TWI389912B - 用於製備ｎ－〔５－（３－二甲胺基－丙烯醯基）－２－氟苯基〕－ｎ－甲基－乙醯胺之方法 - Google Patents

用於製備ｎ－〔５－（３－二甲胺基－丙烯醯基）－２－氟苯基〕－ｎ－甲基－乙醯胺之方法 Download PDF

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Description

用於製備N-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟苯基]-N-甲基-乙醯胺之方法
本發明係關於一種用於製備N-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟苯基]-N-甲基-乙醯胺之新方法，該化合物可用作製備醫藥化合物之中間體。
如專利申請案EP1736475A1所述，式(I )化合物，即N-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟苯基]-N-甲基-乙醯胺，為製備對GABAA 受體具有高親和力之鹵化吡唑并[1,5-a]嘧啶之關鍵中間體。
化合物(II )，即N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙醯胺(其首先描述於上述專利申請案中)，對於治療或預防焦慮、癲癇症、睡眠障礙及失眠症，對於誘發鎮靜催眠、麻醉及肌肉鬆弛，及對於調節誘發睡眠之必要時間及其持續時間尤其有用。
在上述專利申請案中，最終化合物(II )藉由使(I )
與式(III )之(5-胺基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基-甲酮
在冰醋酸中反應製備。中間體(I )又以兩個步驟自式(IV )之N-(5-乙醯基-2-氟苯基)-N-乙醯胺製備：
將其用過量N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(NNDMF-DMA)處理，且隨後用甲基碘使所得之式(V )化合物N-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟苯基]-乙醯胺
在二甲基甲醯胺(DMF)中於惰性氣氛下於0℃下並在氫化鈉存在下N-甲基化(製備實施例1)。
危險試劑(諸如甲基碘及氫化鈉)、特殊實驗條件(就該實施例而言，需要低溫(0℃))之使用及在步驟(V )→(I )中在惰性氣氛下操作之便利性使專利申請案EP1736475A1之方法不宜用於N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙醯胺(II )之工業化生產。此外，該方法之其他缺點為自(IV )經由(V )獲得之關鍵中間體(I )之總產率為40%，且HPLC純度為94.9%。
因此，需要提供一種用於中間體(I )之新穎方法，其避免使用危險材料且自工業觀點確實證明為有效的。
本發明之發明者已發現一種用於製備(I )之新方法，與當前方法相比，其對環境更友好且更易於實現工業化，且以高的產率及純度提供該產物。
本發明之一目的為提供一種用於製備N-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟苯基]-N-甲基-乙醯胺(I )之新穎、易於實現工業化且對環境友好之方法，N-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟苯基]-N-甲基-乙醯胺係以良好產率及足夠純度獲得。
本發明之一目的亦為提供一種用於製備N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙醯胺(II )之新穎方法。
本發明之另一目的為提供新中間體N-(5-乙醯基-2-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺(VI )。
根據本發明用於製備N-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟苯基]-N-甲基-乙醯胺(I )之方法包含使式(VI )化合物
與過量NNDMF-DMA以每莫耳化合物(VI ) 1.5-2.5莫耳NNDMF-DMA之比例於回流下反應，接著在70至90℃之溫度範圍下添加選自由甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙苯、苯乙烯及異丙苯及其混合物組成之群組的非極性芳族溶劑，且隨後在相同溫度下添加選自由正己烷、正庚烷、正辛烷、2,5-二甲基己烷、環己烷、甲基環己烷及其混合物組成之群組的非極性脂族溶劑。
在一較佳具體實例中，NNDMF-DMA之比例為每莫耳化合物(VI ) 2莫耳。
在其他較佳具體實例中，選擇甲苯作為非極性芳族溶劑，該反應溫度為80℃，且該非極性脂族溶劑為正庚烷。
