JP5507579B2

JP5507579B2 - Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−ｎ−メチル−アセトアミドの調製方法

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Publication number: JP5507579B2
Application number: JP2011544885A
Authority: JP
Inventors: ローゼル、ホアンサラレス; マルキラス、フランシスコ
Original assignee: インテルキム、ソシエダッドアノニマ
Priority date: 2009-01-13
Filing date: 2010-01-11
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2030-01-11
Also published as: RU2011133958A; EP2387557A1; DK2387557T3; US20110275809A1; CN102282123A; SI2387557T1; WO2010081788A1; RU2503655C2; BRPI1006150A2; AU2010205739A1; JP2012515149A; ES2427972T3; UY32382A; US8163903B2; CN104945272A; MX2011007323A; KR20110108346A; TW201026704A; KR101680396B1; CY1114407T1

Description

本発明は、医薬化合物の調製における中間体として有用であるＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドの新規な調製方法に関する。

式（Ｉ）の化合物、Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドは、欧州特許出願第１７３６４７５Ａ１号に記載されているように、ＧＡＢＡ_Ａ受容体への高い親和性を有するハロゲン化ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジンの調製における重要な中間体である。

化合物（ＩＩ）、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン）−２−カルボニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドは、上記特許出願に最初に記載されたが、不安、てんかん、睡眠障害、及び不眠を治療又は予防するために、鎮静−催眠、知覚麻痺、及び筋弛緩を誘発するために、並びに睡眠を誘発するために必要な時間及びその期間を調節するために特に有用である。

上記特許出願において、最終化合物（ＩＩ）は、（Ｉ）

を、式（ＩＩＩ）

の（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−イル−メタノンと氷酢酸中で反応させることによって調製される。同様に、中間体（Ｉ）は、過剰なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＮＮＤＭＦ−ＤＭＡ）で処理される式（ＩＶ）

のＮ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−Ｎ−アセトアミド及び次いで得られる化合物、式（Ｖ）

のＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−アセトアミドの、０℃における不活性雰囲気下でのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のヨウ化メチルを用いる、水素化ナトリウムの存在下でのＮ−メチル化から２ステップで調製される（調製例１）。

ヨウ化メチル及び水素化ナトリウムなどの有害試薬の使用、特殊な実験条件、例えば、求められる低温（０℃）、ステップ（Ｖ）→（Ｉ）における不活性雰囲気下での操作の都合のために、欧州特許出願第１７３６４７５Ａ１号の方法は、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン）−２−カルボニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＩＩ）の工業生産用に勧めることができない。さらに、この方法の他の不都合は、（ＩＶ）から（Ｖ）を介する重要中間体（Ｉ）は、４０％の全収率で得られ、ＨＰＬＣ純度は９４．９％であることである。

したがって、有害材料の使用を回避し、工業的な見地から効率的であることを真に立証する中間体（Ｉ）のための新規な方法を提供する需要が存在する。

本発明の発明者らは、現行の方法に比べてより環境に配慮しており、より容易に工業化することができ、高収率及び高純度で製品を提供する（Ｉ）の調製のための新規な方法を発見した。

良好な収率且つ十分な純度で得られるＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｉ）の新規な容易に工業化可能で環境に配慮した調製方法を提供することが、本発明の１つの目的である。

Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン）−２−カルボニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＩＩ）の新規な調製方法を提供することも、本発明の１つの目的である。

本発明の別の目的は、新規な中間体Ｎ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＶＩ）を提供することである。

本発明によるＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｉ）の調製方法は、式（ＶＩ）

の化合物を、化合物（ＶＩ）の１モル当たり１．５〜２．５モルのＮＮＤＭＦ−ＤＭＡの割合の過剰なＮＮＤＭＦ−ＤＭＡと還流下で反応させるステップ、次いで７０から９０℃の範囲の温度におけるトルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、スチレン及びクメン、及びこれらの混合物からなる群から選択される非極性芳香族溶媒の添加ステップ、並びに次いで同一温度におけるｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、２，５−ジメチルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、及びこれらの混合物からなる群から選択される非極性脂肪族溶媒の添加ステップを含む。

１つの好ましい実施形態において、ＮＮＤＭＦ−ＤＭＡの割合は、化合物（ＶＩ）の１モル当たり２モルである。

他の好ましい実施形態において、トルエンが非極性芳香族溶媒として選択され、反応温度は８０℃であり、非極性脂肪族溶媒はｎ−ヘプタンである。

本発明の別の好ましい実施形態において、化合物（ＶＩ）は、式（ＩＶ）

の化合物を、メチルｐ−トルエンスルホネート、メチルｏ−ニトロベンゼンスルホネート、メチルｍ−ニトロベンゼンスルホネート、メチルｐ−ニトロベンゼンスルホネート及びメチルメタンスルホネートからなる群から選択されるメチル化剤と、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピオニトリル及びテトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒中において、反応させるステップ、並びに次いで水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び重炭酸カルシウムからなる群から選択される塩基性剤による中和ステップを含む方法によって得られる。

