JP4309262B2

JP4309262B2 - ４−（イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP4309262B2
Application number: JP2003521211A
Authority: JP
Inventors: カルメン、アルマンサ、ロザレス; コンセプシオン、ゴンザレス、ゴンザレス
Original assignee: Palau Pharma SA
Current assignee: Palau Pharma SA
Priority date: 2001-08-07
Filing date: 2002-08-01
Publication date: 2009-08-05
Anticipated expiration: 2022-08-01
Also published as: AR086065A2; KR20040020079A; ES2184633A1; US8476456B2; MXPA04001147A; AR037231A1; ES2307817T3; JP2005502659A; CY1108861T1; NO326162B1; KR100888905B1; CA2456531A1; BR0211749B1; DE60226879D1; WO2003016285A8; ATE396976T1; EP1424329A1; WO2003016285A1; EP1424329B1; US7351836B2

Description

発明の背景

発明の分野
本発明は、医療上有用な４−（イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド誘導体の新規な製造方法に関する。

背景技術
特許出願ＷＯ００／２３４２６には、強力な抗炎症活性を有する一連のイミダゾール誘導体が開示されている。この特許における好ましい化合物のサブグループは、フェニルスルホンアミド置換基を有するイミダゾールであり、これらの化合物は下記の式Ｉで示すことができる。

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｒ^２ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ^２ＳＣ_０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^２Ｒ^４、−ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^４または−ＣＯＮＲ^２Ｒ^４から独立して選択される１以上の基で所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−８アルキルまたはアリールＣ_０−８アルキル（ここで、アリール基は、Ｃ_１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−８ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ^５ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ^５ＳＣ_０−８アルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^３、−ＣＯＲ^５または−ＣＯＯＲ^５から選択される１以上の基で所望により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^３は、Ｃ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表し、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−８アルキル、アリールＣ_１−８アルキル（ここで、アリール基は、Ｃ_１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−８ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ^５ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ^５ＳＣ_０−８アルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^３、−ＣＯＲ^５または−ＣＯＯＲ^５から選択される１以上の基で所望により置換されていてもよい）、−ＣＯＲ^６または−ＣＯＯＲ^６を表し、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−８アルキルまたはベンジルを表し、
Ｒ^６は、Ｃ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表し、
アリールは、フェニルまたはナフチルを表し、かつ、
ヘテロアリールは、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン（所望によりベンゼン環と縮合していてもよい）を表す］。

式Ｉの化合物の中でも、化合物４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドおよび４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが特に好ましい。

これら式Ｉの４−（イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド誘導体を製造するためにＷＯ００／２３４２６に開示されている方法は、−ＳＯＣＨ_３誘導体を無水酢酸と反応させて、対応するアセトキシメチルチオ誘導体（−ＳＣＨ_２ＯＡｃ）を得、次にこれを酸化して対応する−ＳＯ_２ＣＨ_２ＯＡｃ誘導体を得、これを塩基で処理して対応するスルフィン酸ナトリウム−ＳＯ_２Ｎａを得、最後にこの−ＳＯ_２Ｎａ誘導体をヒドロキシルアミノ−Ｏ−スルホン酸で処理することを含んでなる方法により、対応するメチルスルホキシド誘導体−ＳＯＣＨ_３（すなわち、［４−（イミダゾール−１−イル）フェニル］メチルスルホキシド）をスルホンアミド−ＳＯ_２ＮＨ_２へと変換することを含む。この合成は多数の工程を含むことから、式Ｉの化合物を製造するこの方法の全体としての収量は低い。よって、式Ｉのスルホンアミド誘導体を製造する代替法を見出す必要がある。この問題は、先行技術で開示された方法よりも工程の数が少なく、高い収量で式Ｉの化合物が得られ、しかも工業規模で使用できる本発明による方法によって解決される。

