JP7245911B2 - 式(iv)で表される化合物の製造工程経路、結晶形及びその製造方法 - Google Patents
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Description
CN201811565301.3、出願日は2018年12月20日である。
[技術分野]
本発明は式(IV)で表される化合物の製造経路、結晶形及びその製造方法を開示し、更に、SSAO関連疾患を治療する医薬の製造における前記結晶形の使用を含む。
ヒトを含むほとんどの生物では、2つの群の哺乳類のアミンオキシダーゼは、内因的に生成又は外因的に吸収された様々なモノアミン-、ジアミン-、及びポリアミンを代謝する。これらには、ほとんどの細胞型のミトコンドリアに存在し、補因子として共有結合したフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)を使用するモノアミンオキシダーゼ(MAO-A及びMAO-B)が含まれる。ポリアミンオキシダーゼは、脱アミノ化されたスペルミンとスペルミジンを酸化するもう1つのFAD依存性アミンオキシダーゼである。SSAO/VAP-1は、銅依存性の2番目のグループに属し、FADに加えて、酸化型チロシン残基(TPQ又はLTQと略される)等の他の補因子を使用する。MAO及びSSAO/VAP-1の酸化的脱アミノ化には、ドーパミン、チラミン、ベンジルアミンなどのモノアミンの一般的な基質が含まれる。SSAO/VAP-1は、内因性メチルアミンとアミノアセトンも酸化する。
本発明は粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:9.05±0.2°、12.34±0.2°、22.52±0.2°において特徴的な回折ピークを有する、式(IV)で表される化合物のA結晶形を提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式(IV)で表される化合物のA結晶形のXRPDスペクトル解析データは表1に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式(IV)で表される化合物のA結晶形のDSCスペクトルは図2に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式(IV)で表される化合物のA結晶形のTGAスペクトルは図3に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記スラリー化時間は30時間~60時間から選択される。
本発明は、更に、粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:11.27±0.2°、21.44±0.2°、22.32±0.2°において特徴的な回折ピークを有する、式(IV)で表される化合物のB結晶形を提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式(IV)で表される化合物のB結晶形のDSCスペクトルは図5に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式(IV)で表される化合物のB結晶形のTGAスペクトルは図6に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式(IV)で表される化合物のB結晶形の製造方法であって、ここで、式(IV)で表される化合物と有機溶媒の重量体積比は1:5~40から選択される。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記SSAO関連疾患は非アルコール性脂肪性肝炎である。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記式(IV)で表される化合物の製造方法であって、ここで、反応の内部温度を75~80℃に制御する。
本発明の式(IV)で表される化合物のA結晶形及びB結晶形は、良好な安定性を有する。式(IV)で表される化合物及び式(IV)で表される化合物のB結晶形は、生体外試験において、ヒト組換えVAP-1/SSAOの酵素活性を阻害する、及びVAP-1/SSAO細胞を阻害する非常に強い活性を示した。
特に断りのない限り、本明細書に用いられる以下の用語と句は下記の意味を含む。一つの特定の句又は用語は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことが意図される。
