KR0132189B1 - (-)-3(s)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 박테리아에 강한 살균효과를 나타내는 항균제 제조에 유용한 중간체인 일반식(Ⅰ)로 표시되는 (-)-3(S)-메틸피리도벤즈옥사진카르복실산 유도체 제조방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)에서 X는 불소 또는 염소원자를 표시한다.
본 발명에서는 일반식(Ⅱ)의 (+)2-벤조일-3-(실릴옥시프로피-2(S)-일)아미노아크릴레이트유도체를 유기용매중에서 테트라알킬플루오라이드나 테트라알킬할라이드와 메탈플루오라이드 혼합물과 가열 반응시킨 후 메탈히드록시드 또는 메탈카보네이트를 물 또는 물과 알콜의 액에 녹여 가한 후 가열반응시켜 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조한다.
일반식(Ⅱ)에서 X는 불소 또는 염소원자, X1, X2는 할로겐원자 또는 니트로기, R, R1, R2, R3, R4는 탄소원자 1 내지 8개의 알킬 또는 아릴기를 표시한다.
Description
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 (-)-3(S)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실산의 진보된 제조방법에 관한 것으로 이들 화합물들은 박테리아에 강한 살균효과를 나타내는 향균제 제조의 유용한 중간체이다(Drugs of the Future 1992, 17(2) : 559-563)).
일반식(Ⅰ)에서 X는 불소 또는 염소원자를 표시한다.
본 발명은 보다 상세하게는 상기 일반식(Ⅰ)을 갖는 (-)2,3-디히드로-9-플루오로-10-할로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산 유도체에 관한 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 공지의 방법으로는 일본 특허공보 특공소 62-215591; 일본 특허공보 특공소 62-198685, 유럽특허 225552등에 기재되어 있으나 반응공정이 길고, 수율이 낮거나 이성질체 분리법을 사용하는 등 공업적 생산에 적합하지 않는 단점들을 지니고 있다.
본 발명은 앞에서 기술한 공지의 방법과는 달리 어려운 반응공정이 필요하지 않고 경제적이며 진보된 방법으로 본 발명의 신규 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 단일용기에서 테트라암모니움알킬할라이드와 반응후 염기와 반응시키면 1단계 고리화반응, 보호기제거반응, 2단계 고리화반응, 가수분해 등 4단계 공정이 1개 반응기내에서 완결되는 매우 경제적이고 진보된 고수율의 제조방법이다.
일반식(Ⅱ)에서 X는 불소 또는 염소원자, X1, X2는 할로겐원자 또는 니트로기를 표시하고, R, R1, R2, R3는 탄소원자 1내지 8개의 알킬 또는 아릴기를 표시한다.
본 발명의 제조방법을 보다 상세하게 설명하면 일반식(Ⅱ)의 혼합물을 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등과 같은 유기용매 중에서 테트라알킬암모니움플루오라이드나 테트라알킬암모니움할라이드와 금속플루오라이드 혼합물을 가하고, 30℃ 내지 100℃ 1내지 3시간 가열교반시킨 후 메탈히드록시드 또는 메탈카르보네이트를 물 또는 물과 알코올의 혼합용액에 녹여 가한 후 1 내지 3시간 가열시키면 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다.
이때 일반식(Ⅱ)의 화합물과 테트라알킬암모니움플루오라이드의 당량비는 2 내지 4가 바람직하다. 일반식(Ⅱ)의 화합물과 테트라알킬암모니움할라이드의 당량비는 2 내지 4가 바람직하며 테트라알킬할라이드와 메탈플루오라이드의 당량비는 2가 바람직하다. 일반식(Ⅱ)의 화합물과 메탈히드록시드 또는 메탈카르보네이트의 당량비는 2 내지 4가 바람직하다.
본 발명에서 사용할 수 있는 테트라알킬암모니움플루오라이드는 테트라메틸암모니움플루오라이드, 테트라에틸암모니움플루오라이드, 테트라부틸암모니움플루오라이드 등이며, 테트라알킬암모니움할라이드는 테트라메틸암모니움클로라이드, 테트라메틸암모니움브로마이드, 테트라메틸암모니움요오도, 테트라에틸암모니움브로마이드, 테트라에틸암모니움브로마이드, 테트라에틸암모니움요오도, 테트라프로필암모니움브로마이드, 테트라프로필암모니움요오드, 테트라부틸암모니움클로라이드, 테트라부틸암모니움브로마이드, 테트라부틸암모니움요오드, 테트라펜틸암모니움브로마이드, 테트라펜틸암모니움요오드 등이다. 여기서 메탈플루오라이드는 세시움플루오라이드, 포타시움플루오라이드, 칼슘플루오라이드, 나토륨플루오라이드 등이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 메탈히드록시는 칼슘히드록시드, 나토륨히드록시드, 포타시움히드록시드, 카리움히드록시드, 리티움히드록시드 등이며, 메탈카르보네이트는 포타시움카르보네이트, 나토륨카르보네이트, 리티움카르보네이트, 바리움카르보네이트 등이다. 알코올과 물의 부피비는 2 내지 3이 바람직하다.
