07(s,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX040-2的合成
化合物WX040-1(90mg)的三氟乙酸溶液在25℃反应14小时。反应液旋干。粗品用氯化氢的乙酸乙酯结晶得到WX040-2。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.50(s,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),5.90(s,1H),2.23(s,3H)
步骤3：化合物WX040-3的合成
化合物WX040-3的合成参考实施例1中步骤4的合成方法。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.05(s,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(br d,J＝9.0Hz,1H),4.68(br d,J＝3.8Hz,2H),4.43(br s,2H),3.94(br s,2H),2.17(s,3H),1.35(s,9H)
步骤4：化合物WX040的合成
化合物WX040的合成参考实施例1中步骤5的合成方法.
1H NMR(400MHz,DEUTERIUM OXIDE)δ＝8.09(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.10-6.86(m,3H),4.47(d,J＝3.3Hz,2H),3.72(s,2H),1.96(s,3H)
实施例21：WX041
Figure PCTCN2018092003-appb-000187
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000188
步骤1:化合物WX041-1的合成
化合物WX041-1的合成参考实施例20步骤1的合成方法。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.49-7.26(m,5H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),4.96(s,2H),3.75(s,3H),2.14(s,3H)
步骤2：化合物WX041-2的合成
化合物WX041-2的合成参考实施例20步骤2的合成方法。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.72(br s,1H),7.55-7.43(m,2H),7.03-6.82(m,2H),2.22(s,3H)
步骤3：化合物WX041-3的合成
化合物WX041-3的合成参考实施例1中步骤4的合成方法。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.57-7.36(m,3H),6.97(br d,J＝8.6Hz,2H),6.87-6.83(m,1H),4.47(br s,2H),4.00(br s,2H),3.20(s,2H),2.21-2.19(m,3H),1.41(s,9H)
步骤4：化合物WX041的合成
化合物WX041的合成参考实施例1中步骤5的合成方法.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝7.99(br s,3H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.45-7.22(m,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),4.60(d,J＝3.0Hz,2H),3.64(s,2H)
实施例22：WX042
Figure PCTCN2018092003-appb-000189
Figure PCTCN2018092003-appb-000190
步骤1:化合物WX042-3的合成
WX042-1(20.00mg,50.84umol,1.00eq)溶于二氯甲烷(1.00mL)，然后加入三乙胺(7.72mg,76.29umol,10.58uL,1.50eq)HATU(23.20mg,61.01umol,1.20eq)。体系在20℃搅拌5h，向体系加入二氯甲烷(5ml)and水(5ml)，有机相水泵浓缩至干得到WX042-3。MS m/z:471.1[M+Na]
步骤2:化合物WX042的合成
化合物WX042的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。HNMR(400MHz,D 2O)δ8.04-8.07(m,2H),7.01-7.21(m,3H),3.84(s,2H),1.39(s,9H)
实施例23：WX044
Figure PCTCN2018092003-appb-000191
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000192
步骤1：化合物WX044-2的合成
化合物WX044-1(5.00g,41.97mmol,),盐酸羟胺(14.58g,209.85mmol)及碳酸钾(29.01g,209.85 mmol)的乙醇混合物(200.00mL)氮气保护下于80℃反应12小时.反应液旋干加水(100mL)稀释，调节pH至8，并用乙酸乙酯萃取(100mL×6)，无水硫酸钠干燥旋干得到WX044-2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.58(br s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,2H),6.70(d,J＝7.8Hz,2H),5.62(s,2H)
步骤2：化合物WX044-4的合成
于0℃将化合物WX044-3(412.21mg,3.94mmol,358.44uL)加入N,N-二异丙基乙胺(509.21mg,3.94mmol,688.12uL)和WX044-2(599.47mg,3.94mmol,)的四氢呋喃(10.00mL)混合物，所得于氮气保护下80℃反应4小时。反应液用水20mL稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×2).无水硫酸钠干燥过滤旋干。所得加入15mL甲苯中于80℃反应12小时。反应液旋干，乙酸乙酯(50mL)稀释，水洗(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，粗品过柱分离。得到WX044-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.09(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),2.46-2.26(m,1H),1.32-1.10(m,4H),0.98-0.71(m,1H)
步骤3：化合物WX044-5的合成
化合物WX044-5的合成见实施例1中步骤4。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.99-6.92(m,2H),6.87-6.63(m,1H),4.85-4.61(m,1H),4.47(br d,J＝3.1Hz,2H),4.09-3.89(m,2H),3.88-3.66(m,1H),2.26-2.14(m,1H),1.39(s,9H),1.29-1.26(m,2H),1.25-1.22(m,2H)
步骤4：化合物WX044的合成
化合物WX044的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.39(br s,3H),7.92(d,J＝8.9Hz,2H),7.48-7.23(m,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,2H),4.73(br d,J＝3.1Hz,2H),3.61(br s,2H),2.47-2.31(m,1H),1.34-1.12(m,4H)
实施例24：WX045
Figure PCTCN2018092003-appb-000193
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000194
步骤1：化合物WX045-2的合成
化合物WX045-2的合成参照实施例23中步骤2的合成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.10(s,1H),7.88-7.77(m,J＝8.7Hz,2H),6.96-6.86(m,J＝8.7Hz,2H),1.43(s,9H)
步骤2：化合物WX045-3的合成
化合物WX044-5的合成见实施例1中步骤4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.03-7.98(m,2H),7.00-6.93(m,2H),6.65(s,1H),4.74(br s,1H),4.48(br d,J＝3.5Hz,2H),4.00(br d,J＝5.3Hz,2H),2.16(s,1H),1.47(s,9H),1.39(s,9H)
步骤3：化合物WX045的合成
化合物WX044的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.31(br s,3H),8.03-7.91(m,2H),7.47-7.24(m,1H),7.22-7.13(m,2H),4.78-4.68(m,2H),3.63(br s,2H),3.34(s,1H),2.57-2.52(m,1H),1.47-1.38(m,9H)
实施例25：WX048
Figure PCTCN2018092003-appb-000195
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000196
步骤1：化合物WX048-1的合成
化合物WX014-3(352.36mg,2.00mmol,1.00eq)，硫酸(196.16mg,2.00mmol,106.61uL,1.00eq)及叔丁醇(296.48mg,4.00mmol,380.10uL,2.00eq)的三氟乙酸混合物于氮气保护下60℃反应12小时。反应液旋干，100mL水稀释，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到WX048-1。ESI m/z:[M+H] +＝233.1
步骤2：化合物WX048-2的合成
化合物WX048-2的合成见实施例1中步骤3。ESI m/z:[M-H] -＝217.2。
步骤3：化合物WX048-3的合成
化合物WX048-3的合成见实施例1中步骤4。ESI m/z:[M-tBu+H] +＝350.2。
步骤4：化合物WX048的合成
化合物WX048的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.25(br s,3H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.48-7.24(m,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),4.76-4.66(m,2H),3.34(s,2H),1.74(s,9H)
实施例26：WX049
Figure PCTCN2018092003-appb-000197
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000198
步骤1：化合物WX049-1的合成
化合物WX014-3(600mg,3.41mmol,1eq)，环丙基硼酸(585.08mg,6.81mmol,2eq)，醋酸铜(618.58mg,3.41mmol,1eq)，碳酸钠(721.94mg,6.81mmol,2eq)及4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(1.10g,4.09mmol,1.2eq)，3A分子筛(600mg,3.41mmol)的1,2-二氯乙烷(20mL)混合物氮气保护下于75℃反应16小时。过滤除去固体，滤液用二氯甲烷稀释(200mL)，饱和氯化铵洗涤(100mL×2).有机相用无水硫酸干燥，旋干，过硅胶柱纯化得到WX049-1。ESI m/z:[M+H]+＝217.1
步骤2：化合物WX049-2的合成
化合物WX049-2的合成见实施例1中步骤3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.28(s,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),5.41(s,1H),4.25(tt,J＝3.7,7.5Hz,1H),1.66-1.43(m,2H),1.37-1.20(m,2H)
步骤3：化合物WX049-3的合成
化合物WX049-3的合成见实施例1中步骤4。ESI m/z:[M-tBu+H] +＝334.2。
步骤4：化合物WX049的合成
化合物WX049的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.42(br s,3H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.48-7.13(m,3H),4.74(br d,J＝3.1Hz,2H),4.44(tt,J＝3.7,7.4Hz,1H),3.61(br d,J＝4.3Hz,2H),1.43-1.20(m,4H)
实施例27：WX052
Figure PCTCN2018092003-appb-000199
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000200
步骤1：化合物WX052-3的合成
化合物WX052-1(250mg,1.70mmol,1eq)的DMF溶液(5mL)加入钠氢(81.55mg,2.04mmol,33.98uL,60％纯度,1.2eq)。所得于25℃反应半小时。加入WX052-2(317.80mg,1.70mmol,213.29uL,1eq)及碘化亚铜(647.21mg,3.40mmol,2eq)。所得在氮气保护下145℃反应12小时。反应液在0℃加水100mL淬灭，乙酸乙酯萃取(80mL×2).有机相经盐水洗(80mL×3),无水硫酸钠干燥过滤旋干，粗品用硅胶柱纯化，得到WX052-3。ESI m/z:[M+H] +＝254.2.
步骤2：化合物WX052-4的合成
化合物WX052-4的合成见实施例1中步骤3。ESI m/z:[M-H] -＝238.0
步骤3：化合物WX052-5的合成
化合物WX052-5的合成见实施例1中步骤4。ESI m/z:[M+H]+＝427.3
步骤4：化合物WX052的合成
化合物WX052的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DEUTERIUM OXIDE)δ＝7.71-7.48(m,2H),7.41-7.30(m,2H),7.25-6.99(m,4H),6.87-6.78(m,1H),3.94-3.65(m,4H)
实施例28：WX054
Figure PCTCN2018092003-appb-000201
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000202
步骤1：化合物WX054-3的合成
化合物WX054-1(1g,7.01mmol,1eq)与化合物WX054-2(856.47mg,7.01mmol,1eq)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入偏二亚硫酸钠(399.98mg,2.10mmol,333.32uL,0.3eq)。所得于140℃反应6hr。反应液倒入冰水30mL搅拌30min.过滤收集固体，滤饼用石油醚洗涤PE(2mL×2)干燥得到WX054-3。ESI m/z:[M+H]+＝245.2
步骤2：化合物WX054-4的合成
化合物WX052-5的合成见实施例1中步骤4。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝13.11-12.85(m,1H),8.10(br d,J＝8.7Hz,2H),7.80-7.54(m,2H),7.22-7.08(m,4H),4.60-4.49(m,2H),3.86-3.73(m,2H),2.00(s,1H),1.35(s,9H)
步骤3：化合物WX054的合成
化合物WX054的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)Shift＝8.40(brdd,J＝8.3,13.3Hz,6H),7.86-7.77(m,2H),7.56-7.26(m,4H),4.82(br s,2H),3.75-3.52(m,2H)
实施例29：WX056
Figure PCTCN2018092003-appb-000203
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000204
步骤1：化合物WX056-2的合成
于化合物WX056-1(2g,10.72mmol,1eq)的二氯甲烷悬浊液中滴入草酰氯(2.72g,21.44mmol,1.88mL,2eq)及N,N-二甲基甲酰胺(39.17mg,535.93umol,41.23uL,0.05eq)。所得在20℃反应3小时。反应液旋干得到WX056-2
步骤2：化合物WX055-3的合成
化合物WX0556-3的合成见实施例5中步骤2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),3.89(s,3H),2.22-2.13(m,1H),1.18-1.01(m,4H)
步骤3：化合物WX056-4的合成
化合物WX056-4的合成见实施例1中步骤3。ESI m/z:[M+H]+＝237.2
步骤4：化合物WX056-5的合成
化合物WX056-5的合成见实施例1中步骤4ESI m/z:[M+H]+＝424.4
步骤5：化合物WX056的合成
化合物WX056的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.39(br s,3H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.25(m,2H),7.21(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.81(br s,2H),3.61(br s,2H),2.26-2.05(m,1H),1.18-1.05(m,2H),1.05-0.90(m,2H)
实施例30：WX062
Figure PCTCN2018092003-appb-000205
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000206
步骤1：化合物WX062-2的合成
于化合物BB-7(3.30g,13.68mmol,1.00eq)及三乙胺(1.38g,13.68mmol,1.90mL,1.00eq)的甲醇溶液(3.00mL)中加入化合物WX062-1(1.37g,13.68mmol,1.00eq)。所得85℃反应12小时。反应液旋干，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1至1:1)得到WX062-2。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm7.86(br d,J＝8.00Hz,2H)7.41-7.48(d,J＝8Hz,2H)7.37(t,J＝8Hz,2H)7.31(d,J＝8Hz,1H)7.07(d,J＝8.00Hz,2H)5.13(s,2H)1.97-2.13(m,1H)1.03(m,4H).