在本發明之另一較佳具體實例中，化合物(VI )藉由一種方法獲得，該方法包含使式(IV )化合物
與選自由對甲苯磺酸甲酯、鄰硝基苯磺酸甲酯、間硝基苯磺酸甲酯、對硝基苯磺酸甲酯及甲磺酸甲酯組成之群組之甲基化劑於選自由乙腈、苯甲腈、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二烷、N-甲基-2-吡咯啶酮、丙腈及四氫呋喃及其混合物組成之群組之極性非質子性溶劑中反應，接著用選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及碳酸氫鈣組成之群組之鹼性劑中和。
該甲基化反應藉由在相對於反應物(IV ) 1.0至1.5莫耳之比例的甲基化劑存在下於10-50℃溫度下以相對於反應物(IV ) 1.0至1.5莫耳之比例添加該鹼性劑進行。
在其他較佳具體實例中，該反應溫度為30℃，選擇之甲基化劑為對甲苯磺酸甲酯，其係以每莫耳化合物(IV ) 1.1莫耳之比例使用，該極性非質子性溶劑為乙腈，該鹼性劑為氫氧化鈉，其係以每莫耳化合物(IV ) 1.1莫耳之比例使用且在添加該甲基化劑之後添加。
本發明之第二目的為提供一種用於製備N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙醯胺(II )之方法，
該方法包含以下步驟：
a)　使式(IV )化合物
與選自由對甲苯磺酸甲酯、鄰硝基苯磺酸甲酯、間硝基苯磺酸甲酯、對硝基苯磺酸甲酯及甲磺酸甲酯組成之群組之甲基化劑以相對於反應物(IV ) 1.0至1.5莫耳之比例在10-50℃溫度下在選自由乙腈、苯甲腈、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二烷、N-甲基-2-吡咯啶酮、丙腈及四氫呋喃及其混合物組成之群組之極性非質子性溶劑中反應，接著用選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及碳酸氫鈣組成之群組之鹼性劑以相對於反應物(IV ) 1.0至1.5莫耳之比例中和；
b)　使所得之式(VI )化合物
與過量NNDMF-DMA以每莫耳化合物(VI ) 1.5-2.5莫耳NNDMF-DMA之比例在回流下反應，接著在70至90℃之溫度範圍下添加選自由甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙苯、苯乙烯及異丙苯及其混合物組成之群組的非極性芳族溶劑，且隨後在相同溫度下添加選自由正己烷、正庚烷、正辛烷、2,5-二甲基己烷、環己烷、甲基環己烷及其混合物組成之群組的非極性脂族溶劑；及
c)　使所得之式(I )化合物
與式(III )化合物
在冰醋酸中在60至90℃之溫度範圍下反應2-6小時，並添加選自由異丙醇、乙醇、正丙醇及甲醇組成之群組之脂族醇。
在本發明之第二目的之一較佳具體實例中，選擇以下選項：
(i)在步驟a)中，首先於30℃之溫度下，在作為極性非質子性溶劑之乙腈介質中以每莫耳化合物(IV ) 1.1莫耳之比例添加作為甲基化劑之對甲苯磺酸甲酯，且隨後以每莫耳化合物(IV ) 1.1莫耳之比例添加作為鹼性劑之氫氧化鈉；
(ii)在步驟b)中，NNDMF-DMA之比例為每莫耳化合物(VI ) 2莫耳，甲苯作為非極性芳族溶劑，溫度為80℃，且正庚烷作為非極性脂族溶劑；及
(iii)在步驟c)中，溫度為75℃，時間為4小時，且異丙醇作為脂族醇。
本發明之發明者驚奇地發現簡單變換反應次序之組合，即自(IV )經由(VI )產生(I )，替代如專利申請案EP1736475A1之製備實施例1中所述自(IV )經由(V )獲得(I )，隨後使用磺酸甲酯作為甲基化劑(較佳為對甲苯磺酸甲酯)替代如上述製備實施例1中所述之甲基碘，使用弱鹼(鹼或鹼土金屬之碳酸氫鹽、碳酸鹽或氫氧化物)替代如上述製備實施例1中所述之鹼性氫化物，及在添加甲基化劑之後添加該鹼共同地顯示化合物(I )之高總產率(83%)及高HPLC純度(99.7%)之優點。
除甲基化係在相較於來自專利申請案EP1736475A1之方法的烯胺化合物(V )更穩定之酮化合物(IV )上進行之事實以外，藉由該新方法獲得之高純度還基於以下事實：甲基化條件可防止自乙醯胺基形成不穩定陰離子及可使化合物(IV )之氟原子的親核取代降至最低。
此外，在此引入之變化避免使用會對人及環境引起危害之危險試劑及特殊操作條件，尤其就溫度及惰性氣氛而言。因此，該合成方法為顯著有利的，因為其提供更有效且安全之生產。
本發明優於專利申請案EP1736475A1之優點呈現在表1中。
本發明之第三目的為提供式(VI )之新中間體化合物N-(5-乙醯基-2-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺。
實施例
實施例1