本発明の化合物の、当業者に周知の通常の方法により構造を確認することができ、例えば、本発明が化合物の絶対配置に関するものである場合、当該絶対配置は当該分野における通常の技術的手段により確認することができる。例えば、単結晶X線回折法(SXRD)では、Bruker D8 venture回折計を使用して、培養した単結晶の回折強度データを収集し、光源はCuKα線であり、走査方式はφ/ω走査であり、関連データを収集した後、更に、直接法(Shelxs97)を利用して結晶形の構造を解析し、これにより、化合物の絶対配置を確認できる。
本発明は下記の略語を用いる:DMFはジメチルホルムアミドを表し;DCMはジクロロメタンを表し;DMSOはジメチルスルホキシドを表し;MeOHはメタノールを表し;MsOHはメタンスルホン酸を表し;EtOHはエタノールを表し;NaOHは水酸化ナトリウムを表し;TEAはトリエチルアミンを表し;HClは塩酸を表し;Tolはトルエンを表し;KOHは水酸化カリウムを表し;TEBACはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを表し;KBrは臭化カリウムを表し;NaHCO3は炭酸水素ナトリウムを表し;NaClOは次亜塩素酸ナトリウムを表し;TEMPOは2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシドを表し;Na2S2O3はチオ硫酸ナトリウムを表し;AcOHは酢酸を表し;NMPはN-メチルピロリドンを表し;AgOAcは酢酸銀を表し;2-MeTHFは2-メチルテトラヒドロフランを表し;DASTはジエチルアミノサルファートリフルオリドを表し;TBSClはtert-ブチルジメチルクロロシランを表し;DMPはフタル酸ジメチルを表し;NaHMDSはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを表し;TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウムを表し;MgEtBrは臭化エチルマグネシウムを表す。
本発明の粉末X線回折(X-ray powder diffractometer、XRPD)方法
計器の型番:ブルカーD8 advance X線回折計
測定方法:約10~20mgの試料をXRPDの検出に使用する。
X線管:Cu、kα、(λ=1.54056A)。
管電圧:40kV、管電流:40mA
発散スリット:0.60mm
センサスリット:10.50mm
散乱防止スリット:7.10mm
走査範囲:4~40deg
ステップ角:0.02deg
ステップ幅:0.12秒
サンプルパン回転数:15rpm
本発明の示差熱分析(Differential Scanning Calorimeter、DSC)方法
計器の型番:TA Q2000示差走査熱量計
測定方法:試料(約1mg)をDSCアルミニウム製坩堝に量り取って測定を行い、50mL/min、N2の条件で、10℃/minの昇温速度で、試料を30℃(室温)から300℃(又は350℃)まで加熱する。
計器の型番:TA Q5000IR熱重量分析計
測定方法:試料(2~5mg)をTGA白金坩堝に量り取って測定を行い、25mL/min、N2の条件で、10℃/minの昇温速度で、試料を室温から350℃まで、又は重量が20%減少するまで加熱する。
計器の型番:Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergy-S
測定方法:試料を室温の条件下で1mLのジクロロメタン/メタノール(1:1)に溶解させる。試料溶液を4mLの半密閉バイアルに置き、室温でゆっくりと蒸発させる。翌日、無色の塊状結晶形が得られる。回折実験温度はT=99.99(11)Kである。
Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergy four-circle diffractometer equipped with a HyPix-6000HE area detector。
Cu:λ=1.54184A、50W、多層膜ミラー付きマイクロフォーカス光源(μ-CMF)。
管電圧:50kV
管電流:1mA
実施例1:式(IV)で表される化合物の製造
清潔で乾燥した50Lの三ツ口フラスコにMeOH(2.5L)を添加し、攪拌を開始させた後、SMA(572g、4.80mol)を添加した。氷水浴で、反応系の温度を0~30℃に制御し、反応系にゆっくりと塩化アセチル(2.26kg、28.81mol、2.06L)を滴下し、当該段階で熱を激しく放出するため、滴下速度を注意深く制御した。3時間滴下して滴下を完了させた。添加完了後、氷水浴を移り去り、反応系の温度を20~30℃に制御しながら続いて16時間攪拌した。攪拌を停止し、反応溶液を卓上吸引フィルターに移して吸引濾過し、1LのMeOHで1回すすぎ、ケーキを収集した。ケーキを吸引乾燥させた後、清潔なトレーに移し、室温で24時間以上放置して乾燥させた。材料を収集し、化合物Aを得た。