步骤2：化合物WX062-3的合成
于化合物WX062-3(1.60g,5.49mmol,1.00eq)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中(20.00mL)0℃加入钠氢(219.65mg,5.49mmol,60％纯度,1.00eq)，所得25℃反应半小时。加入SEMCl(915.59mg,5.49mmol,971.96uL,1.00eq)继续反应至完全。反应液倒入水中(80ml)乙酸乙酯萃取(40ml×3)，干燥旋干都得到目标化合物WX062-3。
步骤3：化合物WX062-4的合成
于化合物WX062-3(1.2g,2.85mmol,1eq)的甲醇溶液中(25mL)加入湿钯炭(0.75g,2.85mmol,5％纯度)，所得于H2(15psi)压下40℃反应8h。反应液过滤旋干都得到目标化合物WX062-4。ESI m/z:[M+H]+＝332
步骤4：化合物WX062-5的合成
化合物WX062-5的合成见实施例1中步骤4。
步骤5：化合物WX062-6的合成
于化合物WX062-5(0.16g,308.47umol,1.00eq)的四氢呋喃溶液中(10mL)加入四丁基氟化铵(1N in四氢呋喃,403.26mg,1.54mmol,4.00mL,5.00eq)，所得60℃反应24小时。反应液倒入水中(10ml)乙酸乙酯萃取(5ml×3)，干燥旋干都得到目标化合物WX062-6。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.38(br s,3H)8.08(d,J＝8.8Hz,2H)7.26-7.56(m,1H)7.20(d,J＝8Hz,2H)4.76(br d,J＝4Hz,2H)3.65(d,J＝4.0Hz,2H)2.25(m,1H)1.11-1.23(m,4H)
步骤6：化合物WX062-7的合成
于化合物WX062-6(0.16g,411.91umol,1eq)的吡啶溶液中(8mL)0℃加入甲磺酰氯(94.37mg,823.82umol,63.76uL,2.00eq)，所得25℃反应16小时。反应液倒入水中(30ml)乙酸乙酯萃取(15ml×3)，干燥旋干，粗品过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2/1至1/1)都得到目标化合物WX062-7。
步骤7：化合物WX062的合成
化合物WX062的合成见实施例1中步骤5。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.16(br s,3H)7.96(d,J＝9.2Hz,2H)7.22-7.49(m,1H)7.12(d,J＝8.8Hz,2H)4.68(d,J＝2.8Hz,2H)3.76(s,3H)3.64(s,2H)2.59-2.70(m,1H)1.10-1.27(m,4H)
实施例31：WX064
Figure PCTCN2018092003-appb-000207
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000208
步骤1：化合物WX064-2的合成
化合物WX064-1(6.7g,52.27mmol,1eq)及水合肼(4.62g,78.41mmol,4.48mL,85％纯度,1.5eq)的混合物于90℃反应3小时。反应液旋干都得到目标化合物WX064-2。ESI m/z[M+1]+＝129.3
步骤2：化合物WX064-3的合成
化合物WX064-3的合成见实施例30中步骤1，ESI m/z[M+1]+＝320.3.
步骤3：化合物WX064-4的合成
化合物WX064-4的合成见实施例30中步骤2。
步骤4：化合物WX064-5的合成
化合物WX064-4的合成见实施例30中步骤3。
步骤5：化合物WX064-6的合成
化合物WX064-4的合成见实施例1中步骤4。
步骤6：化合物WX064的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm8.40(br s,3H)8.15(d,J＝8.8Hz,2H)7.26-7.49(m,1H)7.21(d,J＝8Hz,2H)4.77(d,J＝4Hz,2H)3.63(m,2H)3.37(m,1H)2.08-2.19(m,2H)1.86-1.96(m,2H)1.77-1.85(m,2H)1.65-1.74(m,2H).
实施例32：WX070
Figure PCTCN2018092003-appb-000209
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000210
步骤1：化合物WX070-2的合成
于化合物WX070-1(0.3g,1.26mmol,1eq)及吗啡林(109.87mg,1.26mmol,110.98uL,1eq)的乙醇溶液中(3mL)加入N,N-二异丙基乙胺(244.49mg,1.89mmol,329.50uL,1.5eq)及4-N,N-二甲基吡啶(7.70mg,63.06umol,0.05eq)，所得20℃反应2小时。反应液用水稀释(20ml)稀释，乙酸乙酯萃取(20ml×2)，干燥旋干都得到目标化合物WX070-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.03-7.96(m,1H),6.39(d,J＝6.2Hz,1H),3.77-3.73(m,4H),3.61(br s,4H)
步骤2：化合物WX070-3的合成
化合物WX070-3的合成见实施例8中步骤1合成方法。,ESI m/z[M+1] +＝258.3
步骤3：化合物WX070-4的合成
化合物WX070-4的合成见实施例1中步骤4合成方法。ESI m/z[M+1] +＝445.5.
步骤4：化合物WX070的合成
化合物WX070的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.41(d,J＝5.5Hz,1H),8.34(br s,3H),8.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.48-7.23(m,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),4.74(d,J＝2.9Hz,2H),3.88-3.77(m,4H),3.74-3.69(m,4H),3.62(br s,2H)
实施例33：WX072
Figure PCTCN2018092003-appb-000211
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000212
步骤1：化合物WX072-2的合成
化合物WX072-2的合成见实施例30中步骤1,[M-99] +＝340.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 14.47-14.97(m,1H)7.97(d,J＝8.00Hz,3H)7.31-7.56(m,6H)7.18(br s,2H)5.18(s,2H)
步骤2：化合物WX072-3的合成
化合物WX072-3的合成见实施例30中步骤2的合成方法，[M+H] +＝424.2。
步骤3：化合物WX072-4的合成
化合物WX072-4的合成见实施例30中步骤3的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝9.90(br s,1H),8.37-8.25(m,1H),8.12(br s,1H),8.02(s,2H),7.97-7.91(m,2H),6.96-6.90(m,2H),5.99-5.88(m,2H),3.71(t,J＝8.0Hz,2H),0.99-0.84(m,2H),0.07--0.04(m,8H)。
步骤4：化合物WX072-5的合成
化合物WX072-5的合成见实施例1中步骤4的合成方法，ESI m/z:[M+Na] +＝344.5
步骤5：化合物WX072的合成
化合物WX072的合成见实施例1中步骤5的合成方法 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.30(br s,3H),8.09-7.92(m,3H),7.76(br s,1H),7.46-7.22(m,1H),7.16(br d,J＝8.9Hz,2H),4.78-4.64(m,2H),3.62(br d,J＝4.4Hz,2H)。
实施例34：WX073
Figure PCTCN2018092003-appb-000213
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000214
步骤1：化合物WX073-2的合成
于化合物WX073-1(1.1g,4.85mmol,1eq)及三乙胺(727.00mg,7.18mmol,1mL,1.48eq)的二氯甲烷溶液中(10mL)加入SEM-Cl(808.41mg,4.85mmol,858.18uL,1eq)，所得25℃反应1小时。反应液旋干目标化合物WX073-2。ESI m/z:[M-TMS+O] -＝300.1。
步骤2：化合物WX073-3的合成
化合物WX073-2(400mg,1.12mmol,1eq)及吗啡林(107.34mg,1.23mmol,108.42uL,1.1eq)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中于微波下110℃反应1小时。反应液用乙酸乙酯稀释(50ml)，盐水洗涤(30mL×2)无水硫酸钠干燥旋干得到目标化合物WX073-3。ESI m/z:[M+H] +＝363.3
步骤3：化合物WX073-4的合成
化合物WX073-4的合成见实施例8中步骤1，ESI m/z:[M-H] -＝375.1。
步骤4：化合物WX073-5的合成
化合物WX073-5的合成见实施例1中步骤4，ESI m/z:[M+H]+＝564.6。
步骤5：化合物WX073的合成
化合物WX073的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.42(br s, 3H),8.07(br d,J＝7.4Hz,2H),7.50-7.22(m,1H),7.15(br d,J＝7.4Hz,2H),4.74(br s,2H),3.74(br s,6H),3.59(br s,7H),3.65-3.55(m,1H),3.65-3.55(m,1H)
实施例35：WX074
Figure PCTCN2018092003-appb-000215
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000216
步骤1：化合物WX074-2的合成
向WX043-3(3.8g,14.71mmol,1eq)，三乙胺(2.98g,29.43mmol,4.10mL,2eq)及WX074-1(927.82mg,22.07mmol,927.82uL,1.5eq)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(40mL)加入HATU(8.39g,22.07mmol,1.5eq)，所得在25℃反应12小时。反应液用150mL水稀释乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用饱和盐水洗涤(100mL×3)，干燥，旋干得到WX074-2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝7.88-7.80(m,2H),7.40-7.30(m,2H),7.05-6.96(m,2H),6.95-6.85(m,2H),5.04(s,2H),3.72(s,3H)
步骤2：化合物WX074-3的合成
WX074-2(2.3g,8.15mmol,1eq)及盐酸羟胺(849.27mg,12.22mmol,1.5eq)的吡啶溶液(20mL)在110℃反应1小时。反应液用1N盐酸调节pH至2。乙酸乙酯萃取(50mL×2)，干燥，旋干，粗品过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1至1:1)得到WX074-3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝7.92-7.84(m,2H),7.41-7.33(m,2H),7.19-7.12(m,2H),6.95-6.89(m,2H),6.29(br s,2H),5.18-5.03(m,2H),3.72(s,3H),3.31(s,3H)
步骤3：化合物WX074-4的合成
化合物WX074-4的合成见实施例30中步骤3的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝178.2.
步骤4：化合物WX074-5的合成
化合物WX074-5的合成见实施例1中步骤4的合成方法。ESI m/z[M-tBu+H] +＝309.
步骤5：化合物WX074的合成
化合物WX074的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 11H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.33(br s,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.53-7.23(m,1H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),6.34(br s,1H),4.75(br d,J＝3.0Hz,1H),3.62(br s,1H)
实施例36：WX075
Figure PCTCN2018092003-appb-000217
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000218
步骤1：化合物WX075-1的合成
于化合物WX062-2(400mg,1.37mmol,1eq)的四氢呋喃溶液中(5mL)加入钠氢(82.37mg,2.06mmol,60％纯度,1.5eq)，随后加入加入碘甲烷(233.85mg,1.65mmol,102.56uL,1.2eq)，所得25℃反应12小时。反应液用1mL水淬灭，乙酸乙酯稀释(20ml)，盐水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥旋干，粗品经过柱纯化，都得到目标化合物WX075-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.99-7.56(m,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.28(m,5H),7.11-7.00(m,2H),5.16-5.10(m,2H),4.00-3.83(m,3H),1.91-1.84(m,1H),1.19-0.95(m,4H)
步骤2：化合物WX075-2的合成
化合物WX075-2的合成见实施例30中步骤3的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝216.3.
