WO2023032872A1 - 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法 - Google Patents

単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2023032872A1
WO2023032872A1 PCT/JP2022/032309 JP2022032309W WO2023032872A1 WO 2023032872 A1 WO2023032872 A1 WO 2023032872A1 JP 2022032309 W JP2022032309 W JP 2022032309W WO 2023032872 A1 WO2023032872 A1 WO 2023032872A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
group
tert
added
production method
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/032309
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
光雄 永井
尚 福山
恭明 鎌田
淳 新島
弘文 黒田
夕輝 唐牛
景一 村上
雅之 大森
祐輔 宮下
厚 鎌田
将明 松田
Original Assignee
エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 filed Critical エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
Priority to IL310338A priority Critical patent/IL310338A/en
Priority to JP2023504017A priority patent/JP7315805B1/ja
Priority to CN202280050069.8A priority patent/CN117677613A/zh
Priority to CA3227445A priority patent/CA3227445A1/en
Publication of WO2023032872A1 publication Critical patent/WO2023032872A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing synthetic intermediates of monocyclic pyridine derivatives useful as FGFR inhibitors.
  • E7090 5-((2-(4-(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl)benzamido)pyridin-4-yl)oxy)-6-(2-methoxyethoxy)- which is a monocyclic pyridine derivative N-methyl-1H-indole-1-carboxamidobutanedioate (2:3) (hereinafter also referred to as "E7090") has a strong FGFR (fibroblast growth factor receptor) inhibitory action, and is useful as a therapeutic agent for intrahepatic cholangiocarcinoma, breast cancer, etc., in which FGFR kinase is involved.
  • FGFR fibroblast growth factor receptor
  • Patent Document 1 Examples 20, 22, etc.
  • Patent Document 2 Example 1, etc.
  • the purpose of the present application is to provide a production method that enables the synthesis of a key intermediate for producing E7090, which is useful as an FGFR inhibitor, in a higher yield and with better work efficiency.
  • Step 2-b 2-c) Compound (2c) and Compound (2d) Obtained in Step 2-b) (wherein R 1 means a tert-pentyl group, a tert-butyl group, a tert-octyl group or a cumyl group) in the presence of an activator to give compound (2e).
  • C 1-6 alkyl group refers to a monovalent group derived by removing any one hydrogen atom from an aliphatic saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, means 1 to 6 linear or branched substituents.
  • Examples of C 1-6 alkyl groups include methyl group, ethyl group, 1-propyl group, 2-propyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-butyl group, 2-butyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, preferably methyl group, ethyl is the base.
  • C 6-10 aryl group means an aromatic cyclic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • the C 6-10 aryl group includes, for example, a phenyl group, a 1-naphthyl group and a 2-naphthyl group, preferably a phenyl group.
  • Halogen atom as used herein means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the “base” includes, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate.
  • inorganic bases such as cesium carbonate
  • organic metal reagents such as butyllithium, methyllithium, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide
  • hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride
  • imidazole pyridine, dimethylpyridine, trimethylpyridine and 4-dimethylaminopyridine
  • organic amines such as triethylamine, N,N-diisopropylethylamine and diazabicycloundecene.
  • the term "compound” includes anhydrides, hydrates, and solvates.
  • salt includes, for example, inorganic acid salts (sulfates, nitrates, perchlorates, phosphates, carbonates, bicarbonates, hydrofluorides, hydrochlorides, hydrogen bromide acid salts, and hydroiodes), organic carboxylates (such as acetates, oxalates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, and citrates), organic sulfonates (methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, and camphorsulfonate, etc.), salts with acidic amino acids (aspartate, glutamate, etc.) etc.
  • inorganic acid salts sulfates, nitrates, perchlorates, phosphates, carbonates, bicarbonates, hydrofluorides, hydrochlorides, hydrogen bromide acid salts,
  • the salt of compound (2i) is not particularly limited, and examples thereof include salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with acidic amino acids.
  • step 1-a 1,2-(methylenedioxy)-4-nitrobenzene (compound (1a)) and 4-bromobenzyl alcohol (compound (1b)) are reacted in the presence of a base to give compound (1c ) is obtained.
  • 4-bromobenzyl alcohol may be used in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents relative to compound (1a). Preferably, it is from 1.1 equivalents to 1.3 equivalents.
  • the base may be potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and sodium hydride. Sodium tert-butoxide is preferred.
  • a base may be used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents relative to compound (1a). Preferably, it is 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the solvent is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and does not inhibit the reaction.
  • Examples include N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N,N-dimethylacetamide, 1,3 -dimethyl-2-imidazolidinone, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • Preferred is a mixed solvent of dimethylsulfoxide and tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and may range from 0°C to 30°C. Preferably, it is 5°C to 20°C.
  • Step 1-b) is a step of reacting compound (1c) with a methoxyethylating agent in the presence of a base to obtain compound (1d).
  • the methoxyethylating agent may be, for example, 2-chloroethyl methyl ether, 2-bromoethyl methyl ether, or 2-iodoethyl methyl ether. 2-bromoethyl methyl ether is preferred.
  • the methoxyethylating agent may be used in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents relative to compound (1c). Preferably, it is 1.0 to 1.2 equivalents.
  • the base may be potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and sodium hydride. Potassium carbonate is preferred.
  • a base may be used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents relative to compound (1d). Preferably, it is from 1.1 equivalents to 1.3 equivalents.
  • the solvent is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and does not inhibit the reaction.
  • examples include N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N,N-dimethylacetamide, 1,3 -dimethyl-2-imidazolidinone. N,N-dimethylformamide is preferred.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and may range from room temperature to 80°C. Preferably, it is 40°C to 70°C.
  • Step 1-c) is a step of reacting compound (1d) with a cyanomethylating agent in the presence of a base to obtain compound (1f).
  • the cyanomethylating agent may be, for example, 4-chlorophenoxyacetonitrile, 4-bromophenoxyacetonitrile, phenoxyacetonitrile, 2-chloroacetonitrile, 2-bromoacetonitrile, 2-iodoacetonitrile, (cyanomethyl)trimethylammonium iodide. .
  • 4-chlorophenoxyacetonitrile may be used in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents relative to compound (1d). Preferably, it is from 1.2 equivalents to 1.4 equivalents.
  • the base may be potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and sodium hydride. Potassium tert-butoxide is preferred.
  • a base may be used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents relative to compound (1d). Preferably, it is 2.0 equivalents to 4.0 equivalents.
  • the solvent is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and does not inhibit the reaction.
  • examples include N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N,N-dimethylacetamide, 1,3 -dimethyl-2-imidazolidinone. N,N-dimethylformamide is preferred.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and may be -70°C to room temperature. Preferably, it is -70°C to -50°C.
  • Step 1-d) is the conversion of the nitro group in compound (1f) to an amino group, removal of the 4-bromobenzyl group, and acid-catalyzed ring closure to give compound (1g).
  • a reduction catalyst may be used under a hydrogen atmosphere for the conversion of the nitro group to the amino group and the removal of the 4-bromobenzyl group.
  • reduction catalysts include palladium carbon, palladium black, and platinum oxide. Preference is given to using palladium on carbon under a hydrogen atmosphere.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and does not inhibit the reaction.
  • Examples include tetrahydrofuran, methanol, ethanol, water, or mixed solvents thereof, tetrahydrofuran and water, May be methanol, tetrahydrofuran and ethanol.
  • Preferred is a mixed solvent of tetrahydrofuran and water.
  • the acid catalyst may be hydrochloric acid, sulfuric acid, or acetic acid. Sulfuric acid is preferred.
  • concentration of acid catalyst used may be from 0.01N to 1.0N. Preferably, it is 0.01N to 0.2N.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and may range from room temperature to 60°C. Preferably, it is 30°C to 50°C.
  • Step 2-a) is a step of introducing a protecting group into compound (1g) to obtain compound (2a).
  • the protective group to be introduced may be a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a benzoyl group, an acetyl group, or a trifluoroacetyl group.
  • a tert-butoxycarbonyl group is preferred.
  • di-tert-butyl-dicarbonate and tert-butoxycarbonyl chloride may be used.
  • Di-tert-butyl-dicarbonate is preferred.
  • Di-tert-butyl-dicarbonate may be used in an amount of 1 to 5 equivalents relative to compound (1 g). Preferably, it is 2.0 equivalents to 2.5 equivalents.
  • N,N-dimethylaminopyridine When di-tert-butyl-dicarbonate is used, triethylamine, N-methylimidazole, N,N-dimethylaminopyridine (DMAP) may be used as a base. N,N-dimethylaminopyridine (DMAP) is preferred. When di-tert-butyl-dicarbonate is used, N,N-dimethylaminopyridine (DMAP) may be used in an amount of 0.01 to 2.0 equivalents relative to compound (1 g). Preferably, it is 0.05 to 0.2 equivalents.
  • the solvent is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and does not inhibit the reaction.
  • tetrahydrofuran N,N-dimethylformamide, acetonitrile, and ethyl acetate may be used. Tetrahydrofuran is preferred.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and may range from 0°C to 60°C. Preferably, it is 20°C to 30°C.
  • step 2-a) selective deprotection of hydroxyl groups may be performed, and deprotection can be performed under appropriate conditions depending on the protecting group.
  • a tert-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group can be easily hydrolyzed under hydrolysis conditions.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate may be used as the base.
