JPS63192753A - テトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皇束上Ω■里方１ 本発明は、テトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法に
関する。

及更り皿示 本発明は、一般式 〔式中Ｘ１及びＸ２はそれぞれハロゲン原子を示す。Ｒ
は低級アルキル基を示す。〕 で表わされるテトラヒドロキノリン誘導体を光学分割し
て、光学活性な一般式 〔式中Ｘｌ、Ｘ２及びＲは前記に同じ。〕で表わされる
テトラヒドロキノリン誘導体を得ることを特徴とするテ
トラヒドロキノリン誘導体の光学分割法を提供するもの
である。

本発明の方法で得＝られる上記一般式（１）の化合物は
、優れた抗菌剤として有用な光学活性な下記一般式（３
“）で表わされるベンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−カル
ボン酸誘導体を合成するための中間体として有用である
。

（式中Ｘ２及びＲは前記に同じ。Ｒ１はヒドロキシメチ
ル基で置換されていてもよい１−ピロリジニル基、１，
２，５．６−テトラヒドロ−１−ピリジル基、オキソ基
置換１−ピペラジニルゲン原子もしくは水酸基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基又はハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルカノイル基を示す。）又キル
基、低級アルコキシ基、水酸基、フェニル低級アルキル
基、低級アルカノイルオキシ基、低級フルキル基もしく
は低級アルカノイル基で置換されていてもよいアミン基
、オキソ基又はカルバモイル基、ｎは１又は２、Ｚは酸
素原子、硫黄原子又はメチレン基をそれぞれ示す。）を
示す。〕 本明細書において、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３、Ｘｌ及び
Ｘ２で示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通
りである。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を例示できる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を例示できる。

ヒドロキシメチル基で置換されていてもよい１−ピロリ
ジニル基としては、１−ピロリジニル、２−ヒドロキシ
メチル−１−ピロリジニル、３−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル基等を例示できる。

オキソ基置換１−ピペラジニル基としては、２−オキソ
−１−ピペラジニル、３−オキソ−１−ピペラジニル、
４−オキソ−１−ピペラジニル基等を例示できる。

ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよい低
級アルキル基としては、前記低級アルキル基に加えて、
トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチ
ル、トリブロモメチル、２゜２．２−トリフルオロエチ
ル、２，２．２−トリクロロエチル、２−クロロエチル
、１，２−ジクロロエチル、３．３．３−トリクロロプ
ロピル、３−フルオロプロピル、４−クロロブチル、３
−クロロブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシ
プロピル、５−ヒドロキシペンチル、２．３．４−トリ
ヒドロキシへキシル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒド
ロキシプロピル基等の１〜３個のハロゲン原子もしくは
水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を例示できる。

ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルカノイル
基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、インバレリル、ヘキサ
ノイル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、
トリブロモアセチル、２．２−ジクロロプロピオニル、
モノクロロアセチル、２−クロロブチリル、ペンタフル
オロプロピオニル、ヘプタフルオロブチリル基等の１〜
７個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピ
ル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１
−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニル
ブチル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチル−２−
フェニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニル
ヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等のア
ルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル
基であるフェニルアルキル基を例示できる。

低級アルカノイルオキジ基としては、ホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ
、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、ヘキサノイル
オキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノ
イルオキシ基を例示できる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキ
サノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイル基を例示できる。

低級アルキル基もしくは低級アルカノイル基で置換され
ていてもよいアミノ基としては、アミノ、Ｎ−メチルア
ミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロとルアミノ、Ｎ−イ
ソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
エチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ
イソプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ−メ
チル−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ホルミルアミノ
、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、ヘキサノイ
ルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎮状ア
ルキル基もしくは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状
アルカノイル基で置換されていてもよいアミノ基を例示
できる。

本発明の一般式（２）で表わされる化合物の光学分割は
、例えば適当な溶媒中、該化合物に光学活性化合物を反
応させて一般式（２）の化合物の塩を形成させ、これを
分別結晶後、得られた光学活性な一般式（１）の化合物
の塩を脱塩化することにより行なわれる。