步骤3：化合物WX075-3的合成
化合物WX075-3的合成见实施例1中步骤4的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-6.92(m,4H),4.46(d,J＝3.3Hz,2H),3.93-3.83(m,3H),3.77(br d,J＝4.6Hz,2H),2.58-2.52(m,2H),2.19-2.11(m,1H),1.34(s,9H),1.12-0.90(m,4H)
步骤4：化合物WX075的合成
化合物WX075的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.31(br s,3H),7.90(br d,J＝8.5Hz,2H),7.28(br s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),5.36(br s,2H),4.68(br s,2H),3.92(s,3H),3.61(br d,J＝4.6Hz,2H),2.30-2.10(m,1H),1.15-0.97(m,4H)
实施例37：WX076
Figure PCTCN2018092003-appb-000219
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000220
步骤1：化合物WX076-1的合成
合成化合物WX075-3分离得到异构体化合物WX076-1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝7.69-7.62(m,2H),6.98(s,4H),4.51(d,J＝3.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.78(br d,J＝4.8Hz,2H),1.99-1.91(m,1H),1.35(s,9H),0.95-0.77(m,4H)
步骤2：化合物WX076的合成
化合物WX076的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.42(br s,3H),7.74(br d,J＝8.7Hz,2H),7.32(br s,4H),4.76(br s,2H),3.87(s,3H),3.61(br d,J＝4.5Hz,2H),2.11-1.99(m,1H),1.05-0.86(m,4H)。
实施例38：WX077
Figure PCTCN2018092003-appb-000221
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000222
步骤1：化合物WX077-1的合成
将化合物WX0074(50毫克),吡啶(19.95毫克)及特戊酰氯(30.42毫克)的甲苯混合物(2.00毫升)氮气保护下于80℃反应12小时.反应液旋干，所得残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1→5:1→1:1)得到WX077-1,ESI m/z:[M+1]＝382.2.
步骤2：化合物WX077-2的合成
化合物WX077-2的合成见实施例30中步骤3的合成方法。WX077-1,ESI m/z:[M+1]＝262.3.
步骤3：化合物WX077-3的合成
化合物WX077-3的合成见实施例1中步骤4。ESI m/z:[M-56]＝393.2
步骤4：化合物WX077的合成
化合物WX077的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6).ppm:1.41(9H)；3.62(2H,)；4.69-4.79(2H)；7.11(2H,J＝8.8Hz)；7.25-7.47(1H)；7.98-8.11(2H)；8.27(3H,)；11.35(1H,)
实施例39：WX100
Figure PCTCN2018092003-appb-000223
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000224
步骤1：化合物WX100-2的合成
化合物WX100-2的合成见实施例16中步骤1，ESI m/z:[M+H] +＝395.3。
步骤2：化合物WX100-3的合成
化合物WX100-3的合成见实施例1中步骤4，ESI m/z:[M+H] +＝582.3
步骤3：化合物WX100的合成
化合物WX100的合成见实施例1中步骤5， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 3.20-3.37(m,2H)3.75-3.92(m,8H)4.72(d,J＝3.01Hz,2H)6.98(dd,J＝8.72,2.32Hz,1H)7.08(d,J＝2.26Hz,1H)7.22-7.45(m,1H)7.89(t,J＝8.72Hz,1H)8.29(br s,2H)。
实施例40：WX079
Figure PCTCN2018092003-appb-000225
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000226
步骤1：化合物WX079-3的合成
向化合物WX079-2(1.12克)的甲醇(10毫升)溶液中加入醋酸(600.52毫克)及WX079-1(1.36克)。所得于25℃搅拌2小时。反应液减压浓缩旋干得到WX079-3。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 9.90(s,1H),7.90-7.82(m,2H),3.91(s,3H),2.59(br s,2H)
步骤2：化合物WX079-4的合成
0℃下向WX079-3(1.93克)的乙酸(10毫升)溶液中滴加溴素(2.16克)及乙酸钠(1.64克)。所得在25℃搅拌2小时。反应液用水稀释(60毫升)，乙酸乙酯萃取(30毫升×2).有机相合并用10％Na 2S 2O 3洗涤(30毫升×2),无水硫酸钠干燥,过滤旋干得到WX079-4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.85(br d,J＝8.4Hz,2H),7.00(br d,J＝8.4Hz,2H),3.90-3.88(m,2H),3.52(s,1H)步骤3：化合物WX079-5的合成
将化合物WX0079-4(500毫克),溶于乙腈(5.00毫升)0℃下加入亚硝酸异戊酯(919.1毫克)及溴化铜(1.75克)反应液于25℃反应2小时.反应液倒入水中(20毫升)乙酸乙酯(20毫升)萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，所得残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯10:1→5:1→1:1)得到WX079-5,ESI m/z:[M+1]＝255.2.
步骤4：化合物WX079-6的合成
将化合物WX0079-5(300毫克),环丙胺(671.52毫克)，乙酸乙酯(760.05毫克)溶于四氢呋喃(5.00毫升)中70℃反应12小时.反应液旋干，得到WX079-6,ESI m/z:[M+1]＝232.2.
步骤5：化合物WX079-7的合成
化合物WX079-7的合成见实施例1中步骤3.WX079-7,ESI m/z:[M+1]＝218.1.
步骤6：化合物WX079-8的合成
化合物WX079-8的合成见实施例1中步骤4.WX079-8,ESI m/z:[M+1]＝405.3
步骤7：化合物WX079的合成
化合物WX079的合成见实施例1中步骤5.WX079,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm:0.58-0.67(m,2H)；0.72-0.80(m,2H)；2.70(dd,1H,J＝3.5,6.7Hz)；3.59(d,2H,J＝4.6Hz)；4.75(d,2H,J＝2.6Hz)；7.18(d,2H,J＝8.8Hz)；7.22-7.47(m,1H)；7.77(d,2H,J＝8.9Hz)；8.45(s,3H)；9.03(s,1H).
实施例41：WX080
Figure PCTCN2018092003-appb-000227
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000228
步骤1：化合物WX080-2的合成
向WX080-1(1.1克)，N,N-二异丙基乙胺(1.25克),碘化钾(402.55毫克)的乙腈混合物(10毫升)中加入对甲氧基苄氯(759.55毫克)。所得在80℃反应2小时。反应液旋干，所得用100毫升乙酸乙酯稀释并用水洗(20毫升×2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到WX080-1。ESI m/z:[M-H] +＝348.1。
步骤2：化合物WX080-3的合成
化合物WX080-3的合成见实施例40中步骤4。[M-H] +＝335.2ESI m/z:[M+H] +＝325.2。
步骤3：化合物WX080-4的合成
化合物WX080-4的合成见实施例16中步骤1。ESI m/z:[M+H] +＝335.1
步骤4：化合物WX080-5的合成
化合物WX080-5的合成参照实施例1中步骤4的合成方法。ESI m/z:[M+H] +＝524.4
步骤5：化合物WX080的合成
化合物WX080的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.86(br s,1H),8.38(br s,3H),7.98(br d,J＝7.8Hz,2H),7.44(br s,3H),7.19-7.08(m,J＝7.8Hz,2H),6.93(br d,J＝7.8Hz,2H),5.23(br s,2H),4.72(br s,2H),3.98-3.70(m,2H),2.93(br s,1H),0.83(br s,2H),0.71(br s,2H)
实施例42：WX081
Figure PCTCN2018092003-appb-000229
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000230
步骤1：化合物WX081-1的合成
化合物WX081-1的合成见实施例40中步骤4.ESI m/z:[M+H] +＝335.2
步骤2：化合物WX081-2的合成
化合物WX081-2的合成见实施例16中步骤1。[M-H] -＝345.1
步骤3：化合物WX081-3的合成
化合物WX081-4的合成见实施例1中步骤4。ESI m/z:[M+H] +＝534.5。
步骤4：化合物WX081的合成
化合物WX081-5的合成见实施例1中步骤5。 1H NMR(400MHz,DEUTERIUM OXIDE)δ＝7.71(d,J＝8.9Hz,2H),7.21-6.97(m,1H),4.63(d,J＝3.3Hz,2H),4.64-4.62(m,1H),4.64-4.62(m,1H),4.64-4.62(m,1H),3.82(s,2H),2.69-2.62(m,1H),0.87-0.76(m,2H),0.71-0.58(m,2H)
实施例43：WX082
Figure PCTCN2018092003-appb-000231
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000232
步骤1：化合物WX082-2的合成
90℃下向对甲氧基苯腈(798.88毫克)和碳酸氢钠(756.06毫克)的甲苯混合物(2毫升)中加入WX082-1(608.50毫克)的甲苯溶液(2毫升)。所得在90℃反应12小时。反应液过滤旋干，粗品过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1→15:1→10:1)得到WX082-2。ESI m/z:[M+H] +＝255.2.
步骤2：化合物WX082-3的合成
化合物WX082-2(0.15克)，溶于环丙胺(2.5毫升)中，微波120℃反应2小时。反应液蒸干，粗品过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯20:1→15:1→10:1)得到WX082-3。ESI m/z:[M+H]+＝232.3.
步骤3：化合物WX082-4的合成
化合物WX082-4的合成参照实施例1中步骤3的合成方法。ESI m/z:[M+H]+＝218.3.
步骤4：化合物WX082-5的合成
化合物WX082-5的合成参照实施例1中步骤4的合成方法。ESI m/z:[M+H]+＝405.4.
步骤5：化合物WX082的合成
化合物WX082的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。1HNMR(400MHz,DMSO-d6).ppm:0.45-0.55(m,2H)；0.57-0.76(m,2H)；2.40-2.45(m,1H,)；3.65(s,2H,)；4.74(d,2H,J＝3.1Hz)；7.21(d,2H,J＝8.9Hz)；7.24(d,1H,J＝2.4Hz)；7.26-7.49(m,1H)；7.97(d,2H,J＝8.9Hz)；8.18(brs,3H,)
实施例44：WX083
Figure PCTCN2018092003-appb-000233
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000234
步骤1：化合物WX083-2的合成
化合物WX083-1(500毫克)溶于水合肼(1.52克)于70℃反应12小时。反应液蒸干得到WX083-2。ESI m/z:[M+H] +＝117.2.
步骤2：化合物WX083-3的合成
化合物WX083-3的合成见实施例22中步骤1。ESI m/z:[M+H]+＝308.1
步骤3：化合物WX083-4的合成
化合物WX083-4的合成见实施例22中步骤2。ESI m/z:[M+H]+＝438.4
步骤4：化合物WX083-5的合成
化合物WX083-5的合成参照实施例22中步骤3的合成方法。ESI m/z:[M+H]+＝348.3
步骤5：化合物WX083-6的合成
化合物WX083-6的合成参照实施例1中步骤4的合成方法。ESI m/z:[M+H]+＝535.3
步骤6：化合物WX083的合成
化合物WX083的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm：3.36- 3.47(1H)；3.63(2H,,J＝4.8Hz)；3.74-3.87(2H)；4.00-4.15(2H)；4.72(3H,J＝2.9Hz)；7.16(2H,J＝8.9Hz)；7.22-7.56(1H)；8.04(2H,J＝8.7Hz)；8.30(3H)
实施例45：WX122
Figure PCTCN2018092003-appb-000235
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000236
步骤1：化合物WX122-2的合成
将WX122-1(4克)溶于DMF(100毫升)中，降温至0℃。分批加入NaH(846.3毫克)。过程产气，0.5H之后，将MeI(2.6克)逐滴加入到反应液中，缓慢升至室温25℃并搅拌12小时。将反应液倒入饱和氯化铵溶液(300毫升)中，乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗(100毫升)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。此化合物直接用于下一步，不需要纯化。ESI m/z:[M+H] +＝242
步骤2：化合物WX122-3的合成
化合物WX122-3的合成见实施例34中步骤2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 3.83(m,4H),3.69(s,3H),3.20(m,4H).