メチル化反応を、塩基性剤を１０〜５０℃の温度において基質（ＩＶ）に関して１．０から１．５モルの割合で、基質（ＩＶ）に関して１．０から１．５モルの割合であるメチル化剤の存在下で添加することによって実施する。

他の好ましい実施形態において、反応温度は３０℃であり、選択されるメチル化剤は、化合物（ＩＶ）の１モル当たり１．１モルの割合で使用されるメチルｐ−トルエンスルホネートであり、極性非プロトン性溶媒はアセトニトリルであり、塩基性剤は、化合物（ＩＶ）の１モル当たり１．１モルの割合で使用され、メチル化剤の添加後に添加される水酸化ナトリウムである。

本発明の第２の目的は、Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン）−２−カルボニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＩＩ）

の調製方法を提供することであり、該方法は、次のステップ：
ａ）式（ＩＶ）

の化合物を、メチルｐ−トルエンスルホネート、メチルｏ−ニトロベンゼンスルホネート、メチルｍ−ニトロベンゼンスルホネート、メチルｐ−ニトロベンゼンスルホネート及びメチルメタンスルホネートからなる群から選択される、基質（ＩＶ）に関して１．０から１．５モルの割合のメチル化剤と、１０〜５０℃の温度において、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピオニトリル及びテトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒中で反応させるステップ、次いで基質（ＩＶ）に関して１．０から１．５モルの割合の、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び重炭酸カルシウムからなる群から選択される塩基性剤による中和ステップ、
ｂ）得られる式（ＶＩ）

の化合物を、化合物（ＶＩ）の１モル当たり１．５〜２．５モルのＮＮＤＭＦ−ＤＭＡの割合の過剰なＮＮＤＭＦ−ＤＭＡと、還流下で反応させるステップ、次いで７０から９０℃の範囲の温度における、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、スチレン及びクメン、及びこれらの混合物からなる群から選択される非極性芳香族溶媒の添加ステップ、並びに次いで同じ温度における、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、２，５−ジメチルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、及びこれらの混合物からなる群から選択される非極性脂肪族溶媒の添加ステップ、並びに
ｃ）得られる式（Ｉ）

の化合物を、
式（ＩＩＩ）

の化合物と、氷酢酸中で、６０から９０℃の範囲の温度において、２〜６時間にわたって反応させるステップ、及びイソプロパノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びメタノールからなる群から選択される脂肪族アルコールの添加ステップ
を含む。

本発明の第２の目的の１つの好ましい実施形態において、以下の選択肢が選択される。
（ｉ）ステップａ）において、最初に、メチル化剤としてメチルｐ−トルエンスルホネートを、化合物（ＩＶ）の１モル当たり１．１モルの割合で、３０℃の温度において、極性非プロトン溶媒としてのアセトニトリル媒体中で添加し、次いで、塩基性剤として水酸化ナトリウムを、化合物（ＩＶ）の１モル当たり１．１モルの割合で添加し、
（ｉｉ）ステップｂ）において、化合物（ＶＩ）の１モル当たり２モルのＮＮＤＭＦ−ＤＭＡの割合、非極性芳香族溶媒としてのトルエン、８０℃の温度、及び
非極性脂肪族溶媒としてのｎ−ヘプタン、並びに
（ｉｉｉ）ステップｃ）において、７５℃の温度、４時間、及び脂肪族アルコールとしてのイソプロパノール。

本発明者らは、欧州特許出願第１７３６４７５Ａ１号の調製例１に記載された（ＩＶ）から（Ｖ）を介して（Ｉ）を得る代わりの、（ＩＶ）から（ＶＩ）を介して（Ｉ）をもたらす反応順序における単純な変更、前述の調製例１に記載されたヨウ化メチルの代わりの、メチル化剤としてのメチルスルホネート、好ましくはメチルｐ−トルエンスルホネートの次の使用、前述の調製例１に記載されたアルカリ水素化物の代わりの弱塩基（アルカリ又は土類アルカリ重炭酸塩、炭酸塩、又は水酸化物）の使用、及びメチル化剤の添加後の前記塩基の添加の組合せは連帯して、化合物（Ｉ）の高全収率（８３％）及び高いＨＰＬＣ純度（９９．７％）の利点を示すことを驚くべきことに見出した。