塩形成反応で使用される光学活性化合物は、一般式（２
）の化合物と塩を形成し得る化合物である限り公知のも
のを広く使用でき、例えば（＋）及び（−）の酒石酸、
（−）のリンゴ酸、（−゛）のマンデル酸、Ｄ及びＬの
カンファー１０−スルホン酸等の光学活性な酸を例示で
きる。これらの中でもＤ及びＬのカンファー１０−スル
ホン酸が特に好ましい。塩形成反応で使用される溶媒と
しては、通常の光学分割において使用される溶媒をいず
れも使用可能であり、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール等のアルコール類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム等の
エーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン、シクロヘキ
サン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、アセトン、アセトニトリル等の極性溶媒又はこれら
の混合溶媒等を挙げることができる。

一般式（２）の化合物に対する光学活性化合物の使用量
としては、通常０．３〜３倍モル程度、好ましくは０．
５倍モル〜等モル程度とするのがよい。該反応は、通常
Ｏ〜１００℃程度、好ましくは室温〜５０’Ｃ付近にて
好適に進行する。

上記で形成された一般式（２）の化合物の塩を分別結晶
する方法としては、従来公知の方法をいずれも適用でき
、斯くして光学活性な一般式（１）の塩を単離すること
ができる。

引続き行なわれる光学活性な一般式（１）の塩の悦塩化
反応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行なわ
れる。ここで使用される溶媒としては、前記塩形成反応
で使用される溶媒をいずれも使用することができる。ま
た塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を挙げ
ることができる。斯かる塩基性化合物は、通常大過剰量
使用するのがよい。

上記で得られた光学活性な一般式（１）の化合物は、下
記反応式−１に示す方法により、優゛れた抗菌剤として
有用な一般式（３）の化合物に誘導することができる。

反応式−１ 〔式中Ｒ，Ｒ’　、Ｘ’及びＸ２は前記に同じ。

Ｒ４、Ｒ５、Ｒｅ　、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ低級アル
キル基を示す。〕 一般式（１）の化合物と一般式（５）の化合物との反応
は、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパツ
ール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等を挙げることができる。該反応は、無溶媒下にて行な
うのが好適である。一般式（１）の化合物に対する一般
式（５）の化合物の使用量としては、通常等モル以上、
好ましくは等モル〜１．５倍モル量とするのがよい。該
反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは６０〜１
５０℃程度で好適に進行し、一般に０．５〜４０時間程
度で完結する。

斯くして一般式（７）の化合物が製造される。

一般式（１）の化合物と一般式く４）の化合物との反応
は、上記一般式（１）の化合物と一般式（５〉の化合物
との反応と同様の反応条件下にて行なうことができ、斯
くして一般式（６）の化合物が容易に製造される。

一般式（６）の化合物又は一般式（７）の化合物の環化
反応は；従来公知の各種環化反応、例えば加熱による方
法、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニ
ルクロライド、濃塩酸、ポリリン酸等の酸性物質を用い
る環化法等に従い行ない得る。加熱による環化法を採用
する場合、高沸点炭化水素類及び高沸点エーテル類、例
えばテトラリン、ジフェニルエーテル、ジエチレングリ
コール、ジメチルエーテル等の溶媒を用い、通常’１０
０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃の加熱条件
を採用できる。また酸性物質を用いる環化法を採用する
場合、該酸性物質を化合物（６）又は（７）に対して等
モル量〜大過剰量、好ましくは１０〜２０倍量用い、通
常１００〜１５０℃で０．５〜６時間程度反応させれば
よい。化合物（７）を原料化合物とした場合には、上記
環化反応により目的とする一般式（８）の化合物を収得
し得る。また化合物（６）を原料化合物とした場合には
、上記環化反応により一般式 〔式中Ｒ，Ｒ３、Ｘ’及びＸ２は前記に同じ。〕で表わ
される化合物を収得でき、該化合物は単離して又は単離
することなく次の加水分解反応に供される。

一般式（１０）の化合物の加水分解反応は、常法に従い
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸、
酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等の慣用の触媒の存
在下に行なわれる。

該反応は、一般には水、メタノール、エタノール、イソ
プロパツール、ジオキサン、エチレングリコール、アセ
トン、メチルエチルケトン、酢酸等の通常の溶媒中で実
施される。該反応の反応温度は、通常室温〜２００℃、
好ましくは５０〜１５０℃である。斯くして一般式（８
）の化合物が製造される。