步骤3：化合物WX122-4的合成
化合物WX122-4的合成参照实施例16中步骤1的合成方法。ESI m/z:[M+H] +＝261。
步骤4：化合物WX122-5的合成
化合物WX122-5的合成参照实施例1中步骤4的合成方法。ESI m/z:[M+H]+＝448
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.87-7.89(m,2H)6.85-6.88(m,2H)6.59-6.79(m,1H)4.40-4.41(br d,J＝4Hz,2H)3.94(br d,J＝8Hz,2H)3.79-3.80(m,4H)3.68(s,3H)3.16-3.18(m,4H)1.35 (s,9H)
步骤5：化合物WX122的合成
化合物WX122的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。ESI m/z:[M+H] +＝348。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.33(br s,3H),7.88-7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.23-7.44(d,J＝82.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),4.68(br s,2H),3.76(m,1H),3.73(s,3H),3.61(m,2H),3.21(m,4H)
实施例46：WX085
Figure PCTCN2018092003-appb-000237
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000238
步骤1：化合物WX085-2的合成
将环丁烷甲酸乙酯(10克)和水合肼(11.96克，纯度98％)溶于无水乙醇(15毫升)并将反应液在78℃加热搅拌10小时。减压蒸去溶剂，残余物用少量乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼干燥得到粗品WX085-2。无需进一步纯化。
步骤2：化合物WX085-3的合成
将BB-8(2.78克)和T乙酸乙酯(1.01克)溶于甲醇(20毫升)，室温下加入WX085-2(1.14克)，70℃反应12小时。减压除去溶剂，残余物用30毫升乙酸乙酯悬浮，出现固体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，干燥，得到WX085-3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.83-2.16(m,3H)2.29-2.39(m,4H)5.18(s,2H)7.16(d,J＝8.53Hz,2H)7.32-7.37(m,1H)7.41(t,J＝7.28Hz,2H)7.46-7.50(m,2H)7.96(d,J＝8.53Hz,2H)。
步骤3：化合物WX085-4的合成
将WX085-3(2.2克)溶于无水DMF(20毫升)，0℃下加入钠氢(317毫克)，25℃反应0.5H。体系 降至0℃，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(1.55克)，混合物在室温反应12小时。反应液倒入30毫升水，用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。有机相干燥，减压除去溶剂后得到的残余物经柱层析纯化得到WX085-4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm-0.02(s,8H)0.88-0.93(m,2H)1.94-2.18(m,2H)2.34-2.46(m,2H)2.49-2.64(m,2H)3.58-3.64(m,2H)3.71(t,J＝8.53Hz,1H)5.11(s,2H)5.38(s,2H)7.03(d,J＝8.53Hz,2H)7.32-7.47(m,5H)8.04(d,J＝9.03Hz,2H).
步骤4：化合物WX085-5的合成
将WX085-4(760毫克)和钯碳催化剂(583.43毫克，纯度5％)加入到甲醇(20毫升)中，并氢气氛围(15psi)下45℃搅拌12小时。反应结束后过滤，滤液减压除去溶剂得到WX085-5。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.92-7.97(m,2H)6.85(d,J＝8.53Hz,2H)5.37-5.40(m,2H)3.75-3.82(m,1H)3.58-3.64(m,2H)2.51-2.60(m,2H)2.38-2.44(m,2H)2.03-2.14(m,2H)0.86-0.93(m,2H)-0.03(s,8H)。
步骤5：化合物WX085-6的合成
将WX085-5(580毫克)和BB-7(375.47毫克)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)，室温下加入碳酸铯(546.95毫克)，反应混合物在25℃搅拌反应12小时。反应混合物倒入30毫升水中，加入60毫升乙酸乙酯萃取。有机相除去溶剂，得到粗品WX085-6，不经进一步纯化直接用于下一步反应。ESI m/z[M+H] +＝533.2
步骤6：化合物WX085的合成
在0℃下将化合物WX085-6(845毫克)加入到乙酸乙酯氯化氢溶液中(10毫升，浓度4M)中，反应混合物在25℃搅拌2小时。出现大量白色固体，过滤，滤饼干燥后经制备色谱纯化得到WX085。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.41(br s,3H)8.07(br d,J＝8.03Hz,2H)7.22-7.47(m,1H)7.15(br d,J＝8.53Hz,2H)4.73(br s,2H)3.75(dt,J＝16.94,8.34Hz,1H)3.60(br d,J＝3.51Hz,2H)2.39-2.46(m,2H)2.34(br d,J＝8.53Hz,2H)1.84-2.12(m,2H).
实施例47：WX086
Figure PCTCN2018092003-appb-000239
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000240
步骤1：化合物WX086-2的合成
将WX086-1(2克)溶于2-甲基四氢呋喃(40毫升)，降温到0℃，分批加入劳森试剂(6.49克)自然升温至30℃反应12小时。反应液倒入水中(100毫升),加碳酸氢钠固体调PH＝8,乙酸乙酯(100毫升)萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品.粗产品通过自动过柱机分离(梯度淋洗：流动相石油醚:流动相乙酸乙酯＝0:1至2:3)，纯化得到WX086-2。ESI m/z[M+H] +＝154.2.
步骤2：化合物WX086-3的合成
将WX086-2(1克)加入到碳酸氢钠溶液(20毫升)与DCM(40毫升)的混合液中降温到0℃，,滴加氯乙酰氯(1.11克)，反应自然升到30℃，搅拌12小时。反应液倒入水中(100毫升),乙酸乙酯(100毫升)萃取3次，合并有机相，饱和食盐水(100毫升)洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品.粗品经乙酸乙酯(30毫升),石油醚(30毫升)打浆，纯化.得到WX086-3。ESI m/z[M+H +＝194.3.
步骤3：化合物WX086-4的合成
将WX086-3(1.00克),四丁基溴化铵(4.00克)溶于乙腈(20毫升)中，反应液降温到0℃，滴加三氯氧磷(2.89毫升)搅拌0.5小时，80℃反应4小时。反应液倒入冰水(80毫升),乙酸乙酯(80毫升)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干得到粗品.粗品经自动过柱机分离(梯度淋洗：石油醚/乙酸乙酯＝0:1至2:1)，纯化得到产物.得到WX086-4。ESI m/z[M+H] +＝256.1/258.1.
步骤4：化合物WX086-5的合成
将WX086-4，BINAP(145.87毫克)，吗啡林(204.09毫克)，醋酸钯(52.59毫克)，碳酸钾(323.77毫克)的DMF(5毫升)溶液加入微波管，110℃反应2小时.反应液，倒入水中(30毫升),乙酸乙酯(30毫升)萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，得到粗品.粗品通过自动过柱机分离(梯度淋洗：石油醚/乙酸乙酯＝0:1至1:5)，纯化得到产物。得到WX086-5。ESI m/z[M+H] +＝263.3.步骤5：化合物WX086-6的合成
化合物WX084-6的合成参照实施例1中步骤4的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝450.4.
步骤6：化合物WX086的合成
化合物WX086的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝7.86-7.72(m,2H),7.39-7.14(m,2H),7.12-7.01(m,2H),4.60(br d,J＝2.8Hz,2H),3.78-3.68(m,4H),3.62(s,3H),3.22-3.15(m,2H),3.24-3.01(m,1H),3.11-3.00(m,1H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ＝121.677。
实施例48：WX087
Figure PCTCN2018092003-appb-000241
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000242
步骤1：化合物WX087-2的合成
25℃下，将底物WX087-1(300.0毫克),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(663.1毫克)和1-羟基苯并三唑(467.4毫克)溶于DMF(6毫升)中，25℃搅拌2小时。0℃下，将上述反应液倒入NH 2NH 2.H 2O(144.3毫克)和MeCN(6毫升)的混合溶液中。0℃继续搅拌1小时，然后升至25℃再搅拌1小时。将反应物缓慢倒入NaHCO 3的饱和溶液(20毫升)中，并用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗(20毫升)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品直接用于下一步反应，无需纯化。
步骤2：化合物WX087-3的合成
化合物WX087-3的合成见实施例22中步骤1。
步骤3：化合物WX087-4的合成
化合物WX087-4的合成见实施例22中步骤2。ESI m/z[M+1]+＝440。
步骤4：化合物WX087-5的合成
化合物WX087-5的合成见实施例22中步骤3。
步骤5：化合物WX087-6的合成
化合物WX087-6的合成见实施例1中步骤4。ESI m/z[M+1]+＝537
步骤6：化合物WX087的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm8.36(br s,2H)7.97(d,J＝8.0Hz,2H)7.22-7.46(d,J＝80.0Hz,1H)7.13(d,J＝8.0Hz,2H)4.71(d,J＝4.0Hz,2H)3.61(d,J＝4.0Hz,2H)1.46-1.57(m,2H)1.21-1.31(m,2H)
实施例49：WX088
Figure PCTCN2018092003-appb-000243
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000244
步骤1：化合物WX088-2的合成
化合物WX088-2的合成见实施例46中步骤1。
步骤2：化合物WX088-3的合成
将BB-8(2.78克)和N,N-二异丙基乙胺(1.29克)溶于甲醇(20毫升)，室温下加入WX088-2(1.14克)，70℃反应12小时。减压除去溶剂，残余物经快速柱层析纯化得到WX088-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.86(d,J＝9.03Hz,2H)7.31-7.47(m,5H)7.05(d,J＝8.53Hz,2H)6.76(t,J＝53.21Hz,1H)5.34(br s,1H)5.11(s,2H)。
步骤3：化合物WX088-4的合成
化合物WX088-4的合成见实施例46中步骤3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.00-8.03(m,1H)7.85-7.90(m,1H)7.43-7.45(m,1H)7.30-7.45(m,4H)6.99-7.08(m,2H)6.56-6.90(m,1H)5.45-5.63(m,2H)5.10(d,J＝8.03Hz,2H)3.57-3.84(m,2H)0.89-0.99(m,2H)-0.03(d,J＝11.04Hz,9H)。
步骤4：化合物WX088-5的合成
化合物WX088-5的合成见实施例46中步骤4。ESI m/z[M+1] +＝342.
步骤5：化合物WX088-6的合成
化合物WX088-6的合成见实施例46中步骤5。ESI m/z[M+1] +＝529and 551.
步骤6：化合物WX088的合成
化合物WX088的合成见实施例46中步骤6。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(br s,3H)8.04(d,J＝8.53Hz,2H)6.93-7.47(m,4H)4.74(d,J＝3.01Hz,2H)3.60(br d,J＝5.02Hz,2H)
实施例50：WX089
Figure PCTCN2018092003-appb-000245
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000246
步骤1：化合物WX089-2的合成
化合物WX089-2的合成见实施例22中步骤1,ESI m/z[M+1]+＝308.4.
步骤2：化合物WX089-3的合成
化合物WX089-3的合成见实施例37中步骤1的合成方法，ESI m/z[M+1]+＝322.4。
步骤3：化合物WX089-4的合成
化合物WX089-4的合成见实施例22中步骤3的合成方法，ESI m/z[M+1]+＝232.4
步骤4：化合物WX089-5的合成
化合物WX089-5的合成见实施例1中步骤4的合成方法，ESI m/z[M+1]+＝419。
步骤5：化合物WX089的合成
化合物WX089的合成见实施例1中步骤5的合成方法 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.30(br s,3H),7.75(d,J＝8.9Hz,2H),7.48-7.23(m,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),4.73(d,J＝3.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.63(br s,2H),1.34(s,9H)。 19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ＝122.505。
实施例51：WX090
Figure PCTCN2018092003-appb-000247
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000248
步骤1：化合物WX090的合成
合成化合物WX089-5分离得到异构体化合物WX090-1。ESI m/z[M+1] +＝419。
步骤2：化合物WX090的合成
化合物WX090的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.27(br s,3H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.48-7.19(m,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),4.66(d,J＝3.3Hz,2H),4.07-3.90(m,4H),3.63-3.62(m,2H),1.52-1.33(m,9H)。
实施例52：WX091
Figure PCTCN2018092003-appb-000249
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000250
步骤1：化合物WX091-2的合成
化合物WX091-2的合成见实施例27中步骤1，ESI m/z:[M+H] +＝334.4。
步骤2：化合物WX091-3的合成
化合物WX091-3的合成见实施例22中步骤3，ESI m/z:[M+H] +＝244.3
步骤3：化合物WX091-4的合成
化合物WX091-4的合成见实施例1中步骤4， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 0.97-1.13(m,4H)1.33(s,9H)1.46(d,J＝6.53Hz,6H)2.33(d,J＝1.76Hz,1H)3.76(br d,J＝4.02Hz,2H)4.46(d,J＝3.14Hz,2H)4.86(dt,J＝13.14,6.54Hz,1H)6.98-7.04(m,2H)7.82-7.91(m,2H)。。
步骤4：化合物WX091的合成
化合物WX091的合成见实施例1中步骤5， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.09-1.19(m,4H)1.48(d,J＝6.53Hz,6H)2.22-2.32(m,1H)3.61(br d,J＝4.39Hz,2H)4.69(d,J＝3.01Hz,2H)4.91(dt,J＝13.11,6.49Hz,1H)7.09(d,J＝8.91Hz,2H)7.19-7.50(m,1H)7.96(d,J＝8.66Hz,2H)8.37(br s,3H)8.29-8.49(m,1H)。
实施例53：WX092
Figure PCTCN2018092003-appb-000251
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000252
步骤1：化合物WX092-2的合成
化合物WX092-2的合成见实施例22中步骤1，ESI m/z:[M-H] -＝320.3。
步骤2：化合物WX092-3的合成
化合物WX092-3的合成见实施例22中步骤3，ESI m/z:[M+H] +＝230.3
步骤3：化合物WX092-4的合成
化合物WX092-4的合成见实施例1中步骤4， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.01-1.08(m,3H)1.34(s,9H)1.37-1.46(m,1H)1.37-1.46(m,1H)1.37-1.46(m,1H)1.41(t,J＝7.22Hz,4H)2.17-2.23(m,1H)3.77(br d,J＝3.89Hz,2H)4.29(q,J＝7.28Hz,2H)4.47(d,J＝3.14Hz,2H)7.01(d,J＝8.78Hz,2H)7.84-7.89(m,1H)7.84-7.89(m,1H)8.23(br s,1H)。
步骤4：化合物WX092的合成
化合物WX092的合成见实施例1中步骤5，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.98-1.13(m,4H)1.41(t,J＝7.22Hz,3H)2.21(br s,1H)3.57-3.59(m,2H)4.29(q,J＝7.45Hz,2H)4.66(br s,2H)7.06(d,J＝8.53Hz,2H)7.21-7.46(m,1H)7.90(br d,J＝8.28Hz,2H)8.23(br s,3H)
实施例54：WX093
Figure PCTCN2018092003-appb-000253
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000254
步骤1：化合物WX093-2的合成
化合物WX093-2的合成见实施例16中步骤1合成方法。ESI m/z[M+1] +＝360.3,362.3
步骤2：化合物WX093-3的合成
化合物WX093-3的合成见实施例16中步骤1合成方法。ESI m/z[M+1] +＝374.3
步骤3：化合物WX093-4的合成
化合物WX093-4的合成见实施例22中步骤3合成方法。ESI m/z[M+1] +＝376.4
步骤4：化合物WX093-5的合成
化合物WX093-5的合成见实施例1中步骤4的合成方法。ESI m/z[M+1]+＝563.5
步骤5：化合物WX093的合成
化合物WX093的合成见实施例1中步骤5的合成方法1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm:1.73-2.02(4H)；3.18(1H,)；3.47(2H,J＝11.4Hz)；3.63(2H,)；3.93(2H,J＝10.7Hz)；4.69(2H,)；7.17(2H,J＝7.8Hz)；7.21-7.46(1H)；8.01(2H,J＝8.0Hz)
实施例55：WX094
Figure PCTCN2018092003-appb-000255
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000256
步骤1：化合物WX094-2的合成
化合物WX094-2的合成参考片段BB-7步骤1的合成方法。ESI m/z:[M+H] +＝228.2.
