CN101128463A - 纯化他达拉非的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种将在合适的结晶溶剂中的粗他达拉非溶液，通过他达拉非的结晶来纯化他达拉非的方法。
Description
相关申请
本申请要求享有2005年2月25日提交的美国临时申请60/656,664；2005年5月19日提交的美国临时申请60/683,058；2005年11月14日提交的美国临时申请60/736,807；和2005年11月15日提交的美国临时申请60/737,080和2005年5月3日提交的美国临时申请60/677,514的优先权。这些申请的内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及通过结晶来纯化他达拉非(tadalafil)的方法。
背景技术
他达拉非，(6R-反)-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，具有如下所示的结构式，它是一种白色结晶粉末。(CAS#171596-29-5)。他达拉非是一种环鸟苷一磷酸(cGMP)-特异性磷酸二酯酶PDE5的有效的和选择性抑制剂。抑制PDE5能增加cGMP的量，使得平滑肌放松并增加血液流量。因此当前他达拉非被用于治疗男性勃起功能障碍，并以CIALIS的名称市售。
他达拉非
美国专利5,859,006描述了一种他达拉非的合成方法，该方法是用甲胺来进行TDCL(即顺-甲基1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3，4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲-哚-3-羧酸酯)的环化并通过快速色谱法来进行纯化，随后在甲醇中结晶。粗他达拉非通常还需要额外的纯化步骤，例如多次提取、结晶、和/或快速色谱法以去除合成结束后存在于化合物中的杂质。这样的纯化方法增加了生产他达拉非的成本。而且，重复US’006的方法时，结晶步骤大约需要250体积的甲醇。
因此需要一些廉价并且简单的纯化粗他达拉非的方法，从而使得他达拉非的制备以成本有效的方式来进行。
发明简述
本发明提供一种纯化他达拉非的方法，其包括从他达拉非在某种溶剂中的溶液来结晶粗他达拉非的步骤，所述的溶剂选自C2-C6脂肪醇和酮或腈与羟基溶剂的混合物。
用以上方法得到的他达拉非无污染，且用HPLC测定其含量优选大约为100％w/w。
发明详述
本发明提供一种纯化他达拉非的方法，其包括用合适的结晶溶剂来结晶他达拉非的步骤。该方法包括提供一种溶于合适结晶溶剂中的粗他达拉非溶液，并从该溶液中结晶出纯化的他达拉非。本发明的方法实现了粗他达拉非的纯化。尤其是降低了作为游离碱或作为盐酸盐形式的甲胺的水平。例如，当粗他达拉非中甲胺的水平大约是2％至10％时，本领域技术人员可以用常规的分析方法测定出得自本发明方法的他达拉非中作为游离碱或盐酸盐形式的甲胺的水平是大约20ppm至大约300ppm。
本发明的方法包括从大约15至大约100体积的合适结晶溶剂(即每1克他达拉非起始物料250mL结晶溶剂)中结晶粗他达拉非的步骤。
“粗他达拉非”是指本发明方法中用作起始物料的他达拉非。粗他达拉非通常包括大约10％的杂质，尤其是杂质甲胺或它的盐酸盐。粗他达拉非能够通过任何本领域已知的来源或方法得到；例如，他达拉非可以通过美国专利5,859,006公开的方法或共同未决的美国申请60/656,664公开的方法得到。申请60/656,664公开了以最少的生产步骤通过将中间体TDCL和甲胺在特定的反应条件下反应来制备他达拉非。
在这里，术语“纯他达拉非”和“纯化的他达拉非”指的是用HPLC测定具有大约0.5％或更少的杂质。
优选地，得自本发明纯化方法的他达拉非用HPLC测定具有大约0.2％或更少的杂质。
在这里，关于他达拉非，术语“无污染”指的是含量至少为约99.5％w/w的他达拉非。因此，无污染的他达拉非既不含有有机也不含有无机的杂质。
在这里，“合适的结晶溶剂”指的是一种100ml至少溶解1克粗他达拉非的溶剂。用于本发明方法的优选的结晶溶剂包括脂肪醇和至少一种酮或腈与羟基溶剂的混合物。
优选地，结晶溶剂选自：C2-C6脂肪醇和酮或腈与羟基溶剂的混合物。更优选地，该溶剂选自：丁醇、丙酮和甲醇的混合物、丙酮或乙腈与水的混合物。最优选地，该溶剂是水和丙酮的混合物。
