NO326162B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 4-(imidazol-1-yl)benzensulfonamidderivater. - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av 4-(imidazol-1-yl)benzensulfonamidderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO326162B1
NO326162B1 NO20040981A NO20040981A NO326162B1 NO 326162 B1 NO326162 B1 NO 326162B1 NO 20040981 A NO20040981 A NO 20040981A NO 20040981 A NO20040981 A NO 20040981A NO 326162 B1 NO326162 B1 NO 326162B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
tert
acid
Prior art date
Application number
NO20040981A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20040981L (no
Inventor
Carmen Almansa Rosales
Concepcion Gonzalez Gonzalez
Original Assignee
Palau Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Palau Pharma Sa filed Critical Palau Pharma Sa
Publication of NO20040981L publication Critical patent/NO20040981L/no
Publication of NO326162B1 publication Critical patent/NO326162B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/40—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av 4- (imidazDl-1-yl)benzaisulf onalnid-derivater med formel I. hvor Rrepresenterer eventuelt substituert aryl eller heteroaryl, som omfatter å behandle en forbindelse med formel II hvor Rhar samme betydning som definert i formel I, og Burepresenterer tert-butyl,. med en syre. 4-(imidazol-l-yl)-benzensulfonamidderivatene med formel I er anvendelige som antiinflammatoriske midler.

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 4-(imidazol-l-yl)benzensulfonamidderivater som er anvendelige i terapi.
Beskrivelse av kjent teknikk
Patentsøknad WO 00/23426 beskriver en serie imidazol-derivater som har potent antiinflammatorisk virkning. En foretrukket undergruppe av forbindelser i dette patentet er de imidazolene som har en fenylsulfonamidsubstituent hvor forbindelsene kan beskrives ved hjelp av formel I:
hvor:
R<1> representerer aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper som er uavhengig valgt fra halogen, Ci-8-alkyl, Ci-8-haloalkyl, R<2>OC0-8-alkyl, R<2>SC0-8-alkyl, cyan, ni tro, -NR<2>R<4>, -NR<2>S02R<3>, -SOR3, -S02R3, -S02NR2R4 eller -CONR<2>R<4>; R2 representerer hydrogen, Ci_8-alkyl eller arylC0-8-alkyl (hvor arylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra Ci-B-al kyl, halogen, Ci-8-haloalkyl, cyan, nitro, R<5>OC0-8-alkyl, R<5>SC0-8-alkyl, -NR<5>R<6>, -NRsCOR3, -COR5 eller -COOR<5>) ; R3 representerer Ci-8-alkyl eller Ci-8-haloalkyl ; R4 representerer hydrogen, Ci-8-alkyl, arylCi-8-alkyl (hvor arylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra Ci-8-alkyl, halogen, Ci_8-haloalkyl, cyan, nitro, R<5>OC0-8-alkyl, R<s>SC0-8-alkyl, -NR<5>R<6>, -NR5COR3, -COR5 eller -COOR<5>), -COR<6> eller -COOR<6>;
R<5> representerer hydrogen, Ci-8-alkyl eller benzyl;
R6 representerer Ci-8-alkyl eller Ci-a-haloalkyl;
aryl representerer fenyl eller naftyl; og
heteroaryl representerer pyridin, pyrazin, pyrimidin eller pyfidazin, som eventuelt kan være kondensert til en behzenring.
Blant forbindelser med formel I er forbindelsene 4- [4-klor-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid og 4-[4-klor-5-(4-etoksyfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid spesielt foretrukket.
Metoden som er beskrevet i WO 00/23426 for å fremstille disse 4-(imidazol-l-yl)benzensulfonamidderivatene med formel I, omfatter omdannelsen av det tilsvarende metylsulfoksidderivat -SOCH3 (dvs. et [4-(imidazol-l-yl)fenyl]metylsulfoksid) til sulfonamidet -S02NH2/ ved en fremgangsmåte som omfatter å behandle nevnte -SOCH3-derivat med eddiksyreanhydrid, hvilket gir det tilsvarende acetoksymetyltioderivat (-SCH20Ac) , som deretter oksideres, hvilket gir det tilsvarende -S02CH2OAc-derivat, behandling av det sistnevnte med en base, hvilket gir det tilsvarende natriumsulfinat -S02Na, og til slutt behandling av -S02Na-derivat med hydroksylamino-O-sulfonsyre. Denne syntese har mange trinn, og derfor er det totale utbytte i fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel I lavt. Det er derfor behov for å finne en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av sulfonamidderivatene ifølge formel I. Dette problem er løst ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse som har færre trinn enn fremgangsmåten som er beskrevet i kjent teknikk, gir forbindelsene med formel I i høyere utbytte og kan anvendes i industriell skala.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Et aspekt, ved foreliggende oppfinnelse angår følgelig en ny fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel
I
hvor:
R<1> representerer aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper som er uavhengig valgt fra halogen, Ci_8-alkyl, Ci-8-haloalkyl, R<2>OC0.8-alkyl, R<2>SC0.8-alkyl, cyan, nitro; -NR<2>R<4>, -NR<2>S02R<3>, -SOR<3>, -S02R<3>, -S02NR2R4 eller -CONR<2>R<4>; R<2> representerer hydrogen, Ci-8-alkyl eller arylC0-8-alkyl (hvor arylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra Ci-8-alkyl, halogen, Ci_8-haloalkyl, cyan, nitro, R<s>OC0-8-alkyl, R<5>SC0-8-alkyl, -NR5R6, -NR5COR3, -COR5 eller -COOR<5>) ; R<3> representerer Ci-8-alkyl eller Ci-8-haloalkyl; R<4> representerer hydrogen, Ci-8-alkyl, arylCi-8-alkyl (hvor arylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra Ci-8-alkyl, halogen, Ci-8-haloalkyl, cyan, nitro, R<5>OC0-8-alkyl, R<5>SC0-8-alkyl, -NR<5>R<6>, -NR5COR3, -COR5 eller -COOR5) , -COR6 eller -COOR<6>;
R<5> representerer hydrogen, Ci_B-alkyl eller benzyl;
R<6> representerer Ci-8-alkyl eller Ci-8-haloalkyl;
aryl representerer fenyl eller naftyl; og
heteroaryl representerer pyridin, pyrazin, pyrimidin eller pyridazin, som eventuelt kan være kondensert til en benzenring;
som omfatter å behandle en forbindelse med formel II
hvor R<1> har den betydning som er definert ovenfor i sammenheng med formel I, og But representerer tert.-butyl, med en syre.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel II
hvor R<1> har betydningen som er definert ovenfor i sammenheng med formel I, og Bu<*> representerer tert.-butyl, som omfatter å omsette 4-amino-N-tert.-butylbenzensulfonamid med formel III hvor Bu<fc> representerer tert.-butyl, med et aldehyd med formel R<1->CHO (IV), hvor R<1> har betydningen som er definert ovenfor, hvilket gir et imin med formel V hvor R<1> og Bufc har betydningen som er definert ovenfor, og deretter la det nevnte imin med formel V reagere med et metylisocyanid med formel L-CH2-NC (VI) , hvor L representerer en god utgående gruppe, i nærvær av en base, hvilket gir et imidazolderivat med formel VII hvor R<1> og Bu<*> har betydningen som er definert ovenfor, og til sist klorere nevnte forbindelse med formel VII ved behandling med et kloreringsmiddel. Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<1> har betydningen som er definert ovenfor, som omfatter å omsette 4-amino-N-tert.-butylbenzensulfonamid med formel III r hvor Bu<fc> representerer tert.-butyl, med et aldehyd med formel R<1->CHO (IV) , hvor R<1> har betydningen som er definert ovenfor, hvilket gir et imin med formel V hvor R<1> og Bu<fc> har betydningen som er definert ovenfor, og deretter la det nevnte imin med formel V reagere med et metylisocyanid med formel L-CH2-NC (VI) , hvor L representerer en god utgående gruppe, i nærvær av en base, hvilket gir et imidazolderivat med formel VII hvor R<1> og Bufc har betydningen som er definert ovenfor, og deretter klorere nevnte forbindelse med formel VII ved å behandle med et kloreringsmiddel, hvilket gir en gruppe med formel II
hvor R<1> og Bu<*> har betydningen som er definert ovenfor, og til sist behandle nevnte forbindelse med formel II med en syre.
De nye mellomproduktene med formel II, V og VII som er anvendelige ved fremstilling av forbindelsene med formel I, er et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
I de ovennevnte definisjoner betyr betegnelsen Ci-8-alkyl, som en gruppe eller del av en gruppe, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 8 karbonatomer. Eksempler på dette omfatter bl.a. gruppene metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl og oktyl. En C0-8-alkylgruppe betyr dessuten at alkylgruppen kan være fraværende (dvs. en kovalent binding foreligger).
En halogengruppe eller dens forkortelse halo, betyr fluor, klor, brom eller jod.
En Ci-8-haloalkylgruppe betyr en gruppe som er resul-tatet av substitusjonen av ett eller flere hydrogenatomer i en Ci-a-alkylgruppe med ett eller flere halogenatomer (dvs. fluor, klor, brom eller jod) som kan være like eller forskjellige. Eksempler omfatter trifluormetyl, fluormetyl, 1-kloretyl, 2-kloretyl, 1-fluoretyl, 2-fluoretyl, 2-brometyl, 2-jodetyl, pentafluoretyl, 3-fluorpropyl, 3-klorpropyl, 2,2,3,3-tetra-fluorpropyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, heptafluorpropyl, 4-fluorbutyl, nonafluorbutyl, 5-fluorpentyl, 6-fluorheksyl, 7-fluorheptyl og 8-fluoroktyl.
