CN102282123A - N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-n-甲基-乙酰胺的制备方法 - Google Patents

N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-n-甲基-乙酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以高产率和高纯度制备N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺(I)的新方法，其具有所述化合物是在合成对于GABAA受体具有亲和力的化合物中的中间体。在该方法中，N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺(VI)与过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(NNDMF-DMA)反应。本发明还提供一种制备对于GABAA受体具有亲和力的化合物N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺(II)的新方法，其包括下述步骤：a)用磺酸甲酯甲基化N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-N-乙酰胺(IV)，b)得到的化合物(VI)与NNDMF-DMA反应，和c)在冰醋酸中，得到的化合物(I)与(5-氨基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基-甲酮(III)反应。本发明还涉及新的中间体(VI)。

Description

N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺的制备方法
发明领域
本发明涉及一种制备N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺的新方法，其在药物化合物的制备中用作中间体。
发明背景
式(I)的化合物N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺是一种制备卤代吡唑并[1，5-a]嘧啶的关键中间体，所述卤代吡唑并[1，5-a]嘧啶对于GABAA受体具有高亲和力，如在专利申请EP1736475A1中描述的。
Figure BDA0000075368430000011
化合物(II)，N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺，首次描述在上述专利申请中，其特别地用于治疗或预防焦虑、癫痫、睡眠障碍和失眠，用于诱导镇静-催眠、麻醉和肌肉放松，以及用于调节诱导睡眠所必需的时间及其持续时间。
在上述专利申请中，最终化合物(II)是通过在冰醋酸中，使(I)
Figure BDA0000075368430000022
与式(III)的(5-氨基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基-甲酮反应制备的
依次，中间体(I)是按二步法由式(IV)的N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-N-乙酰胺制备的，
Figure BDA0000075368430000031
用过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(NNDMF-DMA)处理式(IV)的化合物，接着在0℃下，在惰性气氛下，和在氢化钠的存在下，在二甲基甲酰胺(DMF)中，用碘代甲烷N-甲基化得到的化合物式(V)的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-乙酰胺(制备实施例1)，
Figure BDA0000075368430000032
在步骤(V)→(I)中，使用危险试剂比如碘代甲烷和氢化钠、特定实验条件如例如需要低温(0℃)，和在惰性气氛下操作的方便性使得专利申请EP1736475A1的方法用于工业生产N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺(II)是不可取的。另外，该方法的其它缺点是由(IV)至(V)获得关键中间体(I)的总收率为40％，HPLC纯度为94.9％。
因此，存在提供中间体(I)的新制备方法的需要，该方法避免了使用危险物质，并且从工业的观点真实地被证明是有效的。
本发明的发明人发现了一种(I)的新制备方法，其比目前的方法对生态环境更好，更容易工业化，并且以高产率和高纯度提供产物。
发明目的
本发明的一个目的是提供一种N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺(I)的新的容易工业化且对环境无害的制备方法，所述化合物是以良好的产率获得，且具有合适的纯度。
本发明的还一个目的是提供一种N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺(II)的新制备方法。
本发明的另一个目的是提供新的中间体N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺(VI)。
发明详述
根据本发明的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺(I)新制备方法包括在回流下，使式(VI)的化合物