発明の概要

よって、本発明の一つの態様によれば、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｒ^２ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ^２ＳＣ_０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^２Ｒ^４、−ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^４または−ＣＯＮＲ^２Ｒ^４から独立して選択される１以上の基で所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−８アルキルまたはアリールＣ_０−８アルキル（ここで、アリール基は、Ｃ_１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−８ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ^５ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ^５ＳＣ_０−８アルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^３、−ＣＯＲ^５または−ＣＯＯＲ^５から選択される１以上の基で所望により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^３は、Ｃ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表し、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−８アルキル、アリールＣ_１−８アルキル（ここで、アリール基は、Ｃ_１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−８ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ^５ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ^５ＳＣ_０−８アルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^３、−ＣＯＲ^５または−ＣＯＯＲ^５から選択される１以上の基で所望により置換されていてもよい）、−ＣＯＲ^６または−ＣＯＯＲ^６を表し、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−８アルキルまたはベンジルを表し、
Ｒ^６は、Ｃ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表し、
アリールは、フェニルまたはナフチルを表し、かつ、
ヘテロアリールは、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン（所望によりベンゼン環と縮合していてもよい）を表す］
の化合物の新規な製造方法であって、
式II：

［式中、Ｒ^１は式Ｉに関して上記で定義された意味を有し、Ｂｕ^ｔはtert−ブチルを表す］
の化合物を酸で処理することを含んでなる方法が提供される。

本発明の他の態様によれば、式II：

（式中、Ｒ^１は式Ｉに関して上記で定義された意味を有し、Ｂｕ^ｔはtert−ブチルを表す）の化合物の製造方法であって、
式III：

（式中、Ｂｕ^ｔはtert−ブチルを表す）
の４−アミノ−Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドを、式Ｒ^１−ＣＨＯ（IV）のアルデヒド（ここで、Ｒ^１は上記で定義された意味を有する）と反応させて、式Ｖ：

（式中、Ｒ^１およびＢｕ^ｔは上記で定義された意味を有する）
のイミンを得た後、この式Ｖのイミンを、塩基の存在下で式Ｌ−ＣＨ_２−ＮＣ（VI）（ここで、Ｌは適切な脱離基を表す）のメチルイソシアニドと反応させて、式VII：

（式中、Ｒ^１およびＢｕ^ｔは上記で定義された意味を有する）
のイミダゾール誘導体を得、最後に、この式VIIの化合物を、塩素化剤で処理することにより塩素化することを含んでなる方法が提供される。

本発明の他の態様によれば、式Ｉ：

（Ｒ^１は上記で定義された意味を有する）
の化合物の製造方法であって、
式III：

（式中、Ｂｕ^ｔはtert−ブチルを表す）
の４−アミノ−Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドを、式Ｒ^１−ＣＨＯ（IV）（ここで、Ｒ^１は上記で定義された意味を有する）のアルデヒドと反応させて、式Ｖ：

（式中、Ｒ^１およびＢｕ^ｔは上記で定義された意味を有する）
のイミンを得、次に、この式Ｖのイミンを、塩基の存在下で式Ｌ−ＣＨ_２−ＮＣ（VI）（ここで、Ｌは適切な脱離基を表す）のメチルイソシアニドと反応させて、式VII：

（式中、Ｒ^１およびＢｕ^ｔは上記で定義された意味を有する）
のイミダゾール誘導体を得た後、この式VIIの化合物を塩素化剤で処理することにより塩素化して、式II：

（式中、Ｒ^１およびＢｕ^ｔは上記で定義された意味を有する）
の化合物を得、最後に、この式IIの化合物を酸で処理することを含んでなる方法が提供される。

式Ｉの化合物を製造するのに有用な式II、ＶおよびVIIの新規な中間体は、本発明の他の態様となる。

発明の具体的説明

上記の定義において、一つの基または基の一部としてのＣ_１−８アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を意味する。その例としては、とりわけ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基およびオクチル基が挙げられる。Ｃ_０−８アルキル基は、さらに、アルキル基が存在しなくてもよい（すなわち、共有結合が存在する）ことを意味する。

ハロゲン基またはその省略形のハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

Ｃ_１−８ハロアルキル基は、Ｃ_１−８アルキル基の１以上の水素原子の、同一であっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）での置換によって得られる基を意味する。例としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル、ノナフルオロブチル、５−フルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、７−フルオロヘプチルおよび８−フルオロオクチルが挙げられる。