この新規な方法により得られる高純度は、メチル化が、欧州特許出願第１７３６４７５Ａ１号の方法からのエナミン化合物（Ｖ）より安定であるケトン化合物（ＩＶ）に対して実施されるという事実は別として、メチル化条件は、アセトアミド基からの不安定な陰イオンの形成を防ぐことができ、化合物（ＩＶ）のフッ素原子の求核置換は最小化され得るという事実に基づく。

さらに、これにより導入された変化は、人間及び環境に害を及ぼし得る有害な試薬、並びに特に温度及び不活性雰囲気に関する限りの特殊な操作条件の両方の使用を回避する。したがって、得られた方法は、より効率的且つ安全な生産が提供されるので著しく有利である。

欧州特許出願第１７３６４７５Ａ１号に対する本発明の利点が表１に示されている。

本発明の第３の目的は、新規な中間体化合物、式（ＶＩ）

のＮ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを提供することである。

（例１）
Ｎ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＶＩ）の合成

８００ｍＬのアセトニトリル中に、８０ｇ（０．４１モル）のＮ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−Ｎ−アセトアミド（ＩＶ）（ＵＳ２００５０７０５５５）及び８３．７７ｇ（０．４５モル）のメチルｐ−トルエンスルホネートを溶解した。得られた混合物を１５〜２０℃に冷却し、１８．００ｇ（０．４５モル）の水酸化ナトリウムを添加した。次いで、この混合物を３０℃に加熱し、撹拌下に１５時間維持した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン７０：３０）により反応の完了が明らかにされた。この混合物を１５〜２０℃に冷却し、４００ｍＬの水を添加した。アセトニトリルを減圧下で大部分蒸留し、得られる水溶液を塩化メチレン（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、最初に４００ｍＬの５％重炭酸ナトリウム水溶液及び次いで２×４００ｍＬの水で洗浄した。この混合物を、減圧下でほぼ乾燥状態に濃縮し、得られた粗生成物を、４８ｍＬのトルエン及び２８２ｍＬのｎ−ヘプタンの混合物で５０℃において溶解し、ゆっくりと１５℃に冷却することによって結晶化した。形成された固体を濾別し、４０ｍＬのトルエン及び２４８ｍＬのｎ−ヘプタンの冷混合物（１０〜１５℃）で洗浄し、次いで真空下で３０℃において乾燥した。融点＝７５．５〜７６．５℃である白色固体（７８ｇ、収率９１％）が得られた。

（例２）
Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｉ）の合成

７５．０ｇ（０．３６モル）のＮ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＶＩ）を、９６．３ｍＬ（８６．４ｇ、０．７２モル）のＮＮＤＭＦ−ＤＭＡ中に溶解した。得られた溶液を８時間還流した。８０℃の温度において、４００ｍＬのトルエンを添加し、次いで、同じ温度において、４００ｍＬのｎ−ヘプタンをゆっくりと添加した。得られた溶液を１５〜２０℃にゆっくりと冷却した。再結晶化で得られた黄白色の固体を濾別し、２６３ｍＬのトルエン：ｎ−ヘプタン（１：１）で洗浄し、次いで真空下で４０℃において乾燥した。融点＝１３１〜１３２℃である黄白色の固体（８４．１ｇ、収率９１．７％）が得られた。

（例３）
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン）−２−カルボニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＩＩ）の合成

３０ｍＬの氷酢酸中の１０ｇ（０．０３８モル）のＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｉ）及び９．６ｇ（０．０３８モル）の（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チオフェン−２−イル−メタノン（ＩＩＩ）の混合物を、７５℃で４時間加熱した。次いで、３０ｍＬのイソプロパノールを添加し、沈殿した固体を濾別し、９０ｍＬのイソプロパノールで洗浄し、真空下で４０℃において乾燥した。融点＝１５８〜１５９℃である黄白色の固体（１２．９ｇ、収率８６．５％）が得られた。

Claims

式（Ｉ）

のＮ−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製方法であって、式（ＶＩ）

の化合物を、化合物（ＶＩ）の１モル当たり１．５〜２．５モルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＮＮＤＭＦ−ＤＭＡ）の割合で過剰なＮＮＤＭＦ−ＤＭＡと還流下で反応させるステップ、次いで７０から９０℃の範囲の温度におけるトルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、スチレン及びクメン、及びこれらの混合物からなる群から選択される非極性芳香族溶媒の添加のステップ、並びに次いで同一温度におけるｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、２，５−ジメチルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、及びこれらの混合物からなる群から選択される非極性脂肪族溶媒の添加のステップを含む上記方法。
前記ＮＮＤＭＦ−ＤＭＡの割合が、化合物（ＶＩ）の１モル当たり２モルである、請求項１に記載の方法。
前記非極性芳香族溶媒がトルエンである、請求項１又は２に記載の方法。
前記温度が８０℃である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
前記非極性脂肪族溶媒が、ｎ−ヘプタンである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
式（ＶＩ）の化合物が、式（ＩＶ）