En aryl-Ci-8-alkylgruppe betyr en gruppe som er resul-tatet av substitusjonen av et hydrogenatom i en Ci-8-alkylgruppe med en arylgruppe som de som er definert ovenfor, dvs. fenyl eller naftyl, som eventuelt kan være substituert som angitt ovenfor. Eksempler på dette omfatter bl.a. gruppene benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 1-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 3-fenylbutyl, 2-fenylbutyl, 1-fenylbutyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylheksyl, 7-fenylheptyl og 8-fenyloktyl, hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert. En arylCo-a-alkylgruppe betyr dessuten at den omfatter en arylgruppe hvor alkylgruppen er fraværende (dvs. når det er C0-alkyl).
Som det allerede er nevnt ovenfor i alle definisjoner hvor betegnelsen forekommer, kan aryl- eller heteroarylgruppene eventuelt være substituert med én eller flere, fortrinnsvis fra 1 til 3, grupper som i hvert enkelt tilfelle er valgt fra en bestemt gruppe av substituenter. Substituenten(e) kan, når det er mer enn én, foreligge i hvilken som helst tilgjengelig posisjon i aryl- eller heteroarylgruppen.
I en foretrukket utførelsesform representerer R<1> i fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor, fenyl eller pyridin som eventuelt er substituert med én eller flere grupper som er uavhengig valgt fra halogen, Ci-8-alkyl, Ci-8-haloalkyl, R<2>OC0-8-alkyl, R<2>SCo-8-alkyl, cyan, nitro, -NR2R4, -NR2S02R3, -SOR3, -S02R3,
-S02NR2R<4> eller -CONR2R4.
I en mer foretrukket utførelsesform representerer R<1 >fenyl eller pyridin som eventuelt er substituert med én eller flere grupper som er uavhengig valgt fra halogen, Ci-8-alkyl, Ci-8-haloalkyl, R<2>OC0-8-alkyl, R<2>SC0-8-alkyl, -NR<2>R<4> eller -S02R<3.>
I en ytterligere foretrukket utførelsesform representerer R<1> fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper som er uavhengig valgt fra halogen og R<2>OC0-8-alkyl.
I en spesielt foretrukket utførelsesform representerer R<1>3-fluor-4-metoksyfenyl og forbindelsen med formel I som oppnås, er 4-[4-klor-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-l-yl ]benzensulfonamid.
I en annen spesielt foretrukket utførelsesform representerer R<1> 4-etoksyfenyl, og forbindelsen med formel I som oppnås, er 4-[4-klor-5-(4-etoksyfenyl)imidazol-l-yl]benzen-sul f onamid.
Som forklart ovenfor, oppnås forbindelsene med formel I fra forbindelsene med formel II ved å fjerne den sulfonamid-beskyttende tert.-butylgruppe, som vist i følgende skjema:
hvor R<1> har betydningen som er beskrevet ovenfor og Bu<*> representerer tert.-butyl.
Fjerningen av tert.-butylgruppen fra en forbindelse med formel II utføres ved å behandle med en syre. Eksempler på egnede syrer for å utføre nevnte avbeskyttelse omfatter trifluoreddiksyre, saltsyre og fosforsyre. Reaksjonen kan eventuelt utføres i et løsningsmiddel og ved en temperatur fortrinnsvis fra og med romtemperatur til og med kokepunktet til løsningsmidlet, i de tilfeller et slikt løsningsmiddel er til stede. Som foretrukne reaksjonsbetingelser vil vi nevnejsaltsyre i vandig medium ved tilbakeløp, eller trifluoreddiksyre, eventuelt i diklormetan, ved temperatur.
Forbindelsen med formel I som oppnås på denne måte, kan isoleres ved vanlig metode og kan renses ved bruk av standard-prosedyrer som er velkjente for den fagkyndige, som f.eks. ved omkrystallisering fra et egnet løsningsmiddel som f.eks. acetonitril, metanol, etanol eller isopropanol.
Forbindelsene med formel II fremstilles som vist i følgende skj erna: .
J
hvor R<1> har betydningen som er beskrevet ovenfor for forbindelsene med formel I, L representerer en god utgående gruppe og Bu<*> representerer tert.-butyl.
I et første trinn får 4-amino-N-tert.-butylbenzensulfonamid med formel III reagere med et aldehyd med formel R<1->CHO (IV) , hvor R<1> har betydningen som er beskrevet ovenfor, hvilket gir et imin med formel V. Nevnte kondensering utføres ved oppvarming ved tilbakeløp i et egnet løsningsmiddel som toluen eller benzen og eventuelt i nærvær av syrekatalyse som f.eks. p-toluensulfonsyre, i et azeotropdestilleririgssystem.
Iminet som oppnås (V), omsettes deretter med et metyl-isocyanat med formel L-CH2-NC (VI) , hvor L er en god utgående gruppe, i nærvær av en base, i et egnet løsningsmiddel og ved en temperatur fra og med romtemperatur til og med kokepunktet for løsningsmidlet, hvilket gir en imidazol med formel VII. Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres ved bruk av tosyImetylisocyanat som forbindelsen med formel VI, en base som K2C03 og et løsnings-middel som dimetylformamid eller metanol-dimetoksyetan-blandinger, og oppvarming, fortrinnsvis ved tilbakeløp.