アリールＣ_１−８アルキル基は、Ｃ_１−８アルキル基の水素原子のアリール基での置換によって得られる基を意味し、該アリール基としては、上記で定義されたもの、すなわち、所望により上記で示されたように置換されていてもよいフェニルまたはナフチルが挙げられる。これらの例としては、とりわけ、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチル、１−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、７−フェニルヘプチルおよび８−フェニルオクチル（ここで、フェニル基は所望により置換されていてもよい）が挙げられる。アリールＣ_０−８アルキル基は、さらに、アルキル基が存在しない場合（すなわち、Ｃ_０アルキルである場合）にはアリール基をも含むことを意味する。

その用語が出てくる各定義においてすでに上述したように、アリール基またはヘテロアリール基は、各場合において、特定の置換基から選択される１以上、好ましくは１〜３個の基で所望により置換されていてもよい。置換基は、１を超える場合、アリール基またはヘテロアリール基の利用できるいずれの位置にあってもよい。

好ましい実施形態によれば、上述の方法において、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｒ^２ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ^２ＳＣ_０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^２Ｒ^４、−ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^４または−ＣＯＮＲ^２Ｒ^４から独立して選択される１以上の基で所望により置換されていてもよいフェニルまたはピリジンを表す。

より好ましい実施形態によれば、Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｒ^２ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ^２ＳＣ_０−８アルキル、−ＮＲ^２Ｒ^４または−ＳＯ_２Ｒ^３から独立して選択される１以上の基で所望により置換されていてもよいフェニルまたはピリジンを表す。

さらに好ましい実施形態によれば、Ｒ^１は、ハロゲンおよびＲ^２ＯＣ_０−８アルキルから独立して選択される１以上の基で所望により置換されていてもよいフェニルを表す。

特に好ましい実施形態によれば、Ｒ^１は３−フルオロ−４−メトキシフェニルを表し、得られる式Ｉの化合物は４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドである。

他の特に好ましい実施形態によれば、Ｒ^１は４−エトキシフェニルを表し、得られる式Ｉの化合物は４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドである。

上記で説明したように、式Ｉの化合物は式IIの化合物から、以下のスキームに示されるように、スルホンアミドを保護するtert−ブチル基を除去することにより得られる：

［式中、Ｒ^１は上記の意味を有し、Ｂｕ^ｔはtert-ブチルを表す］。

式IIの化合物からのtert−ブチル基の除去は、酸で処理することにより行う。このような脱保護を行うのに好適な酸の例としては、トリフルオロ酢酸、塩酸およびリン酸が挙げられる。この反応は、所望により溶媒中で、好ましくは室温、溶媒が存在する場合には室温と溶媒の沸点の間の温度で行うことができる。好ましい反応条件として、還流下における水性媒体中の塩酸、または室温における、所望によりジクロロメタン中の、トリフルオロ酢酸を挙げることができる。

このようにして得られた式Ｉの化合物は常法により単離することができ、また、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの好適な溶媒からの再結晶化によるなど、当業者に周知の標準的な方法を用いて精製することができる。

式IIの化合物は以下のスキームで示されるように製造される：

［式中、Ｒ^１は式Ｉに関して上記した意味を有し、Ｌは適切な脱離基を表し、Ｂｕ^ｔはtert−ブチルを表す］。

第一の工程において、式IIIの４−アミノ−Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドを、式Ｒ^１−ＣＨＯ（IV）（ここで、Ｒ^１は上記の意味を有する）のアルデヒドと反応させて、式Ｖのイミンを得る。この縮合は、還流下、トルエンまたはベンゼンなどの好適な溶媒中、所望により例えばｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下、共沸蒸留系にて加熱することにより行う。

次に、得られたイミン（Ｖ）を、塩基の存在下、好適な溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度で式Ｌ−ＣＨ_２−ＮＣ（VI）（ここで、Ｌは適切な脱離基を表す）のメチルイソシアニドと反応させて、式VIIのイミダゾールを得る。好ましくは、この反応は、式VIの化合物としてのトシルメチルイソシアニド、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基、およびジメチルホルムアミドまたはメタノール−ジメトキシエタン混合物などの溶媒を用いて、好ましくは還流下で、加熱しながら行うことができる。