  • Potassium carbonate is preferred. Potassium carbonate may be used in an amount of 0.7 to 1.2 equivalents relative to compound (1 g). Preferably, it is 0.7 equivalents to 0.9 equivalents.
  • the solvent is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and does not inhibit the reaction.
  • it may be methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof. Methanol is preferred.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and may be 25°C to 50°C. Preferably, it is 30°C to 40°C.
  • Step 2-b) is a step of reacting compound (2a) and compound (2b) in the presence of a base to obtain compound (2c).
  • the compound (2b) may be 4-chloropyridin-1-ium-oleate, 4-bromopyridin-1-ium-oleate, and 4-nitropyridin-1-ium-oleate. Preferred is 4-nitropyridin-1-ium-oleate.
  • Compound (2b) can be used in an amount of 1.0 to 1.4 equivalents relative to compound (2a). Preferably, it is from 1.1 equivalents to 1.3 equivalents.
  • the base may be potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, or 48% potassium hydroxide aqueous solution. Cesium carbonate is preferred.
  • the base can be used in an amount of 1 to 3 equivalents relative to compound (2a). Preferably, it is from 1.4 equivalents to 1.6 equivalents.
  • the solvent is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and does not inhibit the reaction.
  • examples include N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, It may be dimethyl-2-imidazolidinone. Dimethyl sulfoxide is preferred.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and may range from 0°C to 60°C. Preferably, it is from 30°C to 50°C.
  • Step 2-c) is a step of reacting compound (2c) and compound (2d) in the presence of an activating agent to obtain compound (2e).
  • the compound (2d) may be, for example, tert-butylamine, tert-pentylamine, cumylamine, or tert-octylamine. Preferred is tert-octylamine.
  • Compound (2d) can be used in an amount of 1 to 15 equivalents relative to compound (2c). It is preferably 5 to 10 equivalents.
  • Activating agents include p-toluenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-chlorosulfonyl chloride, p-methoxysulfonyl chloride, 2-methylsulfonyl chloride, 1-naphthylsulfonyl chloride, 2,4,6-trimethylsulfonyl chloride, It may be 2,4,6-triphenylsulfonyl chloride.
  • Preferred is p-toluenesulfonyl chloride. 1 to 5 equivalents of the activating agent can be used with respect to compound (2c). It is preferably 1.5 to 2.5 equivalents.
  • the solvent is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and does not inhibit the reaction.
  • examples include trifluoromethylbenzene, toluene, ethyl acetate, isopropyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyltetra Hydrofuran, tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, 4-methyltetrahydropyran, water or a mixed solvent thereof may be used.
  • Preferred is a mixed solvent of toluene, 4-methyltetrahydropyran and water.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and is -50°C to room temperature, preferably -20°C to 10°C.
  • Step 2-d) is a step of removing PG 1 in compound (2e) to obtain compound (2f).
  • deprotection can be performed under deprotection conditions according to the protecting group.
  • a tert-butoxide carbonyl group and a benzyloxycarbonyl group can be deprotected under basic conditions.
  • bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, tert-butylamine, sodium methoxide, sodium ethoxide.
  • Sodium hydroxide is preferred.
  • the base is 1 to 10 equivalents, more preferably 2 to 4 equivalents, relative to compound (2e).
  • the solvent is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and does not inhibit the reaction.
  • ethanol, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, methanol, water, or a mixed solvent thereof may be used.
  • a mixed solvent of ethanol, tetrahydrofuran and water is preferred.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and may range from 30°C to 70°C. Preferably it is 40°C to 60°C.
  • Step 2-e) is a step of reacting compound (2f) with compound (2g-1) or compound (2g-2) in the presence of a base to obtain compound (2h).
  • Compound (2g-1) or compound (2g-2) may be, for example, phenylmethylcarbamate, ethylmethylcarbamate, methylaminocarbonyl chloride, or methylaminocarbonyl bromide.
  • Phenylmethyl carbamate is preferred.
  • phenylmethyl carbamate can be used in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents relative to compound (2f). It is preferably 1.2 to 1.4 equivalents.
  • the base may be sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide. Potassium tert-butoxide is preferred. 0.1 to 3.0 equivalents of the base can be used with respect to compound (2f). Preferably, it is 1.0 to 1.5 equivalents.
  • the solvent is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and does not inhibit the reaction.
  • it may be tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or a mixed solvent thereof.
  • Preferred is a mixed solvent of tetrahydrofuran and dimethylsulfoxide.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and may range from -10°C to room temperature. Preferably it is 0°C.
  • Step 2-f) is a step of removing R 1 in compound (2h) to obtain compound (2i), and optionally obtaining a salt of compound (2i).
  • step 2-f) depending on R 1 , the conditions for removing R 1 can be selected.
  • R 1 is a cumyl group or an octyl group
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, and methanesulfonic acid can be used as acids. Methanesulfonic acid is preferred.
  • Salts include, for example, inorganic acid salts (sulphates, nitrates, perchlorates, phosphates, carbonates, bicarbonates, hydrofluorates, hydrochlorides, hydrobromides and hydroiodic salts, etc.), organic carboxylates (such as acetates, oxalates, maleates, tartrates, fumarates and citrates), organic sulfonates (methanesulfonates, trifluoromethanesulfonates, ethane sulfonates, benzenesulfonates, toluenesulfonates and camphorsulfonates, etc.), amino acid salts (aspartates and glutamates, etc.).
  • inorganic acid salts sulphates, nitrates, perchlorates, phosphates, carbonates, bicarbonates, hydrofluorates, hydrochlorides, hydrobromides and hydroiodic salts, etc.
  • Methanesulfonate is preferred. By converting compound (2i) into a salt, it becomes possible to store it stably for a long period of time.
  • a method for synthesizing the methanesulfonate of compound (2i) from compound (2h) via removal of R1 is shown below.
  • the amount of methanesulfonic acid may be 1 to 20 equivalents relative to compound (2h). It is preferably 5 to 10 equivalents.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it dissolves the starting material and does not inhibit the reaction.
  • it may be ethanol, methanol, dimethoxyethane, or a mixed solvent thereof.
  • Preferred is a mixed solvent of ethanol and methanol.
  • the reaction temperature usually varies depending on the starting material, solvent, and other reagents used in the reaction, and may range from room temperature to 80°C. Preferably it is 20°C to 50°C.
  • room temperature usually indicates about 10°C to about 35°C. % indicates percent by weight unless otherwise specified.
  • the obtained crystals were washed with a mixed solution of tert-butyl methyl ether (30 L)/ethyl acetate (3 L)/methanol (3 L), and the obtained crystals were dried under reduced pressure at an internal temperature of 50° C. or less to obtain 10.7 kg of the title compound. Obtained.
  • a mixture of water (129 L)/hydrochloric acid (12.8 kg) was added dropwise to the organic layer to separate the organic layer.
  • the organic layer was washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution (141 kg) and 3% saline solution (146 kg), and then concentrated under reduced pressure to 85 L.
  • Ethyl acetate (144 L) and 10% aqueous sodium chloride solution (57 kg) were added to the concentrated residue, and the organic layer was washed.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure to 85L.
  • Heptane (28 L) and sodium sulfate (14.1 kg) were added to the resulting concentrated residue and stirred.
  • the mixture was purified by passing through NH silica gel (28.2 kg) wet with ethyl acetate (141 L). After that, the NH silica gel was washed with a mixture of ethyl acetate (226 L)/heptane (57 L) and mixed with the purified liquid. The mixture was concentrated under reduced pressure to 85 L at 50°C, heptane (64 L) was added dropwise to the concentrated residue, and concentrated under reduced pressure to 85 L at 50°C. After adding ethyl acetate (27 L) and heptane (60 L) and cooling to 0 to 10° C., the precipitated solid was filtered.
  • n-Heptane (145 kg) was added dropwise over 1.5 hours, and the mixture was stirred at an internal temperature of -10 to 0°C for 3 hours.
  • the suspension was filtered and washed with a mixture of ethyl acetate (5.7 kg) and n-heptane (8.7 kg).
  • the obtained crystals were dried under reduced pressure at 40° C. to obtain 20.2 kg of the title compound.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure at 40° C. or lower to 90 L.
  • Methanol (78.3 kg) and potassium carbonate (10.6 kg, 76.4 mol, 0.8 eq.) were added to the obtained concentrate under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 34° C. for 14 hours.
  • ethyl acetate (178.6 kg) and water (138.6 kg) were added, and 5N hydrochloric acid (35% hydrochloric acid 15.2 kg, water 16.3 kg) was added dropwise.
  • the organic layer was washed with 5% saline (salt 3.0 kg, water 56.4 kg). The organic layer was concentrated under reduced pressure at 50° C.
  • Production Example 8 4- ⁇ [6-(2-methoxyethoxy)-1H-indol-5-yl]oxy ⁇ -N-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)pyridin-2-amine ( 2f-1) manufacturing
  • Methyl tert-butyl ether (49.7 kg) was added to the concentrate, and the mixture was stirred at 48° C. for 73 minutes. After cooling the suspension to 0° C., it was filtered and washed with n-propanol (53.6 kg). The obtained crystals were dried under reduced pressure at 50° C. or less to obtain 22.93 kg of the title compound.
  • Production Example 10-2 5-((2-aminopyridin-4-yl)oxy)-6-(2-methoxyethoxy)-N-methyl-1H-indole-1-carboxamide methanesulfonate ((2i) methanesulfonate) production
  • Methanesulfonic acid (117.7 kg, 1225 mol, 12.0 eq.) was added, washed with methanol (4.7 kg), stirred at 25-32°C for 21 hours, and 5-((2-aminopyridin-4-yl ) Oxy)-6-(2-methoxyethoxy)-N-methyl-1H-indole-1-carboxamide (46 g) was added.
  • Methyl tert-butyl ether (355.3 kg) was added dropwise to the crystal-precipitated suspension, and the mixture was cooled to 2-5°C.
  • the precipitated solid was filtered and washed with a mixture of methyl tert-butyl ether (126.8 kg) and ethanol (54.0 kg) and isopropyl acetate (208.7 kg).
  • the obtained crystals were dried under reduced pressure at 50° C. or less to obtain 38.04 kg of the title compound.
  • Production Example 11-2 Production of 5-((2-aminopyridin-4-yl)oxy)-6-(2-methoxyethoxy)-N-methyl-1H-indole-1-carboxamide (2i)