步骤2：化合物WX094-3的合成
化合物WX094-3的合成参照片段BB-7中步骤2的合成方法。ESI m/z[M+H]+＝261.1.
步骤3：化合物WX094-4的合成
化合物WX094-4的合成见实施例22中步骤1,ESI m/z[M+H] +＝310.34.
步骤4：化合物WX094-5的合成
化合物WX094-5的合成见实施例22中步骤2的合成方法，ESI m/z[M+H] +＝440.3。
步骤5：化合物WX094-6的合成
化合物WX094-6的合成见实施例22中步骤3的合成方法，ESI m/z[M+H]+＝350.2
步骤6：化合物WX094-7的合成
化合物WX094-7的合成见实施例1中步骤4的合成方法，ESI m/z[M+H] +＝537.3。
步骤7：化合物WX094的合成
化合物WX089的合成见实施例1中步骤5的合成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.96-1.23(m,4H)2.06-2.25(m,1H)3.60(br d,J＝4.89Hz,2H)4.75(d,J＝3.01Hz,2H)7.00(dd,J＝8.72,2.32Hz,1H)7.10(dd,J＝12.67,2.26Hz,1H)7.23-7.48(m,1H)7.95(t,J＝8.72Hz,1H)8.40(br s,3H)。
实施例56：WX095
Figure PCTCN2018092003-appb-000257
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000258
步骤1：化合物WX095-1的合成
化合物WX095-1的合成见实施例16中步骤1合成方法。ESI m/z[M+1]+＝246.2.
步骤2：化合物WX095-2的合成
化合物WX095-2的合成见实施例16中步骤1合成方法。ESI m/z[M+1]+＝258.4.
步骤3：化合物WX095-3的合成
化合物WX095-3的合成见实施例22中步骤3合成方法。ESI m/z[M+1]+＝260.4
步骤4：化合物WX095-4的合成
化合物WX095-4的合成见实施例1中步骤4的合成方法。ESI m/z[M+1]+＝447.4
步骤5：化合物WX095的合成
化合物WX095的合成见实施例1中步骤5的合成方法1H NMR(400MHz,DEUTERIUM OXIDE)δ＝ 7.81(br d,J＝8.8Hz,2H),7.24-6.95(m,3H),4.65(br d,J＝2.9Hz,2H),4.05(br d,J＝11.4Hz,2H),3.96(s,3H),3.83(s,2H),3.66-3.43(m,3H),1.91(br d,J＝2.5Hz,4H)
实施例57：WX096
Figure PCTCN2018092003-appb-000259
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000260
步骤1：化合物WX096-2的合成
化合物WX096-2的合成见实施例22中步骤1,ESI m/z:[M+H] +＝328.3.
步骤2：化合物WX096-3的合成
化合物WX096-3的合成见实施例22中步骤2的合成方法，ESI m/z[M+H] +＝458.4。
步骤3：化合物WX096-4的合成
化合物WX096-4的合成见实施例22中步骤3的合成方法，ESI m/z[M+H] +＝368.4
步骤4：化合物WX096-5的合成
化合物WX096-5的合成见实施例1中步骤4的合成方法，ESI m/z[M+H] +＝555.5。
步骤5：化合物WX096的合成
化合物WX096的合成见实施例1中步骤5的合成方法。 1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.98(d,J＝8.9Hz,2H),7.42-7.16(m,3H),4.74(d,J＝3.3Hz,2H),3.86(s,2H),3.16(dt,J＝8.0,11.1Hz,1H),2.36-2.14(m,2H)
实施例58：WX097
Figure PCTCN2018092003-appb-000261
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000262
步骤1：化合物WX097-1的合成
合成化合物WX096-4时得到WX097-1.ESI m/z[M+H] +＝334.4
步骤2：化合物WX097-2的合成
化合物WX097-2的合成参照实施例1中步骤4的合成方法。ESI m/z[M+H]+＝539.6
步骤3：化合物WX097的合成
化合物WX097的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.99(d,J＝8.9Hz,2H),7.39-7.16(m,3H),4.74(d,J＝3.3Hz,2H),3.85(s,2H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),1.96-1.85(m,2H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H)
实施例59：WX098
Figure PCTCN2018092003-appb-000263
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000264
步骤1：化合物WX098-1的合成
化合物WX098-1的合成见实施例27中步骤1，ESI m/z:[M+H] +＝324.2。
步骤2：化合物WX098-2的合成
化合物WX098-2的合成见实施例22中步骤3，ESI m/z:[M+H] +＝234.1
步骤3：化合物WX098-3的合成
化合物WX098-3的合成见实施例1中步骤4，[M+H] +＝421.3
步骤4：化合物WX098的合成
化合物WX098的合成见实施例1中步骤5，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.75-1.14(m,4H)2.10-2.26(m,1H)3.60(br d,J＝4.39Hz,2H)3.68-3.69(m,1H)3.68(s,1H)3.68-3.68(m,1H)3.92(s,1H)3.89-3.89(m,1H)3.92-3.94(m,1H)3.92-3.93(m,1H)4.59-4.87(m,2H)6.86-7.08(m,2H)7.20-7.47(m,1H)7.85(t,J＝8.72Hz,1H)8.33(br s,3H)。
实施例60：WX099
Figure PCTCN2018092003-appb-000265
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000266
步骤1：化合物WX099-2的合成
化合物WX099-2的合成见实施例16中步骤1，ESI m/z:[M+H] +＝413.2。
步骤2：化合物WX099-3的合成
化合物WX099-3的合成见实施例1中步骤4，ESI m/z:[M+H] +＝600.4
步骤3：化合物WX099的合成
化合物WX099的合成见实施例1中步骤5， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 3.29-3.44(m,2H)3.82(br s,8H)4.75(br s,2H)6.98(br d,J＝9.70Hz,2H)7.23-7.51(m,1H)8.32(br s,2H)。
实施例61：WX101
Figure PCTCN2018092003-appb-000267
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000268
步骤1：化合物WX101-2的合成
将化合物WX101-1溶于MeOH(5毫升)中，在0℃加入水合肼(510.20毫克)，反应在30℃下搅拌25小时。减压浓缩，得粗产品。通过石油醚：甲基叔丁基醚1:1(10毫升)打浆纯化，得到目标化合物WX101-2。ESI m/z:[M+H] +＝141.1
步骤2：化合物WX101-3的合成
化合物WX101-3的合成见实施例22中步骤1,ESI m/z:[M+H] +＝334.4.
步骤3：化合物WX101-4的合成
化合物WX101-4的合成见实施例22中步骤2的合成方法，ESI m/z[M+H] +＝464.4.4。
步骤4：化合物WX101-5的合成
化合物WX101-5的合成见实施例22中步骤3的合成方法，ESI m/z[M+H] +＝374.3步骤4：化合物WX101-6的合成
化合物WX101-6的合成见实施例1中步骤4的合成方法，ESI m/z[M+H] +＝561.5。
步骤5：化合物WX101的合成
化合物WX101的合成见实施例1中步骤5的合成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.05(br s,3H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(s,1H),7.28-7.13(m,2H),4.67(br s,2H),3.85(br s,3H),3.66(br s,3H)
实施例62：WX102
Figure PCTCN2018092003-appb-000269
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000270
步骤1：化合物WX102-2的合成
向WX102-1(3克)，N,N-二异丙基乙胺(2.46克),吗啡林(2.07克)的N,N-二甲基甲酰胺(25毫升)溶液中加入O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(7.23克)。所得在25℃反应1小时。反应液倒入水中(50毫升),乙酸乙酯(50毫升)萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50毫升)洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到WX102-2.ESI m/z[M-56] +＝203.3.
步骤2：化合物WX102-3的合成
将WX102-2溶于四氢呋喃(10毫升)，加入劳森试剂(7.83克)，所得在25℃反应2小时。反应液倒入水中(50毫升)，用碳酸钠调PH＝8,乙酸乙酯(50毫升)萃取两次,合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干.得到WX102-3.ESI m/z[M-1]+＝219.3.
步骤3：化合物WX102-4的合成
化合物WX102-4的合成见实施例1中步骤5的合成方法。ESI m/z[M+1]+＝175.4.
步骤4：化合物WX102-5的合成
将WX102-4(0.6克)溶于二氯甲烷(15毫升)中，加入三乙胺(1.19毫升)反应0.2小时，滴加对甲氧基苯甲酰氯(587.58uL)。所得在25℃反应1小时。反应液倒入水中(50毫升)，乙酸乙酯(50毫升)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干,得到得到WX101-5.ESI m/z[M+1]+＝309.4.
步骤5：化合物WX102-6的合成
WX102-5(0.6克)的PPA(30克)混合物在140℃反应1小时。反应液倒入水中(100毫升),碳酸钠调PH＝8,乙酸乙酯(100毫升)萃取两次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干.粗品通过自动过柱机分离(梯度淋洗：石油醚/乙酸乙酯＝1:0至1:5)，纯化得到WX102-6.ESI m/z[M+1]+＝291.4.
步骤6：化合物WX102-7的合成
化合物WX101-7的合成见实施例1中步骤3的合成方法，ESI m/z[M+1]+＝277.4.
步骤7：化合物WX102-8的合成
化合物WX102-8的合成见实施例1中步骤4的合成方法，ESI m/z[M+1]+＝464.4。
步骤8：化合物WX102的合成
化合物WX102的合成见实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,D2O)δ＝7.77(br d,J＝8.4Hz,2H),7.29-6.98(m,3H),4.68(br s,2H),3.85(br s,6H),3.00(br s,4H),2.35(br s,3H).( 19F NMR(376MHz,D2O)δ＝120.189
实施例63：WX103
Figure PCTCN2018092003-appb-000271
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000272
步骤1：化合物WX103-2的合成
化合物WX103-2的合成见实施例22中步骤1。ESI m/z[M+H] +＝334.2.