最後に、得られたイミダゾール（VII）を、好適な溶媒中、好適な塩素化剤で処理することにより、環の４位で塩素化して、式IIの化合物を得る。好ましい塩素化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミドを挙げることができ、好ましい溶媒としては、アセトニトリルを挙げることができる。この反応は、好ましくは還流下で、加熱することにより行う。

出発物質である４−アミノ−Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド（III）は、例えば、以下のスキームで示される２つの合成経路のいずれによっても得ることができる：

［式中、Ｂｕ^ｔはtert-ブチルを表し、Ａｃはアセチルを表す］。

従って、４−アミノ−Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドIIIは式IXaまたは式IXbのＮ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドから製造することができる。Ｎ−tert−ブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（IXa）から出発する場合、化合物IIIは、ニトロ基の還元に関して文献に広く記載されている方法のいずれかを用いてニトロ基を還元することにより得られる。従って、例えば、好適な還元剤は、パラジウム・カーボンの存在下、エタノールもしくはメタノールなどの好適な溶媒中の水素、または例えばエタノールなどの好適な溶媒中のＳｎＣｌ_２である。４−アセチルアミノ−Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド（IXb）から出発する場合、化合物IIIは、例えば塩基性条件下、例えば水または水−エタノール混合物などの好適な溶媒中、ＫＯＨなどの塩基を用いて、アミンを脱保護することにより得られる。式IXaおよび式IXbのＮ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドは、対応する塩化スルホニル（それぞれVIIIaおよびVIIIb）から、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたは酢酸エチルなどの好適な溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の温度でtert−ブチルアミンと反応させることにより得ることができる。

式VI、式VIIIaおよび式VIIIbの化合物は商業的に入手可能である。式IVのアルデヒドは、それらの構造によって、商業的に入手可能であるか、または、例えばＷＯ００／２３４２６に記載のものなど、文献に記載されている方法を用いて製造することができる。

以下、本発明を実施例により説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。

実施例では以下の略語を用いた：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＭＳ：テトラメチルシラン；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＤＭＥ：ジメトキシエタン；
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
Ｂｕ^ｔ：tert−ブチル；
Ａｃ：アセチル。

実施例１：４−アミノ−Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド
方法Ａ：

ａ）Ｎ−tert−ブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
０℃にて、ＴＨＦ（０．５５Ｌ）中のtert−ブチルアミン（０．４７Ｌ，６．４ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．５５Ｌ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（５０ｇ，０．２３ｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、得られた混合物を室温で２４時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ_３／０．５ＮＨＣｌ混合物に取り、層を分離させ、水相をＣＨＣｌ_３で抽出する。合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水する。溶媒を除去すると、５６．３ｇの黄色固体が得られ、これをそのまま次の反応に用いる（収率：９７％）。

Mp: 105-109℃; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.29 (s, 9 H), 5.07 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 9 Hz, 2H)。

ｂ）標題化合物
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−tert−ブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１０．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ）の存在下、Ｈ_２雰囲気下で４８時間攪拌する。得られた混合物を濾過し、濃縮すると、若干色がある固体として目的生成物が得られる（８．７ｇ，収率９８％）。

Mp: 127℃; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 1.19 (s, 9 H), 3.74 (s, CD₃OD + 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 2H)。

方法Ｂ：

ａ）４−アセチルアミノ−Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド
０℃で、ＤＭＥ（１０３ｍＬ）中の塩化４−アセチルアミノベンゼンスルホニル（１０ｇ，４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＥ（１０３ｍＬ）中のtert−ブチルアミン（９ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を加える。次に、反応混合物を還流下で４時間攪拌する。溶媒を除去し、ＣＨＣｌ_３を加える。得られた懸濁液を濾過し、固体をＣＨＣｌ_３、Ｈ_２ＯおよびＥｔ_２Ｏで洗浄する。得られた固体を減圧下で乾燥させると、白色固体として８．０ｇの生成物が得られる（収率：６８％）。

Mp: 200-201℃; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 1.15 (s, 9 H), 2.12 (s, 3H), 4.21 (s, 2H + CD₃OD), 7.66 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H)。