Abstract

ＦＧＦＲ阻害剤として有用なＥ７０９０を製造するための重要中間体（化合物（２ｉ）またはその塩、および化合物（１ｇ））を、より高収率で作業効率よく合成することのできる製造方法の提供。

Description

単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法
　本発明は、ＦＧＦＲ阻害剤として有用な単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法に関する。
　単環ピリジン誘導体である５－（（２－（４－（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド）ピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドブタンジオアート（２：３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （以下、「Ｅ７０９０」とも称する）は、強力なＦＧＦＲ（繊維芽細胞成長因子受容体）阻害作用を有しており、ＦＧＦＲキナーゼが関与する肝内胆管癌、乳癌などの治療剤として有用である（特許文献１および２）。
国際公開第２０１４／１２９４７７号 国際公開第２０１６／０２７７８１号
　Ｅ７０９０の重要中間体の製造方法は、特許文献１（実施例２０、２２など）および特許文献２（実施例１など）に記載されている。
　特許文献１に記載の化合物（１ｇ）の合成においては、３，４－ジヒドロキシベンズアルデヒド（化合物（Ｐ　１－１）に１－ブロモ－３－メトキシプロパンを反応させているが、フェノール性水酸基へのアルキル化の選択性が低く、化合物（Ｐ　１－３）から化合物（Ｐ　１－４）への変換においては毒性および危険性の高いニトロメタンを使用し、化合物（Ｐ　１－４）をニトロ化して得られる化合物（Ｐ　１－５）は爆発性を有する化合物であるという課題があった。さらに化合物（Ｐ　１－３）から化合物（Ｐ　１－４）を経て化合物（Ｐ　１－５）に変換する工程はいずれも危険性が高い。そのため、より高収率で安全かつ効率的な新規な合成ルートの構築が望まれていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　特許文献１に記載の化合物（２ｉ）の合成においては、化合物（１ｇ）に４－クロロピリジン（化合物（Ｐ　２－１））を塩基存在下反応させているが、フェノール性水酸基以外にインドールの窒素原子へのアリル化も進行し、目的物である化合物（Ｐ　２－２）以外にＮ，Ｏ－ジアリル体も生成するために化合物（Ｐ　２－２）の収率は低いものであった。また、この反応は１５０℃以上の高温を要するため、より温和な条件下でのヘテロビアリール骨格の構築方法が求められていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　本出願の目的は、ＦＧＦＲ阻害剤として有用なＥ７０９０を製造するための重要中間体を、より高収率で作業効率よく合成することのできる製造方法を提供することにある。
　本明細書では、ＦＧＦＲ阻害剤として有用なＥ７０９０の製造に有用である合成中間体およびそれらの製造方法を提供する。すなわち、本発明は、[１]から[７]を提供する。
[１]化合物（２ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 またはその塩を製造する方法であって、
２－ａ）化合物（１ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 に保護基を導入して、
化合物（２ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、ＰＧ１は、窒素原子の保護基を意味する）
を製造する工程２－ａ）と、
２－ｂ）工程２－ａ）で得られる化合物（２ａ）と化合物（２ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｘ１は脱離基を意味する）とを、塩基存在下反応させて化合物（２ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、ＰＧ１は、上記と同じ基を意味する）を製造する工程２－ｂ）と、
２－ｃ）工程２－ｂ）で得られる化合物（２ｃ）と化合物（２ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｔｅｒｔ－オクチル基またはクミル基を意味する）とを、活性化剤存在下反応させて化合物（２ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、ＰＧ１およびＲ１は、それぞれ上記と同じ基を意味する）を製造する工程２－ｃ）と、
２－ｄ）工程２－ｃ）で得られる化合物（２ｅ）におけるＰＧ１を除去して、化合物（２ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒ１は、上記と同じ基を意味する）を製造する工程２－ｄ）と、
２－ｅ）工程２－ｄ）で得られる化合物（２ｆ）と化合物（２ｇ－１）または化合物（２ｇ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式（２ｇ－１）のＲ２は、Ｃ１－６アルキル基またはＣ６－１０アリール基であって、前記Ｃ１－６アルキル基はハロゲン原子及びメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、前記Ｃ６－１０アリール基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基及びニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、式（２ｇ－２）のＸ２は、ハロゲン原子を意味する）
とを塩基存在下反応させて、化合物（２ｈ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、Ｒ１は、上記と同じ基を意味する）を製造する工程２－ｅ）と、
２－ｆ）工程２－ｅ）で得られる化合物（２ｈ）におけるＲ１を除去して、化合物（２ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 を製造する工程２－ｆ）と、必要に応じて、工程２－ｆ）で得られた化合物（２ｉ）をその塩に変換する工程２－ｇ）とを含む方法、
[２]化合物（２ｂ）が、４－ニトロピリジン－１－イウム－オレートである、[１]記載の製造方法、
[３]化合物（２ｄ）が、１，１，３，３－テトラメチルブチルアミンである、[１]記載の製造方法、
[４]化合物（２ｄ）が、クミルアミンである、[１]記載の製造方法、
[５]活性化剤が、ｐ－トルエンスルホニルクロライドである、[１]記載の製造方法、
[６]化合物（１ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 を製造する方法であって、
１－ａ）１，２－（メチレンジオキシ）－４－ニトロベンゼンと４－ブロモベンジルアルコールとを塩基存在下反応させて、化合物（１ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 を製造する工程１－ａ）と、
１－ｂ）工程１－ａ）で得られる化合物（１ｃ）とメトキシエチル化剤とを塩基存在下反応させて、化合物（１ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 を製造する工程１－ｂ）と、
１－ｃ）工程１－ｂ）で得られる化合物（１ｄ）とシアノメチル化剤とを塩基存在下反応させて、化合物（１ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 を製造する工程１－ｃ）と、
１－ｄ）工程１－ｃ）で得られた化合物（１ｆ）におけるニトロ基のアミノ基への変換、４－ブロモベンジル基の除去、および酸触媒による閉環により、化合物（１ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 を製造する工程１－ｄ）とを含む、方法、および
[７]工程１－ｄ）において、パラジウム触媒及び硫酸を使用する、[６]記載の製造方法。
　本発明により、Ｅ７０９０を製造するための重要中間体を、より高収率で作業効率よく合成することのできる製造方法を提供することができる。
　次に、本明細書において使用する、記号または用語等の意義を説明し、本明細書を詳細に説明する。
　本明細書において「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数が１～６個の脂肪族飽和炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数が１～６個の直鎖状または分枝鎖状の置換基を意味する。Ｃ１－６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、２－メチル－１－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、１－へキシル基、２－へキシル基、３－へキシル基を挙げることができ、好ましくは、メチル基、エチル基である。
　本明細書において「Ｃ６－１０アリール基」とは、炭素数が６～１０の芳香族の環式炭化水素基を意味する。Ｃ６－１０アリール基としては、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基を挙げることができ、好ましくは、フェニル基である。
　本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、好ましくは、塩素原子、臭素原子である。
　本明細書において「塩基」としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基；ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウム　ビストリメチルシリルアミド、ナトリウム　ビストリメチルシリルアミド、カリウム　ビストリメチルシリルアミドなどの有機金属試薬；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのハイドライド；イミダゾール、ピリジン、ジメチルピリジン、トリメチルピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどのヘテロ環化合物；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機アミンなどを挙げることができる。
　本明細書において「化合物」には、無水物、水和物、および溶媒和物が包含される。
　本明細書において、「塩」としては、例えば、無機酸塩（硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、およびクエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびカンファースルホン酸塩など）、酸性アミノ酸との塩（アスパラギン酸塩、およびグルタミン酸塩など）などが挙げられる。
　化合物（２ｉ）の塩は、特に限定されず、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　以下に本発明に係る製造方法を詳述する。
　製造方法１　化合物（１ｇ）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　工程１－ａ）は、１，２－（メチレンジオキシ）－４－ニトロベンゼン（化合物（１ａ））と４－ブロモベンジルアルコール（化合物（１ｂ））とを塩基存在下反応させて、化合物（１ｃ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　４－ブロモベンジルアルコールは、化合物（１ａ）に対して、１．０当量から２．０当量用いてもよい。好ましくは、１．１当量から１．３当量である。
　塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウムであってもよい。好ましくは、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドである。塩基は、化合物（１ａ）に対して、１．０当量から５．０当量用いてもよい。好ましくは、１．０当量から３．０当量である。
　溶媒としては、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、あるいはそれらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、ジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランとの混合溶媒である。
　反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、０℃から３０℃であってもよい。好ましくは、５℃～２０℃である。
　工程１－ｂ）は、化合物（１ｃ）とメトキシエチル化剤とを塩基存在下反応させて、化合物（１ｄ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　メトキシエチル化剤としては、例えば、２－クロロエチルメチルエーテル、２－ブロモエチルメチルエーテル、２－ヨードエチルメチルエーテルであってもよい。好ましくは、２－ブロモエチルメチルエーテルである。メトキシエチル化剤は、化合物（１ｃ）に対して、１．０当量から２．０当量用いてもよい。好ましくは、１．０当量から１．２当量である。
　塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウムであってもよい。好ましくは、炭酸カリウムである。塩基は、化合物（１ｄ）に対して、１．０当量から５．０当量用いてもよい。好ましくは、１．１当量から１．３当量である。
　溶媒としては、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンであってもよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、室温から８０℃であってもよい。好ましくは、４０℃～７０℃である。
　工程１－ｃ）は、化合物（１ｄ）とシアノメチル化剤とを塩基存在下反応させて、化合物（１ｆ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　シアノメチル化剤としては、例えば、４－クロロフェノキシアセトニトリル、４－ブロモフェノキシアセトニトリル、フェノキシアセトニトリル、２－クロロアセトニトリル、２－ブロモアセトニトリル、２－ヨードアセトニトリル、（シアノメチル）トリメチルアンモニウムヨージドであってもよい。好ましくは、４－クロロフェノキシアセトニトリルである。シアノメチル化剤は、化合物（１ｄ）に対して、１．０当量から２．０当量用いてもよい。好ましくは、１．２当量から１．４当量である。
　塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウムであってもよい。好ましくは、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドである。塩基は、化合物（１ｄ）に対して、１．０当量から５．０当量用いてもよい。好ましくは、２．０当量から４．０当量である。
　溶媒としては、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンであってもよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、－７０℃～室温であってもよい。好ましくは、－７０℃～－５０℃である。
　工程１－ｄ）は、化合物（１ｆ）におけるニトロ基のアミノ基への変換、４－ブロモベンジル基の除去、および酸触媒による閉環により、化合物（１ｇ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　ニトロ基のアミノ基への変換と４－ブロモベンジル基の除去においては、水素雰囲気下還元触媒を用いてもよい。還元触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、酸化白金を用いることができる。好ましくは、水素雰囲気下での、パラジウム炭素の使用である。
　反応溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水、あるいはそれらの混合溶媒、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとメタノール、テトラヒドロフランとエタノールであってもよい。好ましくは、テトラヒドロフランと水との混合溶媒である。