步骤2：化合物WX103-4的合成
化合物WX103-4的合成见实施例22中步骤2。ESI m/z[M+H] +＝464.3.
步骤3：化合物WX103-5的合成
化合物WX103-5的合成见实施例22中步骤3。ESI m/z[M+H] +＝374.2.
步骤4：化合物WX103-6的合成
化合物WX103-6的合成见实施例1中步骤4。ESI m/z[M+H] +＝561.4。
步骤5：化合物WX103的合成
化合物WX103的合成见实施例1中步骤5。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.13-1.31(m,2H)1.44-1.79(m,6H)2.80(d,J＝7.40Hz,2H)3.17(br s,2H)4.70(br d,J＝3.01Hz,2H)7.15(d,J＝8.78Hz,2H)7.24-7.49(m,1H)8.02(d,J＝8.66Hz,2H)8.24(br s,3H)
实施例64：WX104
Figure PCTCN2018092003-appb-000273
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000274
步骤1：化合物WX104-1的合成
化合物WX104-1的合成见实施例27中步骤1，ESI m/z:[M+H] +＝348.3。
步骤2：化合物WX104-2的合成
化合物WX104-2的合成见实施例22中步骤3，ESI m/z:[M+H] +＝258.3
步骤3：化合物WX104-3的合成
化合物WX104-3的合成见实施例1中步骤4，[M+H] +＝445.4
步骤4：化合物WX104的合成
化合物WX104的合成见实施例1中步骤5，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.05(br s,3H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(s,1H),7.28-7.13(m,2H),4.67(br s,2H),3.85(br s,3H),3.66(br s,3H)。
实施例65：WX105
Figure PCTCN2018092003-appb-000275
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000276
步骤1：化合物WX105的合成
分离化合物WX104得到异构体化合物WX105。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.13(m,3H),4.72(d,J＝3.5Hz,2H),3.99(s,3H),3.85(s,2H),3.73(q,J＝10.5Hz,2H)
实施例66：WX106
Figure PCTCN2018092003-appb-000277
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000278
步骤1：化合物WX106-2的合成
化合物WX106-2的合成见实施例1中步骤4，ESI m/z[M-56]+＝254.3。
步骤2：化合物WX106-4的合成
WX106-2(0.17克),WX106-3(58.13毫克)及NaHSO3(68.63毫克)的DMF(5毫升)混合物在100℃反应3小时。反应液旋干，粗品经制备高压液相(色谱柱:Waters Xbrid克e 150×25mm 5um；流动相:[水(0.05％HCl)-乙腈]；B％:5％-30％,12min)纯化.得到WX106-4.ESI m/z[M+1]+＝378
步骤3：化合物WX106的合成
化合物WX106的合成见实施例1中步骤5， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝10.91(s,1H),10.60(br s,1H),8.40(br s,3H),8.08(d,J＝8.9Hz,2H),7.52-7.17(m,3H),4.80(d,J＝2.9Hz,2H),3.72(s,2H),3.59(br s,2H),3.35(s,21H),1.44(s,6H)。
实施例67：化合物WX107
Figure PCTCN2018092003-appb-000279
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000280
步骤1：在0摄氏度下向WX107-1(2.0克)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)溶液中加入钠氢(423.17毫克,60％纯度)，反应在0摄氏度下搅拌0.5小时。向反应液中加入碘甲烷(1.57克)，反应在25摄氏度下搅拌14小时。反应结束加入水(10毫升)淬灭，后加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升)萃取三次，合并的有机相用水(20毫升)洗涤两次后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品WX107-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝3.88-3.75(m,3H)
步骤2：向WX107-2(2.0克)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(20毫升)溶液加吗菲林((1.59克)，反应液在120摄氏度下搅拌4小时。反应结束后加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(30毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)，水(30毫升)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品。粗品过柱纯化得WX107-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝3.88-3.79(m,4H),3.71-3.66(m,3H),3.26-3.15(m,4H)。
步骤3：将WX107-3(0.2克)，WX107-3A(418毫克)，四三苯基膦钯(140.30毫克)和碳酸钾(335.60毫克)的1,4-二氧六环(6毫升)和水(2毫升)溶液用氮气置换三次，反应液在120摄氏度下搅拌2小时。反应结束后直接浓缩，粗品过柱纯化得WX107-4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝,7.54-7.50(m,1H),7.05(br s,1H),6.86(d,J＝2.5Hz,1H),6.68(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),3.86-3.77(m,4H),3.71(s,3H),3.24 -3.12(m,4H)
步骤4：向WX107-4(190毫克,645微摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(8毫升)溶液加碳酸铯(420.07毫克)和WX107-4a(173.03毫克),反应液在25摄氏度下搅拌5小时。反应结束后加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(50毫升)，水(50毫升)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品WX107-5。
步骤5：向WX107-5(190毫克)的乙酸乙酯溶液(10毫升)溶液加盐酸乙酸乙酯(20毫升)。反应液在25摄氏度下搅拌2小时。反应结束直接浓缩得到粗产品。粗产品经过制备高效液相色谱分离得到目标化合物WX107。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.42(br s,3H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(s,0.5H),7.23(s,0.5H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.08(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),4.74(br d,J＝3.0Hz,2H),3.76(br d,J＝4.5Hz,4H),3.60(br d,J＝4.5Hz,2H),3.26-3.17(m,4H)
实施例68：化合物WX123
Figure PCTCN2018092003-appb-000281
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000282
步骤1：在0摄氏度下向WX123-1(2.0克)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)溶液中加入钠氢(423.17毫克)，反应在0摄氏度下搅拌0.5小时。向反应液中加入碘代异丙烷(1.57克)，反应在25摄氏度下搅拌14小时。反应结束加入水(10毫升)淬灭，后加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升)萃取三次，合并的有机相用水(20毫升)洗涤两次后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品WX123-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝3.88-3.75(m,3H)
步骤2：向WX123-2(1.0克)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(20毫升)溶液加吗菲林(713毫克)，反应液在 120摄氏度下搅拌4小时。反应结束后加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(30毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)，水(30毫升)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品。粗品过柱纯化得WX123-3
步骤3：将WX123-3(0.2克)，WX123-3A(300毫克)，四三苯基膦钯(125.99毫克)和碳酸钾(3.1.39毫克)的1,4-二氧六环(6毫升)和水(2毫升)溶液用氮气置换三次，反应液在120摄氏度下搅拌2小时。反应结束后直接浓缩，粗品过柱纯化得WX123-4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.93-7.66(m,2H),6.77-6.64(m,2H),4.42(spt,J＝6.6Hz,1H),3.87-3.67(m,4H),3.20-2.99(m,4H),1.42(d,J＝6.5Hz,6H)
步骤4：向WX123-4(190毫克)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(8毫升)溶液加碳酸铯(420.07毫克)和BB-7(173.03毫克),反应液在25摄氏度下搅拌5小时。反应结束后加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(50毫升)，水(50毫升)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品WX123-5。
步骤5：向WX123-5(190毫克)的乙酸乙酯溶液(10毫升)溶液加盐酸乙酸乙酯(20毫升)。反应液在25摄氏度下搅拌2小时。反应结束直接浓缩得到粗产品。粗产品经过制备高效液相色谱分离得到目标化合物WX123。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.42(br s,3H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(s,0.5H),7.23(s,0.5H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.08(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),4.74(br d,J＝3.0Hz,2H),3.76(br d,J＝4.5Hz,4H),3.60(br d,J＝4.5Hz,2H),3.26-3.17(m,4H)
实施例69：化合物WX109
Figure PCTCN2018092003-appb-000283
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000284
步骤1：在0摄氏度下向WX109-1(0.6克)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10毫升)溶液中加入钠氢(95.6毫克,60％纯度)，反应在25摄氏度下搅拌1小时。向反应液中加入碘代异丙烷(372毫克)，反应在25摄氏度下搅拌13小时。反应结束加入水(10毫升)淬灭，后加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升)萃取三次，合并的有机相用水(20毫升)洗涤两次后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品WX109-2。
步骤2：向WX109-2(0.55克)的甲醇溶液(50毫升)溶液加钯碳(0.1克,纯度10％)，反应液在45摄氏度氢气(15psi)搅拌1H。反应结束后过滤浓缩得到粗产品WX109-3
步骤3：向WX109-3(0.35克)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(15毫升)溶液加碳酸铯(900.6毫克)和WX109-3a(371毫克),反应液在25摄氏度下搅拌16小时。反应结束后加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(50毫升)，水(50毫升)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品WX109-4。
步骤4：向WX109-4(0.5克)的乙酸乙酯溶液(10毫升)溶液加盐酸乙酸乙酯(20毫升)。反应液在25摄氏度下搅拌2小时。反应结束直接浓缩得到粗产品。粗产品经过制备高效液相色谱分离得到目标化合物WX109。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.51(br s,3H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(s,0.5H),7.25(br d,J＝3.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(s,0.5H),4.78(br d,J＝3.0Hz,2H),4.70(td,J＝6.6,13.2Hz,1H),3.61(br d,J＝5.0Hz,2H),1.44(d,J＝6.5Hz,6H)
实施例70：化合物WX124
Figure PCTCN2018092003-appb-000285
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000286
步骤1：合成WX109分离得到异构体WX124。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.41(br s,3H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.66-7.21(m,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),4.85(td,J＝6.4,13.0Hz,1H),4.71(br d,J＝2.8Hz,2H),3.61(br d,J＝4.8Hz,2H),1.49(d,J＝6.3Hz,6H)
实施例71：WX111
Figure PCTCN2018092003-appb-000287
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000288
步骤1：化合物WX111-2的合成
化合物WX111-2的合成参考实施例62步骤2的合成方法。ESI m/z[M-1]+＝138.
步骤2：化合物WX111-4的合成
将WX111-2(0.5克),WX111-3(347.75毫克),溶于乙醇(10毫升)中，80℃下搅拌反应4小时；将反应液减压浓缩，将粗品溶于乙酸乙酯(15毫升)中,用石油醚(15毫升)打浆，过滤得目标化合物WX111-4。ESI m/z[M+H] +＝206.1.
步骤3：化合物WX111-5的合成
化合物WX111-5的合成参考实施例1步骤4的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝393.2.
步骤4：化合物WX111的合成
化合物WX111的合成参考实施例1步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 2.49(d,J＝10.41Hz,6H)3.86(s,2H)4.75(d,J＝3.14Hz,2H)7.16-7.41(m,3H)7.94(d,J＝8.91Hz,2H)。
实施例72：WX112
Figure PCTCN2018092003-appb-000289
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000290
步骤1：化合物WX112-2的合成
将WX062-2溶于DMF(3毫升)中加入碘乙醇，加入K2CO3(128.08毫克)，反应在80℃下搅拌6小时。反应液用水稀释(40毫升)，甲基叔丁基醚萃取(30毫升×2)，有机相通过饱和食盐水(30毫升×3)洗涤，收集有机相，通过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得目标化合物WX112-3。ESI m/z[M+H] +＝336.3
步骤2：化合物WX112-3的合成
化合物WX112-3的合成参考实施例22步骤3的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝245.
步骤3：化合物WX112-4的合成
化合物WX111-4的合成参考实施例1步骤4的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝433.4.
步骤4：化合物WX112的合成
化合物WX112的合成参考实施例1步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.42-7.15(m,3H),4.74(d,J＝3.4Hz,2H),4.56(t,J＝4.9Hz,2H),4.06(t,J＝4.9Hz,2H),3.85(s,2H),2.55-2.45(m,1H),1.51-1.35(m,4H)
实施例73：WX113
Figure PCTCN2018092003-appb-000291
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000292
步骤1：化合物WX113-2的合成
化合物WX112-5的合成参考实施例72步1的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝374.3
步骤2：化合物WX112-3的合成
化合物WX112-3的合成参考实施例22步骤3的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝284.3..
步骤3：化合物WX112-4的合成
化合物WX111-4的合成参考实施例1步骤4的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝471.4.