ｂ）標題化合物
４−アセチルアミノ−Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド（８．０ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（８．３０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２４ｍＬ）の溶液を１００℃で２時間加熱する。Ｈ_２Ｏ（２４ｍＬ）を加え、混合物をさらに２時間加熱する。これを冷却し、Ｈ_２Ｏを加え、１ＮＨＣｌでｐＨ８とする。次に、これをＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を除去すると、白色固体として６．０ｇの生成物が得られる（収率：８９％）。

実施例２：Ｎ−tert−ブチル−４−［（３−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

４−アミノ−Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド（５２．３ｇ，０．２３ｍｏｌ，実施例１で得られたもの）、３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（３５．３ｇ，０．２３ｍｏｌ）およびトルエン（２．５Ｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ中、還流下にて、２４時間加熱する。溶媒を除去すると、８３．５ｇの標題化合物が得られる（定量的収率）。

Mp: 129-131℃; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.23 (s, 9 H), 3.98 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, J_H-F = 11.8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H)。

実施例３：Ｎ−tert−ブチル−４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド

Ｎ−tert−ブチル−４−［（３−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４１．５ｇ，１１４ｍｍｏｌ，実施例２で得られたもの）、トシルメチルイソシアニド（３３．２２ｇ，１７１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３１．１ｇ，２２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７７８ｍＬ）の混合物を、還流下にて３時間加熱する。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ_３／Ｈ_２Ｏ混合物に取り、層を分離させる。水相をＣＨＣｌ_３で抽出し、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮する。粗生成物を得、これをＥｔ_２Ｏで数回洗浄すると、４１．４０ｇのクリーム色の固体が得られ、これをそのまま次の反応で用いる（収率：９０％）。

Mp: 229-232℃; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.24 (s, 9H), 3.89 (s, 3H), 4.51 (s, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H)。

実施例４：Ｎ−tert−ブチル−４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド

Ｎ−tert−ブチル−４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（４１．４０ｇ，１０３ｍｍｏｌ，実施例３で得られたもの）およびアセトニトリル（８４０ｍＬ）の混合物を還流下で加熱し、完全に溶解するまでアセトニトリルを加える（２００ｍＬ以上）。次に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１５．０ｇ，１１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間還流する。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌに懸濁させ、１０分間攪拌する。得られた固体を濾過し、そのまま濾紙上で１ＮＨＣｌ、１ＮＮａＯＨ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、Ｈ_２ＯおよびＥｔ_２Ｏで洗浄する。固体を得、これを減圧下で乾燥させると、３７．０ｇの生成物がクリーム色の固体として得られる（収率：８２％）。

Mp: 208-210℃; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.24 (s, 9 H), 3.89 (s, 3H), 4.51 (s, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (s. 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H)。

実施例５：４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド

Ｎ−tert−ブチル−４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（３７．０ｇ，８５ｍｍｏｌ，実施例４で得られたもの）、濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）の混合物を、還流下で３時間加熱する。混合物を冷却し、６ＮＮａＯＨでｐＨ６とする。白色沈殿が現れ、これを濾過して回収し、多量のＨ_２Ｏで、次いでＣＨＣｌ_３で洗浄する。本実施例の標題化合物３１ｇが得られ（収率：９７％）、これをアセトニトリルから再結晶化させる。

Mp: 211-212℃; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 3.90 (s, 3H), 4.16 (s, CD₃OD + 2H), 6.93 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H)。

実施例６：Ｎ−tert−ブチル−４−［（４−エトキシベンジリデン）アミノ］ベンゼンスルホンアミド

３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−エトキシベンズアルデヒドを用いること以外は実施例２に記載のものと同様の方法に従って、標題化合物が定量的収率で得られる。

Mp: 188℃; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 1.23 (s, 9 H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.83 (s, CD₃OD + 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H)。

実施例７：Ｎ−tert−ブチル−４−［５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド

Ｎ−tert−ブチル−４−［（３−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）アミノ］ベンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−tert−ブチル−４−［（４−エトキシベンジリデン）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（実施例６で得られたもの）から出発すること以外は実施例３に記載のものと同様の方法に従って、標題化合物が収率７７％で得られる。

Mp: 215℃; ¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.25 (s, 9 H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。

実施例８：Ｎ−tert−ブチル−４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド

Ｎ−tert−ブチル−４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−tert−ブチル−４−［５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例７で得られたもの）から出発すること以外は実施例４に記載のものと同様の方法に従って、標題化合物が収率８１％で得られる。