1H NMR(399MHz、DMSO-d6) δ 11.18(brs、1H)、10.59~10.53(m、1H)、8.08~7.97(m、2H)、7.04~6.96(m、2H)、4.24(s、3H)。
化合物A(500g、2.66molのHCl)をDCM(3L)に溶解させた。TEA(404.49g、4.00mol、556.39mL)を添加して30分間攪拌した。その後、ピリジン(421.59g、5.33mol、430.19mL)を前記反応系に添加した。反応系の温度を10~30℃に制御しながらゆっくりとSMB(612.87g、5.86mol、532.93mL)を滴下した。反応を20℃で1時間攪拌した。1.5Lの水を添加し、その後、0.5MのHCl(1.4L)を添加して反応系のpHを5~6に調節し、水相を1.5LのDCMで1回抽出し、有機相を合わせ、4Lの水を添加して洗浄し、有機相を分層させ、3Lの飽和食塩水で洗浄し、分層させた。有機相を無水硫酸酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物に2200mL(n-ヘプタン:酢酸エチル=10:1)を添加し、25℃で4時間スラリー化させ、濾過し、化合物Bを得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.77~7.69(m、2H)、7.19~7.12(m、2H)、3.89(s、3H)、1.89~1.80(m、1H)、1.72~1.62(m、1H)、1.21~1.14(m、2H)、1.10~1.01(m、4H)、0.89(qd、J=3.7、7.7Hz、2H)。
乾燥した三ツ口フラスコにSMC(230.94g、2.09mol)とトルエン(3000mL)を添加した。その後、TEA(211.32g、2.09mol、290.67mL、1eq)を添加し、攪拌を開始させ、外部温度を80℃~90℃に昇温させ、内部温度は72℃で安定させた。バッチで化合物B(600g、2.09mol)を添加し(半分添加した時、温度を78℃に昇温させた)、添加する過程で、温度を70~80℃の間に制御した。添加した後、内部温度は74℃で安定し、2時間攪拌した。2Lの水を添加し、分層させた。水相を酢酸エチル(1L×2)で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和食塩水(2L×2)で洗浄し、分層させた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に2L(n-ヘプタン:酢酸エチル=10:1)を添加し、25℃で2時間スラリー化させた。化合物Cを得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.93(d、J=8.6Hz、2H)、7.17(d、J=8.8Hz、2H)、4.90~4.77(m、1H)、2.22~2.12(m、1H)、1.95~1.83(m、1H)、1.46(d、J=6.6Hz、6H)、1.04(dtd、J=3.0、5.0、9.8Hz、6H)、1.00~0.96(m、2H)。
バッチで、乾燥した50Lの高低温循環浴の中でEtOH(10L)を添加し、その後、反応ケトルに化合物C(3.3kg、10.6mol)を添加し、攪拌を開始させた。内部温度を0~40℃に制御し、NaOH(0.860kg、21.5mol)と水(10L)の混合溶液を添加した。試料を添加する過程で、温度を激しくなく、ゆっくりと昇温させた。添加し完了後、反応を25~35℃で17~18時間攪拌した。反応液の温度を制御し、反応液に12NのHClを添加してpH=3~4に調整し、固体が析出した。反応液を卓上型フィルターに移し、濾過し、ケーキを収集し、粗生成物を得た。5つのバッチの20kgの粗生成物を合わせ、2体積のアセトニトリルで、25℃で1時間スラリー化して精製し、混合溶液を卓上型フィルターで濾過し、ケーキをアセトニトリルですすぎ、ケーキを収集した。きれいなトレーに移し、24時間以上自然乾燥させた。化合物Dを得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 9.60(s、1H)、7.73(d、J=8.7Hz、2H)、6.78(d、J=8.5Hz、2H)、4.81(quin、J=6.6Hz、1H)、2.20~2.09(m、1H)、1.44(d、J=6.5Hz、6H)、1.09~1.00(m、2H)、0.98~0.92(m、2H)。