步骤4：化合物WX112的合成
化合物WX112的合成参考实施例1步骤5的合成方法。 11H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝7.95(d,J＝8.9Hz,2H),7.36-7.06(m,3H),5.17(q,J＝8.1Hz,2H),4.67(d,J＝3.5Hz,2H),3.83(s,2H),2.21(br s,1H),1.35-1.12(m,6H)
实施例74：WX125
Figure PCTCN2018092003-appb-000293
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000294
步骤1：化合物WX125-2的合成
化合物WX125-2的合成参考实施例45步1的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝256.1
步骤2：化合物WX125-3的合成
化合物WX125-3的合成参考实施例34步骤2的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝263.0.
步骤3：化合物WX125-5的合成
化合物WX125-5的合成参考实施例16步骤1的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝275.3.
步骤4：化合物WX125-6的合成
化合物WX125-4的合成参考实施例1步骤4的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝462.5.
步骤5：化合物WX125的合成
化合物WX125的合成参考实施例1步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.59(t,J＝7.22Hz,3H)3.33-3.34(m,2H)3.55-3.62(m,4H)3.81-3.84(m,1H)3.85-3.91(m,4H)4.25(q,J＝7.28Hz,2H)4.74(d,J＝3.39Hz,2H)7.17-7.37(m,1H)7.23(d,J＝8.91Hz,1H)7.38(s,1H)7.99(d,J＝8.91Hz,2H)
实施例75：WX126
Figure PCTCN2018092003-appb-000295
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000296
步骤1：化合物WX126-2的合成
将WX126-1(10克)放入预先干燥好得50毫升的梨形瓶中，0℃下滴加水合肼(8.07克)，80℃下回流反应16小时；将反应液溶于10毫升的饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯(20毫升×10)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得目标化合物WX126-2。
步骤2：化合物WX126-3的合成
化合物WX126-3的合成参考实施例22步骤1的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝302.
步骤3：化合物WX126-4的合成
化合物WX126-4的合成参考实施例27步骤1的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝316.3.
步骤4：化合物WX126-5的合成
化合物WX126-5的合成参考实施例22步骤3的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝226.1.
步骤5：化合物WX126-6的合成
化合物WX126-6的合成参考实施例1步骤4的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝413.
步骤6：化合物WX126的合成
化合物WX126的合成参考实施例1步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 3.62(s,2H)3.99(s,3H)4.63(br d,J＝3.09Hz,2H)7.08(d,J＝8.82Hz,2H)7.27(s,1H)7.53(s,1H)7.94(br s,2H)
实施例76：WX127
Figure PCTCN2018092003-appb-000297
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000298
步骤1：化合物WX127-1的合成
化合物WX127-1的合成参考实施例27步骤1的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝324.3.
步骤2：化合物WX127-2的合成
化合物WX127-2的合成参考实施例22步骤3的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝234.1.
步骤3：化合物WX127-3的合成
化合物WX127-3的合成参考实施例1步骤4的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝421.3.
步骤4：化合物WX127的合成
化合物WX127的合成参考实施例1步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.27-1.40(m,2H)1.52-1.68(m,2H)3.62(br d,J＝4.14Hz,2H)4.02(d,J＝1.25Hz,3H)4.68(br d,J＝3.14Hz,2H)7.09(d,J＝8.78Hz,2H)7.21-7.46(m,1H)7.92(d,J＝8.78Hz,1H)7.91-7.92(m,1H)8.27(br s,3H)。
实施例77：WX117
Figure PCTCN2018092003-appb-000299
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000300
步骤1：化合物WX117-1的合成
合成化合物WX116-3分离得到异构体化合物WX117-1。ESI m/z[M+H] +＝421.3.。
步骤2：化合物WX117的合成
化合物WX117的合成参照实施例1中步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.27-1.40 (m,2H)1.52-1.68(m,2H)3.62(br d,J＝4.14Hz,2H)4.02(d,J＝1.25Hz,3H)4.68(br d,J＝3.14Hz,2H)7.09(d,J＝8.78Hz,2H)7.21-7.46(m,1H)7.92(d,J＝8.78Hz,1H)7.91-7.92(m,1H)8.27(br s,3H)。
实施例78：WX118
Figure PCTCN2018092003-appb-000301
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000302
步骤1：化合物WX118-1的合成
化合物WX118-1的合成参考实施例27步骤1的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝338.2
步骤2：化合物WX118-2的合成
化合物WX118-2的合成参考实施例22步骤3的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝247.3.
步骤3：化合物WX118-3的合成
化合物WX118-3的合成参考实施例1步骤4的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝435.3.
步骤4：化合物WX118的合成
化合物WX118的合成参考实施例1步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.27-1.40(m,2H)1.52-1.68(m,2H)3.62(br d,J＝4.14Hz,2H)4.02(d,J＝1.25Hz,3H)4.68(br d,J＝3.14Hz,2H)7.09(d,J＝8.78Hz,2H)7.21-7.46(m,1H)7.92(d,J＝8.78Hz,1H)7.91-7.92(m,1H)8.27(br s,3H)。
实施例79：WX128
Figure PCTCN2018092003-appb-000303
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000304
步骤1：化合物WX128-1的合成
化合物WX128-1的合成参考实施例27步骤1的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝330.3.
步骤2：化合物WX119-2的合成
化合物WX128-2的合成参考实施例22步骤3的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝240.3.
步骤3：化合物WX128-3的合成
化合物WX128-3的合成参考实施例1步骤4的合成方法。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝7.99(br d,J＝8.8Hz,2H),7.32-6.80(m,4H),4.53(d,J＝3.4Hz,2H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(br s,2H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H),1.47-1.38(m,9H)
步骤4：化合物WX128的合成
化合物WX128的合成参考实施例1步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.34(br s,3H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.21(m,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,2H),4.69(br d,J＝3.0Hz,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,3H),3.62(br d,J＝4.6Hz,2H),1.66-1.51(m,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.40-1.30(m,2H)
实施例80：WX129
Figure PCTCN2018092003-appb-000305
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000306
步骤1：化合物WX129的合成
合成化合物WX118制备色谱分离(盐酸体系)分离得到异构体化合物WX129。 1H NMR(400MHz,DMSO- d 6)δ＝8.34(br s,3H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.21(m,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,2H),4.69(br d,J＝3.0Hz,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,3H),3.62(br d,J＝4.6Hz,2H),1.66-1.51(m,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.40-1.30(m,2H)
实施例81：WX130
合成路线：
Figure PCTCN2018092003-appb-000307
步骤1：化合物WX130-1的合成
化合物WX130-1的合成参考实施例27步骤1的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝352.2.
步骤2：化合物WX130-2的合成
化合物WX130-2的合成参考实施例22步骤3的合成方法。ESI m/z[M+H] +＝262.3.
步骤3：化合物WX130-3的合成
化合物WX130-3的合成参考实施例1步骤4的合成方法。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.08-7.01(m,2H),6.83(s,1H),5.05(td,J＝6.5,13.2Hz,1H),4.53(d,J＝3.4Hz,2H),3.96(s,2H),1.66-1.54(m,7H),1.46-1.35(m,11H)
步骤4：化合物WX130的合成
化合物WX130的合成参考实施例1步骤5的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.24(br s,3H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),4.93(td,J＝6.5,12.9Hz,1H),4.67(br d,J＝3.0Hz,2H),3.63(br d,J＝4.6Hz,2H),1.65-1.55(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.51(d,J＝6.7Hz,6H),1.44-1.26(m,2H)。
实验例1：体外评价
人VAP-1酶活性测定试验:
采用
Figure PCTCN2018092003-appb-000308
Red Monoamine Oxidase试剂盒(Invitrogen#A12214)测定样品对VAP-1酶活性抑制作用。384孔板中加入100nL的经梯度稀释的待测化合物(溶剂为DMSO)。加入25μL 10nM VAP-1酶溶液，室温孵育30分钟。加入VAP-1酶的底物混合物(200μM Amplex Red，1U/mL HRP,1mM Benzylamine)， 室温孵育60分钟。孵育结束后用酶标仪Envision读取荧光信号(激发光波长530–560nm，发射光波长590nm)。用Prism软件分析去除背景信号后的荧光信号数值，计算出样品对VAP-1酶的IC 50。
表1：本发明化合物体外筛选试验结果
Figure PCTCN2018092003-appb-000309
Figure PCTCN2018092003-appb-000310
结论：本发明化合物在体外测试中表现出很强的抑制人重组VAP-1/SSAO酶的活性。
实验例2：VAP-1细胞活性测定试验:
采用
Figure PCTCN2018092003-appb-000311
Red Monoamine Oxidase试剂盒(Invitrogen#A12214)测定样品对VAP-1细胞活性抑制作用。
细胞准备
将培养好的HUVEC or CHO细胞以0.8M/孔的密度铺板到6孔板，置于37℃，5％CO 2培养箱中培养24h后用Lipo2000试剂和VAP-1/pCDNA(3.1)质粒转染细胞，5h后细胞换液(Lipo2000对细胞有毒)；24h后将细胞消化以25μl，10000cells/孔的密度铺板到384孔板中，6-7h用不含FBS的培养基对细胞换液并将细胞板置于37℃，5％CO 2培养箱中过夜培养。
化合物半抑制浓度检测
1)化合物的稀释：用100％DMSO进行4倍梯度连续稀释，稀释10个点，待测化合物起始浓度为0.5mM(终浓度为1μM)；用ECHO转移100nl化合物溶液于384孔的细胞检测板中。阴性对照孔：100nl的DMSO；背景对照孔：100nl DMSO+25μl的培养基。
2)室温避光反应30min。
3)Amplex Red试剂+HRP+苄胺底物工作液的配制：Amplex Red试剂+HRP+苄胺底物工作液(200μM Amplex Red试剂+1U/mL HRP+1mM苄胺)：取45μl的20mM Amplex Red试剂母液、22.5μl的200U/ml辣根过氧化物酶(HRP)母液和45ul的100mM苄胺，加入4.3875ml的1X反应缓冲液中。
4)30min后，取25μl的底物工作液，加至384孔板中，终浓度分别为100μM Amplex Red试剂+0.5U/mL HRP+0.5mM苄胺。
5)室温避光反应60min，用Envision测定荧光值：激发波为535nm，发射波为590nm。
6)抑制率计算公式：％抑制率＝(1-(扣除背景的试验孔-扣除背景的阳性对照孔)/(扣除背景的阴性对照孔-扣除背景的阳性对照孔))*100
7)用Prism分析数据。计算出样品对VAP-1细胞的IC 50。
表2：本发明化合物体外筛选试验结果
Figure PCTCN2018092003-appb-000312
结论：本发明化合物在体外测试中表现出很强的抑制VAP-1/SSAO细胞的活性。
实验例3：动力学溶解度的测定
将受试化合物溶解在DMSO中，以制备10mmol/L的原液。用移液管(Eppendorf Research公司)将980μL溶出介质加入到2mL的螺旋盖的玻璃管形瓶中。将20μL各受试化合物的原液以及QC样品添加到相当于pH 7.4的动力学检测溶液的缓冲溶液中。受试化合物和DMSO溶液的终浓度分别是为200μM和2％。药瓶压盖。最大浓度的理论值为200μM。室温下以每分钟880转的速度旋转摇动该混合物24小时。将小瓶离心30分钟，每分钟13000转。用数字移液管将200μL上清液加入到96-孔板中。用高效液相色谱法光谱测定的受试化合物的溶解度。
表3动力学溶解度
化合物 溶解度(μM)pH 7.4 化合物 溶解度(μM)pH 7.4
WX084 >200 WX0115 >200
WX108 >200 WX0119 >200
结论：本发明化合物表现出优异的水溶解度(在pH＝7.4)。本发明的化合物易溶于水。
实验例4：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在SD大鼠体内药代动力学
实验材料：
Sprague Dawley大鼠(雄性,200-300g,7～9周龄，上海斯莱克)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予大鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为一定比例的羟丙基β环糊精水溶液或生理盐水溶液。收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
实验结果：
表4药代动力学测试结果
Figure PCTCN2018092003-appb-000313
结论：本发明化合物生物利用度优秀。
