JP2004099494A - 光学活性三環式化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】入手可能な光学活性単位を使用し、光学活性体の分離工程を経ることなく光学活性三環式化合物を安価でかつ大量に製造する新しい方法を提供すること。
【解決手段】式（ＩＩ）で表される化合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび式（ＩＶ）で表される光学活性アミノ置換アルカノールを作用させて、式（Ｖ）で表される化合物とし、これを、閉環反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）で表される光学活性三環式化合物の製造方法。
【化１】
（式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ３はハロゲン原子、置換アミノ基または含窒素複素環基を示し、Ｒ’は水素原子または低級アルキル基を示す）
【選択図】 なし
【解決手段】式（ＩＩ）で表される化合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび式（ＩＶ）で表される光学活性アミノ置換アルカノールを作用させて、式（Ｖ）で表される化合物とし、これを、閉環反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）で表される光学活性三環式化合物の製造方法。
【化１】
（式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ３はハロゲン原子、置換アミノ基または含窒素複素環基を示し、Ｒ’は水素原子または低級アルキル基を示す）
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性な三環式化合物の製造方法に関し、更に詳細には、工程途中で光学分割や不斉合成を行うことのない光学活性三環式化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記式（Ｉ）で表される光学活性三環式化合物には、薬学的に有用な化合物が含まれている。
【０００３】
【化５】
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ３はハロゲン原子、置換アミノ基または含窒素複素環基を示し、Ｒ’は水素原子または低級アルキル基を示す）
【０００４】
例えば、上記化合物のうち、基Ｒ’が水素原子で、基Ｒ１が３位のメチル基、Ｒ２が９位のフルオロ原子、Ｒ３が１０位の４−メチルピペラジニル基である化合物（Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸）はレボフロキサシンと呼ばれる化合物であり、広範囲抗菌剤として広く使用されている薬物である。
【０００５】
従来、式（Ｉ）で表される光学活性三環式化合物は、光学活性体の分離工程を含む複雑な方法により製造されていた。例えば、上記のレボフロキサシンは、式（ＶＩ）
【化６】
で表される３−メチル−７，８，−ジフルオロ−１，４ベンゾオキサジンと光学活性プロリン誘導体を用い、ジアステレオマー分離工程を経る方法や、中間体である式（ＶＩＩ）
【化７】
の９，１０−ジフルオロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸を３−（３，５−ジメチルベンゾイルオキシ）メチル体に導き、これを高速液体クロマトグラフィで２種の光学活性体に分離する工程を経由して、最終物の異性体を得る方法（共に特公平３−２７５３４号）により製造される。
【０００６】
特公平３−２７５３４号に記載される上記合成方法によれば、ジアステレオマー分離もしくは光学分割により半分の異性体は捨てられてしまうという問題がある。また、ジアステレオマー分離や高速液体クロマトグラフィシステム自体効率の悪い方法であって、工業的規模の製造には不向きである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明は、これらの手段を使用せず、入手可能な光学活性単位を使用し、光学活性三環式化合物を安価でかつ大量に製造する新しい方法の提供をその課題とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、入手可能な光学活性単位を利用する上記光学活性三環式化合物（Ｉ）の合成方法について種々検討を行った結果、光学活性単位としてアミノ置換アルカノール化合物を使用することにより上記課題を解決することができることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、次の式（ＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ３はハロゲン原子、置換アミノ基または含窒素複素環基を示し、Ｒ’は水素原子または低級アルキル基を示す）で表される化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび次の式（ＩＶ）
【化９】
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を示す）
で表される光学活性アミノ置換アルカノールを作用させて、次の式（Ｖ）
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は前記した意味を有する）
で表される化合物とし、これを、閉環反応に付すことを特徴とする次の式（Ｉ）
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は前記した意味を有する）
で表される光学活性三環式化合物の製造方法である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の式（Ｉ）で表される光学活性三環式化合物において、基Ｒ１の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数１から４のアルキル基が挙げられる。また、基Ｒ２としては、水素原子、フッ素原子等のハロゲン原子等が、また、Ｒ３としては、ピペラジニル基、メチルピペラジニル基、ピペリジニル基等の含窒素複素環基や、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の置換アミノ基等が挙げられる。更に基Ｒ’としては、水素原子や、メチル基、エチル基等の低級アルキル基が挙げられる。
【００１１】