　酸触媒は、塩酸、硫酸、酢酸であってもよい。好ましくは、硫酸である。用いる酸触媒の濃度は、０．０１Ｎから１．０Ｎであってもよい。好ましくは、０．０１Ｎから０．２Ｎである。反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、室温から６０℃であってもよい。好ましくは、３０℃～５０℃である。
　製造方法２　化合物（２ｉ）の製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　工程２－ａ）は、化合物（１ｇ）に保護基を導入して、化合物（２ａ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　導入する保護基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基であってもよい。好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の導入には、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネート、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルクロリドを用いてもよい。好ましくは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネートである。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネートは、化合物（１ｇ）に対して、１当量から５当量用いてもよい。好ましくは、２．０当量から２．５当量である。
　ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネートを使用する場合には、塩基としてトリエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いてもよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネートを使用する場合には、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）は、化合物（１ｇ）に対して、０．０１当量から２．０当量使用してもよい。好ましくは、０．０５～０．２当量である。
　溶媒としては、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチルであってもよい。好ましくは、テトラヒドロフランである。
　反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、０℃から６０℃であってもよい。好ましくは、２０℃から３０℃である。
　工程２－ａ）においては、水酸基の選択的な脱保護を行ってもよく、保護基に応じて、適切な条件で脱保護することができる。例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基に対しては、加水分解条件で容易に行うことができる。特に、ジｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル体の加水分解反応においては、塩基として例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを用いてもよい。好ましくは炭酸カリウムである。炭酸カリウムは、化合物（１ｇ）に対して、０．７当量から１．２当量用いてもよい。好ましくは、０．７当量から０．９当量である。
　溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、水あるいはそれらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、メタノールである。
　反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、２５℃～５０℃であってもよい。好ましくは、３０℃から４０℃である。
　工程２－ｂ）は、化合物（２ａ）と化合物（２ｂ）とを塩基存在下反応させて、化合物（２ｃ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　化合物（２ｂ）としては、４－クロロピリジン－１－イウム－オレート、４－ブロモピリジン－１－イウム－オレート、４－ニトロピリジン－１－イウム－オレートであってもよい。好ましくは、４－ニトロピリジン－１－イウム－オレートである。化合物（２ｂ）は、化合物（２ａ）に対して１．０当量から１．４当量用いることができる。好ましくは、１．１当量から１．３当量である。
　塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、４８％水酸化カリウム水溶液であってもよい。好ましくは、炭酸セシウムである。塩基は、化合物（２ａ）に対して、１当量から３当量用いることができる。好ましくは、１．４当量から１．６当量である。
　溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンであってもよい。好ましくは、ジメチルスルホキシドである。
　反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、０℃から６０℃であってもよい。好ましくは、３０℃から５０℃である。
　工程２－ｃ）は、化合物（２ｃ）と化合物（２ｄ）とを活性化剤存在下反応させて、化合物（２ｅ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　化合物（２ｄ）としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ｔｅｒｔ－ペンチルアミン、クミルアミン、ｔｅｒｔ－オクチルアミンであってもよい。好ましくは、ｔｅｒｔ－オクチルアミンである。化合物（２ｄ）は、化合物（２ｃ）に対して、１当量から１５当量を用いることができる。好ましくは５当量から１０当量である。
　活性化剤としては、ｐ－トルエンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、ｐ－クロロスルホニルクロライド、ｐ－メトキシスルホニルクロライド、２－メチルスルホニルクロライド、１－ナフチルスルホニルクロライド、２，４，６－トリメチルスルホニルクロライド、２，４，６－トリフェニルスルホニルクロライドであってもよい。好ましくは、ｐ－トルエンスルホニルクロライドである。活性化剤の当量は、化合物（２ｃ）に対して、１当量から５当量を用いることができる。好ましくは１．５当量から２．５当量である。
　溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、トリフルオロメチルベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラハイドロフラン、２－メチルテトラハイドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、４－メチルテトラヒドロピラン、水またはそれらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、トルエンと４－メチルテトラヒドロピランと水との混合溶媒である。
　反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、－５０℃から室温、好ましくは－２０℃から１０℃である。
　工程２－ｄ）は、化合物（２ｅ）におけるＰＧ１を除去して、化合物（２ｆ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　工程２－ｄ）においては、保護基に応じた脱保護条件下で脱保護を行うことができる。例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシドカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の場合、塩基性条件下脱保護を行うことができる。塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドであってもよい。好ましくは、水酸化ナトリウムである。塩基は、化合物（２ｅ）に対して、1当量から１０当量、より好ましくは２当量から４当量である。
　溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、メタノール、水あるいはそれらの混合溶媒であってもよい。例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシドカルボニル基の場合は、好ましくは、エタノール、テトラヒドロフランおよび水の混合溶媒である。反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、３０℃から７０℃であってもよい。好ましくは４０℃から６０℃である。
　工程２－ｅ）は、化合物（２ｆ）と化合物（２ｇ－１）または化合物（２ｇ－２）とを塩基存在下反応させて、化合物（２ｈ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　化合物（２ｇ－１）または化合物（２ｇ－２）は、例えば、フェニルメチルカルバメート、エチルメチルカルバメート、メチルアミノカルボニルクロライド、メチルアミノカルボニルブロマイドであってもよい。好ましくは、フェニルメチルカルバメートである。例えば、フェニルメチルカルバメートは、化合物（２ｆ）に対して、１．０当量から２．０当量を用いることができる。好ましくは１．２当量から１．４当量である。
　塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドであってもよい。好ましくは、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドである。塩基の当量は、化合物（２ｆ）に対して、０．１当量から３．０当量を用いることができる。好ましくは、１．０当量から１．５当量である。
　溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒であってもよい。好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドの混合溶媒である。
　反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、－１０℃から室温であってもよい。好ましくは０℃である。
　工程２－ｆ）は、化合物（２ｈ）におけるＲ１を除去して、化合物（２ｉ）を得たのち、必要に応じて、化合物（２ｉ）の塩を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　工程２－ｆ）においては、Ｒ１に応じて、Ｒ１を除去するための条件を選択することができる。例えば、Ｒ１が、クミル基、オクチル基の場合には、酸として、塩酸、硫酸、ギ酸、メタンスルホン酸を用いることができる。好ましくは、メタンスルホン酸である。
　化合物（２ｉ）は、酸処理により、その塩とすることができる。塩としては、例えば、無機酸塩（硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびクエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびカンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩など）であってもよい。好ましくは、メタンスルホン酸塩である。化合物（２ｉ）を塩とすることにより、長期間安定に保存することが可能となる。以下に、一例として化合物（２ｈ）からＲ１の除去を経て化合物（２ｉ）のメタンスルホン酸塩を合成する方法を示す。
　メタンスルホン酸は、化合物（２ｈ）に対して１当量から２０当量であってもよい。好ましくは５当量から１０当量である。
　反応溶媒は、出発物質を溶解するものであって、反応を阻害するものでなければ、特に制限されず、例えば、エタノール、メタノール、ジメトキシエタンあるいはそれらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、エタノールとメタノールとの混合溶媒である。反応温度は、通常、出発物質、溶媒、その他反応に用いられる試薬によって異なり、室温から８０℃であってもよい。好ましくは２０℃から５０℃である。
　以下、本発明を実施例により詳細に説明する。しかし、本発明はこれらに限定されることはない。また、以下において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語であり、いくつかの略語は以下に示す。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、ＢＲＵＣＫＥＲ　ＡＶＡＮＣＥ　ＮＥＯ　４００（４００ＭＨｚ）、ＢＲＵＣＫＥＲ　ＡＶＡＮＣＥ　III　５００（５００ＭＨｚ）、ＢＲＵＣＫＥＲ　ＡＶＡＮＣＥ　６００（６００ＭＨｚ）、またはＢＲＵＣＫＥＲ　ＡＶＡＮＣＥ　ＮＥＯ　７００（７００ＭＨｚ）を使用して測定した。
　プロトン核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｂｒ；ブロード、ｍ；マルチプレットを意味する。
　以下の実施例中、「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
　実施例１：６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インド－ル－５－オ－ル（化合物（１ｇ））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
製造例１：２－［（４－ブロモベンジル）オキシ］－５－ニトロフェノール（１ｃ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　４－ブロモベンジルアルコール（１２０．６ｋｇ，　６４５ｍｏｌ，　１．２ｅｑ．）およびナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（１０３．３ｋｇ，１０７５ｍｏｌ，２．０ｅｑ．）のジメチルスルホキシド（４５０Ｌ）、テトラヒドロフラン（１５７Ｌ）溶液を１３℃にした。この溶液に１，２－（メチレンジオキシ）－４－ニトロベンゼン（８９．８ｋｇ，５３７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７２６Ｌ）およびジメチルスルホキシド（２６９Ｌ）溶液を１０～１５℃で滴下し、テトラヒドロフラン（１４Ｌ）を添加した後、１４℃で２時間攪拌した。３０℃以下で、水（５００Ｌ）と　３５％塩酸（８３Ｌ）の混液を、反応液に滴下した。酢酸イソプロピル（４５０Ｌ）を添加後、有機層を分取した。有機層を７％重炭酸ナトリウム水溶液（２９０ｋｇ）で洗浄し、次いで９％食塩水（２９６ｋｇ）で洗浄した。酢酸イソプロピル（９００Ｌ）を有機層に加え、５４７Ｌまで減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸イソプロピル（９００Ｌ）を加え、５４７Ｌまで減圧濃縮した。２６～３２℃で、濃縮残渣にヘキサン（４５０Ｌ）を加え、１０℃以下に冷却後、析出した固体をろ過した。結晶を酢酸イソプロピル（９０Ｌ）／　メタノール（２７Ｌ）／　ヘキサン（１８０Ｌ）の混液で洗浄し、得られた結晶を内温５０℃以下で減圧乾燥し、表記化合物１２５ｋｇを得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：　５．２３（２Ｈ，　ｓ），　７．１７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．１Ｈｚ），　７．４４（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．６０（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．６３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．６Ｈｚ），　７．７１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝９．１，　２．６Ｈｚ）