实验例5：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在CD-1小鼠体内药代动力学
实验材料：
CD-1小鼠(雄性,25-35g,6～9周龄，上海斯莱克)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予小鼠单次静脉注射及口服给药。静注及口服溶媒为一定比例的羟丙基β环糊精水溶液或生理盐水溶液。收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
实验结果：
表5药代动力学测试结果
Figure PCTCN2018092003-appb-000314
Figure PCTCN2018092003-appb-000315
结论：本发明化合物生物利用度优秀。
实验例6：体外药代动力学性质研究
实验目的：测试化合物在CD-1小鼠体内肝脏和血液中分布
实验材料：
CD-1小鼠(雄性,25-35g,6～9周龄，上海斯莱克)
实验操作：
口服给药后，药物在啮齿类动物体内肝脏和血液中分布，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予小鼠单次口服给药。口服溶媒为一定比例的羟丙基β环糊精水溶液或生理盐水溶液。在给药后的第1小时和第4小时检测药物的肝脏浓度和血液浓度。
实验结果：
表6体内肝脏和血液中分布实验结果
Figure PCTCN2018092003-appb-000316
结论：与PXS-4728A相比，本发明化合物具有更好的肝脏分布。
实验例7：体内研究
测试化合物在口服CCl 4诱导的雄性C57BL/6小鼠慢性肝纤维化模型的治疗作用。
实验材料：
雄性C57BL/6小鼠，7-8周龄
实验方法：雄性C57BL/6小鼠从CCl 4投入建模当日开始口服给药，每天给药。连续给药28天。最后一次给药结束次日，动物禁食至少6小时。安乐死时测量动物体重，在KCI动物安乐死SOP指导下对所有动物执行安乐死。从眼静脉丛采集动物非抗凝静脉血，全血在常温下放置30分钟，再在5000转5分钟离心条件下离心，分离血清，装入1.5ml的EP管中，负80度保存。动物全身经低温生理盐水灌注后，取肝脏，并对肝脏进行组织大体图像采集，肝脏左叶均分4等分分装如4份组织冷冻管中，进 行液氮速冻，再转移到负80度保存。其余肝组织固定于10％中性福尔马林固定液，固定液体积与肝组织体积比至少1:10，标本放于常温下至少固定72小时，进行后续病理检测。经苏木素伊红染色(HE)以及天狼星红染色(Sirius-Red staining)后，切片经Nanozoomer S210数字切片扫描仪全片扫描，HE染色经两位病理学阅片者双盲评分，天狼星红染色切片经数字病理学分析肝纤维化面积。
实验结果：肝损伤评分结果如图1；肝纤维化评分如图2。
结论：在体内药效方面，本发明化合物WX126和WX119对肝损伤和纤维化的改善效果明显，且同剂量优于化合物PXS-4728A。
实验例8：人肝微粒体CYP抑制实验
研究项目的目的是采用CYP同工酶的5合1探针底物来评价供试品对人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的抑制性。
混合人肝微粒体(HLM)购自Corning Inc.(Steuben,New York,USA)或者XenoTech,LLC.(Lenexa,KS,USA)或者其他的供应商，使用前都储存在低于-70℃条件下。
将稀释好的系列浓度的供试品工作液加入到含有人肝微粒体、探针底物和循环体系的辅助因子的孵育体系中，不含供试品而含有溶剂的对照作为酶活性对照(100％)。探针底物生成的代谢产物在样品中的浓度采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法进行测定。使用SigmaPlot(V.11)对供试品平均百分比活性对浓度作非线性回归分析。通过三参数或四参数反曲对数方程来计算IC 50值。测试结果如表7：
表7
供试品(各实施例所制得的化合物) CYP1A2,2C9,2C19,2D6,3A4(IC50,μM)
PXS-4728A 9/32/76/38/>50
WX084 >50/>50/>50/>50/>50
WX108 25/>50/7/>50/>50
WX126 5/24/17/36/>50
WX119 4/15/11/35/>50
结论：本发明化合物WX084、WX108、WX126、WX119对五个CYP同工酶抑制程度均较弱。
实验例9：hERG钾离子通道的抑制试验
1.实验目的：
用全自动膜片钳的方法检测待测化合物对hERG钾离子通道的影响。
2.实验方法
2.1.细胞培养
实验所用的稳定表达hERG钾离子通道的细胞来自于Aviva Biosciences的CHO-hERE，CHO-hERG培养于5％CO 2，37℃的环境下。CHO hERG培养液见表8。
表8 CHO hERG培养液
试剂 供应商 批号 体积(mL)
F12 Hams Invitrogen 31765-092 500
FBS Invitrogen 10099-141 50
G418/Geneticin Invitrogen 10131-027 1
Hygromycin B Invitrogen 10687-010 1
2.2.细胞的前期准备
准备用于实验的CHO-hERG细胞至少培养两天以上，且细胞密度达到75％以上。实验开始之前，用TrypLE消化细胞，然后用细胞外液重悬收集细胞。
2.3.细胞内外液的配制
细胞外液需每个月配制一次。细胞内液须分装冻存在-20℃。细胞内外液成分见表9。
表9细胞内外液成分
组成成分 细胞外液(mM) 细胞内液(mM)
NaCl 145 -
KCl 4 120
KOH - 31.25
CaCl 2 2 5.374
MgCl 2 1 1.75
葡萄糖 10 -
Na 2ATP - 4
HEPES 10 10
EGTA - 10
pH 7.4(NaOH) 7.2(KOH)
渗透压 295mOsm 285mOsm
2.4.化合物的配制
将待测化合物和阳性对照Amitriptyline用DMSO溶解成一定浓度的储备液，然后按照不同的梯度稀释，最后按一定的比例加入细胞外液中，稀释成待测浓度。在实验开始前用肉眼检查看有无沉淀。最后，待测溶液和阳性对照Amitriptyline中，DMSO的浓度最高不能超过0.3％。
2.5.电压刺激方案
保持钳制电位在-80mv，首先是给予-50mv的电压刺激，持续80ms以记录细胞漏电流值，随后去极化至+20mv，维持4800ms，打开hERG的通道，然后复极化至-50mv维持5000ms，引出hERG尾电流并记录，最后，电压恢复至钳制电位-80mv，维持3100ms。以上电压刺激，每15000ms重复一次。
2.6.QPatch HTX全细胞膜片钳记录
hERG QPatch HTX实验是在室温下进行的。在QPatch Assay Software 5.2(Sophion Bioscience)的软件上建立全细胞方案，电压刺激方案和化合物检测方案。
首先进行30次重复设定电压刺激，该区段为后续分析的基线区域，随后加入5μl细胞外液，重复三次。依次加入各个化合物的作用浓度，仍旧以5μl加入体积重复三次。每一测试浓度孵育细胞至少不低于5mins。整个记录过程中，各项指标需达到数据分析接收标准，若未达到该标准，则该细胞不计入分析范围，化合物将重新进行测试，以上记录过程由均由Qpatch分析软件自动化操作。每一化合物测试浓度依次为0.24μM、1.20μM、6.00μM、30.00μM，每一浓度至少重复两个细胞。
2.7.数据分析
在每一个完整电流记录中，基于峰值电流在阴性对照中所占的百分比，可以计算出每一化合物作用浓度的抑制百分比。利用标准希式方程拟合得到量效关系曲线，具体方程如下：
I (C)＝I b+(I fr-I b)*c n/(IC 50 n+c n)
C为化合物测试浓度，n为斜率
曲线拟合和抑制率计算均由Qpatch分析软件分析完成，若最低浓度下抑制率超过半数抑制或最高浓度下抑制率未达到半数抑制，则该化合物相应的IC 50低于最低浓度或IC 50值大于最高浓度。
2.8.测试结果
实施例化合物hERG IC 50值结果见表10。
表10实施例化合物hERG IC50值结果
供试样品 hERG IC50(μM) 测试次数
WX008 >30 N＝6
WX126 >30 N＝3
结论：本发明化合物WX008、WX126对hERG钾电流的抑制程度弱。

Claims (20)

  1. 式(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2018092003-appb-100001
    其中，
    R 4、R 5中的一个选自H，另一个选自F、Cl、Br、I；
    环A选自任选被R取代的：5～6元杂环烷基、苯基或5～9元杂芳基；
    R 1选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
    L 1选自单键、-(CRR) 1-3-、
    Figure PCTCN2018092003-appb-100002
    -NH-；
    n选自0、1、2或3；
    R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基-NH-；
    R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、COOH、Me、Et、CF 3、CHF 2、CH 2F、NHCH 3、N(CH 3) 2；所述5～9元杂芳基、5～10元杂环烷基、C 1-6杂烷基、5～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O) 2-；
    以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐其选自：
    Figure PCTCN2018092003-appb-100003
    其中，
    n选自0、1、2或3；
    m选自0或1；
    T 1选自N或CH；
    T 2选自N或CH；
    T 3选自N或CH；
    D选自O、S或NH；
    R 1选自H、卤素、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-6环烷基、5～6元杂环烷基、苯基；
    L 1选自单键、-(CRR) 1-3-、
    Figure PCTCN2018092003-appb-100004
    -NH-；
    R 4、R 5中的一个选自H，另一个选自F、Cl、Br、I；
    R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基、C 1- 6杂烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基-NH-；
    R’选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、COOH、Me、Et、CF 3、CHF 2、CH 2F、NHCH 3、N(CH 3) 2；所述5～9元杂芳基、5～10元杂环烷基、C 1-6杂烷基、5～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、N、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O) 2-；
    以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、Et、
    Figure PCTCN2018092003-appb-100005
  4. 根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et、CF 3、C(＝O)NH 2、
    Figure PCTCN2018092003-appb-100006
  5. 根据权利要求1、3或4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自任选被R取代的：1,3,4-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1H-1,2,4-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、1H-四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、2H-1,2,3-三唑基、苯并[d]噻唑基、2H-苯并[d]咪唑基、二氢吲哚-2,3-二酮基、4,5-二氢-1H-咪唑基、1,3-二氢-1H-吡咯。
  6. 根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自任选被R取代的：
    Figure PCTCN2018092003-appb-100007
    Figure PCTCN2018092003-appb-100008
    Figure PCTCN2018092003-appb-100009
  7. 根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自：
    Figure PCTCN2018092003-appb-100010
    Figure PCTCN2018092003-appb-100011
  8. 根据权利要求2～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
    Figure PCTCN2018092003-appb-100012
    选自：
    Figure PCTCN2018092003-appb-100013
  9. 根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
    Figure PCTCN2018092003-appb-100014
    选自：
    Figure PCTCN2018092003-appb-100015
    Figure PCTCN2018092003-appb-100016
  10. 根据权利要求1～4任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、卤素、OH、NH 2、 CN、COOH、-C(＝O)NH 2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、苯基、环丙基、环戊基、环己基、吗啉基、环丁基、四氢-2H-吡喃基。
  11. 根据权利要求10所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、-C(＝O)NH 2、Me、CF 3、Et、
    Figure PCTCN2018092003-appb-100017
    Figure PCTCN2018092003-appb-100018
  12. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L 1选自：单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、
    Figure PCTCN2018092003-appb-100019
    Figure PCTCN2018092003-appb-100020
    -NH-。
  13. 根据权利要求11所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018092003-appb-100021
    选自：H、NH 2、COOH、-C(＝O)NH 2、Me、CF 3、Et、
    Figure PCTCN2018092003-appb-100022
    Figure PCTCN2018092003-appb-100023
  14. 根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018092003-appb-100024
    选自：
    Figure PCTCN2018092003-appb-100025
    Figure PCTCN2018092003-appb-100026
    Figure PCTCN2018092003-appb-100027
  15. 根据权利要求9或13所述化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
    Figure PCTCN2018092003-appb-100028
    选自：
    Figure PCTCN2018092003-appb-100029
    Figure PCTCN2018092003-appb-100030
  16. 根据权利要求1～4、10～13中的任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
    Figure PCTCN2018092003-appb-100031
    其中，
    R 1、L 1、R如权利要求1～4、10～13所定义。
  17. 下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
    Figure PCTCN2018092003-appb-100032
    Figure PCTCN2018092003-appb-100033
    Figure PCTCN2018092003-appb-100034
    Figure PCTCN2018092003-appb-100035
    Figure PCTCN2018092003-appb-100036
  18. 根据权利要求17所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
    Figure PCTCN2018092003-appb-100037
    Figure PCTCN2018092003-appb-100038
    Figure PCTCN2018092003-appb-100039
    Figure PCTCN2018092003-appb-100040
    Figure PCTCN2018092003-appb-100041
  19. 根据权利要求1～18任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体在制备与SSAO相关疾病药物中的应用。
  20. 根据权利要求19所的应用，其中SSAO相关疾病为非酒精脂肪肝炎。
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