本発明方法を実施するには、まず、下記反応式に従い、化合物（ＩＩ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）および光学活性アミノ置換アルカノール（ＩＶ）を作用させて化合物（Ｖ）を得る。
【００１２】
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は前記した意味を有する）
【００１３】
上記反応は、好ましくは、まず、トルエン、キシレン等の溶媒の存在下、１００から１２０℃程度の温度で化合物（ＩＩ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）を作用させた後、氷冷条件、メタノール、エタノール等の溶媒中で光学活性アミノ置換アルカノール（ＩＶ）を作用させることにより行われる。
【００１４】
上記反応において使用される化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ３が含窒素複素環基や置換アミノ基である化合物（ＩＩ）’は、例えば、下記反応式に従い、式（ＶＩＩＩ）で表されるフェニル誘導体に式（ＩＸ）で表される含窒素複素環化合物または置換アミンを作用させることにより製造される。
【００１５】
【化１３】
（式中、Ｒ２およびＲ’は前記した意味を有し、Ｒ３’は含窒素複素環基または置換アミノ基を示す）
【００１６】
また、光学活性アミノ置換アルカノール（ＩＶ）は、容易に入手できる公知化合物か、公知化合物に準じて調製できる化合物である。
【００１７】
上記反応により得られた化合物は、更に、下式に従い、閉環反応に付すことにより光学活性三環式化合物（Ｉ）とされる。
【００１８】
【化１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’は前記した意味を有する）
【００１９】
上記閉環反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン等の溶媒中、１４０〜１６５℃程度の温度でフッ化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム等を作用させた後、更に、乾燥ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒中、８０〜９５℃程度の温度で水素化ナトリウムを作用させることにより行われる。
【００２０】
斯くすることにより、光学活性三環式化合物（Ｉ）が得られるが、この化合物において、基Ｒ’が低級アルキル基である化合物は、更に常法に従い、脱エステル化反応に付すことにより、Ｒ’が水素原子である化合物を得ることができる。
【００２１】
以上の本発明方法により得られる光学活性三環式化合物（Ｉ）は、必要により、適当な精製手段、例えばカラムクロマトグラフィー等に付し、医薬あるいはその原料化合物として使用することができる。
【００２２】
【実施例】
以下実施例を挙げ本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。
【００２３】
実 施 例 １
エチル ２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンゾイル酢酸エステルの合成：
エチル２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エステル ２３８ｇとＮ−メチルピペラジン ９４．２ｍＬを炭酸水素ナトリウム ７６ｇとともにアセトニトリル中で３時間加熱環流した。反応終了後、減圧濃縮し、更に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、油状物として表題化合物 ３０３．７ｇ（９８％）を得た。
【００２４】
実 施 例 ２
エチル ２−［２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル］−３−（１−ヒドロキシプロピ−２−イルアミノ）アクリル酸エステルの合成：
エチル ２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル酢酸エステル ３０３．７ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール １６２ｍＬを、１０００ｍＬのトルエン中に加え、１００−１２０℃で１時間加熱攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。
【００２５】
次いで、これに氷冷下、Ｓ（−）２−アミノプロパノール １０８．７ｇとエタノール ２００ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後減圧濃縮し、油状物として表題化合物 ３７４．９ｇを得た。
【００２６】
実 施 例 ３
Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ ｅ ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（レボフロキサシン）の合成：
エチル ２−［２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル］−３−（１−ヒドロキシプロピ−２−イルアミノ）アクリル酸エステル ３１ｇとフッ化カリウム（ＫＦ） １２．９ｇを、４５０ｍＬのＤＭＦ中に取り、１４０−１６５℃で３時間加熱攪拌した。反応終了後減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、酢酸エチルから再結晶して２８．０ｇの結晶を得た。この結晶を２７００ｍＬの乾燥ジオキサンに溶かし、水素化ナトリウム ２．７ｇを加え、８０−９５℃にて１時間加熱攪拌してＳ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。
【００２７】
上記で得たエチルエステル（２８．０ｇ）に０．２Ｎの水酸化ナトリウム溶液 １１２５ｍＬを加え、さらに０．５時間加熱攪拌した。溶媒を濃縮した後、水を加え希酢酸で中和し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、更に酢酸エチルから再結晶して表題化合物 １９．６ｇを得た。
【００２８】
融 点 ： ２２５−７℃（分解）
旋 光 度 ： −７６．９°（０．０５Ｎ ＮａＯＨ）
光学純度 ： １００％ｅｅ
【００２９】
【発明の効果】
本発明方法は、不斉源として高純度でかつ安価なものが入手できるＳ（−）２−アミノプロパノール等の光学活性アミノ置換アルカノールを使用する方法であり、かつ、収率を大幅に低下させる光学分割等の工程を含まないものである。
【００３０】
従って、本発明方法は、レボフロキサシン等の光学活性三環式化合物を工業的に有利に製造する方法として利用できるものである。
以 上
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性な三環式化合物の製造方法に関し、更に詳細には、工程途中で光学分割や不斉合成を行うことのない光学活性三環式化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記式（Ｉ）で表される光学活性三環式化合物には、薬学的に有用な化合物が含まれている。
【０００３】
【化５】
【０００４】
例えば、上記化合物のうち、基Ｒ’が水素原子で、基Ｒ１が３位のメチル基、Ｒ２が９位のフルオロ原子、Ｒ３が１０位の４−メチルピペラジニル基である化合物（Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸）はレボフロキサシンと呼ばれる化合物であり、広範囲抗菌剤として広く使用されている薬物である。
【０００５】
従来、式（Ｉ）で表される光学活性三環式化合物は、光学活性体の分離工程を含む複雑な方法により製造されていた。例えば、上記のレボフロキサシンは、式（ＶＩ）
【化６】
【化７】
【０００６】
特公平３−２７５３４号に記載される上記合成方法によれば、ジアステレオマー分離もしくは光学分割により半分の異性体は捨てられてしまうという問題がある。また、ジアステレオマー分離や高速液体クロマトグラフィシステム自体効率の悪い方法であって、工業的規模の製造には不向きである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明は、これらの手段を使用せず、入手可能な光学活性単位を使用し、光学活性三環式化合物を安価でかつ大量に製造する新しい方法の提供をその課題とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、入手可能な光学活性単位を利用する上記光学活性三環式化合物（Ｉ）の合成方法について種々検討を行った結果、光学活性単位としてアミノ置換アルカノール化合物を使用することにより上記課題を解決することができることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、次の式（ＩＩ）
【化８】
【化９】
で表される光学活性アミノ置換アルカノールを作用させて、次の式（Ｖ）
【化１０】
で表される化合物とし、これを、閉環反応に付すことを特徴とする次の式（Ｉ）
【化１１】
で表される光学活性三環式化合物の製造方法である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の式（Ｉ）で表される光学活性三環式化合物において、基Ｒ１の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数１から４のアルキル基が挙げられる。また、基Ｒ２としては、水素原子、フッ素原子等のハロゲン原子等が、また、Ｒ３としては、ピペラジニル基、メチルピペラジニル基、ピペリジニル基等の含窒素複素環基や、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の置換アミノ基等が挙げられる。更に基Ｒ’としては、水素原子や、メチル基、エチル基等の低級アルキル基が挙げられる。
【００１１】
本発明方法を実施するには、まず、下記反応式に従い、化合物（ＩＩ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）および光学活性アミノ置換アルカノール（ＩＶ）を作用させて化合物（Ｖ）を得る。
【００１２】
【化１２】
【００１３】
上記反応は、好ましくは、まず、トルエン、キシレン等の溶媒の存在下、１００から１２０℃程度の温度で化合物（ＩＩ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）を作用させた後、氷冷条件、メタノール、エタノール等の溶媒中で光学活性アミノ置換アルカノール（ＩＶ）を作用させることにより行われる。
【００１４】
上記反応において使用される化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ３が含窒素複素環基や置換アミノ基である化合物（ＩＩ）’は、例えば、下記反応式に従い、式（ＶＩＩＩ）で表されるフェニル誘導体に式（ＩＸ）で表される含窒素複素環化合物または置換アミンを作用させることにより製造される。
【００１５】
【化１３】
【００１６】
また、光学活性アミノ置換アルカノール（ＩＶ）は、容易に入手できる公知化合物か、公知化合物に準じて調製できる化合物である。
【００１７】
上記反応により得られた化合物は、更に、下式に従い、閉環反応に付すことにより光学活性三環式化合物（Ｉ）とされる。
【００１８】
【化１４】
【００１９】
上記閉環反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン等の溶媒中、１４０〜１６５℃程度の温度でフッ化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム等を作用させた後、更に、乾燥ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒中、８０〜９５℃程度の温度で水素化ナトリウムを作用させることにより行われる。
【００２０】
斯くすることにより、光学活性三環式化合物（Ｉ）が得られるが、この化合物において、基Ｒ’が低級アルキル基である化合物は、更に常法に従い、脱エステル化反応に付すことにより、Ｒ’が水素原子である化合物を得ることができる。
【００２１】
以上の本発明方法により得られる光学活性三環式化合物（Ｉ）は、必要により、適当な精製手段、例えばカラムクロマトグラフィー等に付し、医薬あるいはその原料化合物として使用することができる。
【００２２】
【実施例】
以下実施例を挙げ本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。
【００２３】
実 施 例 １
エチル ２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンゾイル酢酸エステルの合成：
エチル２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル酢酸エステル ２３８ｇとＮ−メチルピペラジン ９４．２ｍＬを炭酸水素ナトリウム ７６ｇとともにアセトニトリル中で３時間加熱環流した。反応終了後、減圧濃縮し、更に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、油状物として表題化合物 ３０３．７ｇ（９８％）を得た。
【００２４】
実 施 例 ２
エチル ２−［２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル］−３−（１−ヒドロキシプロピ−２−イルアミノ）アクリル酸エステルの合成：
エチル ２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル酢酸エステル ３０３．７ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール １６２ｍＬを、１０００ｍＬのトルエン中に加え、１００−１２０℃で１時間加熱攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。
【００２５】
次いで、これに氷冷下、Ｓ（−）２−アミノプロパノール １０８．７ｇとエタノール ２００ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後減圧濃縮し、油状物として表題化合物 ３７４．９ｇを得た。
【００２６】
実 施 例 ３
Ｓ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ ｅ ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（レボフロキサシン）の合成：
エチル ２−［２，３，５−トリフルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル］−３−（１−ヒドロキシプロピ−２−イルアミノ）アクリル酸エステル ３１ｇとフッ化カリウム（ＫＦ） １２．９ｇを、４５０ｍＬのＤＭＦ中に取り、１４０−１６５℃で３時間加熱攪拌した。反応終了後減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、酢酸エチルから再結晶して２８．０ｇの結晶を得た。この結晶を２７００ｍＬの乾燥ジオキサンに溶かし、水素化ナトリウム ２．７ｇを加え、８０−９５℃にて１時間加熱攪拌してＳ−（−）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。
【００２７】
上記で得たエチルエステル（２８．０ｇ）に０．２Ｎの水酸化ナトリウム溶液 １１２５ｍＬを加え、さらに０．５時間加熱攪拌した。溶媒を濃縮した後、水を加え希酢酸で中和し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、更に酢酸エチルから再結晶して表題化合物 １９．６ｇを得た。
【００２８】
融 点 ： ２２５−７℃（分解）
旋 光 度 ： −７６．９°（０．０５Ｎ ＮａＯＨ）
光学純度 ： １００％ｅｅ
【００２９】
【発明の効果】
本発明方法は、不斉源として高純度でかつ安価なものが入手できるＳ（−）２−アミノプロパノール等の光学活性アミノ置換アルカノールを使用する方法であり、かつ、収率を大幅に低下させる光学分割等の工程を含まないものである。
【００３０】
従って、本発明方法は、レボフロキサシン等の光学活性三環式化合物を工業的に有利に製造する方法として利用できるものである。
以 上
Claims (2)
- 次の式（ＩＩ）
で表される光学活性アミノ置換アルカノールを作用させて、次の式（Ｖ）
で表される化合物とし、これを、閉環反応に付すことを特徴とする次の式（Ｉ）
で表される光学活性三環式化合物の製造方法。 - 基Ｒ１が３位のメチル基、基Ｒ２が９位のフッ素原子、基Ｒ３が１０位の４−メチルピペラジニル基、基Ｒ’が水素原子である請求項第１項記載の光学活性三環式化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP2002262283A JP2004099494A (ja) | 2002-09-09 | 2002-09-09 | 光学活性三環式化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002262283A JP2004099494A (ja) | 2002-09-09 | 2002-09-09 | 光学活性三環式化合物の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004099494A true JP2004099494A (ja) | 2004-04-02 |
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ID=32262368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002262283A Pending JP2004099494A (ja) | 2002-09-09 | 2002-09-09 | 光学活性三環式化合物の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2004099494A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008507507A (ja) * | 2004-07-21 | 2008-03-13 | ユーハン・コーポレイション | レボフロキサシンまたはその水和物の製造方法 |
| EP1939206A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound |
| WO2008077643A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound |
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| CN112552260A (zh) * | 2019-09-26 | 2021-03-26 | 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 | 左氧氟沙星及其中间体的制备方法 |
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2002
- 2002-09-09 JP JP2002262283A patent/JP2004099494A/ja active Pending
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