製造例２－１：１－［（４－ブロモベンジル）オキシ］－２－（２－メトキシエトキシ）－４－ニトロベンゼン（１ｄ）の製造（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　２－［（４－ブロモベンジル）オキシ］－５－ニトロフェノール（３５１．４ｇ，１０８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１７５０ｍL）溶液に、炭酸カリウム（１８０ｇ，１３０１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え撹拌した。２－ブロモエチルメチルエーテル（１６６ｇ，　１１９３ｍｏｌ，　１．１ｅｑ．）を加え、６日間攪拌した。酢酸エチル（９０００ｍＬ）、水（３０００ｍＬ）を加え、分液した。有機層を水（３５０ｍＬ）で４回洗浄した後、有機層を５０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣にヘプタン（１５００ｍＬ）を加えて懸濁させ、濾過して結晶を得た。濾液を５０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣にヘプタン（１０００ｍＬ）を加えて懸濁させ、濾過して結晶を得た。得られた結晶を合わせて５０℃で減圧乾燥し、表記化合物４０８ｇを得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：　３．２８（３Ｈ，　ｓ），　３．６８（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝４．５Ｈｚ），　４．２３（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝４．２Ｈｚ），　５．２６（２Ｈ，　ｓ），　７．２３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９．１Ｈｚ），　７．４１（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．６０（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．７９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ），　７．８８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．７，　１．９Ｈｚ）
製造例２－２：１－［（４－ブロモベンジル）オキシ］－２－（２－メトキシエトキシ）－４－ニトロベンゼン（１ｄ）の製造（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　２－ブロモエチルメチルエーテル（２９．５ｋｇ，　２１２ｍｏｌ，　１．１ｅｑ．）のジメチルホルムアミド（２９４ｋｇ）溶液に、２－［（４－ブロモベンジル）オキシ］－５－ニトロフェノール（６２．５ｋｇ，　１９３ｍｏｌ）と炭酸カリウム（３２．０ｋｇ，２３２ｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え５６～６０℃で６時間攪拌した。冷却後、酢酸エチル（１２５２Ｌ）、水（３７５Ｌ）を加えた。分液後、有機層を水（１８８Ｌ）で洗浄し、有機層に酢酸エチル（８３Ｌ）と５％塩化ナトリウム水溶液（１９８ｋｇ）を加え分液した。有機層を７３７Ｌまで減圧濃縮した後、１－［（４－ブロモベンジル）オキシ］－２－（２－メトキシエトキシ）－４－ニトロベンゼン（２２．２ｇ）のメタノール（１．７ｋｇ）懸濁液を加えた。０～－４℃で、メタノール（７３８Ｌ）を滴下し、析出した結晶を濾取した。結晶をメタノール（１８９Ｌ）で洗浄し、得られた結晶を内温５０℃以下で減圧乾燥し、表記化合物６６．０ｋｇを得た。
製造例３：｛５－［（４－ブロモベンジル）オキシ］－４－（２－メトキシエトキシ）－２－ニトロフェニル｝アセトニトリル（１ｆ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４．７ｋｇ，　１３１ｍｏｌ，　３ｅｑ．）のジメチルホルムアミド（１６８Ｌ）溶液に、１－［（４－ブロモベンジル）オキシ］－２－（２－メトキシエトキシ）－４－ニトロベンゼン（１６．７ｋｇ，　４３．７ｍｏｌ）、４－クロロフェノキシアセトニトリル（９．５ｋｇ，　５６．７ｍｏｌ，　１．３ｅｑ．）のジメチルホルムアミド（８０Ｌ）溶液を－６０～－５５℃で滴下し、ジメチルホルムアミド（２１Ｌ）を添加した後、－６３～－５８℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３５１Ｌ）と酢酸（８Ｌ）の混液を滴下した。５％塩化ナトリウム水溶液（１６８ｋｇ）を添加した後、有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（８４ｋｇ、８５ｋｇ）で２回洗浄した。有機層に酢酸エチル（３４Ｌ）を添加した後、５％塩化ナトリウム水溶液（８５ｋｇ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１３４Ｌ）、メタノール（１３Ｌ）を加えた後、０～２℃に冷却し、析出した固体を濾過した。得られた結晶をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０Ｌ）／酢酸エチル（３Ｌ）／メタノール（３Ｌ）の混液で洗浄し、得られた結晶を内温５０℃以下で減圧乾燥し　表記化合物１０．７ｋｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４６（３Ｈ，　ｓ），　３．８１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝４．８Ｈｚ），　４．１９（２Ｈ，　ｓ），　４．２５（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ），　５．２３（２Ｈ，　ｓ），　７．１４（１Ｈ，　ｓ），　７．３５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ），　７．５４（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ），　７．８４（１Ｈ，　ｓ）
製造例４：　６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドールー５－オール（１ｇ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　｛５－［（４－ブロモベンジル）オキシ］－４－（２－メトキシエトキシ）－２－ニトロフェニル｝アセトニトリル（２８．２ｋｇ，　６６．９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８２Ｌ）溶液に、１０％　パラジウム／炭素（５．７ｋｇ）、水（２８．２Ｌ）、９８％精製濃硫酸（０．２１ｋｇ）を加え、４０～４５℃、水素圧０．０２～０．１５ＭＰａで５時間攪拌した。反応後触媒をろ過し、触媒残渣を酢酸エチル（２８４Ｌ）で洗浄した後、得られたろ液を分液した。有機層に水（１２９Ｌ）／　塩酸（１２．８ｋｇ）の混液を滴下し、有機層を分液した。有機層を５％重曹水（１４１ｋｇ）、３％食塩水（１４６ｋｇ）で洗浄した後、有機層を８５Ｌまで減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（１４４Ｌ）、１０％塩化ナトリウム水溶液（５７ｋｇ）を加え、有機層を洗浄した。有機層を８５Ｌまで減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にヘプタン（２８Ｌ）と硫酸ナトリウム（１４．１ｋｇ）を加え攪拌した。この混合液を酢酸エチル（１４１Ｌ）で湿潤させたＮＨシリカゲル（２８．２ｋｇ）に通し精製した。その後、ＮＨシリカゲルを酢酸エチル（２２６Ｌ）／　ヘプタン（５７Ｌ）の混液で洗浄し、精製液と混合した。５０℃で８５Ｌまで減圧濃縮し、濃縮残渣にヘプタン（６４Ｌ）を滴下し、５０℃で８５Ｌまで減圧濃縮した。酢酸エチル（２７Ｌ）、ヘプタン（６０Ｌ）を加え、０～１０℃まで冷却した後、析出した固体を濾過した。得られた結晶をヘプタン（４５Ｌ）／　酢酸エチル（１４Ｌ）の混液で洗浄した。得られた結晶を内温５０℃以下で減圧乾燥し、表記化合物７．４ｋｇを得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：　３．３２（３Ｈ，　ｓ），　３．６６－３．６９（２Ｈ，　ｍ），　４．０４－４．０７（２Ｈ，　ｍ），　６．１６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．１Ｈｚ），　６．８８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．２Ｈｚ），　７．０７（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝２．８，　２．５Ｈｚ），　８．０８（１Ｈ，　ｓ），　１０．５７（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ）
製造例４－２：　６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インド－ル－５－オ－ルの再結晶
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インド－ル－５－オ－ル（２１．２ｋｇ、１０２．３ｍｏｌ）と酢酸エチル（９７Ｌ）の混合物を、内温５０～６０℃にて加熱攪拌し、溶解を確認した。溶解液を清澄ろ過し、酢酸エチル（１０Ｌ）とで洗い込んだ。内温４０～４５℃まで冷却し、結晶の析出を確認後、同温で１時間攪拌した。懸濁液を内温－１０～０℃まで６時間かけて冷却した後、１４時間攪拌した。ｎ－ヘプタン（１４５ｋｇ）を１．５時間かけて滴下し、内温－１０～０℃で３時間撹拌した。懸濁液をろ過して酢酸エチル（５．７ｋｇ）とｎ－ヘプタン（８．７ｋｇ）の混合液で洗浄した。得られた結晶を４０℃で減圧乾燥し、表記化合物２０．２ｋｇを得た。
　実施例２：５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドメタンスルホン酸塩（化合物（２ｉ）のメタンスルホン酸塩）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　製造例５：ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシ－６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（２ａ－１）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－オール（１９．８ｋｇ、９５．６ｍｏｌ）と４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１．１７ｋｇ、９．５５ｍｏｌ、０．１ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（７０．４ｋｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネート（４５．９ｋｇ、２１０ｍｏｌ、２．２ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（２６．４ｋｇ）溶液を２５℃以下にて滴下し、テトラヒドロフラン（８．８ｋｇ）で洗い込み、２５℃で１時間撹拌した。反応終了後、９０Ｌまで反応液を４０℃以下で減圧濃縮した。窒素雰囲気下、得られた濃縮液にメタノール（７８．３ｋｇ）と炭酸カリウム（１０．６ｋｇ、７６．４ｍｏｌ、０．８ｅｑ．）を加え、３４℃で１４時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却後、酢酸エチル（１７８．６ｋｇ）と水（１３８．６ｋｇ）を加え、５Ｎ塩酸（３５％塩酸１５．２ｋｇ、水１６．３ｋｇ）を滴下した。分液後、有機層を５％食塩水（食塩３．０ｋｇ、水５６．４ｋｇ）で洗浄した。有機層を１００Ｌまで５０℃以下で減圧濃縮後、トルエン（８５．６ｋｇ）で２回共沸した。得られた濃縮液にジメチルスルホキシド（８７．１ｋｇ）を加えて、１００Ｌまで減圧濃縮を行い、標記化合物の粗生成物（１００％として含量２９．４ｋｇ）をジメチルスルホキシド溶液（１００Ｌ）として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：　１．６１（９Ｈ，　ｓ），　３．３２（３Ｈ，　ｓ），　３．６８－３．７１（２Ｈ，　ｍ），　４．０８－４．１１（２Ｈ，　ｍ），　６．４９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６Ｈｚ），　６．９５（１　Ｈ，　ｓ），　７．４４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６Ｈｚ），　７．５９（１Ｈ，　ｓ），　８．７５（１Ｈ，　ｓ）
　製造例６：ｔｅｒｔ－ブチル－６－（２－メトキシエトキシ）－５－［（１－オキソ－１λ ５ －ピリジン－４－イル）オキシ］－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（２ｃ－１）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　ｔｅｒｔ－ブチル－５－ヒドロキシ－６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（含量２９．４ｋｇ、９５．６ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１００Ｌ）に、４－ニトロピリジン－１－イウム－オレート（１６．１ｋｇ、１１５ｍｏｌ、１．２ｅｑ．）とジメチルスルホキシド（１０６．５ｋｇ）を加えた。窒素雰囲気下、４０℃にて炭酸セシウム（４６．７ｋｇ、１４３ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を３０分毎に７分割して加えた後、３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を１５℃以下に冷却後、２－メチルテトラヒドロフラン（２５２．５ｋｇ）を加え、水（２９３．６ｋｇ）を滴下した後、分液した。水層を２－メチルテトラヒドロフラン（１２６．３ｋｇ）で抽出し、合わせた有機層を１０％食塩水（食塩８．８ｋｇ、水７９．２ｋｇ）で洗浄した。得られた有機層を１３０Ｌまで５０℃以下で減圧濃縮し、さらにトルエン（１２７．０ｋｇ）で３回共沸した。濃縮液にトルエン（４８．４ｋｇ）を加え、５５℃に加熱し、懸濁液を－１５℃まで冷却後ろ過し、トルエン（５１．０ｋｇ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃以下で減圧乾燥し、表記化合物２８．６１ｋｇを得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：　１．６３（９Ｈ，　ｓ），　３．１６（３Ｈ，　ｓ），　３．４９－３．５２（２Ｈ，　ｍ），　４．０９－　４．１２（２Ｈ，　ｍ），　６．６５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．８Ｈｚ），　６．８３　－６．８７（２Ｈ，　ｍ），　７．４８（１Ｈ，　ｓ），　７．６２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．６Ｈｚ），　７．８２（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　８．０４－８．０７（２Ｈ，　ｍ）
　製造例７：６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（｛２－［（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－イル｝オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２ｅ－１）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　ｔｅｒｔ－ブチル－６－（２－メトキシエトキシ）－５－［（１－オキソ－１λ－ピリジン－４－イル）オキシ］－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（２８．５ｋｇ、　７１．２ｍｏｌ）のトルエン（４３１．４ｋｇ）懸濁液に１，１，３，３－テトラメチルブチルアミン（６４．４ｋｇ、４９８ｍｏｌ、７．０ｅｑ．）と水（０．４ｋｇ、０．３ｅｑ．）を加えた後、トルエン（１２．３ｋｇ）で洗い込み、－５℃以下で撹拌した。窒素雰囲気下、ｐ－トルエンスルホニルクロライド（２８．５ｋｇ、１４９ｍｏｌ、２．１ｅｑ．）の４－メチルテトラヒドロピラン（６．１ｋｇ）とトルエン（９８．６ｋｇ）との混合溶液を滴下し、続いてトルエン（２４．７ｋｇ）で洗いこみ、後－１０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（１５９．６ｋｇ）を滴下し、分液した。有機層に５Ｎ塩酸（３５％塩酸２０．８ｋｇ、水２２．３ｋｇ）を加え、分液した後、有機層を水（１４２．５ｋｇ）で洗浄した。次いで有機層に０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（フレーク苛性ソーダ２．８ｋｇ、水１４２．２ｋｇ）を加え、分液した後、有機層を水（１４２．５ｋｇ）で洗浄した。得られた有機層を８０Ｌまで５０℃以下で減圧濃縮後、エタノール（６７．５ｋｇ）を加え、８０Ｌまで減圧濃縮した。濃縮液にエタノール（６７．３ｋｇ）を加え、０℃で２時間撹拌した。析出物をろ過によって除き、エタノール（６７．８ｋｇ）で洗い込み、ろ液を８０Ｌまで減圧濃縮した。得られた濃縮液にエタノール（１１２．４ｋｇ）を加えて、８０Ｌまで減圧濃縮を行い、標記化合物の粗生成物（９２％として含量３３．５ｋｇ）をエタノール溶液（８０Ｌ）として得た。
　製造例８：４－｛［６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル］オキシ｝－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ピリジン－２－アミン（２ｆ－１）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（｛２－［（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－イル｝オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（含量３３．５ｋｇ、６５．５ｍｏｌ）のエタノール溶液（８０Ｌ）にエタノール（２６．９ｋｇ）とテトラヒドロフラン（８９．３ｋｇ）を加えた。窒素雰囲気下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（フレーク苛性ソーダ７．９ｋｇ、１９７ｍｏｌ、３．０ｅｑ．、水３８．２ｋｇ）を加え、４８℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を２０℃に冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１７３．８ｋｇ）、水（１１５．１ｋｇ）、５Ｎ塩酸（３５％塩酸１５．０ｋｇ、水１５．９ｋｇ）を加え分液した。有機層にテトラヒドロフラン（５９．５ｋｇ）と５％食塩水（食塩１６．８ｋｇ、水１５０．６ｋｇ）を加え分液した。得られた有機層を１７０Ｌまで５０℃以下で減圧濃縮した後、ｎ－プロパノール（１８８．１ｋｇ）を加え１６０Ｌまで減圧濃縮した。濃縮液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４９．７ｋｇ）を加え、４８℃で７３分攪拌した。懸濁液を０℃まで冷却後ろ過し、ｎ－プロパノール（５３．６ｋｇ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃以下で減圧乾燥し、表記化合物２２．９３ｋｇを得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：　０．８９（９Ｈ，　ｓ），　１．３０（６Ｈ，　ｓ），　１．６４（２Ｈ，　ｓ），　３．２７（３Ｈ，　ｓ），　３．５６－３．５９（２Ｈ，　ｍ），　４．０５－４．０９（２Ｈ，　ｍ），　５．８５（１　Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ），　６．１５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝６．０，　２．３Ｈｚ），　６．３６－６．３９（１Ｈ，　ｍ），　７．１１（１Ｈ，　ｓ），　７．１７（１　Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．４Ｈｚ），　７．２５（１Ｈ，　ｓ），　７．７４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．０Ｈｚ）
　製造例９：６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（｛２－［（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－イル｝オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２ｈ－１）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　４－｛［６－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル］オキシ｝－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ピリジン－２－アミン（２０．５ｋｇ、４９．８ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１０９．３ｋｇ）を加え、５℃以下で攪拌した。窒素雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．９ｋｇ、５２ｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）のＤＭＳＯ（２２．６ｋｇ）溶液を滴下し、ＤＭＳＯ（２．３ｋｇ）で洗い込み、０℃で３０分間撹拌した。フェニルメチルカルバメート（９．０ｋｇ、６０ｍｏｌ、１．３０ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（１８．２ｋｇ）溶液を滴下し、テトラヒドロフラン（９．１ｋｇ）で洗い込み、０℃で５分間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水（１４３．５ｋｇ）と酢酸イソプロピル（１２５．１ｋｇ）を加えて２０℃で撹拌し、分液した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（フレーク苛性ソーダ４．１ｋｇ、水１０２．５ｋｇ）を加え、分液した後、１０％塩化アンモニウム水溶液（塩化アンモニウム１０．３ｋｇ、水９２．３ｋｇ）を加え、分液した。有機層を１％食塩水（食塩１．０ｋｇ、水１０２．５ｋｇ）で洗浄した後、得られた有機層を８０Ｌまで４０℃以下で減圧濃縮した後、さらにエタノール（８０．９ｋｇ）で３回共沸し、標記化合物の粗生成物（１００％として含量２３．３４ｋｇ）をエタノール溶液（８０Ｌ）として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：　０．９３（９Ｈ，　ｓ），　１．３５（６Ｈ，　ｓ），　１．７１（２Ｈ，　ｓ），　２．９８（３Ｈ，　ｓ），　３．３０（３Ｈ，　ｓ），３．６２－３．６４（２Ｈ，　ｍ），　４．１３－４．１６（２Ｈ，　ｍ），　５．８８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ），　６．１８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．９，　２．３Ｈｚ），　６．６１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．２Ｈｚ），　７．３２（１Ｈ，　ｓ），　７．５８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．８Ｈｚ），　７．７９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５．９Ｈｚ），　８．０８（１Ｈ，　ｓ）
　製造例１０：５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドメタンスルホン酸塩（（２ｉ）のメタンスルホン酸塩）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（｛２－［（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－イル｝オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（含量２６．０ｋｇ、５５．５ｍｏｌ）のエタノール溶液（９０Ｌ）を７５Ｌまで４０℃以下で減圧濃縮した後、メタノール（３７．０ｋｇ）とエタノール（１７．３ｋｇ）を加えた。窒素雰囲気下、１０℃でメタンスルホン酸（４２．７ｋｇ、４４４ｍｏｌ、８．０ｅｑ．）を加え、メタノール（４．２ｋｇ）で洗い込み、４０℃で２８時間攪拌した。反応終了確認後、２０℃まで冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３８５．８ｋｇ）を滴下し１時間攪拌した。０℃まで冷却後ろ過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとエタノールの混合液（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル／エタノール＝１．６４／０．３６ｖｏｌ．、３９．２ｋｇ）と酢酸イソプロピル（４５．５ｋｇ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃以下で減圧乾燥し、表記化合物２２．８９ｋｇを得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：　２．３２（３Ｈ，　ｓ），　２．８４（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．５Ｈｚ），　３．１５（３Ｈ，　ｓ），　３．５１－３．５４（２Ｈ，　ｍ），　４．０８－４．１１（２Ｈ，　ｍ），　６．０１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ），　６．６３－６．６６（２Ｈ，　ｍ），　７．５０（１Ｈ，　ｓ），　７．６１（２Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．７９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．８Ｈｚ），　７．９０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ），　８．１０（１Ｈ，　ｓ），　８．１８（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝４．２Ｈｚ），　１２．８２（１Ｈ，　ｂｒｓ）
製造例１０－２：５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドメタンスルホン酸塩（（２ｉ）のメタンスルホン酸塩）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－５－（｛２－［（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）アミノ］ピリジン－４－イル｝オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（前工程を１００％として含量４７．８ｋｇ、１０２ｍｏｌ）のエタノール溶液（１８３Ｌ）に、窒素雰囲気下、メタノール（３３．２ｋｇ）を加えた。メタンスルホン酸（１１７．７ｋｇ、１２２５ｍｏｌ、１２．０ｅｑ．）を加え、メタノール（４．７ｋｇ）で洗い込み、２５～３２℃で２１時間攪拌し、５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（４６ｇ）を加えた。結晶が析出した懸濁液に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３５５．３ｋｇ）を滴下し、２～５℃まで冷却した。析出した固体をろ過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１２６．８ｋｇ）とエタノール（５４．０ｋｇ）の混合液と酢酸イソプロピル（２０８．７ｋｇ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃以下で減圧乾燥し、表記化合物３８．０４ｋｇを得た。
　製造例１１：５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２ｉ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドメタンスルホン酸塩（１９．９ｋｇ、４４．０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５９．２ｋｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（フレーク苛性ソーダ２．７１ｋｇ、６７．７ｍｏｌ、１．５４ｅｑ．、水６７．７ｋｇ）を加え、２５℃で３０分撹拌した。反応溶液に酢酸イソプロピル（１５６．２ｋｇ）を加え、分液した後、有機層を５％食塩水（食塩２．９９ｋｇ、水５６．７ｋｇ）で洗浄した。得られた有機層を水（５９．７ｋｇ）で洗浄した後、清澄ろ過し、酢酸イソプロピル（８．７ｋｇ）で洗い込んだ。１００Ｌまで４０℃以下で減圧濃縮した後、さらにアセトニトリル（７８．２ｋｇ）で４回共沸した。濃縮液にアセトニトリル（１５．６ｋｇ）を加え、４８℃で１時間攪拌した。懸濁液を０℃まで冷却後ろ過し、アセトニトリル（２３．５ｋｇ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃以下で減圧乾燥し、表記化合物１３．９１ｋｇを得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：　２．８３（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ），　３．１８（３Ｈ，　ｓ），　３．５０－３．５４（２Ｈ，　ｍ），　４．０４－４．０８（２Ｈ，　ｍ），　５．６９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．８Ｈｚ），　５．７６（２Ｈ，　ｓ），　６．０９（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．７，　２．２Ｈｚ），　６．５９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝３．５Ｈｚ），　７．３３（１Ｈ，　ｓ），　７．７１－７．７４（２Ｈ，　ｍ），　８．０３（１Ｈ，　ｓ），　８．１０－８．１４（１Ｈ，　ｍ）
　製造例１１－２：５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミド（２ｉ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　５－（（２－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－メチル－１Ｈ－インドール－１－カルボキサミドメタンスルホン酸塩（３６．６ｋｇ、８０．９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２９２．５ｋｇ）懸濁液に、窒素雰囲気下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（フレーク苛性ソーダ５．５ｋｇ、１３７．５ｍｏｌ、１．７０ｅｑ．、水１３８ｋｇ）を加え、２０℃で３０分撹拌した。反応溶液に酢酸イソプロピル（２８７ｋｇ）を加え、分液した後、有機層を５％食塩水（食塩５．５ｋｇ、水１０４ｋｇ）で洗浄した。得られた有機層を水（１１０Ｌ）で洗浄した後、清澄ろ過し、酢酸イソプロピル（４７．９ｋｇ）で洗い込んだ。１８４Ｌまで４０℃以下で減圧濃縮した後、さらにアセトニトリル（１４４ｋｇ）で４回共沸した。濃縮液にアセトニトリル（２８．８ｋｇ）を加え、４５～４６℃で１時間攪拌した。懸濁液を２℃まで冷却後ろ過し、アセトニトリル（４３．２ｋｇ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃以下で減圧乾燥し、表記化合物２５．９２ｋｇを得た。

Claims (7)

  1. 　化合物（２ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     またはその塩を製造する方法であって、
    ２－ａ）化合物（１ｇ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     に保護基を導入して、
    化合物（２ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、ＰＧ１は、窒素原子の保護基を意味する）
    を製造する工程２－ａ）と、
    ２－ｂ）工程２－ａ）で得られる化合物（２ａ）と化合物（２ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｘ１は脱離基を意味する）とを、塩基存在下反応させて化合物（２ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、ＰＧ１は、上記と同じ基を意味する）を製造する工程２－ｂ）と、
    ２－ｃ）工程２－ｂ）で得られる化合物（２ｃ）と化合物（２ｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｔｅｒｔ－オクチル基またはクミル基を意味する）とを、活性化剤存在下反応させて、化合物（２ｅ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、ＰＧ１およびＲ１は、上記と同じ基を意味する）を製造する工程２－ｃ）と、
    ２－ｄ）工程２－ｃ）で得られる化合物（２ｅ）におけるＰＧ１を除去して、化合物（２ｆ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ１は、上記と同じ基を意味する）を製造する工程２－ｄ）と、
    ２－ｅ）工程２－ｄ）で得られる化合物（２ｆ）と化合物（２ｇ－１）または化合物（２ｇ－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式（２ｇ－１）のＲ２はＣ１－６アルキル基またはＣ６－１０アリール基であって、前記Ｃ１－６アルキル基はハロゲン原子およびメトキシ基からなる群から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、前記Ｃ６－１０アリール基はハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる同一または異なっていてもよい置換基を１ないし３個有していてもよく、式（２ｇ－２）のＸ２はハロゲン原子を意味する）
    とを塩基存在下反応させて、化合物（２ｈ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ１は、上記と同じ基を意味する）を製造する工程２－ｅ）と、
    ２－ｆ）工程２－ｅ）で得られる化合物（２ｈ）におけるＲ１を除去して、化合物（２ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     を製造する工程２－ｆ）と、必要に応じて、工程２－ｆ）で得られた化合物（２ｉ）をその塩に変換する工程２－ｇ）とを含む方法。
  2. 　化合物（２ｂ）が、４－ニトロピリジン－１－イウム－オレートである、請求項１記載の製造方法。
  3. 　化合物（２ｄ）が、１，１，３，３－テトラメチルブチルアミンである、請求項１記載の製造方法。
  4. 　化合物（２ｄ）が、クミルアミンである、請求項１記載の製造方法。
  5. 　活性化剤が、ｐ－トルエンスルホニルクロライドである、請求項１記載の製造方法。
  6. 　化合物（１ｇ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     を製造する方法であって、
    １－ａ）１，２－（メチレンジオキシ）－４－ニトロベンゼンと４－ブロモベンジルアルコールとを塩基存在下反応させて、化合物（１ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     を製造する工程１－ａ）と、
    １－ｂ）工程１－ａ）で得られる化合物（１ｃ）とメトキシエチル化剤とを塩基存在下反応させて、化合物（１ｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     を製造する工程１－ｂ）と、
    １－ｃ）工程１－ｂ）で得られる化合物（１ｄ）とシアノメチル化剤とを塩基存在下反応させて、化合物（１ｆ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     を製造する工程１－ｃ）と、
    １－ｄ）工程１－ｃ）で得られた化合物（１ｆ）におけるニトロ基のアミノ基への変換、４－ブロモベンジル基の除去、および酸触媒による閉環により化合物（１ｇ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     を製造する工程１－ｄ）とを含む、方法。
  7. 　工程１－ｄ）において、パラジウム触媒及び硫酸を使用する、請求項６記載の製造方法。
PCT/JP2022/032309 2021-08-31 2022-08-29 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法 WO2023032872A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL310338A IL310338A (en) 2021-08-31 2022-08-29 Production method for a synthetic intermediate of a monocyclic pyridine derivative
JP2023504017A JP7315805B1 (ja) 2021-08-31 2022-08-29 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法
CN202280050069.8A CN117677613A (zh) 2021-08-31 2022-08-29 单环吡啶衍生物的合成中间体的制造方法
CA3227445A CA3227445A1 (en) 2021-08-31 2022-08-29 Production method for synthetic intermediate of monocyclic pyridine derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021-141245 2021-08-31
JP2021141245 2021-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023032872A1 true WO2023032872A1 (ja) 2023-03-09

Family

ID=85412748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2022/032309 WO2023032872A1 (ja) 2021-08-31 2022-08-29 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JP7315805B1 (ja)
CN (1) CN117677613A (ja)
CA (1) CA3227445A1 (ja)
IL (1) IL310338A (ja)
TW (1) TW202328098A (ja)
WO (1) WO2023032872A1 (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004002410A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-disubstituted-pyridine n-oxides useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
WO2009117421A2 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2014129477A1 (ja) 2013-02-20 2014-08-28 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 単環ピリジン誘導体
WO2016027781A1 (ja) 2014-08-18 2016-02-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 単環ピリジン誘導体の塩およびその結晶

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004002410A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-disubstituted-pyridine n-oxides useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
WO2009117421A2 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
WO2014129477A1 (ja) 2013-02-20 2014-08-28 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 単環ピリジン誘導体
WO2016027781A1 (ja) 2014-08-18 2016-02-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 単環ピリジン誘導体の塩およびその結晶

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IMAKURA Y, ET AL.: "REGIOSELECTIVE CLEAVAGE REACTION OF THE AROMATIC METHYLENEDIOXY RING. V. CLEAVAGE WITH SODIUM ALKOXIDES-ALCOHOLS, POTASSIUM TERT-BUTOXIDE-ALCOHOLS, DIMSYL ANION-METHYL ALCOHOL, METALLIC SODIUM-ALCOHOLS, AND SODIUM CYANIDE IN DIPOLAR APROTIC SOLVENTS", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, JP, vol. 40, no. 07, 1 July 1992 (1992-07-01), JP , pages 1691 - 1696, XP001148863, ISSN: 0009-2363 *
YIN JINGJUN ET AL: "A general and efficient 2-amination of pyridines and quinolines", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 72, no. 12, 1 June 2007 (2007-06-01), pages 4554 - 4557, XP002514944, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/JO070189Y *

Also Published As

Publication number Publication date
CN117677613A (zh) 2024-03-08
CA3227445A1 (en) 2023-03-09
IL310338A (en) 2024-03-01
JPWO2023032872A1 (ja) 2023-03-09
TW202328098A (zh) 2023-07-16
JP7315805B1 (ja) 2023-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101934096B1 (ko) 이델라리십의 제조방법
ES2437755T3 (es) Intermedios para derivados de tienopirazol que tienen actividad inhibitoria de PDE 7
CA2698245C (en) Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
TW200538116A (en) Process for the preparation of substituted triazole compounds
EP1718605B1 (en) Processes for the preparation of aryl-and heteroaryl-alkylsulfonyl halides
JP2021504418A (ja) ２−（５−メトキシイソクロマン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾールおよびその硫酸水素塩の製造方法
JP2023027091A (ja) アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス
EP1852421B1 (en) Process for production of 4-fluoroisoquinoline-5-sulfonyl halide or salt thereof
JP7315805B1 (ja) 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法
EP0683165B1 (en) A process for the preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines
JP2023099776A (ja) 単環ピリジン誘導体の合成中間体の製造方法
JPH02188589A (ja) トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造法
KR20240052932A (ko) 모노사이클릭 피리딘 유도체의 합성 중간체의 제조 방법
JP2023548914A (ja) ピロリノン系化合物及びその合成方法
WO2017147893A1 (zh) 泊沙康唑、组合物、中间体及其制备方法和用途
KR20200092945A (ko) 레날리도마이드의 결정형
JP2002220371A (ja) Ｎ−ビニルカルバゾール類の製造方法
Rozhkov et al. Transformations of 2-aryl-4, 6-dinitroindoles
KR102004422B1 (ko) 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 이의 제조방법
JP5507579B2 (ja) Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−ｎ−メチル−アセトアミドの調製方法
WO2006010079A2 (en) Process for preparing naratriptan hydrochloride
JP4418430B2 (ja) スルホンアミド含有インドール化合物の製造方法
WO2022034427A1 (en) An improved process for the preparation of 4-oxoisotretinoin
JP4596804B2 (ja) シラザプリルの製造方法
JP3646225B2 (ja) 芳香族エステル誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2023504017

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22864455

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022864455

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 310338

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3227445

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2024/001501

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022864455

Country of ref document: EP

Effective date: 20240122