乾燥した50Lの高低温循環浴の中でエピクロロヒドリン(6.600kg)を添加した。次に、DMSO(6L)を添加し、攪拌を開始させ、化合物D(3.200kg)を添加し、DMSO(3L)で残りの試料をすすいだ。内部温度を(20~30℃)に制御し、KOH(0.889kg)を添加して、大幅ではなく、わずかに昇温した。添加完了後、内部温度は(27~30)℃で安定させ、18時間攪拌した。反応溶液を排出し、ケトルに8Lの水を添加し、攪拌を開始させ、温度を0~30℃に制御し、反応溶液を蠕動運動ポンプでゆっくりと反応ケトルに移した。その後、8Lのメチルtert-ブチルエーテルを添加し、15分間攪拌し、15分間静置し、分層させ、有機相を収集し、水相を再び抽出し、有機相を収集した。2回の有機相を合わせた。攪拌下で、有機相に1kgの無水硫酸ナトリウムを添加して有機相を乾燥させ、減圧濃縮し、ウォーターバスの温度を45℃未満に制御し、ロータリーエバポレーター真空度を-0.08MPa未満に制御して濃縮した。オイルポンプで更に減圧濃縮し、理論量の105%になるまでウォーターバスの温度を70℃未満に制御し、ロータリーエバポレーター真空度を-0.08Mpa未満に制御して濃縮し、濃縮溶液を直接的に次の反応に使用した。化合物Eを得た。
1H NMR(399MHz、DMSO-d6) δ 7.88~7.80(m、2H)、6.99(d、J=8.8Hz、2H)、4.83(quin、J=6.6Hz、1H)、4.35(dd、J=2.6、11.4Hz、1H)、3.85(dd、J=6.4、11.2Hz、1H)、3.36~3.34(m、1H)、2.85(t、J=4.6Hz、1H)、2.72(dd、J=2.6、4.8Hz、1H)、2.23~2.07(m、1H)、1.45(d、J=6.6Hz、6H)、1.07~1.00(m、2H)、0.99~0.94(m、2H)。
化合物E(3.86kg)をイソプロパノール(15L)に溶解させ、混合溶液を50Lの乾燥した高低温循環浴の中に添加し、攪拌を開始させた。TEBAC(0.592kg)を添加した後、SME(2.295kg)を添加し、最後に5Lのイソプロパノールを添加し、反応ケトルの壁を洗い流した。温度を80~90℃に制御し、22時間反応させた。反応系に15Lのn-ヘプタンを添加し、攪拌速度を落とし、ゆっくりと冷却させ、温度を20~25℃に制御し、1時間攪拌して固体が析出した。蠕動運動ポンプで反応溶液を卓上型フィルターに移し、吸引濾過し、ケーキを5Lのn-ヘプタンで洗浄した。ケーキをきれいなトレーに収集し、24時間以上自然乾燥させた。化合物Fを得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.90~7.83(m、4H)、7.81(d、J=8.8Hz、2H)、6.90(d、J=8.9Hz、2H)、5.40(d、J=5.5Hz、1H)、4.88~4.75(m、1H)、4.25~4.11(m、1H)、3.99(brs、2H)、3.73(s、2H)、2.22~2.07(m、1H)、1.45(d、J=6.7Hz、6H)、1.07~1.00(m、2H)、0.96(brs、2H)。
化合物F(3.01kg)を取ってDCM(15L)に溶解させ、混合溶液を乾燥した高低温循環浴に添加し、攪拌を開始させた。KBr(0.97kg)を添加し、その後、NaHCO3(2.83kg)とH2O(100mL)の混合溶液を添加した後、TEMPO(54.00g)を添加した。内部温度を0~5℃に制御し、NaClO(16.4kg、6%の質量含有量)を滴下した。反応系の温度を20~25℃以下に制御し、2時間攪拌した。反応を停止し、15分間静置し、分層させ、有機相を収集し、飽和Na2S2O3(aq)を添加して洗浄し(15L)、5分間攪拌し、15分間静置し、分層させた。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、ウォーターバスの温度を45℃未満に制御し、ロータリーエバポレーター真空度を-0.08MPa未満に制御し、固体が析出するまで濃縮した。5Lの酢酸エチルを添加し、50Lの球形反応ケトルに移し、更に、10Lのn-ヘプタンを添加し、16時間スラリー化させた。濾過し、ケーキをきれいなトレーに収集し、24時間以上自然乾燥させた。化合物Gを得た。
1H NMR(399MHz、DMSO-d6) δ 7.95~7.87(m、4H)、7.84(d、J=8.8Hz、2H)、7.00(d、J=8.8Hz、2H)、5.13(s、2H)、4.90~4.80(m、1H)、4.78(s、2H)、2.22~2.12(m、1H)、1.46(d、J=6.6Hz、6H)、1.08~1.01(m、2H)、1.00~0.93(m、2H)。
0℃で、SMF(46.31g、191.23mmol、38.92mL)の2-MeTHF(200mL)溶液にMgEtBr(3M、63.74mL)を添加し、0~10℃で20時間反応させた後、化合物G(50g、112.49112.49mmol)を添加し、試料の添加が完了した後、反応溶液を40℃に昇温させ、1時間反応させた。反応溶液に飽和クエン酸溶液(200mL)を添加し、10分間攪拌し、有機相を分離した。有機相を1MのNaOH水溶液で洗浄し(200mL)、10分間攪拌し、有機相を分離した。有機相をスピン乾燥させ、100mLのメチルtert-ブチルエーテル:イソプロパノール=1:1(2V)で、25℃で16時間スラリー化させ、ケーキを濾過して収集した。(有機相を直接的にスピン乾燥させ、少量の2-MeTHFをイソプロパノールで置き換えることにより生成物を凝集させた)。SM1を得た。
1H NMR(399MHz、DMSO-d6) δ 7.87~7.79(m、4H)、7.73(d、J=8.8Hz、2H)、6.73(d、J=9.2Hz、2H)、4.98(d、J=0.9Hz、2H)、4.87~4.77(m、1H)、4.58(d、J=2.6Hz、2H)、4.26(q、J=7.0Hz、2H)、2.20~2.11(m、1H)、1.44(d、J=6.6Hz、6H)、1.22(t、J=7.0Hz、3H)、1.07~1.00(m、2H)、0.98~0.92(m、2H)。
20~25℃で、AcOH(8L)を乾燥した清潔な50Lのジャケット付反応ケトルに添加し、攪拌しながらSM1(2450g、4.60mol)を添加し、反応系は懸濁系になった。反応液に既に調製した6MのHCl(8L)溶液を添加し、90~95℃に昇温させ(内部温度を75~80℃に制御した)、前記混合溶液を90~95℃で16時間反応させた。三ツ口フラスコを0℃の氷水浴に移して内部温度が0~10℃になるまで冷却させた。反応系を卓上型吸引濾過用フィルターに移して吸引濾過し、ケーキを得、水(2L)でケーキ2回洗浄し、続いて濾液が生成されなくなるまで吸引濾過した。AcOH(12L)を三ツ口フラスコに2回添加し、攪拌を開始させ、その後、ケーキと既に製造した6MのHCl(12L)溶液を添加し、90~95℃に昇温させ(内部温度を75~80℃に制御した)、前記混合溶液を90~95℃で48時間反応させ、サンプリングし、SM1の残留量が2.0%未満になった時、反応を停止した。反応溶液を0~10℃に冷却させ、濾過し、ケーキを5Lの水で2回洗浄し、粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリル(8L)に添加し、50~55℃に昇温させ、3時間攪拌した。熱いうちに濾過し、ケーキを収集し、ケーキを25~30℃のドラフトの中に置いて24時間乾燥させ、化合物1を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 7.86~7.80(m、4H)、7.80~7.75(m、2H)、6.76(d、J=8.8Hz、2H)、5.02(s、2H)、4.92~4.82(m、2H)、4.56(d、J=2.4Hz、2H)、2.28~2.15(m、1H)、1.45(d、J=6.5Hz、5H)、1.12~1.04(m、4H)。
20~25℃でNMP(1.34L)を5Lの三ツ口フラスコに添加し、攪拌しながら化合物1(134kg、2.66mol)を添加し、反応系は懸濁系になり、反応系を135~140℃に昇温させた(内部温度を120~125℃に制御した)。前記混合溶液にAgOAc(433.98g、2.66mol)を添加し、135~140℃(内部温度を120~125℃に制御した)で16時間反応させた。0.2eqの酢酸銀(88.80g、0.48 mol)補充し、反応が終了するまで続いて135~140℃(内部温度を120~125℃に制御した)に維持させた。反応溶液を20~25℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル(6.85L)を添加して希釈し、活性炭(543g)及び珪藻土(543g)を添加し、20分間攪拌した後、シリカゲル(543g)で濾過し、酢酸エチル(6.85L)でケーキを3回洗浄した。濾液を10%のチオ硫酸ナトリウム溶液(6.85L)で2回洗浄し、0.5Mの水酸化ナトリウム溶液(6.85L)で1回洗浄し、水(6.85L)で2回洗浄し、有機相を減圧してスピン乾燥させ、粗生成物を得た。20~25℃で、酢酸エチル(2.64L)、n-ヘプタン(13.2L)を25Lのドラムに添加し、その後、粗生成物(2.64kg、5.73mol)を添加し、20~25℃で16時間スラリー化させ、濾過してケーキを収集し、化合物2を得た。
1H NMR(399MHz、DMSO-d6) δ 7.91~7.79(m、4H)、7.70(d、J=8.8Hz、2H)、7.38~7.08(m、1H)、6.73~6.65(m、2H)、4.82(quin、J=6.6Hz、1H)、4.49~4.38(m、4H)、2.21~2.09(m、1H)、1.44(d、J=6.6Hz、6H)、1.06~1.00(m、2H)、0.97~0.91(m、2H)。