Figure BDA0000075368430000041
与过量的NNDMF-DMA以1.5-2.5摩尔的NNDMF-DMA/摩尔的化合物(VI)的比例反应，接着在70至90℃的温度范围下，加入选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、苯乙烯和枯烯、及其混合物的非极性芳香族溶剂，然后在相同的温度下，加入选自正己烷、正庚烷、正辛烷、2，5-二甲基己烷、环己烷、甲基环己烷及其混合物的非极性脂肪族溶剂。
在一个优选的实施方案中，NNDMF-DMA的比例为2摩尔/摩尔的化合物(VI)。
在其它优选的实施方案中，选择甲苯作为非极性芳香族溶剂，反应温度为80℃，非极性脂肪族溶剂为正庚烷。
在本发明的另一个优选的实施方案中，通过如下方法获得化合物(VI)：其包括在选自乙腈、苄腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二
Figure BDA0000075368430000042
烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈和四氢呋喃及其混合物的极性非质子溶剂中，使式(IV)的化合物
Figure BDA0000075368430000051
与选自对-甲苯磺酸甲酯、邻硝基苯磺酸甲酯、间硝基苯磺酸甲酯、对-硝基苯磺酸甲酯和甲磺酸甲酯的甲基化剂反应，接着用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙的碱性试剂中和。
甲基化反应是通过在相对于基质(IV)1.0至1.5摩尔比例的甲基化剂的存在下，在10-50℃的温度下，加入相对于基质(IV)1.0至1.5摩尔比例的碱性试剂进行的。
在其它优选的实施方案中，反应温度为30℃，选择的甲基化剂为对-甲苯磺酸甲酯，其使用比例为1.1摩尔/摩尔的化合物(IV)，极性非质子溶剂为乙腈，碱性试剂为氢氧化钠，其使用比例为1.1摩尔/摩尔的化合物(IV)，该碱性试剂是在加入甲基化剂之后加入的。
本发明的第二个目的是提供一种N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺(II)的制备方法，
Figure BDA0000075368430000052
其包括下述步骤：
a)在10-50℃的温度下，在选自乙腈、苄腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二
Figure BDA0000075368430000061
烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈和四氢呋喃及其混合物的极性非质子溶剂中，使式(IV)的化合物，
Figure BDA0000075368430000062
与选自对-甲苯磺酸甲酯、邻硝基苯磺酸甲酯、间硝基苯磺酸甲酯、对-硝基苯磺酸甲酯和甲磺酸甲酯的甲基化剂反应，甲基化剂的比例为相对于基质(IV)的1.0至1.5摩尔，接着用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙的碱性试剂中和，碱性试剂的比例为相对于基质(IV)的1.0至1.5摩尔；
b)在回流下，使得到的式(VI)的化合物，
Figure BDA0000075368430000063
与过量的NNDMF-DMA以1.5-2.5摩尔的NNDMF-DMA/摩尔的化合物(VI)的比例反应，接着在70至90℃的温度范围下，加入选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、苯乙烯和枯烯、及其混合物的非极性芳香族溶剂，然后在相同的温度下，加入选自正己烷、正庚烷、正辛烷、2，5-二甲基己烷、环己烷、甲基环己烷及其混合物的非极性脂肪族溶剂；和
c)在冰醋酸中，在60至90℃的温度范围下，使得到的式(I)的化合物，
Figure BDA0000075368430000071
与式(III)的化合物
Figure BDA0000075368430000072
反应2-6小时的时间段，并加入选自异丙醇、乙醇、正丙醇和甲醇的脂肪醇。
在本发明的第二个目的的一个优选的实施方案中，选择下述选项：
(i)在步骤a)中，首先在30℃的温度下，在作为极性非质子溶剂的乙腈介质中，以1.1摩尔/摩尔化合物(IV)的比例加入作为甲基化剂的对-甲苯磺酸甲酯，然后以1.1摩尔/摩尔化合物(IV)的比例加入作为碱性试剂的氢氧化钠；
(ii)在步骤b)中，加入比例为2摩尔的NNDMF-DMA/摩尔的化合物(VI)，甲苯作为非极性芳香族溶剂，温度为80℃，正庚烷作为非极性脂肪族溶剂；和
(iii)在步骤c)中，温度为75℃，时间段为4小时，异丙醇作为脂肪醇。
本发明人令人惊奇地发现如下简单的改变的组合：顺序为从(IV)至(VI)得到(I)，而不是如在专利申请EP1736475A1的制备实施例1中描述的从(IV)至(V)获得(I)，接着使用磺酸甲酯作为甲基化剂，优选对-甲苯磺酸甲酯，代替如在上述制备实施例1中描述的碘代甲烷，使用弱碱(碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化物)代替如在上述制备实施例1中描述的碱性氢化物，和在加入甲基化剂之后接着加入所述碱共同地显示出化合物(I)的总高产率(83％)和高HPLC纯度(99.7％)的优点。
通过该新方法获得的高纯度除了基于事实：甲基化是在比来自专利申请EP1736475A1的方法的烯胺化合物(V)更稳定的酮化合物(IV)上进行之外，还基于事实：甲基化条件可以防止由乙酰胺基团形成不稳定的阴离子，和化合物(IV)的氟原子的亲核取代可以最小化。
而且，因此引入的改变由此避免了使用可能引起对人和对环境有害的危险试剂和特定的操作条件，特别是就温度和惰性气氛而论。因此，得到的方法显著地有利，因为其得到了更有效和更安全的生产。
将本发明优于专利申请EP1736475A1的优点列在表1中。
在下页的在关键中间体(I)的制备中的比较数据
Figure BDA0000075368430000081
Figure BDA0000075368430000091
本发明的第三个目的是提供新的中间体化合物，式(VI)的N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure BDA0000075368430000092
实施例
实施例1
N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺(VI)的合成
Figure BDA0000075368430000093
在800mL的乙腈中，将80g(0.41摩尔)的N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-N-乙酰胺(IV)(US2005070555)和83.77g(0.45moles)的对-甲苯磺酸甲酯溶解。将得到的混合物冷却至15-20℃，并加入18.00g(0.45moles)的氢氧化钠。然后，在30℃下加热该混合物，并在搅拌下保持15小时。薄层色谱(乙酸乙酯∶正庚烷70∶30)显示反应完成。将该混合物冷却至15-20℃，并加入400mL的水。在减压下蒸馏大部分乙腈，并用二氯甲烷(2×400ml)萃取得到的水溶液。收集有机萃取物，首先用400mL的5％碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用2×400mL的水洗涤。在减压下，将该混合物浓缩至几乎无水，并通过在50℃下用48mL的甲苯和282mL的正庚烷的混合物溶解结晶得到的粗产物，并慢慢地冷却至15℃。将形成的固体过滤出，用40mL的甲苯和248mL的正庚烷的冷混合物(10-15℃)洗涤，然后在30℃下，在真空下干燥。得到白色固体(78g，产率91％)，熔点＝75.5-76.5℃。
MS(ES)m/z＝210(MH+)
1H NMR(400MHz，Cl3CD)：δ1.81(3H，s)，2.55(3H，s)，3.17(3H，s)，7.23(1H，t，J＝8.4Hz)，7.83(1H，dd，J＝7.6Hz，J’＝2.4Hz)，7.90(1H，m)。
HPLC＝99.9％
实施例2
N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺(I)的合成
Figure BDA0000075368430000101
将75.0g(0.36摩尔)的N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺(VI)溶于96.3mL(86.4g，0.72摩尔)的NNDMF-DMA中。将得到的溶液回流8小时。在80℃的温度下，加入400mL的甲苯，然后，在相同的温度下，慢慢地加入400mL的正庚烷。将得到的溶液慢慢地冷却至15-20℃。将通过重结晶获得的白色-微黄色固体过滤出，用263mL的甲苯∶正庚烷(1∶1)洗涤，然后在40℃下，在真空下干燥。得到白色-浅黄色固体(84.1g，产率91.7％)，熔点＝131-132℃。
MS(ES)m/z＝265(MH+)
1H NMR(400MHz，Cl3CD)：δ1.81(3H，s)，2.90(3H，s)，3.10(3H，s)，3.20(3H，s)，5.5781H，d，J＝12Hz)，7.14(1H，t，J＝8.8Hz)，7.74-7.85(3H，m)。
HPLC＝99.7％
实施例3
N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺(II)的合成
Figure BDA0000075368430000111
在75℃下，加热10g(0.038摩尔)的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺(I)和9.6g(0.038摩尔)的(5-氨基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基-甲酮(III)在30mL的冰醋酸中的混合物4小时。然后，加入30mL的异丙醇，并将沉淀的固体过滤出，用90mL的异丙醇洗涤，在40℃下，在真空下干燥。得到白色-微黄色固体(12.9g，产率86.5％)，熔点＝158-159℃。
MS(ES)m/z＝395(MH+)
1H NMR(400MHz，Cl3CD)：δ1.92(3H，s)，3.24(3H，s)，7.09(1H，d，J＝4.4Hz)，7.12-7.14(1H，m)，7.36(1H，t，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝4.8Hz)，7.97-8.01(2H，m)，8.07(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝7.6Hz)，8.64(1H，s)，8.75(1H，d，J＝4Hz)。
HPLC＝99.7％。

Claims (15)

1.制备式(I)的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺的方法
Figure FDA0000075368420000011
