JPH05339238A - テトラヒドロキノリン誘導体のラセミ化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は、優れた抗菌剤を合成するための中間
体として好適なテトラヒドロキノリン誘導体の製造法を
提供することを目的とする。 【構成】本発明の方法は、一般式 【化１】 〔式中Ｘ¹ 及びＸ² はそれぞれハロゲン原子を示す。Ｒ
は低級アルキル基を示す。＊は不斉炭素原子を示す。〕
で表わされる光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体を
ラセミ化して一般式 【化２】 〔式中Ｘ¹ 、Ｘ² 及びＲは前記に同じ。〕で表わされる
テトラヒドロキノリン誘導体を得る方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、テトラヒドロキノリン
誘導体のラセミ化方法に関する。

【０００２】

【発明の開示】本発明は、一般式

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中Ｘ¹ 及びＸ² はそれぞれハロゲン原
子を示す。Ｒは低級アルキル基を示す。＊は不斉炭素原
子を示す。〕で表わされる光学活性なテトラヒドロキノ
リン誘導体をラセミ化して一般式

【０００５】

【化４】

【０００６】〔式中Ｘ¹ 、Ｘ² 及びＲは前記に同じ。〕
で表わされるテトラヒドロキノリン誘導体を得ることを
特徴とする光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体のラ
セミ化方法を提供するものである。

【０００７】本発明の方法により得られるテトラヒドロ
キノリン誘導体のラセミ体は、優れた抗菌剤として有用
な光学活性な一般式

【０００８】

【化５】

【０００９】〔式中Ｘ² 、Ｒ及び＊は前記に同じ。Ｒ¹
はヒドロキシメチル基で置換されていてもよい１−ピロ
リジニル基、１，２，５，６−テトラヒドロ−１−ピリ
ジル基、オキソ基置換１−ピペラジニル基、基

【００１０】

【化６】

【００１１】（Ｒ² は水素原子、ハロゲン原子もしくは
水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基又はハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル基を
示す。）又は基

【００１２】

【化７】

【００１３】（Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、水酸基、フェニル低級アルキル基、低級
アルカノイルオキシ基、低級アルキル基もしくは低級ア
ルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基、オキソ
基又はカルバモイル基、ｎは１又は２、Ｚは酸素原子、
硫黄原子又はメチレン基をそれぞれ示す。）を示す。〕
で表わされるベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン
酸誘導体を合成するための中間体として有用である。

【００１４】本明細書において、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、
Ｒ³ 、Ｘ¹ 及びＸ² で示される各基は、より具体的には
それぞれ次の通りである。

【００１５】ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素
及び沃素原子を例示できる。

【００１６】低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００１７】ヒドロキシメチル基で置換されていてもよ
い１−ピロリジニル基としては、１−ピロリジニル、２
−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル、３−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル基等を例示できる。

【００１８】オキソ基置換１−ピペラジニル基として
は、２−オキソ−１−ピペラジニル、３−オキソ−１−
ピペラジニル、４−オキソ−１−ピペラジニル基等を例
示できる。

【００１９】ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されて
いてもよい低級アルキル基としては、前記低級アルキル
基に加えて、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、
ジクロロメチル、トリブロモメチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−
クロロエチル、１，２−ジクロロエチル、３，３，３−
トリクロロプロピル、３−フルオロプロピル、４−クロ
ロブチル、３−クロロブチル、ヒドロキシメチル、２−
ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−
ジヒドロキシプロピル、５−ヒドロキシペンチル、２，
３，４−トリヒドロキシヘキシル、４−ヒドロキシブチ
ル、２−ヒドロキシプロピル等の１〜３個のハロゲン原
子もしくは水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００２０】ハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリブロモアセチル、２，２−ジクロロプ
ロピオニル、モノクロロアセチル、２−クロロブチリ
ル、ペンタフルオロプロピオニル、ヘプタフルオロブチ
リル基等の１〜７個のハロゲン原子で置換されていても
よい炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を
例示できる。

【００２１】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示
できる。

【００２２】フェニル低級アルキル基としては、ベンジ
ル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、１−フ
ェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニル
プロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、
３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１，１−ジ
メチル−２−フェニルエチル、５−フェニルペンチル、
６−フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロ
ピル基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基を例示でき
る。

【００２３】低級アルカノイルオキシ基としては、ホル
ミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブ
チリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、
ヘキサノイルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルカノイルオキシ基を例示できる。

【００２４】低級アルカノイル基としては、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルカノイル基を例示できる。