一般式（８）の化合物と一般式（９）の化合物との反応
において、両者の使用割合としては特に限定されず広い
範囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に対して後者
を等モル量以上、好ましくは等モル−６倍モル量用いる
のがよい。該反応は、不活性溶媒中で行なわれる。斯か
る溶媒としては、具体的には水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、ブタノール、アミルアルコール
、イソアミルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等を例示できる。これらのうちジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びヘキサ
メチルリン酸トリアミドが好ましい。該反応は、脱酸剤
の存在下に行なってもよい。斯かる脱酸剤としては、具
体的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン
、キノリン、Ｎ−メチルピロリドン、トリエチルアミン
等の第３級アミン類等を例示できる。該反応は、通常１
〜２０気圧、好ましくは１〜１０気圧の圧力下、通常１
００〜２５０℃、好ましくは１２０〜２００℃にて行な
われ、一般に５〜２０時間程時間路了する。斯くして一
般式（３）の化合物が製造される。

上記各方法で製造される本発明の化合物及びそれを中間
体とした最終化合物等は、通常の分離手段、例えば蒸留
法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等により容易
に反応系より単離精製され得る。

衷−一厘一一１ 以下に参考例及び実施例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。

参考例１ （±）−５−ブロモ−６−フルオロ−１，２゜３．４−
テトラヒドロキノリン６００ｇをアセトン５００ｍ１２
に溶解し、Ｄ−カンフ７−−１０−スルホン酸３４０ｇ
のアセトン１Ｑ懸濁液を撹拌しながら加える。添加終了
後、析出した結晶を液収、エタノールより２回再結晶し
て（−）−５−ブロモー６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−Ｄ−カンファー−１０−スル
ホン酸塩４０５．５ｇを得る。

（（Ｚ）”０−−１０．２°　（１ｗ／ｖ％、メタ／−
／Ｌ／）Ｏ 融点：２２４．５℃、無色板状晶 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ＝　：　３４２０．２９５０゜２７
００．２５１０，１７４０，１２００゜１１６０．１０
４０ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δｐｐ川：用、８３　（
３Ｈ，ｓ）、１．０９　（３１−１，ｓ）、１．３３〜
１．４５　（１Ｈ，ｍ）、 １．５２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５５〜
１．６５　（１）（、ｍ＞、１．８１〜２．０９　（４
Ｈ，ｍ＞、 ２．２０〜２．４０　（２Ｈ，ｍ）、 ２．３０〜３．３２　（６Ｈ，ｍ）、 ３．５８〜３．７６　（ＩＨ，ｍ）、 ７．３０　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ。

８．０Ｈｚ＞、 ７．４７　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ。

９．０Ｈ２） 参考例２ 参考例１の析出した結晶を取除いた炉液を留去して得ら
れた残渣に２Ｑアセトンを加えて溶解し、し−カンファ
ー−１０−スルホン酸・１水和物２５０９を撹拌しなが
ら徐々に加えていく。析出した結晶を枦取、アセトンで
洗浄後、エタノールにて２回再結晶して（＋）−５−ブ
ロモ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−し−カンファー−１０−スルホン酸塩４０４．
０Ｑを得る。

（α〕２°＝＋１０．６°　（１ｗ／ｖ％１．ｌ／−ル
）融点：２２４．９℃、無色板状晶 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　３４２０，２９５０゜２７
００．２５１０，１７４０．１２００゜１１６０．１０
４０ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＰ！３）６ｐｐｍ　：０．８３
　（３）−ｆ、ｓ）、１．０９　（３Ｈ，ｓ）、１．３
３〜１．４５　（１Ｈ，ｍ＞、 １．５２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ）、１．５５〜
１．６５　（１Ｈ，ｍ＞、 １．８１〜２．０９　（４Ｈ，ｍ＞、 ２．２０〜２．４０　（２Ｈ，ｍ＞、 ２．３０〜３．３２　（６Ｈ，ｍ＞、 ３．５８〜３．７６　（ＩＨ，ｍ＞、 ７．３０　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ。

８．０Ｈｚ＞、 ７．４７　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−８，８Ｈｚ。

９．０Ｈｚ＞ 実施例１ （−）−５−ブロモ−６−フルオロ−１，２゜３．４−
テトラヒドロキノリン−Ｄ−カンファー−１０−スルホ
ン酸塩３８８ｇをジクロロメタン／飽和炭酸ナトリウム
水溶液−’［／１．５９の混合液で抽出して、（−）−
５−ブロモー６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン２０２ｇを得る。

（α）２０＝−４６，１°　（１ｗ／ｖ％、メタノール
）光学純度　１００％ｅ／ｅ ＩＲ（ニート）ｃｍ−’　：３４２０，２９５０゜２８
５０．１４９０．１２５０．８００’　ＨＮＭＲ（ＣＤ
ＣＱ３）δｐｐｍ　：１．１９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
０Ｈｚ）、１．４０〜１．６０　（１Ｈ，ｍ）、 １．８８〜２．０３　（１Ｈ，ｍ＞、 ２．５３〜２．７６　（１ｔ−（、ｍ）、２．７８〜２
．９５　（１Ｈ，ｍ）、 ３．１７〜３．３５　（１日、ｍ＞、 ３．４５〜３．７０　（ｉｆ−１，ｂｒ）、６．３５　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ。

８．８Ｈｚ＞、 ６．７５　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ。

８．６Ｈｚ） 実施例２ （＋）−５−ブロモ−６−フルオロ−１，２゜３，４−
テトラヒドロキノリン−Ｌ−カンファー−１０−スルホ
ン酸塩を用い、上記実施例１と同様にして、（＋）　−
５−ブロモ−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリンを得る。

〔α）２０＝＋４６．　ｏ”　　（１ｗ／ｖ％、メタノ
ール）光学純度　１００％ｅ／ｅ ＩＲに−ト）ｃｍ−’　：３４２０．２９５０゜２８５
０．１４９０，１２５０．８００’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＱ３　）δｐｐｍ　：１．１９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６
，０Ｈｚ＞、１．４０〜１．６０　（１Ｈ，ｍ＞、 １．８８〜２．０３　（１Ｈ，ｍ）、 ２．５３〜２．７６　（ｉｔ−１，ｍ）、２．７８〜２
．９５　（ＩＨ，ｍ＞、 ３．１７〜３．３５　（ＩＨ，ｍ＞、 ３．４５〜３．７０　（１Ｈ，ｂｒ）、６．３５　（１
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ。

８．８Ｈｚ＞、 ６．７５　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ。

８．６Ｈ２） 参考例３ （−）−５−ブロモ−６−フルオロ−１，２゜３．４−
テトラヒドロキノリン２０２ｇ及びジエチルエトキシメ
チレンマロネート５９０（］の混合物を約１３０℃にて
３６時間加熱撹拌後、該混合物を約１２０″Ｃにてポリ
リン酸５９０ｇ中に徐々に滴下する。２時間加熱後、該
混合物を氷水に注ぎ込み、水酸化カリウム水溶液にてｐ
Ｈ；３に調整する。析出晶を濾取し、水酸化カリウム水
溶液中で１時間加熱還流後、濃塩酸にてｐＨ＝５に調整
する。析出晶を枦取し、ジメチルホルムアミドにて再結
晶、次いでエタノールで洗浄して（−）−８−ブロモ−
９−フルオロ−５−メチル−６゜７−シヒドロー１−オ
キソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−カ
ルボン酸１８７．６９を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３６５０〜３１５９゜３０
９０．２８００〜２２００，１７２０゜１６２０．１５
５０，１５１０，１４７５゜１４５０．１４２５ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δｐｐｍ　：１．
４７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，８ｔ−（ｚ）、２．２１〜
２．３６　（２Ｈ，ｍ＞、 ３．０３〜３．２９　（２Ｈ，ｍ）、 ３．９８〜５．１３　（１Ｈ，ｍ）、 ８．１２　（１）（、ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ＞、９．１５
　（１Ｈ，ｓ） 参考例４ （＋）−５−ブロモー６−フルオロ−１，２゜３．４−
テトラヒドロキノリンを用い、上記参考例３と同様にし
て、（十）　−８−ブロモ−９−フルオロ−５−メチル
−６，７−シヒドロー１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ
（ｉｊ）キノリジン−２−カルボン酸を得る。

再結晶）、無色柱状晶 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：３６５０〜３１５０゜３０９
０．２８００〜２２００．１７２０゜１６２０．１５５
０，１５１０，１４７５゜１４５０．１４２５ ’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　６１）Ｉ）ＩＩＩ
　：１．４７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ＞、２．２
１〜２．３６　（２Ｈ，ｍ＞、 ３．０３〜３．２９　（２Ｈ，ｍ＞、 ３．９８〜５．１３　（ＩＨ，ｍ）、 ８．１２　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、９．１５　
（１Ｈ，ｓ） 参考例５ （−）−８−ブロモ−９−フルオロ−５−メチル−６，
７−シヒドロー１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ
）キノリジン−２−カルボン酸８０９．４−ヒドロキシ
ピペリジン１２０ｇ及びヘキサメチルリン酸トリアミド
６４０ｍＧの混合物を１４０℃で５時間加熱撹拌する。