Til slutt kloreres den oppnådde imidazol (VII) i 4-stilling i ringen ved å behandle med et egnet kloreringsmiddeJL og i et egnet løsningsmiddel, hvilket gir en forbindelse med II. Som foretrukket kloreringsmiddel vil vi nevne N-klorsuccinimid og som foretrukket løsningsmiddel vil vi nevne acetonitril. Reaksjonen utføres ved oppvarming, fortrinnsvis ved tilbakeløp.
Utgangsproduktet 4-amino-N-tert.-butylbenzensulfonamid (III) kan oppnås f.eks. ved hjelp av hvilken som helst av de to synteseveier som er beskrevet i følgende skjema:
hvor Bufc representerer tert.-butyl og Ac representerer acetyl.
4-amino-N-tert.-butylbenzensulfonamid III kan følgelig fremstilles fra et N-tert.-butylbenzensulfonamid med formel IXa eller IXb. Når det startes med N-tert.-butyl-4-nitrobenzen-sulfonamid (IXa), oppnås forbindelsen III ved å redusere nitro-gruppen ved bruk av hvilke som helst av de metoder for reduksjon av nitrogrupper som er bredt omtalt i litteraturen. Følgelig er f.eks. egnede reduksjonsmidler hydrogen i nærvær av palladium-på-karbon og i et egnet løsningsmiddel som etanol eller metanol, eller SnCl2 i et egnet løsningsmiddel som f.eks. etanol. Når det startes med 4-acetylamino-N-tert.-butylbenzensulfonamid (IXb), oppnås forbindelse III ved avbeskyttelse av aminet, f.eks. under basiske betingelser, ved bruk av en base som KOH i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann eller vann-metanol-blandinger. N-tert.-butylbenzensulfonamidene med formel IXa og IXb kan oppnås fra det tilsvarende sulfonylklorid (hhv. Villa og VHIb) ved omsetning med tert.-butylamin i et egnet løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller etylacetat, ved en temperatur fra og med romtemperatur til og med kokepunktet for løsningsmidlet.
Forbindelsene med formel VI, Villa og VHIb er kommersielt tilgjengelige. Aldehydene med formel IV er, avhengig av deres struktur, enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved bruk av metoder som er beskrevet i litteraturen, f.eks. som beskrevet i WO 00/23426.
Oppfinnelsen vil nå illustreres ved de følgende eksempler som ikke på noen måte må oppfattes som en begrensning av omfanget av foreliggende oppfinnelse.
De følgende forkortelser er brukt i eksemplene:
THF: tetrahydrofuran
TMS: tetrametylsilan
EtOH: etanol
DME: dimetoksyetan
Et20: dietyleter
MeOH: metanol
EtOAc: etylacetat
Bufc: tert.-butyl
Ac: acetyl
EKSEMPEL 1
4- amino- N- tert.- butylbenzensulfonamid
Metode A:
a) N-tert.-butyl-4-nitrobenzensulfonamid
En løsning av tert.-butylamin (0,47 1, 6,4 mol) i THF
(0,55 1) blir ved 0 °C langsomt tilsatt en løsning av 4-nitro-benzensulfonylklorid (50 g, 0,23 mol) i THF (0,55 1), og den resulterende blanding omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet fjernes, og residuet tas opp i en blanding av CHC13 og 0,5 N HCl, sj iktene separeres, og den vandige fase ekstraheres med CHC13. De samlede organiske ekstrakter vaskes med H20 og mettet, vandig natriumkloridløsning og tørkes over MgS04. Løsningsmidlet fjernes, hvilket gir 56,3 g av et gulaktig, fast stoff som benyttes direkte i neste reaksjon (utbytte: 97%).
Smp.: 105-109 °C; H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 (TMS) : 1,29 (s, 9H), 5,07 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 2H) .
b) Tittelforbindelse
En løsning av N-tert.-butyl-4-nitrobenzensulfonamid
(10,0 g, 39 mmol) i EtOH (100 ml) omrøres i 48 timer under H2-atmosfære i nærvær av 10% Pd/C (1,50 g) . Den resulterende blanding filtreres og konsentreres, hvilket gir det ønskede produkt i form av et svakt farget, fast stoff (8,7 g, utbytte: 98%) .
Smp. : 127 °C; ^-NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3OD) 5 (TMS) : 1,19 (s, 9H), 3,74 (s, CD3OD + 1H) , 6,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H).
f Metode B:
a) 4-acetylamino-N-tert.-butylbenzensulfonamid
En suspensjon av 4-acetylaminobenzensulfonylklorid
(10 g, 43 mmol) i DME (103 ml) tilsettes, ved 0 °C, tert.-butylamin (9 ml, 86 mmol) i DME (103 ml). Deretter omrøres reaksjonsblandingen i 4 timer ved tilbakeløp. Løsningsmidlet fjernes, og CHC13 tilsettes. Den resulterende suspensjon filtreres, og det faste stoff vaskes med CHC13, H20 og Et20. Det faste stoffet som oppnås, tørkes under vakuum, hvilket gir 8,0 g av produktet i form av et hvitt, fast stoff (utbytte: 68%).