【００２５】低級アルキル基もしくは低級アルカノイル
基で置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ、
Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルア
ミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ホ
ルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミ
ノ、ヘキサノイルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基もしくは炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基
を例示できる。

【００２６】本発明の上記一般式（１）で表わされる光
学活性なテトラヒドロキノリン誘導体のラセミ化は、無
溶媒下又は適当な溶媒中、好ましくは無溶媒下に、強酸
又はルイス酸で処理することにより行なわれる。ここで
溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、アニソ
ール等の芳香族エーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン、テトラリン
等の脂環族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非
プロトン性極性溶媒、水又はこれらの混合溶媒等を挙げ
ることができる。また強酸としては、例えばｐＨ２より
強い酸、具体的にはｐ−トルエンスルホン酸・水和物、
濃硫酸、濃塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、カンファー−１０−スルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、ルイス酸（例えば三弗化硼素・ジエチル
エーテル、塩化アルミニウム、塩化第二錫、四塩化チタ
ン、チタンテトライソプロポキシド等）等を挙げること
ができる。斯かる強酸の中でも、メタンスルホン酸を用
いると、低温で且つ短時間で反応が進行するので好適で
ある。上記強酸の使用量としては、処理すべきテトラヒ
ドロキノリン誘導体に対して通常２〜３倍モル以下であ
ればよいが、０．１倍モル〜等モル程度とするのが好ま
しい。上記強酸処理は、通常７０℃〜溶媒の沸点付近、
好ましくは１００〜１８０℃程度で行なうのがよい。

【００２７】上記で得られた一般式（２）で表わされる
テトラヒドロキノリン誘導体（ラセミ体）は、例えば下
記に示す方法により一般式（３）で表わされるベンゾ
〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体に誘導され
得る。

【００２８】一般式（２）の化合物の光学分割は、例え
ば適当な溶媒中、該化合物に光学活性化合物を反応させ
て一般式（２）の化合物の塩を形成させ、これを分別結
晶後、得られた光学活性化合物の塩を脱塩することによ
り行なわれる。

【００２９】塩形成反応で使用される光学活性化合物
は、一般式（２）の化合物と塩を形成し得る化合物であ
る限り公知のものを広く使用でき、例えば（＋）及び
（−）の酒石酸、（−）のリンゴ酸、（−）のマンデル
酸、Ｄ及びＬのカンファー−１０−スルホン酸等の光学
活性な酸を例示できる。これらの中でも、Ｄ及びＬのジ
−Ｏ−ベンゾイル酒石酸が好ましく、特にＸ¹ 及びＸ²
が共に弗素原子を示す一般式（２）の化合物である場合
には、結晶性、分離度が共に良好で、しかも結晶速度が
速い上に、使用量も少量でよいという利点を有してい
る。

【００３０】塩形成反応で使用される溶媒としては、通
常の光学分割において使用される溶媒をいずれも使用可
能であり、例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジグライム等のエーテル
類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素
類、シクロヘキサン等の脂環族炭化水素類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、アセトン、ア
セトニトリル等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を挙
げることができる。一般式（２）の化合物に対する光学
活性化合物の使用量としては、通常０．３〜３倍モル程
度、好ましくは０．５倍モル〜等モル程度とするのがよ
い。該反応は、通常０〜１００℃程度、好ましくは室温
〜５０℃付近にて好適に進行する。

【００３１】上記で形成された一般式（２）の化合物の
塩を分別結晶する方法としては、従来公知の方法をいず
れも適用でき、斯くして光学活性な一般式

【００３２】

【化８】

【００３３】〔式中Ｘ¹ 、Ｘ² 、Ｒ及び＊は前記に同
じ。〕で表わされる化合物の塩を単離することができ
る。

【００３４】引続き行なわれる光学活性な一般式（４）
の塩の脱塩化反応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶
媒中で行なわれる。ここで使用される溶媒としては、前
記塩形成反応で使用される溶媒をいずれも使用すること
ができる。また塩基性化合物としては、例えば水酸化ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基等を挙げることができる。斯かる塩基性化合物は、
通常大過剰量使用するのがよい。

【００３５】斯くして得られる一般式（４）の化合物
は、例えば次に示す方法に従い、一般式（３）で表わさ
れるベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体
に誘導され得る。即ち、一般式（４）の化合物にジアル
キルアルコキシメチレンマロネートを反応させ、次いで
得られる化合物を環化し、更に加水分解して一般式