溶媒を濃縮後、残渣に２Ｎ−塩酸５００戒を加える。析
出晶を枦取し、５％水酸化ナトリウム水溶液／ジクロロ
メタンにて抽出、精製後、酢酸エチル／テトラヒドロフ
ラン＝９／２及び９／１にて２回再結晶を行ない、（−
）−８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−９−
フルオロ−５−メチル−６，７−シヒドロー１−オキソ
−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−カルボ
ン酸４．１ｇを得る。

〔α）２０−−３１３．Ｏｏ　（１Ｗ／Ｖ％、メタ／−
／Ｌ、）光学純度　１００％ｅ／ｅ 融点：２５９．６℃、淡黄色線状 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，２９５０゜２８４
０．１７２０，１６２０，１４４０゜１０７０．８２０ ’　　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）δｐｐｍ　　：１．４
９　＜３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ２）、１．５５〜１．８
２　（３Ｈ，ｍ＞、 １．９１〜２．２０　（４Ｈ，ｍ＞、 ２．７５〜３．３５　＜６Ｈ，ｍ）、 ３．８０〜４．００　（１Ｈ，ｂｒ）、４．４０〜４．
６０　（１Ｈ，ｍ）、 ７．９８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈ２）、８．６５
　（１Ｈ，ｓ） 参考例６ （＋）−８−ブロモ−９−フルオロ−５−メチル−６，
７−シヒドロー１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（ｉｊ
）キノリジン−２−カルボン酸５０ｇ、４−ヒドロキシ
ピペリジン７５ｇ及びヘキサメチルリン酸トリアミド４
００１１１１２の混合物を１３０℃で７時間加熱撹拌す
る。溶媒を濃縮後、残渣に２Ｎ−塩酸３１０−を加える
。析出晶を枦取し、５％水酸化ナトリウム水溶液／ジク
ロロメタンにて抽出、精製後、酢酸エチル／テトラヒド
ロフラン＝９／１にて再結晶を行ない、（＋）−８−（
４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−９−フルオロ−
５−メチル−６，７−シヒドロー１−オキソ−１Ｈ，５
Ｈ−ベンゾ（ｉｊ）キノリジン−２−カルボン酸８．１
９を１尋る。

（α）２’＝＋３１２．０”　　（１ｗ／ｖ％、メタノ
ール）光学純度　１００％ｅ／ｅ 融点：２５９．８℃、淡黄色線状 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”　：３４５０，２９５０゜２８４
０．１７２０，１６２０，１４４０゜１０７０．８２０ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｉ３）δｐｐｍ　：１．４９
　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ＞、１．５５〜１．８２
　（３Ｈ，ｍ＞、 １．９１〜２．２０　（４Ｈ，ｍ＞、 ２．７５〜３．３５　（６Ｈ，ｍ）、 ３．８０〜４．００　（１Ｈ，ｂｒ）、４．４０〜４．
６０　（ＩＨ，ｍ）、 ７．９８　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ＞、８．６５
　（ＩＨ，Ｓ） （以　上） 手続補正書（自制 昭和６２年　４月１４日 特許庁長官　　　黒用＋ｙＪ磁　　　殿　　ゝ゛１、事
件の表示 昭和６２年特　許　願第２６４５４　　号２°　発明ｏ
名称　デトラヒド０中ノリシ誘導体の光学分割法３、補
正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ピル　電話（０６）２
０３−０９４１（ｔｔ）８、補正の内容 別紙添附の通り 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書第１９頁下から第５行及び第２１頁第６行ｒ
２．８０−８．８２Ｊとあるをそれぞれ「２．６０〜８
．８２Ｊと訂正する。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［１］一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中Ｘ＾１及びＸ＾２はそれぞれハロゲン原子を示す
   。Ｒは低級アルキル基を示す。〕で表わされるテトラヒ
   ドロキノリン誘導体を光学分割して、光学活性な一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中Ｘ＾１、Ｘ＾２及びＲは前記に同じ。〕で表わさ
   れるテトラヒドロキノリン誘導体を得ることを特徴とす
   るテトラヒドロキノリン誘導体の光学分割法。