신규한 일반식(Ⅱ)의 화합물들은 본 발명자들이 동일자로 특허출원한 (+)2-벤조일-3-(실릴옥시프로피-2(S)-일)아미노아크릴레이트 유도체 및 그 제조방법에 그 제조방법을 상세히 설명한 바와 같이 (+)아크릴레이트 유도체로부터 2단계 공정으로 제조할 수 있다.
이와 같이 본 발명은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 출발물질로 사용하여 위에 기술한 방법에 의해 제조될 수 있기 때문에 기존의 방법과 비교할 때 본 발명은 새롭고도 진보된 고수율의 제조방법이다. 생성물은 증발, 여과, 추출, 재결정 및 그들의 조합과 같은 종래의 기술에 의해서 분리하고 정제할 수 있다.
다음 실시예들로 본 발명을 더 상세히 설명하겠으나, 본 발명은 반드시 이 범위에 국한되는 것은 아니다. 달리 표시가 없으면 퍼센트, 비율등은 중량에 의한 것이다.
[실시예 1]
(-)9,10-디플루오르-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(I,X=플루오로)의 제조
(+)에틸 2-(2-니트로-3,4,5-트리플루오로)벤조일-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시프로피-2(S)-일)아미노아크릴레이트(II,X,X1=플루오로, X2=니트로,R=에틸) 0.975g(1.99밀리몰)을 30ml의 테트라히드로퓨란에 넣고 테트라히드로퓨란에 녹아 있는 1.0M 테트라부틸암모니움플루오라이드 6.96ml(7밀리몰)을 가하고 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응혼합물에 5ml의 10% 포타시움히드록시 수용액을 가하고 30분간 가열환류시킨후 반응물을 상온으로 냉각시킨다. 반응혼합물을 감압하(25℃/10mmHg)에서 용매를 제거하고 잔사에 20ml의 물을 가하고 10분간 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과한 후 여과액을 5ml의 클로로포름으로 세정하고 1N 염산 수용액으로 pH를 3으로 맞춘다. 생성된 침전물을 여과한후 5ml의 물로 두면, 5ml의 에탄올과 에틸에테르 혼합용액(1 : 4)로 한번 씻은 후 건조시켜 0.499g(89% 수율)의 고체상의 목적화합물을 얻었다.
M.P. : 284~296(dec.)
IR(KBr)cm-1: 1720,1620
NMR(TFA-d1)ppm : 9.39(1H,s), 8.10(1H,t,J=8H), 5.11~5,26(1H,m), 4.65~4.79(2H,m), 1.82(3H,d,J=6.7H)
[실시예 2]
(-)9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(I, X=플루오로)의 제조
(+)에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로)벤조일-3-[(1-t-부틸디메틸실릴옥시프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트(II,X,X1,X2=플루오로,R=에틸) 0.26g(0.56밀리몰)을 15ml의 테트라퓨란에 넣고 실시예 1의 방법으로 반응시켜 0.13g(84% 수율)의 고체상 목적화합물이 얻어진다.
[실시예 3]
(-)9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(I, X=플루오로)의 제조
(+)에틸 2-(2,3,4,5-테트라플루오로)벤조일-3-[(1-t-부틸디메틸실릴옥시프로피-2(S)-일)아미노]아크릴레이트(II,X,X1,X2=플루오로,R=에틸) 0.52g(1.12밀리몰)을 10ml의 테트라히드로퓨란에 용해한 것에 테트라부틸암모니움클로라이드히드레이트 0.62g(2.2밀리몰)과 포타시움플루오라이드히드레이트 0.32g(3.3밀리몰)을가한다. 반응혼합물을 3시간 가열교반시킨다. 반응물에 5ml의 10% 포타시움히드록시 수용액을 가하고, 1시간 가열환류시킨다. 감압하(25℃/10mmHg)에서 용매를 제거하고 잔사에 20ml의 물을 가한다. 수용액을 5ml의 메틸렌클로라이드로 한번 세정한 후 1N 염산수용액으로 pH를 3으로 맞춘다. 생성된 고체를 여과하고, 5ml의 물, 5ml의 에탄올과 에틸에테르 혼합용액(부피비 1 :4)으로 세정한 후 건조시켜 0.27g(85% 수율)의 고체상 목적화합물을얻었다.
[실시예 4]
(-)9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리드[1,2,3-de]-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실산(I, X=플루오로)의 제조
(+)에틸 2-(2-니트로-3,4,5-트리플루오로)벤조일-3-[(1-t-부틸디메틸실릴옥시프로피-2(S)일)아미노]아크릴레이트(II,X,X1플루오로,X2=니트로,R=에틸) 0.33g(0.67밀리몰)을 10ml의 테트라히드로퓨란에서 실시예 3과 같은 방법으로 반응시켜 0.157g(83% 수율)의 고체상 목적화합물을 얻었다.
Claims (6)
- 일반식(Ⅱ)의 (+)2-벤조일-3-(실릴옥시프로피-2(S)-일)아미노아크릴레이트 유도체를 유기용매중에서 테트라알킬암모니움플루오라이드나 테트라알킬암모니움할라이드와 메탈플루오라이드 혼합물과 30℃ 내지 100℃에서 1 내지 3시간 가열교반시킨후 메탈히드록시드 또는 메탈카르보네이트를 물 또는 물과 알코올의 혼합액에 녹여 가한 후 1 내지 3시간 가열시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 (-)-3(S)-메틸피리도벤즈옥사진카르복실산의 제조방법.일반식(Ⅰ)에서 X는 불소 또는 염소원자를 표시한다.일반식(Ⅱ)에서 X는 불소 또는 염소원자, X1, X2는 할로겐원자 또는 니트로기를 표시하고, R, R1, R2, R3는 탄소원자 1 내지 8개의 알킬 또는 알릴기를 표시한다.
- 제1항에 있어서, 유기용매는 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 파리딘, 디메틸포름아미드 또는 디옥산으로 구성된 군에서 선택한 것인 일반식(Ⅰ)의 (-)-3(S)-메틸피리도벤즈옥사진카르복실산 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 테트라알킬암모니움플루오라이드는 테트라메틸암모니움플루오라이드, 테트라에틸암모니움플루오라이드 또는 테트라부틸암모니움플루오라이드로 구성된 군에서 선택한 것인 일반식(Ⅰ)의 (-)-3(S)-메틸피리도벤즈옥사진카르복실산 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 테트라알킬암모니움할라이드는 테트라메틸암모니움플루오라이드, 테트라메틸암모니움브로마이드, 테트라메틸암모니움요오드, 테트라에틸암모니움클로라이드, 테트라에틸암모니움브로마이드, 테트라에틸암모니움요오드, 테트라프로필암모니움브로마이드, 테트라프로필암모니움요오드, 테트라부틸암모니움클로라이드, 테트라부틸암모니움브로마이드, 테트라부틸암모니움요오드, 테트라펜틸암모니움브로마이드 또는 테트라암모니움요오드로 구성된 군에서 선택한 것인 일반식(Ⅰ)의 (-)-3(S)-메틸피리도벤즈옥사진카르복실산 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 메탈플루오라이드는 세시움플루오라이드, 포타시움플루오라이드, 칼슘플루오라이드 또는 나토륨플루오라이드로 구성된 군에서 선택한 것인 일반식(Ⅰ)의 (-)-3(S)-메틸피리도벤즈옥사진카르복실산 유도체의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 메탈히드록시드는 칼슘히드록시드, 나토륨히드록시드, 포타시움히드록시드, 카리움히드록시드, 리티움히드록시드, 메탈카르보네이트는 포타시움카르보네이트, 나토륨카르보네이트, 리티움카르보네이트 또는 바리움카르보네이트로 구성된 군에서 선택한 것인 일반식(Ⅰ)의 (-)-3(S)-메틸피리도벤즈옥사진카르복실산 유도체의 제조방법.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| KR1019940011460A KR0132189B1 (ko) | 1994-05-26 | 1994-05-26 | (-)-3(s)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 |
| JP7008714A JP2752593B2 (ja) | 1994-03-22 | 1995-01-24 | （−）−３（ｓ）−メチルピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019940011460A KR0132189B1 (ko) | 1994-05-26 | 1994-05-26 | (-)-3(s)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 |
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| KR950032207A KR950032207A (ko) | 1995-12-20 |
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Family
ID=19383787
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1019940011460A KR0132189B1 (ko) | 1994-03-22 | 1994-05-26 | (-)-3(s)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 |
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-
1994
- 1994-05-26 KR KR1019940011460A patent/KR0132189B1/ko not_active IP Right Cessation
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| KR950032207A (ko) | 1995-12-20 |
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