当该溶剂是丙酮和水的混合物时，用XRD分析，该纯化方法得到的是I型他达拉非。I型在美国申请11/265,880中有所描述，并用x-射线衍射图进行了表征，其在大约7.3、10.6、12.6、14.6、18.5、21.8和24.3±0.2°2θ上具有特征反射。
在这里，术语“酮”指的是一种可以与水互溶的有机化合物，其具有通式R1(CO)R2，其中每个R是具有1至大约4个碳原子的直链或支链烷基。用于本发明方法的酮优选是丙酮、甲基乙酮和甲基异丁酮。最优选的酮是丙酮。
在这里，术语“腈”指的是具有-CN官能团的有机化合物。优选脂肪腈。乙腈是本发明方法中尤其优选使用的腈。
在这里，术语“脂肪醇”指的是具有通式Cn(H2)n+1OH的化合物，其中n为至少约2至约6。用于本发明实践以及其它具体实施方案中的脂肪醇优选是乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇。正丁醇是最优选的脂肪醇。
在这里，术语“羟基溶剂”指的是室温下为液体，具有通式R-OH的化合物，其中R是H或具有最多大约3个碳原子的直链或支链烷基。水和甲醇是本发明实践中有用的羟基溶剂。
本发明方法所用的结晶溶剂的量是足以充分地溶解他达拉非起始物料的量。“充分溶解”表示在大约25℃至大约28℃下至少50％的他达拉非起始物料溶解于溶液中。本发明的重结晶方法中所用的重结晶溶剂的量，除了其它因素，取决于反应的规模和粗他达拉非在特定有机溶剂中的溶解度。通常地，本发明的方法中每克他达拉非使用大约15至大约100体积的重结晶溶剂。优选地，重结晶溶剂的量是每克粗他达拉非大约20至大约70体积。
本发明的方法包括提供一种在结晶溶剂中的粗他达拉非溶液。在一个实施方案中，通过将粗他达拉非和所需量的结晶溶剂混合来提供该溶液，并且优选地，通过加热该混合物以得到溶于合适结晶溶剂中的粗他达拉非溶液。该溶液优选加热足够的时间以得到澄清的溶液。得到澄清溶液所需的时间通常是大约30分钟至6小时，并且优选大约1小时至大约3小时。
加热该溶液至大约25℃至大约140℃，并且优选加热至大约50℃至大约125℃。更优选地，加热该溶液至大约50℃至大约95℃。加热可以在大约1个大气压(760mmHg)至大约6个大气压下进行。优选在加热时搅拌该溶液。任选地，可以通过蒸馏减少溶液的量。
可以通过本领域已知的任何方法来实现从该溶液中结晶出纯化的他达拉非结晶。优选地，将他达拉非溶液和结晶溶剂冷却至大约-20℃至大约90℃以诱发纯化的他达拉非结晶。更优选地，将该溶液冷却至大约10℃至大约30℃。可以在一个步骤中连续地进行溶液的冷却，或者也可以在多于一个步骤中进行。例如，可以先将溶液冷却至某一温度然后冷却至另一个温度。
从溶液中结晶他达拉非可以包括向溶液中加晶种的步骤。加晶种优选在冷却溶液时进行。可以用本领域已知的任何方法进行加晶种，例如通过向溶液中加入晶体或通过刮擦装有他达拉非溶液的玻璃反应器的表面。
本发明的方法任选包括在结晶出纯化的他达拉非后过滤并洗涤该溶液的步骤。纯化的他达拉非可以用至少1体积的水、甲醇、丙酮或丁醇洗涤。
已经参照特定的优选实施方案对本发明作了描述，根据说明书中的内容，其它实施方案对于本领域技术人员将变得显而易见。本发明通过下述的非限定性实施例而得到进一步说明，所述实施例以特定的实施方案详细描述了本发明方法。
实施例
实施例1：在正丁醇中结晶他达拉非
在装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的3升反应器中，将粗他达拉非(30g的干基)和丁醇(2400mL)混合以形成粗他达拉非溶液。加热该溶液至125℃并以100转/分的速率搅拌大约1小时以得到澄清的溶液。将该溶液冷却至90℃并加晶种。在大约90℃下搅拌该混合物1小时然后经过12小时冷却至10℃。在大约10℃下再搅拌该混合物3小时，真空下过滤，并用丁醇(180mL)洗涤。得到湿他达拉非晶体(28.9g，HPLC测定99.5％)。
实施例2：在丙酮/甲醇中结晶他达拉非
在装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的1升反应器中，将粗他达拉非(20g的干基料)、丙酮(600mL)和甲醇(120mL)混合以形成粗他达拉非溶液。加热该溶液至50℃并以100转/分的速率搅拌大约1小时以得到澄清的溶液。然后过滤该溶液并冷却至大约20℃并加晶种。在大约20℃下搅拌该混合物1小时，然后经过3小时进一步冷却至0℃。在0℃下再搅拌该混合物1小时，然后在真空下过滤，并用甲醇(120mL)洗涤。得到湿他达拉非晶体(12.4g，HPLC测定100％)。