Mp: 189℃; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ (TMS): 1.24 (s, 9 H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。

実施例９：４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド

方法Ａ
Ｎ−tert−ブチル−４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−tert−ブチル−４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例８で得られたもの）から出発すること以外は実施例５に記載のものと同様の方法に従って、標題化合物が収率８９％で得られる。

Mp: 265-267℃; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃ + CD₃OD) δ (TMS): 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H)。

方法Ｂ
Ｎ−tert−ブチル−４−［４−クロロ−５−（４−エトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．２５ｇ，０．５６５ｍｍｏｌ，実施例８で得られたもの）およびトルフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌する。得られた混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ_３とＨ_２Ｏとで分液する。その後、１ＮＮａＯＨで塩基性とし、層を分離させる。有機相を０．１ＮＮａＯＨで抽出し、もう一度層を分離させ、水相を１ＮＨＣｌでｐＨ５とする。生じた固体を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄すると、１７３ｍｇの標題化合物が得られる（収率：８１％）。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキル、Ｒ^２ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ^２ＳＣ_０−８アルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^２Ｒ^４、−ＮＲ^２ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯＲ^３、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯ_２ＮＲ^２Ｒ^４または−ＣＯＮＲ^２Ｒ^４から独立して選択される１以上の基で所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−８アルキルまたはアリールＣ_０−８アルキル（ここで、アリール基はＣ_１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−８ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ^５ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ^５ＳＣ_０−８アルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^３、−ＣＯＲ^５または−ＣＯＯＲ^５から選択される１以上の基で所望により置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^３は、Ｃ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表し、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−８アルキル、アリールＣ_１−８アルキル（ここで、アリール基はＣ_１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−８ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ^５ＯＣ_０−８アルキル、Ｒ^５ＳＣ_０−８アルキル、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^３、−ＣＯＲ^５または−ＣＯＯＲ^５から選択される１以上の基で所望により置換されていてもよい）、−ＣＯＲ^６または−ＣＯＯＲ^６を表し、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−８アルキルまたはベンジルを表し、
Ｒ^６は、Ｃ_１−８アルキルまたはＣ_１−８ハロアルキルを表し、
アリールは、フェニルまたはナフチルを表し、かつ、
ヘテロアリールは、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン（所望によりベンゼン環と縮合していてもよい）を表す］
の化合物の製造方法であって、
式II：

［式中、Ｒ^１は上記で式Ｉに関して定義された意味を有し、Ｂｕ^ｔはtert−ブチルを表す］
の化合物を酸で処理することを含んでなる、方法。
Ｒ^１が、ハロゲンおよびＲ^２ＯＣ_０−８アルキルから独立して選択される１以上の基で所望により置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１に記載の方法。
Ｒ^１が３−フルオロ−４−メトキシフェニルを表し、得られる式Ｉの化合物が４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項１に記載の方法。
前記酸が、トリフルオロ酢酸、塩酸またはリン酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
反応が、トリフルオロ酢酸を用いて、所望によりジクロロメタン中で行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
前記反応が室温で行われる、請求項５に記載の方法。
反応が、水性媒体中で塩酸を用いて行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
前記反応が還流下で行われる、請求項７に記載の方法。
式II：

（式中、Ｒ^１は請求項１で定義された意味を有し、Ｂｕ^ｔはtert−ブチルを表す）
の化合物の製造方法であって、
式III：

（式中、Ｂｕ^ｔはtert−ブチルを表す）
の４−アミノ−Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドを、式Ｒ^１−ＣＨＯ（IV）（ここで、Ｒ^１は上記で定義された意味を有する）のアルデヒドと反応させて、式Ｖ：

（式中、Ｒ^１およびＢｕ^ｔは上記で定義された意味を有する）
のイミンを得た後、この式Ｖのイミンを、塩基の存在下において式Ｌ−ＣＨ_２−ＮＣ（VI）（ここで、Ｌは適切な脱離基を表す）のメチルイソシアニドと反応させて、式VII：

（式中、Ｒ^１およびＢｕ^ｔは上記で定義された意味を有する）
のイミダゾール誘導体を得、最後に、この式VIIの化合物を、塩素化剤で処理することにより塩素化することを含んでなる、方法。
Ｒ^１が、ハロゲンおよびＲ^２ＯＣ_０−８アルキルから独立して選択される１以上の基で所望により置換されていてもよいフェニルを表す、請求項９に記載の方法。
Ｒ^１が３−フルオロ−４−メトキシフェニルを表し、得られる式IIの化合物がＮ−tert−ブチル−４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項９に記載の方法。
式Ｉ：

（Ｒ^１は請求項１で定義された意味を有する）
の化合物の製造方法であって、式III：

（式中、Ｂｕ^ｔはtert−ブチルを表す）
の４−アミノ−Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドを、式Ｒ^１−ＣＨＯ（IV）（ここで、Ｒ^１は上記で定義された意味を有する）のアルデヒドと反応させて、式Ｖ：

（式中、Ｒ^１およびＢｕ^ｔは上記で定義された意味を有する）
のイミンを得、次に、この式Ｖのイミンを、塩基の存在下で、式Ｌ−ＣＨ_２−ＮＣ（VI）（ここで、Ｌは適切な脱離基を表す）のメチルイソシアニドと反応させて、式VII：

（式中、Ｒ^１およびＢｕ^ｔは上記で定義された意味を有する）
のイミダゾール誘導体を得た後、この式VIIの化合物を塩素化剤で処理することにより塩素化して、式II：

（式中、Ｒ^１およびＢｕ^ｔは上記で定義された意味を有する）
の化合物を得、最後に、この式IIの化合物を酸で処理することを含んでなる、方法。
Ｒ^１が、ハロゲンおよびＲ^２ＯＣ_０−８アルキルから独立して選択される１以上の基で所望により置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１２に記載の方法。
Ｒ^１が３−フルオロ−４−メトキシフェニルを表し、得られる式Ｉの化合物が４−［４−クロロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項１２に記載の方法。
式IIの化合物の処理に用いられる酸が、トリフルオロ酢酸、塩酸またはリン酸である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
式IIと酸との反応が、トリフルオロ酢酸を用いて、所望によりジクロロメタン中で行われる、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
前記反応が室温で行われる、請求項１６に記載の方法。
式IIと酸との反応が、水性媒体中で塩酸を用いて行われる、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
前記反応が還流下で行われる、請求項１８に記載の方法。
式IIIと式IVとの反応が、還流下、トルエンまたはベンゼン中で、所望により酸触媒の存在下で行われる、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の方法。
前記反応が酸触媒の存在下で行われる、請求項２０に記載の方法。
酸触媒としてｐ−トルエンスルホン酸が用いられる、請求項２１に記載の方法。
式VIのメチルイソシアニドがトシルメチルイソシアニドである、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の方法。
式Ｖと式VIとの反応が、塩基としてＫ_２ＣＯ_３を用いて行われる、請求項１２〜２３のいずれか一項に記載の方法。
式Ｖと式VIとの反応が、ジメチルホルムアミドまたはメタノール−ジメトキシエタン混合物中で行われる、請求項１２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
前記塩素化剤がＮ−クロロスクシンイミドである、請求項１２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
塩素化がアセトニトリル中で行われる、請求項２６に記載の方法。
得られる式Ｉの化合物が再結晶化により精製される、請求項１〜８および請求項１２〜２７のいずれか一項に記載の方法。
前記再結晶化に用いられる溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールである、請求項２８に記載の方法。
式IIの化合物：

（式中、Ｒ^１は請求項１で定義された意味を有し、Ｂｕ^ｔはtert−ブチルを表す）。
Ｒ^１が３−フルオロ−４−メトキシフェニルを表す、請求項３０に記載の化合物。
式Ｖの化合物：

（式中、Ｒ^１は請求項１で定義された意味を有し、Ｂｕ^ｔはtert−ブチルを表す）。
Ｒ^１が３−フルオロ−４−メトキシフェニルを表す、請求項３２に記載の化合物。
式VIIの化合物：

（式中、Ｒ^１は請求項１で定義された意味を有し、Ｂｕ^ｔはtert−ブチルを表す）。
Ｒ^１が３−フルオロ−４−メトキシフェニルを表す、請求項３４に記載の化合物。