其包括在回流下，使式(VI)的化合物
Figure FDA0000075368420000012
与过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(NNDMF-DMA)以1.5-2.5摩尔的NNDMF-DMA/摩尔的化合物(VI)的比例反应，接着在70至90℃的温度范围下，加入选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、苯乙烯和枯烯、及其混合物的非极性芳香族溶剂，然后在相同的温度下，加入选自正己烷、正庚烷、正辛烷、2，5-二甲基己烷、环己烷、甲基环己烷及其混合物的非极性脂肪族溶剂。
2.权利要求1的方法，其中NNDMF-DMA的比例为2摩尔/摩尔的化合物(VI)。
3.权利要求1或2中任一项的方法，其中所述非极性芳香族溶剂是甲苯。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述温度为80℃。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述非极性脂肪族溶剂是正庚烷。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中式(VI)的化合物是通过如下方法获得的：其包括在15-50℃的温度下，在选自乙腈、苄腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二
Figure FDA0000075368420000021
烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈和四氢呋喃及其混合物的极性非质子溶剂中，使式(IV)的化合物
Figure FDA0000075368420000022
与选自对-甲苯磺酸甲酯、邻硝基苯磺酸甲酯、间硝基苯磺酸甲酯、对-硝基苯磺酸甲酯和甲磺酸甲酯的甲基化剂以1.0至1.5摩尔的甲基化剂/摩尔的化合物(IV)的比例反应，接着在相同的温度下，用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙的碱性试剂以1.0至1.5摩尔的碱性试剂/摩尔的化合物(IV)的比例中和。
7.权利要求6的方法，其中所述甲基化剂为对-甲苯磺酸甲酯。
8.权利要求6和7中任一项的方法，其中对-甲苯磺酸甲酯的比例为1.1摩尔/摩尔的化合物(IV)。
9.权利要求6至8中任一项的方法，其中所述极性非质子溶剂为乙腈。
10.权利要求6至9中任一项的方法，其中所述碱性试剂为氢氧化钠。
11.权利要求6至10中任一项的方法，其中氢氧化钠的比例为1.1摩尔/摩尔的化合物(IV)。
12.权利要求6至11中任一项的方法，其中所述温度为30℃。
13.制备N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺(II)的方法，
Figure FDA0000075368420000031
包括下述步骤：
a)在10-50℃的温度下，在选自乙腈、苄腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈和四氢呋喃及其混合物的极性非质子溶剂中，使式(IV)的化合物，
Figure FDA0000075368420000033
与选自对-甲苯磺酸甲酯、邻硝基苯磺酸甲酯、间硝基苯磺酸甲酯、对-硝基苯磺酸甲酯和甲磺酸甲酯的甲基化剂以1.0至1.5摩尔的甲基化剂/摩尔的化合物(IV)的比例反应，接着在相同的温度下，用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙的碱性试剂以1.0至1.5摩尔的碱性试剂/摩尔的化合物(IV)的比例中和；
b)在回流下，使得到的式(VI)的化合物，
Figure FDA0000075368420000041
与过量的NNDMF-DMA以1.5-2.5摩尔的NNDMF-DMA/摩尔的化合物(VI)的比例反应，接着在70至90℃的温度范围下，加入选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、苯乙烯和枯烯、及其混合物的非极性芳香族溶剂，然后在相同的温度下，加入选自正己烷、正庚烷、正辛烷、2，5-二甲基己烷、环己烷、甲基环己烷及其混合物的非极性脂肪族溶剂；和
c)在冰醋酸中，在60至90℃的温度范围下，使得到的式(I)的化合物，
Figure FDA0000075368420000042
与式(III)的化合物
Figure FDA0000075368420000043
反应2-6小时的时间段，并加入选自异丙醇、乙醇、正丙醇和甲醇的脂肪醇。
14.权利要求13的方法，其中
(i)在步骤a)中，甲基化剂为的对-甲苯磺酸甲酯，比例为1.1摩尔/摩尔的化合物(IV)，极性非质子溶剂为乙腈，温度为30℃，碱性试剂为氢氧化钠，比例为1.1摩尔/摩尔的化合物(IV)；
(ii)在步骤b)中，NNDMF-DMA的比例为2摩尔/摩尔的化合物(VI)，非极性芳香族溶剂为甲苯，温度为80℃，非极性脂肪族溶剂为正庚烷；和
(iii)在步骤c)中，温度为75℃，时间段为4小时，所述脂肪醇为异丙醇。
15.式(VI)的化合物N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺，
Figure FDA0000075368420000051
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