实施例3：在丙酮/水中结晶他达拉非
在装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的1升反应器中，将粗他达拉非(30g的干基料)、丙酮(900mL)和水(90mL)混合以形成粗他达拉非溶液。加热该溶液至30℃并以200转/分的速率搅拌大约1小时以得到澄清的溶液。然后将该溶液冷却至大约12℃并加晶种。在大约12℃下搅拌该混合物1小时，然后经过12小时进一步冷却至-10℃。在-10℃下再搅拌该混合物6小时，然后在真空下过滤，并用甲醇(120mL)洗涤。得到湿他达拉非晶体(22.35g，HPLC测定99.7％)。根据对所得物质的XRD分析，得到的是I型他达拉非。
实施例4：在乙腈/水中结晶他达拉非
在装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的1升反应器中，将粗他达拉非(35g的干基料)、乙腈(680.5mL)和水(160mL)混合以形成粗他达拉非溶液。加热该溶液至夹套温度为大约85℃并以150转/分的速率搅拌大约1小时直至得到澄清的溶液并开始蒸馏。继续蒸馏直至剩余一半体积的溶液。溶液的温度大约是77℃。在该温度下再搅拌该溶液2小时。随后将该溶液经过3小时冷却至大约10℃，在该温度下再搅拌13小时。然后在真空下过滤该溶液并用乙腈(170mL)和水(40mL)洗涤以得到湿他达拉非晶体(21.45g，HPLC测定99.9％)。
Claims (17)
1.一种纯化他达拉非的方法，包括以下步骤：
a)提供一种溶于以下溶剂中的粗他达拉非溶液：C2-C6脂肪醇和酮或腈与羟基溶剂的混合物；和
b)从该溶液中结晶出纯化的他达拉非。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂选自：丁醇，丙酮和甲醇的混合物，和丙酮或乙腈与水的混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述溶剂是丙酮和水的混合物。
4.根据权利要求1、2或3任一项所述的方法，其中所述溶液中每克粗他达拉非含有大约15至大约100体积的溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶液中每克粗他达拉非含有大约20至大约70体积的溶剂。
6.根据权利要求1或5任一项所述的方法，其中在结晶他达拉非前各溶液加热至大约25℃至大约140℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其中将溶液加热至大约50℃至大约125℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其中将溶液加热至大约50℃至大约95℃。
9.根据权利要求1或8任一项所述的方法，其中结晶步骤b)是通过将溶液冷却至大约-20℃至大约45℃来进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中结晶步骤b)是通过将溶液冷却至大约10℃至大约35℃来进行。
11.根据权利要求1或10任一项所述的方法，进一步包括向溶液中加晶种。
12.根据权利要求1、5、7、9或11任一项所述的方法，其中通过HPLC测定，所述纯化的他达拉非含有大约0.5％或更少的杂质。
13.根据权利要求12所述的方法，其中通过HPLC测定，所述纯化的他达拉非含有大约0.2％面积或更少的杂质。
14.根据权利要求1、5、7、9或11任一项所述的方法，其中所述纯化的他达拉非的含量至少为大约99.5％w/w。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述纯化的他达拉非的含量为大约100％w/w。
16.根据权利要求1、5、7、9或11任一项所述的方法，其中所述纯化的他达拉非含有大约20ppm至大约300ppm的甲胺。
17.含有大约20ppm至大约300ppm甲胺的他达拉非。
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