【００３６】

【化９】

【００３７】〔式中Ｘ¹ 、Ｘ² 、Ｒ及び＊は前記に同
じ。〕で表わされる化合物を得、最後にこの一般式
（５）の化合物に一般式 Ｒ¹ Ｈ （６） 〔式中Ｒ¹ は前記に同じ。〕で表わされる化合物を反応
させることにより製造される（特開昭６３−１９２７５
３号公報参照）。

【００３８】また一般式（３）で表わされるベンゾ〔ｉ
ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体は、下記反応式
−１に示す方法によっても製造され得る。

【００３９】

【化１０】

【００４０】〔式中Ｘ¹ 、Ｘ² 、Ｒ及び＊は前記に同
じ。Ｒ⁴ 及びＲ⁵ はそれぞれ低級アルキル基を示す。〕
一般式（７）の化合物は、一般式（５）の化合物に一般
式

【００４１】

【化１１】

【００４２】〔式中Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記に同じ。Ｒ⁶ は
低級アルキル基を示す。〕で表わされる化合物を反応さ
せるか、一般式（５）の化合物にＢ₂ Ｏ₃ と無水酢酸及
び／又は酢酸とを反応させることにより製造される。該
反応は、適当な溶媒中で行なわれる。用いられる溶媒と
しては、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素
類、シクロヘキサン等の脂環族炭化水素類、無水酢酸等
の無水低級アルカン酸類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ア
セトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒又は
これらの混合溶媒等を挙げることができる。一般式
（５）の化合物に対する一般式（９）の化合物又はＢ₂
Ｏ₃ と無水酢酸及び／又は酢酸の使用量としては、通常
少なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜１０倍モル
程度とするのがよい。該反応は、通常室温〜２００℃程
度、好ましくは室温〜１５０℃付近にて好適に進行し、
一般に１０分〜５時間程度にて該反応は完結する。

【００４３】一般式（７）の化合物と一般式（６）の化
合物との反応は、不活性溶媒中で行なわれる。用いられ
る溶媒としては、具体的には水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、アミルアルコー
ル、イソアミルアルコール等のアルコール類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキ
サン、ジグライム等のエーテル類、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等を挙げることができる。これらのうち、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド及びヘキサメチル
リン酸トリアミドが好ましい。一般式（７）の化合物と
一般式（６）の化合物との使用割合としては、特に限定
されず広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に
対して後者を等モル量以上、好ましくは等モル〜６倍モ
ル量程度用いるのがよい。該反応は、脱酸剤の存在下に
行なってもよい。斯かる脱酸剤としては、具体的には炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン、キノリ
ン、Ｎ−メチルピロリドン、トリエチルアミン等の第３
級アミン類等を例示できる。該反応は、通常１〜２０気
圧、好ましくは１〜１０気圧の圧力下、通常１００〜２
５０℃、好ましくは１２０〜２００℃にて行なわれ、一
般に５〜２０時間程度で終了する。斯くして一般式
（８）の化合物が製造される。

【００４４】一般式（８）の化合物の加水分解は、常法
に従い、適当な溶媒中酸又は塩基性化合物の存在下に行
なわれる。溶媒としては、不活性溶媒である限り特に限
定がなく、例えば水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン類、ジオキサン、エチレングリコール
ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトニトリル等や
これらの混合溶媒等を使用することができる。また、酸
としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、酢
酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等を、塩基性化合物と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機アルカリ化
合物等をそれぞれ使用することができる。該加水分解
は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃程
度で好適に進行し、一般に０．１〜３０時間程度で終了
する。

【００４５】上記各反応で得られた化合物は、通常の分
離手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラ
フィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒
抽出法等により反応系より容易に単離精製され得る。

【００４６】

【発明の効果】従来、優れた抗菌剤として有用な光学活
性な上記一般式（３）で表わされるベンゾ〔ｉｊ〕キノ
リジン−２−カルボン酸誘導体〔（−）体〕を得る方法
としては、本発明の方法により得られる上記一般式
（２）で表わされるテトラヒドロキノリン誘導体のラセ
ミ体を光学分割し、分別晶出を行なう方法が採用されて
きた（特開昭６３−１９２７５３号公報参照）。本発明
は、上記従来の方法で不要物として単離される〔（＋）
体〕を収率、品質共に良好に回収し、反復使用を可能な
らしめたものであり、その工業的意義は極めて大きい。

【００４７】

【実施例】以下に実施例及び参考例を掲げて本発明をよ
り一層明らかにする。

【００４８】実施例１ （＋）−５，６−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナルジン（６４％ｅ．ｅ．）１００ｇ（０．５
４６モル）及びメタンスルホン酸７．０８ｍｌ（０．１
０９モル）を無溶媒下、１２０℃で７時間加熱すると、
完全にラセミ化した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し
た後、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗
浄し、次に減圧留去して、（±）−５，６−ジフルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロキナルジン９９．２ｇ
を得た。

【００４９】収率：９９．２％、純度９８．０％ 〔α〕_D ²¹＝±０°（メタノール、ｃ＝１．０）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
６．６１−６．８６，６．０３−６．２１（２Ｈ，
ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．２６（１Ｈ，
ｍ）、２．８３，２．６１（各１Ｈ，ｍ）、１．９２，
１．４７（各１Ｈ，ｍ）、１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）。

【００５０】実施例２ （＋）−５，６−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナルジン（５４．３％ ｅ．ｅ．）１１．１ｇ
に無溶媒でｐ−トルエンスルホン酸・１水和物５００ｍ
ｇ（０．０４３Ｍ）を加えてアルゴン気流下、１６０℃
で３時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
後、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して粗
（±）−５，６−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナルジンを得た。更に粗（±）−５，６−ジフ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナルジンを減
圧蒸留して（±）−５，６−ジフルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロキナルジン９．７ｇを得た。

【００５１】収率：８７．４％、光学純度：０％ｅ．
ｅ． 融点：２９℃ 沸点：８４〜９３℃／０．１５ｍｍＨｇ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．２０（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４０〜１．６１（１Ｈ，ｍ）、
１．８６〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、２．５３〜２．７４
（１Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．９４（１Ｈ，ｍ）、３．
２２〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｂ
ｓ）、６．０６〜６．１９（１Ｈ，ｍ）、６．７５（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。

【００５２】実施例３ （−）−５，６−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナルジンを用い、上記実施例２と同様にして
（±）−５，６−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナルジンを得た。

【００５３】融点：２９℃ 参考例１ （−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸４．９３ｇを酢酸エ
チル１４．８ｍｌに溶解し、これに（±）−５，６−ジ
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナルジン
４．５８ｇを加え、室温で１時間攪拌した。析出晶を濾
取し、６０％メタノールより再結晶して、（−）−ジ−
Ｏ−ベンゾイル酒石酸−（−）−５，６−ジフルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロキナルジン５．２８ｇを
得た。

【００５４】光学純度１００％ｅ．ｅ． 比施光度：〔α〕_D ²⁰＝−１０４°（メタノール、ｃ＝
１．０） 融点：１７２〜１７６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ；１．１０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２０〜１．４５（１Ｈ，
ｍ）、１．７８〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、２．４５〜
２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．３０（１Ｈ，
ｍ）、５．８８（２Ｈ，ｓ）、６．１７〜６．２８（１
Ｈ，ｍ）、６．７０〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．５１
〜７．８０（６Ｈ，ｍ）、７．９６〜８．１０（４Ｈ，
ｍ）。

【００５５】参考例２ （−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸−（−）−５，６−
ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナルジン
３３．５０ｇを塩化メチレン３３５ｍｌに懸濁し、１．
５％水酸化ナトリウム水で洗浄した。有機層を芒硝乾燥
後、濾過、濃縮した。残渣オイルにエトキシメチレンマ
ロン酸ジエチルエステル２０．１１ｇを加え、１３０℃
で３時間反応した。ポリリン酸３１．３６ｇを１３０℃
に加熱攪拌し、これに上記で得られた反応混合物を滴下
後、１時間同温度で反応した。反応混合物にエタノール
１７０ｍｌ、濃塩酸１１．３ｍｌ及び水１１３ｍｌを加
え、２時間還流後、冷却した。更に水２２０ｍｌを加え
て攪拌後、析出晶を濾取、水洗し、（−）−８，９−ジ
フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ
−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸１５．２８ｇを得た。この化合物は、更に精製する
ことなく、次の反応（参考例３）に供した。

【００５６】該化合物をジメチルホルムアミドより再結
晶を繰り返して、精製品を得た。その物性は、以下の通
りである。

【００５７】融点：２８３℃ 比施光度：〔α〕_D ²⁰＝−５２．３°（メタノール、ｃ
＝１．０） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ；１．４１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０５〜２．３３（２Ｈ，
ｍ）、２．８５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、４．９０〜
５．０７（１Ｈ，ｍ）、８．０２〜８．１７（１Ｈ，
ｍ）、９．０７（１Ｈ，ｓ）、１４．９４（１Ｈ，ｂ
ｓ）。

【００５８】参考例３ 酢酸９．１ｍｌ、無水酢酸２０ｍｌ及び無水硼酸２．０
２ｇを２時間還流した。得られた溶液に上記参考例３で
得られた（−）−８，９−ジフルオロ−５−メチル−
６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸１４．７５ｇを加
えて１時間還流後、更にトルエン２２１ｍｌを加えた。
反応液を冷却し、析出晶を濾取、乾燥して、（−）−
（Ｏ−Ｂ）−ジアセトキシ−（８，９−ジフルオロ−
６，７−ジヒドロ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５
Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボニルオキシ
ボランを得た。この化合物は、更に精製することなく、
次の反応（参考例４）に供した。

【００５９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．６２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９７（３Ｈ，
ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、２．２５〜２．４３（２
Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．４５（２Ｈ，ｍ）、５．０５
〜５．２１（１Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ）、９．３２（１Ｈ，ｓ）。

【００６０】参考例４ 上記参考例３で得られた（−）−８，９−ジフルオロ−
５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５
Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸のキレ
ート体１９７６ｇ、４−ヒドロキシピペリジン１４７３
ｇ及びアセトニトリル９．９ｌを５０〜６０℃で４時間
攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣に水２９．６ｌを
加え、攪拌後、析出晶を濾取した。結晶に２５％水酸化
ナトリウム水２．５３ｌ、アセトニトリル７．９ｌ及び
水１５．８ｌを加え、室温で攪拌した。反応混合液が均
一溶液となったら、濃塩酸２．０ｌを加えて攪拌し、析
出晶を濾取した。得られた結晶を５０％エタノールより
再結晶して、（−）−８−（４−ヒドロキシピペリジニ
ル）−９−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−
１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−
２−カルボン酸１２８６ｇを得た。

【００６１】融点：２６２℃ 比施光度：〔α〕_D ²⁰＝−３１４°（メタノール、ｃ＝
１．０） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．５４（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５７〜１．８８（３Ｈ，ｍ）、
１．８８〜２．１５（３Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．２６
（２Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．
９８〜３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．４０（３
Ｈ，ｍ）、３．８１〜４．０３（１Ｈ，ｍ）、４．４７
〜４．６４（１Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）、１５．１０（１
Ｈ，ｂｓ）。

【００６２】参考例５ （−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸・水和物５
６．５ｇを酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、（±）−
５，６−ジフルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン５０．０ｇを加えた後、室温で１時
間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチル２０ｍｌで洗
浄して、（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸−（−）−
５，６−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ナルジンの結晶７１．７ｇを得た。

【００６３】収率：４８．５％、光学純度：５５．６％
ｅ．ｅ． 上記（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸・水和物
の代りに（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸・無
水和物５３．８ｇを用いた場合も同様の結果が得られ
た。

【００６４】上記で得られた（−）−ジ−Ｏ−ベンゾイ
ル酒石酸−（−）−５，６−ジフルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロキナルジンの結晶６８．６ｇを６０％
メタノール水溶液（１３．５倍量）で２回再結晶して結
晶４９．９ｇを得た（収率：７２．８％、光学純度：１
００％ｅ．ｅ．）。該結晶４２．０ｇを１．５％水酸化
ナトリウム水溶液５００ｍｌに懸濁し、酢酸エチル５０
０ｍｌで抽出した。酢酸エチル層を１．５％水酸化ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧留去して（−）−５，６−ジフルオ
ロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン１４．１ｇを得た。

【００６５】収率：９９．２％ 比施光度：〔α〕_D ²⁰＝−６２．０°（メタノール、ｃ
＝１．０）。

【００６６】参考例６ 上記参考例５における酢酸エチル中で晶析させた後の母
液を酢酸エチルで希釈後、１．５％水酸化ナトリウム水
溶液で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧留去して（＋）−５，６−ジフルオ
ロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン２４．１ｇを得た。

【００６７】収率：４８．２％、光学純度：５４．３％
ｅ．ｅ． 比施光度：〔α〕_D ²¹＝＋２８．５°（メタノール、ｃ
＝１．０）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｘ¹ 及びＸ² はそれぞれハロゲン原子を示す。Ｒ
   は低級アルキル基を示す。＊は不斉炭素原子を示す。〕
   で表わされる光学活性なテトラヒドロキノリン誘導体を
   ラセミ化して一般式 【化２】 〔式中Ｘ¹ 、Ｘ² 及びＲは前記に同じ。〕で表わされる
   テトラヒドロキノリン誘導体を得ることを特徴とする光
   学活性なテトラヒドロキノリン誘導体のラセミ化方法。