の化合物を、メチルｐ−トルエンスルホネート、メチルｏ−ニトロベンゼンスルホネート、メチルｍ−ニトロベンゼンスルホネート、メチルｐ−ニトロベンゼンスルホネート及びメチルメタンスルホネートからなる群から選択されるメチル化剤と、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピオニトリル及びテトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒中において、化合物（ＩＶ）の１モル当たり１．０から１．５モルのメチル化剤の割合で、１５〜５０℃の温度において反応させるステップ、次いで化合物（ＩＶ）の１モル当たり１．０から１．５モルの塩基性剤の割合での、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び重炭酸カルシウムからなる群から選択される塩基性剤による、同一温度における中和ステップを含む方法によって得られる、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
前記メチル化剤が、メチルｐ−トルエンスルホネートである、請求項６に記載の方法。
前記メチルｐ−トルエンスルホネートの割合が、化合物（ＩＶ）の１モル当たり１．１モルである、請求項６又は７に記載の方法。
前記極性非プロトン性溶媒がアセトニトリルである、請求項６から８までのいずれか一項に記載の方法。
前記塩基性剤が水酸化ナトリウムである、請求項６から９までのいずれか一項に記載の方法。
前記水酸化ナトリウムの割合が、化合物（ＩＶ）の１モル当たり１．１モルである、請求項６から１０までのいずれか一項に記載の方法。
前記温度が３０℃である、請求項６から１１までのいずれか一項に記載の方法。
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［３−（チオフェン）−２−カルボニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＩＩ）

の調製方法であって、以下のステップ：
ａ）式（ＩＶ）

の化合物を、メチルｐ−トルエンスルホネート、メチルｏ−ニトロベンゼンスルホネート、メチルｍ−ニトロベンゼンスルホネート、メチルｐ−ニトロベンゼンスルホネート及びメチルメタンスルホネートからなる群から選択されるメチル化剤と、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピオニトリル及びテトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒中において、化合物（ＩＶ）の１モル当たり１．０から１．５モルのメチル化剤の割合で、１０〜５０℃の温度で反応させるステップ、次いで化合物（ＩＶ）の１モル当たり１．０から１．５モルの塩基性剤の割合における、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び重炭酸カルシウムからなる群から選択される塩基性剤による、同一温度における中和ステップ、
ｂ）得られる式（ＶＩ）

の化合物を、還流下で化合物（ＶＩ）の１モル当たり１．５〜２．５モルのＮＮＤＭＦ−ＤＭＡの割合の過剰なＮＮＤＭＦ−ＤＭＡと反応させるステップ、次いで７０から９０℃の範囲の温度における、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン、スチレン及びクメン、及びこれらの混合物からなる群から選択される非極性芳香族溶媒の添加ステップ、並びに次いで同一温度における、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、２，５−ジメチルヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びこれらの混合物からなる群から選択される非極性脂肪族溶媒の添加ステップ、並びに
ｃ）得られる式（Ｉ）

の化合物を、式（ＩＩＩ）

の化合物と、氷酢酸中において、６０から９０℃の範囲の温度で、２〜６時間にわたり反応させるステップ、並びにイソプロパノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びメタノールからなる群から選択される脂肪族アルコールの添加ステップ
を含む上記方法。
（ｉ）ステップａ）において、前記メチル化剤が、化合物（ＩＶ）の１モル当たり１．１モルの割合のメチルｐ−トルエンスルホネートであり、前記極性非プロトン性溶媒がアセトニトリルであり、前記温度が３０℃であり、前記塩基性剤が、化合物（ＩＶ）の１モル当たり１．１モルの割合の水酸化ナトリウムであり、
（ｉｉ）ステップｂ）において、ＮＮＤＭＦ−ＤＭＡの割合が、化合物（ＶＩ）の１モル当たり２モルであり、前記非極性芳香族溶媒がトルエンであり、前記温度が８０℃であり、前記非極性脂肪族溶媒がｎ−ヘプタンであり、
（ｉｉｉ）ステップｃ）において、前記温度が７５℃であり、前記時間が４時間であり、前記脂肪族アルコールがイソプロパノールである、
請求項１３に記載の方法。
式（ＶＩ）

の化合物Ｎ−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド。