JP2752593B2 - (−)−3(s)−メチルピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体 - Google Patents
(−)−3(s)−メチルピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体Info
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- JP2752593B2 JP2752593B2 JP7008714A JP871495A JP2752593B2 JP 2752593 B2 JP2752593 B2 JP 2752593B2 JP 7008714 A JP7008714 A JP 7008714A JP 871495 A JP871495 A JP 871495A JP 2752593 B2 JP2752593 B2 JP 2752593B2
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式(I)で表され
る(−)−3(S)−メチルピリドベンズオキサジンカ
ルボン酸の製造方法及びその中間体に関する。この化合
物(I)は、バクテリアに強い殺菌効果を表す抗菌剤、
例えば式(I)においてXが置換アミノ基又は環状アミ
ノ基である化合物製造の中間体として公知である。(Dr
ugs ofthe Future 1992, 17(2): 559-563)
る(−)−3(S)−メチルピリドベンズオキサジンカ
ルボン酸の製造方法及びその中間体に関する。この化合
物(I)は、バクテリアに強い殺菌効果を表す抗菌剤、
例えば式(I)においてXが置換アミノ基又は環状アミ
ノ基である化合物製造の中間体として公知である。(Dr
ugs ofthe Future 1992, 17(2): 559-563)
【0002】
【化6】
【0003】〔式中、Xはフッ素又は塩素原子を示す〕
【0004】
【従来の技術】一般式(I)の化合物を製造する方法
は、特公昭62−215591号、特公昭62−198
685号、ヨーロッパ特許225,552号等に記載さ
れているが、反応工程が長く、収率が低いか、異性体の
分離を必要とする等、工業的生産に適していない短所を
持っている。
は、特公昭62−215591号、特公昭62−198
685号、ヨーロッパ特許225,552号等に記載さ
れているが、反応工程が長く、収率が低いか、異性体の
分離を必要とする等、工業的生産に適していない短所を
持っている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、難しい反応
工程が必要でなく、経済的で、進歩した式(I)の化合
物の製造方法を提供する。
工程が必要でなく、経済的で、進歩した式(I)の化合
物の製造方法を提供する。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明による式(I)の
化合物の製造工程の概略は、次の反応式で表される。
化合物の製造工程の概略は、次の反応式で表される。
【0007】
【化7】
【0008】〔式中、Xはフッ素又は塩素原子を示し、
X1 及びX2 はハロゲン原子又はニトロ基を示し、R、
R1 、R2 及びR3 は炭素数1〜8のアルキル基を示
す〕
X1 及びX2 はハロゲン原子又はニトロ基を示し、R、
R1 、R2 及びR3 は炭素数1〜8のアルキル基を示
す〕
【0009】次に本発明の製造方法を詳細に説明する。
【0010】出発原料の(+)アクリレート誘導体(II
I)は新規であり、化合物(VII)と(S)−(+)−2−
アミノ−1−プロパノール(VIII)とを、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、メチレンクロリド、エチレンクロリ
ド、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、0〜25℃で
1〜10時間反応させることによって得られる。
I)は新規であり、化合物(VII)と(S)−(+)−2−
アミノ−1−プロパノール(VIII)とを、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、メチレンクロリド、エチレンクロリ
ド、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、0〜25℃で
1〜10時間反応させることによって得られる。
【0011】
【化8】
【0012】化合物(V)は、新規であり、(+)アク
リレート誘導体(III)にトリアルキルシリルクロリド
(IV)を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、メチレンクロリド、アセトニトリル、ベンゼン、ト
ルエンのような有機溶媒中で、ピリジン、トリエチルア
ミン、2,6−ルチジン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、イミダゾール、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.
0〕ウンデセ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノネ−5−エンのような塩基の存在下
で、0〜30℃で1〜24時間攪拌して反応させること
により得ることができる。このとき化合物(III)と化合
物(IV)及び塩基の当量比は、1:1.1:1.2〜
1:1.2:1.5が望ましい。
リレート誘導体(III)にトリアルキルシリルクロリド
(IV)を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、メチレンクロリド、アセトニトリル、ベンゼン、ト
ルエンのような有機溶媒中で、ピリジン、トリエチルア
ミン、2,6−ルチジン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、イミダゾール、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.
0〕ウンデセ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノネ−5−エンのような塩基の存在下
で、0〜30℃で1〜24時間攪拌して反応させること
により得ることができる。このとき化合物(III)と化合
物(IV)及び塩基の当量比は、1:1.1:1.2〜
1:1.2:1.5が望ましい。
【0013】(+)2−ベンゾイル−3−(シリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート誘導
体(II)は、新規であり、(+)シリルオキシアクリレ
ート誘導体(V)にベンゾイルクロリド誘導体(VI)
を、塩化メチレン、アセトニトリル、ジエチルエーテ
ル、エチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、クロロホルムのような有機溶媒中で、ト
リエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、イミダゾール、2,6−ルチジン、1,8−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−7−エン、1,5−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネ−5−エンのような
塩基の存在下で、0〜100℃で30分〜12時間反応
させることにより得られる。
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート誘導
体(II)は、新規であり、(+)シリルオキシアクリレ
ート誘導体(V)にベンゾイルクロリド誘導体(VI)
を、塩化メチレン、アセトニトリル、ジエチルエーテ
ル、エチレンクロリド、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、クロロホルムのような有機溶媒中で、ト
リエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、イミダゾール、2,6−ルチジン、1,8−ジアザ
ビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−7−エン、1,5−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネ−5−エンのような
塩基の存在下で、0〜100℃で30分〜12時間反応
させることにより得られる。
【0014】このときに化合物(V)と化合物(VI)及
び塩基の当量比は、1:1.05:1.1〜1:1.
1:1.2が望ましい。
び塩基の当量比は、1:1.05:1.1〜1:1.
1:1.2が望ましい。
【0015】生成物(II)は、蒸発、濾過、抽出、クロ
マトグラフィ、蒸留及びそれらを組合せた従来の技術に
より分離し、精製することができる。例をあげれば、反
応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物質をジ
メチルクロリド、クロロホルム、ジエチルエーテル又は
酢酸エチルのような有機溶媒と水の混合物中で攪拌し、
次に有機溶媒を濃縮することで生成物を得る。生成物に
副産物を包含する場合には、クロマトグラフィ、再蒸
留、再結晶によりさらに精製することができる。
マトグラフィ、蒸留及びそれらを組合せた従来の技術に
より分離し、精製することができる。例をあげれば、反
応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物質をジ
メチルクロリド、クロロホルム、ジエチルエーテル又は
酢酸エチルのような有機溶媒と水の混合物中で攪拌し、
次に有機溶媒を濃縮することで生成物を得る。生成物に
副産物を包含する場合には、クロマトグラフィ、再蒸
留、再結晶によりさらに精製することができる。
【0016】目的の(−)−3(S)−メチルピリドベ
ンズオキサジンカルボン酸(I)は、(+)2−ベンゾ
イル−3−(シリルオキシプロパン−2(S)−イル)
アミノアクリレート誘導体(II)を、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような有
機溶媒中で、テトラアルキルアンモニウムフルオリド又
はテトラアルキルアンモニウムハライドとフッ化金属の
混合物と、30〜100℃で1〜3時間加熱攪拌して反
応させた後、水酸化金属又は炭酸金属の水又は水とアル
コールの混合液を加えて、1〜3時間加熱反応させるこ
とにより得ることができる。
ンズオキサジンカルボン酸(I)は、(+)2−ベンゾ
イル−3−(シリルオキシプロパン−2(S)−イル)
アミノアクリレート誘導体(II)を、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような有
機溶媒中で、テトラアルキルアンモニウムフルオリド又
はテトラアルキルアンモニウムハライドとフッ化金属の
混合物と、30〜100℃で1〜3時間加熱攪拌して反
応させた後、水酸化金属又は炭酸金属の水又は水とアル
コールの混合液を加えて、1〜3時間加熱反応させるこ
とにより得ることができる。
【0017】このとき化合物(II)とテトラアルキルア
ンモニウムフルオリドの当量比は2〜4が望ましい。化
合物(II)とテトラアルキルアンモニウムハライドの当
量比は2〜4が望ましく、テトラアルキルアンモニウム
ハライドとフッ化金属の当量比は2が望ましい。化合物
(II)と水酸化金属又は炭酸金属の当量比は2〜4が望
ましい。
ンモニウムフルオリドの当量比は2〜4が望ましい。化
合物(II)とテトラアルキルアンモニウムハライドの当
量比は2〜4が望ましく、テトラアルキルアンモニウム
ハライドとフッ化金属の当量比は2が望ましい。化合物
(II)と水酸化金属又は炭酸金属の当量比は2〜4が望
ましい。
【0018】この反応で使用することのできるテトラア
ルキルアンモニウムフルオリドは、テトラメチルアンモ
ニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリ
ド、テトラブチルアンモニウムフルオリド等であり、テ
トラアルキルアンモニウムハライドは、テトラメチルア
ンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミ
ド、テトラメチルアンモニウムヨード、テトラエチルア
ンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミ
ド、テトラエチルアンモニウムヨード、テトラプロピル
アンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヨ
ード、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチ
ルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨ
ード、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラペ
ンチルアンモニウムヨード等である。ここで金属フッ化
物としてはフッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化カ
ルシウム、フッ化ナトリウム等である。
ルキルアンモニウムフルオリドは、テトラメチルアンモ
ニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリ
ド、テトラブチルアンモニウムフルオリド等であり、テ
トラアルキルアンモニウムハライドは、テトラメチルア
ンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミ
ド、テトラメチルアンモニウムヨード、テトラエチルア
ンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミ
ド、テトラエチルアンモニウムヨード、テトラプロピル
アンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヨ
ード、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチ
ルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨ
ード、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラペ
ンチルアンモニウムヨード等である。ここで金属フッ化
物としてはフッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化カ
ルシウム、フッ化ナトリウム等である。
【0019】この反応で使用することのできる金属水酸
化物としては、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属であり、炭酸金属として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭
酸バリウム等の炭酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属である。アルコールと水の体積比は2〜3が望まし
い。
化物としては、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属であり、炭酸金属として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭
酸バリウム等の炭酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類
金属である。アルコールと水の体積比は2〜3が望まし
い。
【0020】化合物(I)は、(+)アクリレート誘導
体(III)から3段階工程で製造することができるので、
化合物(I)を高収率で得ることができる。
体(III)から3段階工程で製造することができるので、
化合物(I)を高収率で得ることができる。
【0021】化合物(II)を、単一容器内でテトラアル
キルアンモニウムハライドと反応後、塩基と反応させれ
ば、1段階環化反応、保護基除去反応、2段階環化反
応、加水分解の4段階の工程が1個の反応器内で完結す
るので非常に経済的である。
キルアンモニウムハライドと反応後、塩基と反応させれ
ば、1段階環化反応、保護基除去反応、2段階環化反
応、加水分解の4段階の工程が1個の反応器内で完結す
るので非常に経済的である。
【0022】参考例(+)エチル3−(1−ヒドロキシプロパン−2(S)
−イル)アミノアクリレート(式III 、R=エチル) (+)−2−アミノ−1−プロパノール(VIII) 3.7
6g(50mmol)をアセトニトリル80mlに入れ、0℃
に冷却する。ここでエチルプロピオネート(VII)5.0
7ml(50mmol)をゆっくり滴下する。反応混合物を5
℃以下で8時間攪拌した後、常温で1時間さらに攪拌す
る。反応混合物の溶媒を減圧下(25℃/10mmHg)で
除去し、8.57g(収率99%)の無色オイル状の標
記の生成物が得られる。生成物の分析結果、ZとEの異
性体が7:3の比率で存在した。 IR(KBr)cm-1: 3330, 1660, 1600 〔α〕589 20: +56.6℃ (CHCl3, C=0.242) NMR(CDCl3)ppm: 7.65-7.82(1Hx7/10, m), 7.50(1Hx3/1
0, dd, J=13.3, 9.3H),6.74(1Hx7/10, dd, J=13.1, 8.1
H), 4.82-4.88(1Hx3/10, m), 4.78(1Hx3/10, d, J=13.3
H), 4.50(1Hx7/10, d, J=8.1H), 4.10-4.12(2H, q, J=7
H), 3.41-3.72(2H, m), 3.26-3.40(1H, m), 2.36(1H, b
rs), 1.25-1.26(3H, t, J=7H), 12.0(3H, d, J=6.8H)
−イル)アミノアクリレート(式III 、R=エチル) (+)−2−アミノ−1−プロパノール(VIII) 3.7
6g(50mmol)をアセトニトリル80mlに入れ、0℃
に冷却する。ここでエチルプロピオネート(VII)5.0
7ml(50mmol)をゆっくり滴下する。反応混合物を5
℃以下で8時間攪拌した後、常温で1時間さらに攪拌す
る。反応混合物の溶媒を減圧下(25℃/10mmHg)で
除去し、8.57g(収率99%)の無色オイル状の標
記の生成物が得られる。生成物の分析結果、ZとEの異
性体が7:3の比率で存在した。 IR(KBr)cm-1: 3330, 1660, 1600 〔α〕589 20: +56.6℃ (CHCl3, C=0.242) NMR(CDCl3)ppm: 7.65-7.82(1Hx7/10, m), 7.50(1Hx3/1
0, dd, J=13.3, 9.3H),6.74(1Hx7/10, dd, J=13.1, 8.1
H), 4.82-4.88(1Hx3/10, m), 4.78(1Hx3/10, d, J=13.3
H), 4.50(1Hx7/10, d, J=8.1H), 4.10-4.12(2H, q, J=7
H), 3.41-3.72(2H, m), 3.26-3.40(1H, m), 2.36(1H, b
rs), 1.25-1.26(3H, t, J=7H), 12.0(3H, d, J=6.8H)
【0023】実施例1(+)エチル3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(式
V;R=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチ
ル)の製造 t−ブチルジメチルシリルクロリド(IV;R1 、R2 =
メチル、R3 =t−ブチル)3.35g(22mmol)と
1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−7−
エン3.6ml(24mmol)を、ベンゼン40mlに入れ、
5℃に冷却した後、(+)エチル3−(1−ヒドロキシ
プロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(III
、R=エチル)3.46g(20mmol)をベンゼン1
0mlに溶かし、徐々に滴下した。反応混合物を常温で1
6時間攪拌した後、生成した沈澱物を濾過して除去し
た。濾過液を0.2N 塩酸水溶液5ml、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液5ml、飽和食塩水5mlで順次洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下(25℃/20mm
Hg)で溶媒を蒸発させ、オイル状の標記化合物5.63
g(収率98%)を得た。この化合物は分析の結果、Z
とEの異性体比が約3:2である混合物であった。 B.P.: 80-90 ℃/1.6mmHg 〔α〕D 20: +104 ℃ (C=0.2, CHCl3) IR(NaCl)cm-1: 3320, 2955, 2930, 2897, 2858, 1668,
1616, 1473 NMR(CDCl3)ppm: 7.68-7.85(1Hx0.24, m), 7.48(1Hx0.2
4, dd, J=13.2H, 9.5H), 6.71(1Hx0.76, dd, J=13.2H,
8H), 4.74(1Hx0.24, d, J=13.2H), 4.63-4.73(1Hx0.24,
m), 4.44(1Hx0.76, d, J=8H), 4.10(2H, q, J=7.1H),
3.43-3.65(2H, m), 3.23-3.32m(1H, m), 1.27(3H, t, J
=7.1H), 1.18(3H, d, J=6.6H), 0.89(9H,s), 0.037(6H,
s)
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(式
V;R=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチ
ル)の製造 t−ブチルジメチルシリルクロリド(IV;R1 、R2 =
メチル、R3 =t−ブチル)3.35g(22mmol)と
1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−7−
エン3.6ml(24mmol)を、ベンゼン40mlに入れ、
5℃に冷却した後、(+)エチル3−(1−ヒドロキシ
プロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(III
、R=エチル)3.46g(20mmol)をベンゼン1
0mlに溶かし、徐々に滴下した。反応混合物を常温で1
6時間攪拌した後、生成した沈澱物を濾過して除去し
た。濾過液を0.2N 塩酸水溶液5ml、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液5ml、飽和食塩水5mlで順次洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下(25℃/20mm
Hg)で溶媒を蒸発させ、オイル状の標記化合物5.63
g(収率98%)を得た。この化合物は分析の結果、Z
とEの異性体比が約3:2である混合物であった。 B.P.: 80-90 ℃/1.6mmHg 〔α〕D 20: +104 ℃ (C=0.2, CHCl3) IR(NaCl)cm-1: 3320, 2955, 2930, 2897, 2858, 1668,
1616, 1473 NMR(CDCl3)ppm: 7.68-7.85(1Hx0.24, m), 7.48(1Hx0.2
4, dd, J=13.2H, 9.5H), 6.71(1Hx0.76, dd, J=13.2H,
8H), 4.74(1Hx0.24, d, J=13.2H), 4.63-4.73(1Hx0.24,
m), 4.44(1Hx0.76, d, J=8H), 4.10(2H, q, J=7.1H),
3.43-3.65(2H, m), 3.23-3.32m(1H, m), 1.27(3H, t, J
=7.1H), 1.18(3H, d, J=6.6H), 0.89(9H,s), 0.037(6H,
s)
【0024】実施例2(+)エチル3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(式
V;R=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチ
ル)の製造 (+)エチル3−(1−ヒドロキシプロパン−2(S)
−イル)アミノアクリレート(III ;R=エチル)1.
82g(10.5mmol)とt−ブチルジメチルシリルク
ロリド(IV、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチル)
1.74g(11.6mmol)をテトラヒドロフラン50
mlに入れた。イミダゾール0.86g(12.6mmol)
を反応混合物に入れ、25℃で8時間攪拌した。反応溶
媒を減圧下(25℃/20mmHg)で除去し、塩化メチレ
ン50mlを加えた。反応混合物を0.1N 塩酸水5ml、
飽和重炭酸トリウム水溶液5ml、飽和食塩水5mlで洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下(20℃
/10mmHg)で溶媒を除去し、オイル状の標記化合物
2.74g(収率94%)を得た。
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(式
V;R=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチ
ル)の製造 (+)エチル3−(1−ヒドロキシプロパン−2(S)
−イル)アミノアクリレート(III ;R=エチル)1.
82g(10.5mmol)とt−ブチルジメチルシリルク
ロリド(IV、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチル)
1.74g(11.6mmol)をテトラヒドロフラン50
mlに入れた。イミダゾール0.86g(12.6mmol)
を反応混合物に入れ、25℃で8時間攪拌した。反応溶
媒を減圧下(25℃/20mmHg)で除去し、塩化メチレ
ン50mlを加えた。反応混合物を0.1N 塩酸水5ml、
飽和重炭酸トリウム水溶液5ml、飽和食塩水5mlで洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下(20℃
/10mmHg)で溶媒を除去し、オイル状の標記化合物
2.74g(収率94%)を得た。
【0025】実施例3(+)エチル3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(式
V;R=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチ
ル)の製造 (+)エチル3−(1−ヒドロキシプロパン−2(S)
−イル)アミノアクリレート(III ;R=エチル)2.
32g(13.4mmol)とt−ブチルジメチルシリルク
ロリド(IV;R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチル)
2.22g(14.8mmol)をジメチルホルムアミド5
0mlに入れた。反応混合物にピリジン1.27g(1
6.1mmol)を徐々に滴下した。反応物を25℃で10
時間攪拌した。反応物を実施例2と同様に精製し、オイ
ル状の標記化合物3.38g(収率91%)を得た。
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(式
V;R=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチ
ル)の製造 (+)エチル3−(1−ヒドロキシプロパン−2(S)
−イル)アミノアクリレート(III ;R=エチル)2.
32g(13.4mmol)とt−ブチルジメチルシリルク
ロリド(IV;R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチル)
2.22g(14.8mmol)をジメチルホルムアミド5
0mlに入れた。反応混合物にピリジン1.27g(1
6.1mmol)を徐々に滴下した。反応物を25℃で10
時間攪拌した。反応物を実施例2と同様に精製し、オイ
ル状の標記化合物3.38g(収率91%)を得た。
【0026】実施例4(+)エチル2−(2,3,4,5−テトラフルオロベ
ンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(式
II;X、X1 、X2 =フルオロ、R=エチル、R1 、R
2 =メチル、R3 =t−ブチル)の製造 (+)エチル3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート
(V;R=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブ
チル)2.66g(9.26mmol)とトリエチルアミン
1.03ml(10.2mmol)をアセトニトリル70mlに
入れた。混合物に2,3,4,5−テトラフルオロベン
ゾイルクロリド(VI;X、X1 、X2 =フルオロ)2.
06g(9.7mmol)を入れ、常温で10時間攪拌し
た。有機溶媒を減圧下(25℃/10mmHg)で除去した
後、残渣に塩化メチレン100mlを加えた。反応混合物
を飽和塩化アンモニウム水溶液10ml、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液10ml、食塩水10mlで各1回ずつ洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下(25℃/
20mmHg)で溶媒を除去し、オイル状の標記化合物4.
26g(収率99%)を得た。この化合物は分析の結
果、シスとトランス又はトランスとシスの比率が7:3
である異性体の混合物であった。 IR(NaCl)cm-1: 3230, 2955, 2933, 2901, 2858, 1701,
1630, 1570, 1523, 1481 〔α〕D 19: +64.9℃ (C=2, CHCl3) NMR(CDCl3)ppm: 10.75-10.91(1Hx7/10, m), 9.45-9.58
(1Hx3/10, m), 8.18(1H, d, J=14.2H), 7.03-7.14(1Hx3
/10, m), 6.91-7.00(1Hx7/10, m), 3.97-4.06(2H, q, J
=7H), 3.48-3.76(3H, m), 1.34(3H, d, J=6.5H), 1.12
(2H, t, J=7H), 0.89(9H, s), 0.06(6H)
ンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(式
II;X、X1 、X2 =フルオロ、R=エチル、R1 、R
2 =メチル、R3 =t−ブチル)の製造 (+)エチル3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート
(V;R=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブ
チル)2.66g(9.26mmol)とトリエチルアミン
1.03ml(10.2mmol)をアセトニトリル70mlに
入れた。混合物に2,3,4,5−テトラフルオロベン
ゾイルクロリド(VI;X、X1 、X2 =フルオロ)2.
06g(9.7mmol)を入れ、常温で10時間攪拌し
た。有機溶媒を減圧下(25℃/10mmHg)で除去した
後、残渣に塩化メチレン100mlを加えた。反応混合物
を飽和塩化アンモニウム水溶液10ml、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液10ml、食塩水10mlで各1回ずつ洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下(25℃/
20mmHg)で溶媒を除去し、オイル状の標記化合物4.
26g(収率99%)を得た。この化合物は分析の結
果、シスとトランス又はトランスとシスの比率が7:3
である異性体の混合物であった。 IR(NaCl)cm-1: 3230, 2955, 2933, 2901, 2858, 1701,
1630, 1570, 1523, 1481 〔α〕D 19: +64.9℃ (C=2, CHCl3) NMR(CDCl3)ppm: 10.75-10.91(1Hx7/10, m), 9.45-9.58
(1Hx3/10, m), 8.18(1H, d, J=14.2H), 7.03-7.14(1Hx3
/10, m), 6.91-7.00(1Hx7/10, m), 3.97-4.06(2H, q, J
=7H), 3.48-3.76(3H, m), 1.34(3H, d, J=6.5H), 1.12
(2H, t, J=7H), 0.89(9H, s), 0.06(6H)
【0027】実施例5(+)エチル2−(2,3,4,5−テトラフルオロベ
ンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(式
II;X、X1 、X2 =フルオロ、R=エチル、R1 、R
2 =メチル、R3 =t−ブチル)の製造 (+)エチル3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート
(V;R=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブ
チル)2.10g(7.32mmol)とピリジン0.64
g(8.05mmol)をテトラヒドロフラン50mlに入れ
た。混合物に2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイ
ルクロリド(VI;X、X1 、X2 =フルオロ)1.63
g(7.69mmol)を入れ、3時間加熱攪拌した。反応
物を実施例4と同様に精製し、オイル状の標記化合物
3.22g(収率95%)を得た。
ンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(式
II;X、X1 、X2 =フルオロ、R=エチル、R1 、R
2 =メチル、R3 =t−ブチル)の製造 (+)エチル3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート
(V;R=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブ
チル)2.10g(7.32mmol)とピリジン0.64
g(8.05mmol)をテトラヒドロフラン50mlに入れ
た。混合物に2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイ
ルクロリド(VI;X、X1 、X2 =フルオロ)1.63
g(7.69mmol)を入れ、3時間加熱攪拌した。反応
物を実施例4と同様に精製し、オイル状の標記化合物
3.22g(収率95%)を得た。
【0028】実施例6(+)エチル2−(2,3,4,5−テトラフルオロベ
ンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(式
II;X、X1 、X2 =フルオロ、R=エチル、R1 、R
2 =メチル、R3 =t−ブチル)の製造 (+)エチル3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2−(イル)アミノアクリレート(V;R
=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチル)
1.35g(4.7mmol)とイミダゾール0.38g
(5.64mmol)をアセトニトリル50mlに入れた。混
合物に2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイルクロ
リド(VI;X、X1 、X2 =フルオロ)1.1g(5.
2mmol)を入れ、4時間加熱攪拌した。実施例4と類似
な方法で精製し、オイル状の標記化合物2.03g(収
率93%)を得た。
ンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(式
II;X、X1 、X2 =フルオロ、R=エチル、R1 、R
2 =メチル、R3 =t−ブチル)の製造 (+)エチル3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2−(イル)アミノアクリレート(V;R
=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチル)
1.35g(4.7mmol)とイミダゾール0.38g
(5.64mmol)をアセトニトリル50mlに入れた。混
合物に2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイルクロ
リド(VI;X、X1 、X2 =フルオロ)1.1g(5.
2mmol)を入れ、4時間加熱攪拌した。実施例4と類似
な方法で精製し、オイル状の標記化合物2.03g(収
率93%)を得た。
【0029】実施例7(+)エチル2−(2−ニトロ−3,4,5−トリフル
オロベンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロパン−2−イル)アミノアクリレート(式
II;X、X1 =フルオロ、X2 =ニトロ、R=エチル、
R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチル)の製造 (+)エチル3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート
(V;R=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブ
チル)2.3g(8mmol)とトリエチルアミン1.23
ml(8.8mmol)をアセトニトリル100mlに入れ、0
℃に冷却した。反応混合物に2−ニトロ−3,4,5−
トリフルオロベンゾイルクロリド(VI;X、X1 =フル
オロ、X2 =ニトロ)2.01g(8.4mmol)を徐々
に滴下した後、常温で3時間攪拌した。生成した沈澱物
を濾過して除去し、濾過液を減圧下(25℃/20mmH
g)で濃縮した。残渣に塩化メチレン50mlを入れ、反
応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液10ml、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液10mlで順次洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下(25℃/20mmHg)で
溶媒を除去し、オイル状の標記化合物3.8g(収率9
8%)を得た。この化合物は分析の結果、シスとトラン
ス又はトランスとシス比率が4:1である異性体の混合
物であった。 IR(NaCl)cm-1: 2951, 1695, 1630, 1550 〔α〕589 19: +73.6℃ (C=0.2, CHCl3)1 H-NMR(CDCl3)ppm: 9.60-10.87(1H, 2brs), 8.31(1Hx1/
5, d, J=15H), 8.20(1Hx4/5, d, J=14.3H), 6.86-6.92
(1H, m), 3.96-4.02(2H, 2q, J=7.1H), 3.50-3.78(3H,
m), 1.35(3H, d, J=6.4H), 1.13(3H, t, J=7.1H), 0.90
(9H, s), 0.07(6H, d, J=3H)
オロベンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロパン−2−イル)アミノアクリレート(式
II;X、X1 =フルオロ、X2 =ニトロ、R=エチル、
R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブチル)の製造 (+)エチル3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート
(V;R=エチル、R1 、R2 =メチル、R3 =t−ブ
チル)2.3g(8mmol)とトリエチルアミン1.23
ml(8.8mmol)をアセトニトリル100mlに入れ、0
℃に冷却した。反応混合物に2−ニトロ−3,4,5−
トリフルオロベンゾイルクロリド(VI;X、X1 =フル
オロ、X2 =ニトロ)2.01g(8.4mmol)を徐々
に滴下した後、常温で3時間攪拌した。生成した沈澱物
を濾過して除去し、濾過液を減圧下(25℃/20mmH
g)で濃縮した。残渣に塩化メチレン50mlを入れ、反
応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液10ml、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液10mlで順次洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下(25℃/20mmHg)で
溶媒を除去し、オイル状の標記化合物3.8g(収率9
8%)を得た。この化合物は分析の結果、シスとトラン
ス又はトランスとシス比率が4:1である異性体の混合
物であった。 IR(NaCl)cm-1: 2951, 1695, 1630, 1550 〔α〕589 19: +73.6℃ (C=0.2, CHCl3)1 H-NMR(CDCl3)ppm: 9.60-10.87(1H, 2brs), 8.31(1Hx1/
5, d, J=15H), 8.20(1Hx4/5, d, J=14.3H), 6.86-6.92
(1H, m), 3.96-4.02(2H, 2q, J=7.1H), 3.50-3.78(3H,
m), 1.35(3H, d, J=6.4H), 1.13(3H, t, J=7.1H), 0.90
(9H, s), 0.07(6H, d, J=3H)
【0030】実施例8(−)9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3
(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,
3−de〕−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン
酸(式I;X=フルオロ)の製造 (+)エチル2−(2−ニトロ−3,4,5−トリフル
オロベンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレー
ト(II;X及びX1 =フルオロ、X2 =ニトロ、R=エ
チル)0.975g(1.99mmol)をテトラヒドロフ
ラン30mlに入れ、これにテトラヒドロフランに溶解し
た1.0M テトラブチルアンモニウムフルオリド6.9
6ml(7mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応混合
物に10%水酸化カリウム水溶液5mlを加え、30分間
加熱還流した後、反応物を常温に冷却した。反応混合物
を減圧下(25℃/10mmHg)で溶媒を除去し、残渣に
水20mlを加え、10分間攪拌した。生成した沈澱物を
濾過した後、濾過液をクロロホルム5mlで洗浄し、1N
塩酸水溶液でpHを3にした。生成した沈澱物を濾過した
後、水5mlで2回、エタノールとエチルエーテル溶液
(1:4)5mlで1回洗った後、乾燥して固体状の標記
化合物0.499g(収率89%)を得た。 M.P.: 284-286(dec.) 〔α〕589 20: -41.8℃ (C=0.091, CHCl3) IR(KBr)cm-1: 1720, 1620 NMR(TFA-d1)ppm: 9.39(1H, s), 8.10(1H, t, J=8H), 5.
11-5.26(1H, m), 4.65-4.79(2H, m), 1.82(3H, d, J=6.
7H)
(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,
3−de〕−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン
酸(式I;X=フルオロ)の製造 (+)エチル2−(2−ニトロ−3,4,5−トリフル
オロベンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレー
ト(II;X及びX1 =フルオロ、X2 =ニトロ、R=エ
チル)0.975g(1.99mmol)をテトラヒドロフ
ラン30mlに入れ、これにテトラヒドロフランに溶解し
た1.0M テトラブチルアンモニウムフルオリド6.9
6ml(7mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応混合
物に10%水酸化カリウム水溶液5mlを加え、30分間
加熱還流した後、反応物を常温に冷却した。反応混合物
を減圧下(25℃/10mmHg)で溶媒を除去し、残渣に
水20mlを加え、10分間攪拌した。生成した沈澱物を
濾過した後、濾過液をクロロホルム5mlで洗浄し、1N
塩酸水溶液でpHを3にした。生成した沈澱物を濾過した
後、水5mlで2回、エタノールとエチルエーテル溶液
(1:4)5mlで1回洗った後、乾燥して固体状の標記
化合物0.499g(収率89%)を得た。 M.P.: 284-286(dec.) 〔α〕589 20: -41.8℃ (C=0.091, CHCl3) IR(KBr)cm-1: 1720, 1620 NMR(TFA-d1)ppm: 9.39(1H, s), 8.10(1H, t, J=8H), 5.
11-5.26(1H, m), 4.65-4.79(2H, m), 1.82(3H, d, J=6.
7H)
【0031】実施例9(−)9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3
(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,
3−de〕−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン
酸(式I;X=フルオロ)の製造 (+)エチル2−(2,3,4,5−テトラフルオロベ
ンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(I
I;X、X1 、X2 =フルオロ、R=エチル)0.26
g(0.56mmol)をテトラヒドロフラン15mlに入
れ、実施例8の方法で反応させ、固体状標記化合物0.
13g(収率84%)を得た。
(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,
3−de〕−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン
酸(式I;X=フルオロ)の製造 (+)エチル2−(2,3,4,5−テトラフルオロベ
ンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(I
I;X、X1 、X2 =フルオロ、R=エチル)0.26
g(0.56mmol)をテトラヒドロフラン15mlに入
れ、実施例8の方法で反応させ、固体状標記化合物0.
13g(収率84%)を得た。
【0032】実施例10(−)9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3
(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,
3−de〕−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン
酸(式I;X=フルオロ)の製造 (+)エチル2−(2,3,4,5−テトラフルオロベ
ンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(I
I;X、X1 、X2 =フルオロ、R=エチル)0.52
g(1.12mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解
したものに、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物
0.62g(2.2mmol)とフッ化カリウム水和物0.
32g(3.3mmol)を加えた。反応混合物を3時間加
熱攪拌した。反応物に10%水酸化カリウム水溶液5ml
を加え、1時間加熱還流した。減圧下(25℃/10mm
Hg)で溶媒を除去し、残渣に水20mlを加えた。水溶液
を塩化メチレン5mlで1回洗浄した後、1N 塩酸水溶液
でpHを3にした。生成した固体を濾過し、水5ml、エタ
ノールとエチルエーテル混合溶液(体積比1:4)5ml
で洗浄した後、乾燥して固体状標記化合物0.27g
(収率85%)を得た。
(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,
3−de〕−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン
酸(式I;X=フルオロ)の製造 (+)エチル2−(2,3,4,5−テトラフルオロベ
ンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリルオキ
シプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレート(I
I;X、X1 、X2 =フルオロ、R=エチル)0.52
g(1.12mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解
したものに、テトラブチルアンモニウムクロリド水和物
0.62g(2.2mmol)とフッ化カリウム水和物0.
32g(3.3mmol)を加えた。反応混合物を3時間加
熱攪拌した。反応物に10%水酸化カリウム水溶液5ml
を加え、1時間加熱還流した。減圧下(25℃/10mm
Hg)で溶媒を除去し、残渣に水20mlを加えた。水溶液
を塩化メチレン5mlで1回洗浄した後、1N 塩酸水溶液
でpHを3にした。生成した固体を濾過し、水5ml、エタ
ノールとエチルエーテル混合溶液(体積比1:4)5ml
で洗浄した後、乾燥して固体状標記化合物0.27g
(収率85%)を得た。
【0033】実施例11(−)9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3
(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,
3−de〕−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン
酸(式I;X=フルオロ)の製造 (+)エチル2−(2−ニトロ−3,4,5−トリフル
オロベンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレー
ト(II;X、X1 =フルオロ、X2 =ニトロ、R=エチ
ル)0.33g(0.67mmol)をテトラヒドロフラン
10mlで実施例10と同じ方法で反応させ、固体状標記
化合物0.157g(収率83%)を得た。
(S)−メチル−7−オキソ−7H−ピリド〔1,2,
3−de〕−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン
酸(式I;X=フルオロ)の製造 (+)エチル2−(2−ニトロ−3,4,5−トリフル
オロベンゾイル)−3−(1−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシプロパン−2(S)−イル)アミノアクリレー
ト(II;X、X1 =フルオロ、X2 =ニトロ、R=エチ
ル)0.33g(0.67mmol)をテトラヒドロフラン
10mlで実施例10と同じ方法で反応させ、固体状標記
化合物0.157g(収率83%)を得た。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−87577(JP,A) TETRAHEDRON LETTE RS;VOL.26(NO.16)P1931− 34(1988) CHEMICAL AND PHAR MACEUTICAL BULLETI N;VOL.34,(NO.10)P4098− 4102(1986) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07F 7/18 C07D 498/06 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式(V)の(+)シリルオキシアク
リレート誘導体と一般式(VI)のベンゾイルクロリド誘
導体とを、有機溶媒中塩基の存在下で、反応させること
を特徴とする、一般式(II)の(+)2−ベンゾイル−
3−(シリルオキシプロパン−2(S)−イル)アミノ
アクリレート誘導体の製造方法。 【化2】 〔式中、Xはフッ素又は塩素原子を示し、X1 及びX2
はハロゲン原子又はニトロ基を示し、R、R1 、R2 及
びR3 は炭素数1〜8のアルキル基を示す〕 - 【請求項2】 塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、
4−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、2,6−
ルチジン、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウン
デセ−7−エン及び1,5−ジアザビシクロ〔4.3.
0〕ノネ−5−エンから選択される、請求項1の製造方
法。 - 【請求項3】 一般式(V)で表される(+)シリルオ
キシアクリレート誘導体。 【化3】 〔式中、R、R1 、R2 及びR3 は炭素数1〜8のアル
キル基を示す〕 - 【請求項4】 一般式(III)の(+)アクリレート誘導
体に一般式(IV)のトリアルキルシリルクロリドを、塩
基の存在下で反応させることを特徴とする、請求項3の
一般式(V)の(+)シリルオキシアクリレート誘導体
の製造方法。 【化4】 〔式中、R、R1 、R2 及びR3 は炭素数1〜8のアル
キル基を示す〕
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---|---|---|---|
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KR1019940011460A KR0132189B1 (ko) | 1994-05-26 | 1994-05-26 | (-)-3(s)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 |
KR1019940011748A KR0145352B1 (ko) | 1994-05-28 | 1994-05-28 | (+)2-벤조일-3-(실릴옥시프로피-2(s)-일)아미노 아크릴레이트 유도체 및 그 제조방법 |
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-
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- 1995-01-24 JP JP7008714A patent/JP2752593B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
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JPH07258265A (ja) | 1995-10-09 |
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