N-(5-乙醯基-2-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺(VI )之合成
在800mL乙腈中，將80g(0.41莫耳) N-(5-乙醯基-2-氟苯基)-N-乙醯胺(IV )(US2005070555)及83.77g(0.45莫耳)對甲苯磺酸甲酯溶解。將所得混合物冷卻至15-20℃並添加18.00g(0.45莫耳)氫氧化鈉。隨後將該混合物在30℃下加熱並保持攪拌15h。薄層層析(乙酸乙酯：正庚烷70:30)顯示反應完成。將該混合物冷卻至15-20℃並添加400mL水。在減壓下將大部分乙腈蒸餾，且用二氯甲烷(2×400mL)萃取所得水溶液。將有機萃取物收集並首先用400mL 5%碳酸氫鈉水溶液洗滌，且隨後用2×400mL水洗滌。將該混合物在減壓條件下濃縮至接近乾燥，並將所得粗產物藉由在50℃下用48mL甲苯與282mL正庚烷之混合物溶解並緩慢冷卻至15℃而結晶。將形成之固體濾出，用40mL甲苯與248mL正庚烷之冷的混合物(10-15℃)洗滌，且隨後在30℃下真空乾燥。獲得白色固體(78g，91%產率)，熔點=75.5-76.5℃。
MS(ES) m/z=210(MH+)
1 H NMR(400MHz,Cl3 CD):δ1.81(3H,s),2.55(3H,s),3.17(3H,s),7.23(1H,t,J=8.4Hz),7.83(1H,dd,J=7.6Hz,J’=2.4Hz),7.90(1H,m)。
HPLC=99.9%。
實施例2
N-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟苯基]-N-甲基-乙醯胺(I )之合成
將75.0g(0.36莫耳)N-(5-乙醯基-2-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺(VI )溶解於96.3mL(86.4g，0.72莫耳)NNDMF-DMA中。將所得溶液回流8小時。在80℃之溫度下添加400mL甲苯，且隨後在相同溫度下緩慢添加400mL正庚烷。將所得溶液緩慢冷卻至15-20℃。將藉由再結晶獲得之黃白色固體濾出，用263mL甲苯：正庚烷(1:1)洗滌，且隨後在40℃下真空乾燥。獲得黃白色固體(84.1g，91.7%產率)，熔點=131-132℃。
MS(ES) m/z=265(MH+)
1 H NMR(400MHz,Cl3 CD):δ1.81(3H,s),2.90(3H,s),3.10(3H,s),3.20(3H,s),5.5781H,d,J=12Hz),7.14(1H,t,J=8.8Hz),7.74-7.85(3H,m)。
HPLC=99.7%。
實施例3
N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙醯胺(II )之合成
將10g(0.038莫耳) N-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟苯基]-N-甲基-乙醯胺(I )與9.6g(0.038莫耳)(5-胺基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基-甲酮(III )於30mL冰醋酸中之混合物在75℃下加熱4小時。隨後，添加30mL異丙醇且將沈澱之固體濾出，用90mL異丙醇洗滌，並在40℃下真空乾燥。獲得黃白色固體(12.9g，86.5%產率)，熔點=158-159℃。
MS(ES) m/z=395(MH+)
1 H NMR(400MHz,Cl3 CD):δ1.92(3H,s),3.24(3H,s),7.09(1H,d,J=4.4Hz),7.12-7.14(1H,m),7.36(1H,t,J=8.8Hz),7.64(1H,d,J=4.8Hz),7.97-8.01(2H,m),8.07(1H,dd,J=2.0Hz,J=7.6Hz),8.64(1H,s),8.75(1H,d,J=4Hz)。
HPLC=99.7%。

Claims (15)

  1. 一種用於製備式(I )之N-[5-(3-二甲胺基-丙烯醯基)-2-氟苯基]-N-甲基-乙醯胺之方法， 其包含使式(VI )化合物 與過量N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(NNDMF-DMA)以每莫耳化合物(VI ) 1.5-2.5莫耳NNDMF-DMA之比例於回流下反應，接著在70至90℃之溫度範圍下添加選自由甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙苯、苯乙烯及異丙苯及其混合物組成之群組的非極性芳族溶劑，且隨後在相同溫度下添加選自由正己烷、正庚烷、正辛烷、2,5-二甲基己烷、環己烷、甲基環己烷及其混合物組成之群組的非極性脂族溶劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中NNDMF-DMA之比例為每莫耳化合物(VI )2莫耳。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該非極性芳族溶劑為甲苯。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該溫度為80℃。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該非極性脂族溶劑為正庚烷。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該式(VI )化合物係藉由以下方法獲得，該方法包含使式(IV )化合物 與選自由對甲苯磺酸甲酯、鄰硝基苯磺酸甲酯、間硝基苯磺酸甲酯、對硝基苯磺酸甲酯及甲磺酸甲酯組成之群組之甲基化劑於選自由乙腈、苯甲腈、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二烷、N-甲基-2-吡咯啶酮、丙腈及四氫呋喃及其混合物組成之群組的極性非質子性溶劑中，以每莫耳化合物(IV ) 1.0至1.5莫耳甲基化劑之比例於15-50℃溫度下反應，接著在相同溫度下用選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及碳酸氫鈣組成之群組之鹼性劑以每莫耳化合物(IV ) 1.0至1.5莫耳鹼性劑之比例中和。
  7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該甲基化劑為對甲苯磺酸甲酯。
  8. 如申請專利範圍第6項之方法，其中對甲苯磺酸甲酯之該比例為每莫耳化合物(IV ) 1.1莫耳。
  9. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該極性非質子性溶劑為乙腈。
  10. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該鹼性劑為氫氧化鈉。
  11. 如申請專利範圍第6項之方法，其中氫氧化鈉之比例為每莫耳化合物(IV ) 1.1莫耳。
  12. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該溫度為30℃。
  13. 一種用於製備N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙醯胺(II )之方法， 該方法包含以下步驟：a)　使式(IV )化合物 與選自由對甲苯磺酸甲酯、鄰硝基苯磺酸甲酯、間硝基苯磺酸甲酯、對硝基苯磺酸甲酯及甲磺酸甲酯組成之群組之甲基化劑於選自由乙腈、苯甲腈、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二烷、N-甲基-2-吡咯啶酮、丙腈及四氫呋喃及其混合物組成之群組之極性非質子性溶劑中，以每莫耳化合物(IV ) 1.0至1.5莫耳甲基化劑之比例於10-50℃溫度下反應，接著在相同溫度下用選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及碳酸氫鈣組成之群組之鹼性劑以每莫耳化合物(IV ) 1.0至1.5莫耳鹼性劑之比例中和；b)　使所得之式(VI )化合物 與過量NNDMF-DMA以每莫耳化合物(VI ) 1.5-2.5莫耳NNDMF-DMA之比例於回流下反應，接著在70至90℃之溫度範圍下添加選自由甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙苯、苯乙烯及異丙苯及其混合物組成之群組的非極性芳族溶劑，且隨後在相同溫度下添加選自由正己烷、正庚烷、正辛烷、2,5-二甲基己烷、環己烷、甲基環己烷及其混合物組成之群組的非極性脂族溶劑；及c)　使所得之式(I )化合物 與式(III )化合物 在冰醋酸中在60至90℃之溫度範圍下反應2-6小時，並添加選自由異丙醇、乙醇、正丙醇及甲醇組成之群組之脂族醇。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中(i)在步驟a)中，該甲基化劑為對甲苯磺酸甲酯，其比例為每莫耳化合物(IV ) 1.1莫耳，該極性非質子性溶劑為乙腈，該溫度為30℃，且該鹼性劑為氫氧化鈉，其比例為每莫耳化合物(IV ) 1.1莫耳；(ii)在步驟b)中，NNDMF-DMA之該比例為每莫耳化合物(VI ) 2莫耳，該非極性芳族溶劑為甲苯，該溫度為80℃，且該非極性脂族溶劑為正庚烷；及(iii)在步驟c)中，該溫度為75℃，該時間為4小時，且該脂族醇為異丙醇。
  15. 一種化合物N-(5-乙醯基-2-氟苯基)-N-甲基-乙醯胺，其具有式(VI )
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