20~25℃で2-MeTHF溶液(6L)を50Lの高低温ジャケット付反応ケトルに添加し、攪拌しながら化合物2(2kg、4.343mol)を添加し、反応系が全部溶解し、反応系に水(3L)及びエタノールアミン(2.652kg、43.43mol)を添加し、75~80℃に昇温させ(内部温度を65~70℃に制御した)、前記混合溶液を75~80℃(内部温度を65~70℃に制御した)で16時間反応させた。反応溶液を20~25℃に冷却させ、分層させ、有機相を収集し、水相を2-MeTHF溶液(6L)で1回抽出し、有機相を合わせ、減圧してスピン乾燥させた。粗生成物を3Nの塩酸(6L)で全部溶解させ、水溶液をメチルtert-ブチルエーテル(6L)で1回抽出し、酢酸エチル(6L)で2回抽出した。1Mの水酸化ナトリウム溶液で水溶液のpHを10以上に調整し、メチルtert-ブチルエーテル(6L)で2回抽出し、有機相を合わせ、有機相の不溶物を濾過し、有機相を減圧してスピン乾燥させた。有機相を2-MeTHF溶液(6L)に全部溶解させ、0.5Mの水酸化ナトリウム溶液(6L)で1回洗浄し、水(6L)で2回洗浄し、有機相を収集し、有機相を減圧してスピン乾燥させた。粗生成物を5Lの一口フラスコに添加し、その後、酢酸エチル(2.86L)、イソプロパノール(2.86L)を添加し、外部温度を70~75℃に制御し、10分間攪拌して溶解させ、熱いうちに濾過し、不溶物を除去し、濾液を収集した。70~75℃で、濾液に酢酸エチル(1.43L)、イソプロパノール(1.43L)を添加し、イソプロパノール塩酸塩溶液(1.086L)を滴下し、滴下完了後、50~55℃に冷却させ、50~55℃で2時間反応させた。反応を停止させ、反応溶液を20~25℃に冷却させ、濾過し、ケーキを酢酸エチル(1.43L)で2回洗浄し、粗生成物を得た。20~25℃で、固体、酢酸エチル(4.29L)を3Lの三ツ口フラスコに添加し、20~25℃で16時間攪拌した。濾過して固体を得た。20~25℃で、固体、酢酸エチル(2.15L)、メタノール(2.15L)を3L三ツ口フラスコに添加し、20~25℃で16時間攪拌した。濾過して式(IV)で表される化合物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.46(brs、3H)、8.00(d、J=8.8Hz、2H)、7.47~7.19(m、1H)、7.10(d、J=8.9Hz、2H)、4.92(td、J=6.6、13.1Hz、1H)、4.71(d、J=3.1Hz、2H)、3.59(brd、J=4.6Hz、2H)、2.36~2.26(m、1H)、1.47(d、J=6.5Hz、5H)、1.22(brd、J=2.6Hz、2H)、1.17~1.09(m、2H)。
単結晶の培養工程:試料を室温で1mlのジクロロメタン/メタノール(1:1)に溶解させた。試料溶液を4mlの半密閉バイアルに置き、室温でゆっくりと蒸発させた。翌日、無色の塊状結晶形を得た。式(IV)で表される化合物の立体構造の楕円体図は図7に示された通りであった。式(I)で表される化合物の結晶形の構造データとパラメータは表3、4、5、6及び7を参照する。
式(IV)で表される化合物(50mg)に酢酸エチル(1mL)を添加し、40℃で48時間スラリー化させ、20~25℃に冷却させた後、濾過し、固体を収集し、40℃で真空で48時間乾燥させ、式(IV)で表される化合物のA結晶形を得た。
式(IV)で表される化合物(50mg)にメチルtert-ブチルエーテル(1mL)を添加し、50℃で48時間スラリー化させ、20~25℃に冷却させた後、濾過し、固体を収集し、40℃で真空で48時間乾燥させ、式(IV)で表される化合物のB結晶形を得た。
電子天秤で(IV)で表される化合物のB結晶形の各60mgの試料を正確に秤量し(各安定性試験条件について3つの試料を平行に秤量した)、それぞれ乾燥した清潔な5mLのビーカーに添加し、薄い層に広げ、アルミホイルに穴をあけ、ビーカーに被せ、輪ゴムで固定し、ビーカーを各安定性試験条件の環境に置き、調査時点になったらサンプリングして分析した。それぞれの試料の、60℃(5日目、10日目)、25℃/92.5%のRH(5日目、10日目)、40℃/75%のRH(1か月目、2か月目、3か月目)、60℃/75%のRH(1か月目、2か月目)及び光照射(10日目)等の条件下での安定性状況を調査した。X線粉末回折(XRPD)を使用して、各条件下での固体に特徴付けた。
実験例1:生体外評価
ヒトVAP-1酵素活性測定試験:
Amplex(登録商標) Red Monoamine Oxidase キット(Invitrogen#A12214)を使用して、VAP-1酵素活性に対する試料の阻害効果を測定した。384ウェルプレートに、100nLの勾配希釈した試験化合物(溶媒はDMSO)を添加した。25μLの10nMのVAP-1酵素溶液を添加し、室温で30分間インキュベーションした。VAP-1酵素の基質混合物(200μMのAmplex Red、1U/mLのHRP、1mMのBenzylamine)を添加し、室温で60分間インキュベーションした。インキュベーション完了後、マイクロプレートリーダーEnvision(励起光波長は530~560nmであり、発光波長は590nmであった)で蛍光シグナルを読み取った。Prismソフトウェアを利用してバックグラウンド信号を除去した後の蛍光信号値を分析し、VAP-1酵素に対する試料のIC50を計算した。
Amplex(登録商標) Red Monoamine Oxidase キット(Invitrogen#A12214)を使用して、VAP-1酵素活性に対する試料の阻害効果を測定した。
培養したHUVEC又はCHO細胞を0.8M/ウェールの密度で6ウェルプレートに播種し、37℃、5%のCO2のインキュベーターに置いて24時間培養した後、Lipo2000試薬とVAP-1/pCDNA(3.1)プラスミドで細胞をトランスフェクトプラスミドさせ、5時間後培地を交換し(Lipo2000は細胞に対して毒性がある);24時間後、細胞を消化させ、25μl、10000細胞/ウェルの密度で384ウェルプレートに6~7時間播種し、FBSを含まない培地で細胞培地を変更し、細胞プレートを37℃、5%のCO2のインキュベーターに置いて一晩培養した。
1)化合物の希釈:100%のDMSOで10ポイントに4倍段階希釈し、試験化合物の初期濃度は0.5mM(最終濃度は1μMであった)であり;ECHOを使用して100nLの化合物溶液を384ウェルの細胞検出プレートに移した。陰性対照ウェール:100nLのDMSOであり; バックグラウンド対照ウェール:100nLのDMSO+25μLの培地であった。
3)Amplex Red試薬+HRP+ベンジルアミン基質ワーキング溶液の製造:Amplex Red試薬+HRP+ベンジルアミン基質ワーキング溶液(200μMのAmplex Red試薬+1U/mLのHRP+1mMのベンジルアミン):45μLの20mMのAmplex Red試薬母液、22.5μLの200U/mLのセイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)母液と45μLの100mMのベンジルアミンを取って、4.3875mLの1X反応緩衝液に添加した。
6)阻害率の計算公式:%阻害率=(1-(バックグラウンドを控除した試験ウェール-バックグラウンドを控除した陽性対照ウェール)/(バックグラウンドを控除した陰性対照ウェール-バックグラウンドを控除した陽性対照ウェール))×100
7)Prismを利用してデータを分析した。VAP-1細胞に対する試料のIC50を計算した。
Claims (8)
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:11.27±0.2°、12.46±0.2°、18.44±0.2°、21.44±0.2°、22.32±0.2°、25.51±0.2°、25.94±0.2°、26.49±0.2°において特徴的な回折ピークを有する、請求項1に記載の式(IV)で表される化合物のB結晶形の結晶。
- 粉末X線回折スペクトルが以下の2θ角:11.27±0.2°、12.46±0.2°、18.44±0.2°、20.03±0.2°、21.44±0.2°、22.32±0.2°、23.37±0.2°、24.19±0.2°、25.51±0.2°、25.94±0.2°、26.49±0.2°、28.12±0.2°において特徴的な回折ピークを有し、
及び/又は示差走査熱量曲線が221.9℃±3.0℃において吸熱ピークのピーク値を有し、
及び/又は熱重量分析曲線が150.0℃±3℃の際に重量が1.05%減少する、請求項2に記載の式(IV)で表される化合物のB結晶形の結晶。 - 式(IV)で表される化合物のいずれかの形態をエステル、エーテル、アルコール、アセトン、アセトニトリル、n-ヘプタン、水、混合有機溶媒、あるいは水及び有機溶媒混合溶媒に添加してスラリー化させて製造する工程を含み、ここで、スラリー化温度は40℃~60℃から選択され、
前記混合有機溶媒は体積比が95:5であるメチルtert-ブチルエーテルとメタノールとの混合有機溶媒、及び体積比が95:5であるメチルtert-ブチルエーテルとエタノールとの混合有機溶媒から選択され、
前記水及び有機溶媒混合溶媒は体積比が5:95である水とアセトンとの混合溶媒、体積比が5:95である水とアセトニトリルとの混合溶媒、及び体積比が5:95である水とテトラヒドロフランとの混合溶媒から選択される、請求項1に記載の式(IV)で表される化合物のB結晶形の結晶の製造方法。 - 前記エステルは酢酸エチルであり、前記エーテルはテトラヒドロフラン及びメチルtert-ブチルエーテルから選択され、前記アルコールはエタノールであり、
及び/又はスラリー化時間は30時間~60時間から選択され、
及び/又は式(IV)で表される化合物と前記混合有機溶媒との重量体積比が1:5~40から選択される、請求項4に記載の式(IV)で表される化合物のB結晶形の結晶の製造方法。 - SSAO関連疾患を治療するための医薬として使用される、請求項1~3のいずれか1項に記載の結晶形Bの結晶であって、
前記SSAO関連疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、結晶形Bの結晶。 - 溶媒aと化合物SM1との体積:質量は3.0~3.5:1であり、試薬bと化合物SM1との体積:質量は3.0~10:1であり、
及び/又は以下の工程:(1)化合物Aとジクロロメタン(DCM)とを混合し、混合物にトリエチルアミン(TEA)、試薬c、化合物SMBを順番に添加し、その後、反応を実行して化合物Bを得ること(2)化合物SMCとトルエンとを混合し、混合物にトリエチルアミン(TEA)、化合物Bを順番に添加し、その後、反応を実行して化合物Cを得ること(3)化合物Cとエタノール(EtOH)とを混合し、混合物にNaOHと水との混合溶液を添加し、その後、反応を実行して化合物Dを得ること(4)エピクロロヒドリン(化合物SMD)とジメチルスルホキシド(DMSO)とを混合し、混合物に化合物D、KOHを順番に添加し、その後、反応を実行して化合物Eを得ること(5)化合物Eとイソプロパノールとを混合し、混合物にベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(TEBAC)、化合物SME、追加のイソプロパノールを順番に添加し、その後、反応を実行して化合物Fを得ること(6)化合物Fとジクロロメタン(DCM)とを混合し、混合物に試薬d、NaHCO 3 とH 2 Oとの混合溶液、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシド(TEMPO)、試薬eを順番に添加し、その後、反応を実行して化合物Gを得ること(7)化合物SMFと2-メチルテトラヒドロフラン(2-MeTHF)とを混合し、混合物に臭化エチルマグネシウム(MgEtBr)、化合物Gを順番に添加し、その後、反応を実行して化合物SM1を得ること(8)酢酸(AcOH)と化合物SM1とを混合し、混合物に6MのHClを添加し、その後、反応を実行して化合物1を得ること(9)化合物1とN-メチルピロリドン(NMP)とを混合し、混合物に試薬fを添加し、その後、反応を実行して化合物2を得ること(10)化合物2と2-メチルテトラヒドロフラン(2-MeTHF)とを混合し、混合物に水及びエタノールアミンを添加し、その後、反応を実行して式(IV)の化合物を得ること
を含む、請求項7に記載の式(IV)で表される化合物の製造方法。
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Non-Patent Citations (4)
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Claire TACON et al.,Synthesis, biological evaluation and mechanistic studies of totarol amino alcohol derivatives as potential antimalarial agents,BIOORG. MED. CHEM.,2012年,vol.20, no.2,p.893-902 |
Giuseppe ROMEO et al.,New Pyrimido[5,4-b]indoles as Ligands for α1-Adrenoceptor Subtypes,J. MED. CHEM.,2003年,vol.46, no.14,p.2877-2894 |
Miguel A. PEREZ et al.,Regioselective Synthesis of 1,2,4-Triazole and 1,2,4-Oxadiazole Derivatives,SYNTHESIS,1983年,no.6,p.483-486 |
平山令明,有機化合物結晶作製ハンドブック -原理とノウハウ-,丸善株式会社,2008年07月25日,pp. 57-84 |
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