Smp. : 200-201 °C; ^-NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD) 5 (TMS): 1,15 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 4,21 (s, 2H + CD3OD), 7,66 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H).
b) Tittelforbindelse
En løsning av 4-acetylamino-N-tert.-butylbenzensulfonamid (8,0 g, 29,6 mmol), KOH (8,30 g, 148 mmol), H20 (6 ml) og MeOH (24 ml) oppvarmes ved 100 °C i 2 timer. H20 (24 ml) tilsettes, og blandingen oppvarmes i ytterligere 2 timer. Den hensettes for avkjøling, H20 tilsettes, og den justeres til pH 8 med 1 N HC1. Den ekstraheres deretter med EtOAc, tørkes over Na2S04, og løsningsmidlet fjernes, hvilket gir 6,0.g.av produktet i form av et hvitt, fast stoff (utbytte: 89%).
EKSEMPEL 2
N- tert.-butyl-4-[( 3- fluor- 4- metoksybenzyliden) amino] benzensulfonamid
En blanding av 4-amino-N-tert.-butylbenzensulfonamid (52,3 g, 0,23 mol, oppnådd i eksempel 1), 3-fluor-4-metoksybenz-aldehyd (35,3 g, 0,23 mol) og toluen (2,5 1) oppvarmes ved tilbakeløp i et Dean-Stark-apparat i 24 timer. Løsningsmidlet fjernes, hvilket gir 83,5 g av tittelforbindelsen (utbytte: kvantitativt).
Smp.: 129-131 °C; """H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 (TMS): 1,23 (s, 9H), 3,98 (S, 3H), 4,65 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 7,58 (m, 1H) , 7,73 (dd, JH-F = 11,8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H).
EKSEMPEL 3
N- tert.- butyl- 4-[ 5-( 3- fluor- 4- metoksyfenyl) imidazol- l- yl] benzen-sulf onamid
En blanding av N-tert.-butyl-4-[(3-fluor-4-metoksybenzyliden)amino]benzensulfonamid (41,5 g, 114 mmol, oppnådd i eksempel 2), tosylmetylisocyanid (33,22 g, 171 mmol), K2C03
(31,1 g, 228 mmol), DME (340 ml) og MeOH (778 ml) oppvarmes ved tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet fjernes, og residuet tas opp i en blanding av CHC13 og H20, og sjiktene separeres. Den vandige fase ekstraheres med CHC13, og de samlede organiske ekstrakter tørkes over MgS04 og konsentreres. Det oppnås et råprodukt som vaskes med Et20 flere ganger, hvilket gir 41,40 g av et kremaktig, fast stoff som benyttes direkte i neste reaksjon (utbytte: 90%) .
Smp.: 229-232 °C; 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 (TMS): 1,24 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
EKSEMPEL 4
N- tert.- butyl- 4-[4-klor-5-( 3- fluor- 4- metoksyfenyl) imidazol- l-yl] benzensulfonamid
En blanding av N-tert.-butyl-4-[5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid (41,40 g, 103 mmol, oppnådd i eksempel 3) og acetonitril (840 ml) oppvarmes ved tilbakeløp, og acetonitril tilsettes inntil fullstendig oppløsning (200 ml mer). Deretter tilsettes N-klorsuccinimid (15,0 g, 113 mmol), og blandingen tilbakeløpskokes i 24 timer. Løsningsmidlet fjernes, og residuet oppslemmes i EtOAc og 1 N HC1 og omrøres i 10 min-utter. Det faste stoffet som oppnås, filtreres og vaskes direkte på filteret med 1 N HCl, 1 N NaOH, mettet NH4C1-løsning, H20 og Et20. Det oppnås et fast stoff som tørkes under vakuum, hvilket gir 37,0 g av produktet i form av et kremaktig, fast stoff (utbytte: 82%).
Smp.: 208-210 °C; """H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 (TMS): 1,24 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 4,51 (s, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H)-, 7,63 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H) .
EKSEMPEL 5
4-[4-klor-5-( 3- fluor- 4- metoksyfenyl) imidazol- l- yl] benzensulfonamid
En blanding av N-tert.-butyl-4-[4-klor-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid (37,0 g, 85 mmol, oppnådd i eksempel 4), konsentrert HCl (200 ml) og H20 (200 ml) oppvarmes ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen hensettes for avkjøling og justeres til pH 6 med 6 N NaOH. Det oppstår et hvitt presipitat som samles ved filtrering og vaskes med mye H20 og deretter med CHC13. Det oppnås 31 g av tittelforbindelsen ifølge eksemplet (utbytte: 97%), som omkrystalliseres fra acetonitril.
Smp.: 211-212 °C; <l>H-NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD) 5 (TMS): 3,90 (s, 3H), 4,16 (s, CD3OD + 2H) , 6,93 (m, 3H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
EKSEMPEL 6
N- tert.- butyl- 4-[( 4- etoksybenzyliden) amino] benzensulfonamid
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 2, men ved bruk av 4-etoksybenzaldehyd istedenfor 3-fluor-4-metoksybenzaldehyd, ble tittelforbindelsen oppnådd i kvantitativt utbytte.
Smp. : 188 °C; """H-NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD) 5 (TMS) : 1,23 (s, 9H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,83 (s, CD3OD + 1H) , 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H).
EKSEMPEL 7
N- tert.- butyl- 4-[ 5-( 4- etokayfenyl) imidazol- l- yl] benzensulfonamid
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 3, men med utgangspunkt i N-tert.-butyl-4-[(4-etoksybenzyliden)amino]benzensulfonamid (oppnådd i eksempel 6) istedenfor N-tert.-butyl-4-[(3-fluor-4-metoksybenzyliden)-amino]benzensulfonamid, oppnås tittelforbindelsen i 77% utbytte.
Smp.: 215 °C; """H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 (TMS): 1,25 (s,
9H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,59 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H) .
EKSEMPEL 8
N- tert.- butyl- 4-[4-klor-5-( 4- etoksyfenyl) imidazol- l- yl] benzen-sulf onamid
Ved bruk av en lignende prosess som den som er beskrevet i eksempel 4, men med utgangspunkt i N-tert.-butyl-4-[5-(4-etoksyfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid (oppnådd i eksempel 7) istedenfor N-tert.-butyl-4-[5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-l-yl] benzensulf onamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 81% utbytte.
Smp.: 189 °C; """H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 (TMS): 1,24 (s, 9H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,49 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
EKSEMPEL 9
4-[ 4- klor- 5-( 4- etoksyfenyl) imidazol- l- yl] benzensulfonamid
Metode A
Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 5, men med utgangspunkt i N-tert.-butyl-4-[4-klor-5-(4-etoksyfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid (oppnådd i eksempel 8) istedenfor N-tert.-butyl-4-[4-klor-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid, oppnås tittelforbindelsen i 89% utbytte.
Smp. : 265-267 °C; ^-NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD) 5 (TMS): 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Metode B
En blanding av N-tert.-butyl-4-[4-klor-5-(4-etoksyfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid (0,25 g, 0,565 mmol, oppnådd i eksempel 8) og trifluoreddiksyre (3 ml) omrøres ved romtemperatur over natten. Den resulterende blanding konsentreres og fordeles mellom CHC13 og H20. Den gjøres deretter basisk med 1 N NaOH, og sjiktene separeres. Den organiske fase ekstraheres med 0,1 N NaOH, og straks sjiktene er separert, justeres den vandige fase til pH 5 med 1 N HCl. Det faste stoff som dannes frafil-treres og vaskes med H20, hvilket gir 173 mg av tittelforbindelsen (utbytte: 81%).

Claims (35)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor: R<1> representerer aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper som er uavhengig valgt fra halogen, Ci_8-alkyl, Ci_8-haloalkyl, R<2>OC0-8-alkyl, R<2>SC0-8-alkyl, cyan, nitro, -NR<2>R<4>, -NR<2>S02R<3>, -SOR<3>, -S02R<3>, -S02NR2R4 eller -CONR<2>R<4>; R<2> representerer hydrogen, Ci_8-alkyl eller arylCo-8-alkyl (hvor arylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra Ci_8-alkyl, halogen, Ci_8-haloalkyl, cyan, nitro, R<5>OC0-8-alkyl, R<5>SC0-8-alkyl, -NR<5>R<6>, -NR<5>COR<3>, -COR<5> eller -COOR<5>) ; R<3> representerer Ci_8-alkyl eller Ci_8-haloalkyl; R<4> representerer hydrogen, Ci_8-alkyl, arylCi_8-alkyl (hvor arylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra Ci_8-alkyl, halogen, Ci_a-haloalkyl, cyan, nitro, R<5>OC0-8-alkyl, R<5>SC0-8-alkyl, -NR<5>R<6>, -NR<5>COR<3>, -COR<5> eller -COOR<5>), -COR6 eller -COOR<6>; R<5> representerer hydrogen, Ci-8-alkyl eller benzyl; R<6> representerer Ci_8-alkyl eller Ci_8-haloalkyl; aryl representerer fenyl eller naftyl; og heteroaryl representerer pyridin, pyrazin, pyrimidin eller pyridazin, som eventuelt kan være kondensert til en benzenring; som omfatter å behandle en forbindelse med formel II hvor R<1> har betydningen som er definert ovenfor i sammenheng med formel I og Bufc representerer tert.-butyl, med en syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R<1> representerer fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper som er uavhengig valgt fra halogen og R<2>OCo-8-alkyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor R1 representerer 3-fluor-4-metoksyfenyl, og forbindelsen med formel I som oppnås, er 4-[4-klor-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor syren er trifluoreddiksyre, saltsyre eller fosforsyre.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor reaksjonen utføres med trifluoreddiksyre, eventuelt i diklormetan.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor reaksjonen utføres ved romtemperatur.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor reaksjonen utføres med saltsyre i vandig medium.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor reaksjonen utføres ved tilbakeløp.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel II hvor R<1> har betydningen som definert i krav 1 og Bufc representerer tert.-butyl, som omfatter å omsette 4-amino-N-tert.-butylbenzen-sul f onamid med formel III hvor Bu<*> representerer tert.-butyl, med et aldehyd med formel R<1->CHO (IV) , hvor R<1> har betydningen som definert ovenfor, hvilket gir et imin med formel V hvor R<1> og Bufc har betydningen som definert ovenfor, og deretter la nevnte imin med formel V reagere med et metylisocyanid med formel L-CH2-NC (VI) , hvor L representerer en god utgående gruppe, i nærvær av en base, hvilket gir et imidazolderivat med formel VII hvor R<1> og Bu<fc> har betydningen som definert ovenfor, og til sist klorere nevnte forbindelse med formel VII ved å behandle med et kloreringsmiddel.;
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvor R<1> representerer fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper som er uavhengig valgt fra halogen og R<2>OC0-8-alkyl.;
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvor R<1> representerer 3-fluor-4-metoksyfenyl og forbindelsen med formel II som oppnås, er N-tert.-butyl-4- [4-klor-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-l-yl] benzensulfonamid.;
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<1> har betydningen som definert i krav 1, som omfatter å omsette 4-amino-N-tert.-butylbenzensulfonamid med formel III hvor Bufc representerer tert.-butyl, med et aldehyd med formel R<1->CHO (IV), hvor R<1> har betydningen som definert ovenfor, hvilket gir et imin med formel V hvor R<1> og Bufc har betydningen som definert ovenfor, og deretter la det nevnte imin med formel V reagere med et metylisocyanid med formel L-CH2-NC (VI) , hvor L representerer en god utgående gruppe, i nærvær av en base, hvilket gir et imidazolderivat med formel VII hvor R<1> og Bu<*> har betydningen som definert ovenfor, og deretter klorere nevnte forbindelse med formel VII ved å behandle med et kloreringsmiddel, hvilket gir en forbindelse med formel II hvor R<1> og Bufc har betydningen som definert ovenfor, og til slutt behandle nevnte forbindelse med formel II med en syre.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor R<1> representerer fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere grupper som er uavhengig valgt fra halogen og R<2>OC0-a-alkyl.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor R<1> representerer 3-fluor-4-metoksyfenyl og forbindelsen med formel I som oppnås, er 4- [4-klor-5-(3-fluor-4-metoksyfenyl)imidazol-l-yl]benzensulfonamid.
15. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12 til 14, hvor- syren som anvendes for å behandle en forbindelse med formel II, er trifluoreddiksyre, saltsyre eller fosforsyre.
16. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12 til 15, hvor omsetningen av II med syren utføres ved bruk av trifluoreddiksyre, eventuelt i diklormetan.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, hvor nevnte reaksjon utføres ved romtemperatur.
18. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12 til 15, hvor omsetningen av II med syren utføres ved bruk av saltsyre i vandig medium.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, hvor nevnte reaksjon utføres ved tilbakeløp.
20. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12 til 19, hvor omsetningen av III med IV utføres i toluen eller benzen ved tilbakeløp og eventuelt i nærvær av syrekatalyse.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 20, hvor reaksjonen utføres i nærvær av syrekatalyse.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, hvor p-toluensulfonsyre anvendes som syrekatalyse.
23. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12 til 22, hvor metylisocyanidet med formel VI er tosylmetylisocyanid.
24. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12 til 23, hvor omsetningen av V med VI utføres ved bruk av K2C03 som basen.
25. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12 til 24, hvor omsetningen av V med VI utføres i dimetylformamid eller metanol-dimetoksyetan-blandinger.
26. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12 til 25, hvor kloreringsmidlet er N-klorsuccinimid.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 26, hvor kloreringen utføres i acetonitril.
28. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8 og 12 til 27, hvor forbindelsen med formel I som oppnås, renses ved omkrystallisering.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 28, hvor løsningsmidlet som anvendes i nevnte omkrystallisering, er acetonitril, metanol, etanol eller isopropanol.
30. Forbindelse med formel II hvor R<1> har betydningen som definert i krav 1 og Bufc representerer tert.-butyl.
31. Forbindelse ifølge krav 30, hvor R<1> representerer 3-fluor-4-metoksyfenyl.
32. Forbindelse med formel V hvor R<1> har betydningen som definert i krav 1 og.Bu<fc> representerer tert.-butyl.
33. Forbindelse ifølge krav 32, hvor R<1> representerer 3-fluor-4-metoksyfenyl.
34. Forbindelse med formel VII hvor R<1> har betydningen som definert i krav 1 og Bufc representerer tert.-butyl.
35. Forbindelse ifølge krav 34, hvor R<1> representerer 3-fluor-4-metoksyfenyl.
NO20040981A 2001-08-07 2004-03-05 Fremgangsmate for fremstilling av 4-(imidazol-1-yl)benzensulfonamidderivater. NO326162B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200101853A ES2184633B1 (es) 2001-08-07 2001-08-07 Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-(imidazol-1-il) bencenosulfonamida.
PCT/ES2002/000385 WO2003016285A1 (es) 2001-08-07 2002-08-01 Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-(imidazol-1-il)bencenosulfonamida

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20040981L NO20040981L (no) 2004-03-05
NO326162B1 true NO326162B1 (no) 2008-10-13

Family

ID=8498662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040981A NO326162B1 (no) 2001-08-07 2004-03-05 Fremgangsmate for fremstilling av 4-(imidazol-1-yl)benzensulfonamidderivater.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7351836B2 (no)
EP (1) EP1424329B1 (no)
JP (1) JP4309262B2 (no)
KR (1) KR100888905B1 (no)
AR (2) AR037231A1 (no)
AT (1) ATE396976T1 (no)
BR (1) BRPI0211749B8 (no)
CA (1) CA2456531C (no)
CY (1) CY1108861T1 (no)
DE (1) DE60226879D1 (no)
DK (1) DK1424329T3 (no)
ES (2) ES2184633B1 (no)
HK (1) HK1066214A1 (no)
MX (1) MXPA04001147A (no)
NO (1) NO326162B1 (no)
PT (1) PT1424329E (no)
WO (1) WO2003016285A1 (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2015DN00202A (no) 2012-07-12 2015-06-12 Chiesi Farma Spa
WO2022269384A1 (en) * 2021-06-24 2022-12-29 Ami Organics Ltd. A process for the direct synthesis of fedratinib intermediate

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TNSN99111A1 (fr) * 1998-06-11 2005-11-10 Pfizer Derives de sulfonylbenzene nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE69935913T2 (de) * 1998-07-02 2008-01-10 Cryptography Research Inc., San Francisco Leckresistente aktualisierung eines indexierten kryptographischen schlüssels
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
ES2159489B1 (es) 2000-03-23 2002-04-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de imidazol con actividad antiinflamatoria.

Also Published As

Publication number Publication date
AR086065A2 (es) 2013-11-13
KR20040020079A (ko) 2004-03-06
ES2184633A1 (es) 2003-04-01
US8476456B2 (en) 2013-07-02
MXPA04001147A (es) 2004-07-08
AR037231A1 (es) 2004-11-03
ES2307817T3 (es) 2008-12-01
JP2005502659A (ja) 2005-01-27
CY1108861T1 (el) 2014-08-13
KR100888905B1 (ko) 2009-03-16
CA2456531A1 (en) 2003-02-27
BR0211749B1 (pt) 2013-09-10
DE60226879D1 (de) 2008-07-10
WO2003016285A8 (es) 2003-08-28
ATE396976T1 (de) 2008-06-15
EP1424329A1 (en) 2004-06-02
WO2003016285A1 (es) 2003-02-27
EP1424329B1 (en) 2008-05-28
US7351836B2 (en) 2008-04-01
BR0211749A (pt) 2004-10-13
US20090012307A1 (en) 2009-01-08
HK1066214A1 (en) 2005-03-18
NO20040981L (no) 2004-03-05
ES2184633B1 (es) 2004-08-01
BRPI0211749B8 (pt) 2021-05-25
DK1424329T3 (da) 2008-09-29
CA2456531C (en) 2010-12-14
JP4309262B2 (ja) 2009-08-05
PT1424329E (pt) 2008-08-06
US20040242872A1 (en) 2004-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1988007045A1 (en) Derivatives of physiologically active substance k-252
NO314456B1 (no) Fremgangsmåter og mellomprodukter nyttige for å fremstille antifolater
KR20160122213A (ko) 피리미딘 술파미드 유도체의 제조 방법
JP4323718B2 (ja) 置換アルキルアミン又はその塩の製造方法
NO326162B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av 4-(imidazol-1-yl)benzensulfonamidderivater.
JPH01316379A (ja) 縮合複素環類の製造方法
JP6256484B2 (ja) ピリダジン化合物の製造方法
JP4028021B2 (ja) 非対称性４，６−ビス（アリールオキシ）ピリミジン化合物の製造方法
JP2016084348A (ja) ジフルオロアルキルベンゼン誘導体およびその製造方法
NO321357B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av 4-(heteroarylmetyl)-halogen-1(2H)-ftalazinoner
US20220041593A1 (en) Synthesis for 3-bromo-5-(2-ethylimidazo[1, 2-alpha]pyridine- 3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile
JPH07188180A (ja) ２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドの製造方法
JP7315805B1 (ja) 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法
NO882085L (no) Cyklobutenmellomprodukt.
KR20030085788A (ko) 피리딘 유도체, 그의 제조방법, 및 제초제 중간체로서의용도
JP2004224714A (ja) イソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の製造法
JPH11322666A (ja) プロピオン酸誘導体の製造方法
JPH10338692A (ja) 縮合複素環類の製造方法
JPH0244465B2 (no)
JPH07103088B2 (ja) 新規スルホン酸エステル誘導体
JPH054987A (ja) ピラゾロピリジン誘導体の製造法
JPH02262566A (ja) ５―アシルアミノ―１，２，４―トリアゾール―３―スルホンアミド化合物の製造方法
WO2016141548A1 (zh) 一种制备高纯度磺胺化合物的方法及其中间体
JPS6138190B2 (no)
JPH11228541A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees