CH640228A5

CH640228A5 - 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diones

Info

Publication number: CH640228A5
Application number: CH357382A
Authority: CH
Inventors: Kenneth George Holden
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1977-01-19
Filing date: 1982-06-09
Publication date: 1983-12-30
Also published as: FR2384759A1; GB1597911A; LU78873A1; DE2802086A1; HU175836B; IE46761B1; JPS6040423B2; NL7800637A; FR2378017A1; CH642634A5; GB1597912A; CA1090334A; FR2384759B1; SE437265B; SE7800455L; ZA777444B; DK19978A; BE862878A; IE780111L; AU510459B2

Description

Die Erfindung betrifft die in Patentanspruch 1 gekennzeichneten Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen wertvoll sind. The invention relates to the compounds of general formula II characterized in claim 1, which are valuable as intermediates for the preparation of pharmacologically active compounds.

In einer Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel II bedeutet Ri ein Wasserstoffatom. In dieser Untergruppe bedeutet der Rest R2 speziell ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy- oder Hydroxygruppe. Die 9-Methylthioverbindungen sind bevorzugt. In a subgroup of the compounds of the general formula II, Ri denotes a hydrogen atom. The radical R2 in this subgroup specifically denotes a hydrogen or chlorine atom, a methyl, trifluoromethyl, methoxy or hydroxyl group. The 9-methylthio compounds are preferred.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbin-säure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicyl-säure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronen-säure, Gluconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure und Benzolsulfonsäure. Die quartären Salze, einschliesslich der Sulfoniumderivate, leiten sich von organischen Halogeniden ab, beispielsweise niederen Alkylhaloge-niden, wie Methylbromid, Methyljodid, Ethyljodid, Ben-zylchlorid, Methyltosylat oder Methylmesylat. The salts of the compounds of the general formula II can be derived from inorganic or organic acids. Specific examples of the acids which can be used for salt formation are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, cyclohexylsulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, pamoic acid, succinic acid, bismethylene salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanoic acid, ethanoic acid, oxydisulfonic acid, acetic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, ethane disulfonic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, ethane disulfonic acid , Salicylic acid, citric acid, gluconic acid, aspartic acid, stearic acid, palmitic acid, itaconic acid, glycolic acid, p-aminobenzoic acid, glutamic acid and benzenesulfonic acid. The quaternary salts, including the sulfonium derivatives, are derived from organic halides, for example lower alkyl halides, such as methyl bromide, methyl iodide, ethyl iodide, benzyl chloride, methyl tosylate or methyl mesylate.

Bestimmte l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine sind in den US-PSen 3 393 192 und 3 795 683, der GB-PS 1 118 688 und der CH-PS 555 831 beschrieben. In diesen Druckschriften sind auch 7,8-Dihydroxy-l-phenyl-3-benza-zepine und verschiedene Zwischenprodukte beschrieben. Certain l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepines are described in US Pat. Nos. 3,393,192 and 3,795,683, British Pat. No. 1,118,688 and Swiss Pat. No. 555,831. These documents also describe 7,8-dihydroxy-1-phenyl-3-benza-zepine and various intermediates.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können in Form von Diastereomeren vorliegen, die in die d- oder 1-Iso-meren gespalten werden können. Die Spaltung der optischen Isomeren kann durch fraktionierende Umkristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren aus entsprechenden The compounds of general formula II can be in the form of diastereomers which can be cleaved into the d- or 1-isomers. The optical isomers can be cleaved by fractional recrystallization of their salts with optically active acids from corresponding

Lösungsmitteln erfolgen. Die Erfindung umfasst sämtliche Isomeren und deren Gemische. Solvents. The invention encompasses all isomers and their mixtures.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. The examples illustrate the invention.

Beispiel 1 example 1

Eine Suspension von 34 g (0,101 Mol) l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-l H-3-benzazepin-hydrobromid in 275 ml Methanol wird mit einer Lösung von 25,2 g (0,111 Mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in 125 ml Methanol rasch bei 0°C unter Rühren und unter Argon als Schutzgas versetzt. Nach lstündigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch filtriert und die orange Fällung mit 75 ml kaltem Methanol, sodann 100 ml Ethylacetat und hierauf 100 ml Diethylether gewaschen. Danach wird das Produkt unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 32,8 g (0,89 Mol; 97% d.Th.) 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dion-hydrobromid vom F. 164 bis 165°C (Zers.) erhalten. A suspension of 34 g (0.101 mol) of l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-1 H-3-benzazepine hydrobromide in 275 ml of methanol is mixed with a solution of 25.2 g (0.111 mol) 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l, 4-benzoquinone in 125 ml of methanol were added rapidly at 0 ° C. with stirring and under argon as a protective gas. After stirring for 1 hour at 0 ° C., the reaction mixture is filtered and the orange precipitate is washed with 75 ml of cold methanol, then 100 ml of ethyl acetate and then 100 ml of diethyl ether. The product is then dried under reduced pressure at room temperature. 32.8 g (0.89 mol; 97% of theory) of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine-7,8-dione hydrobromide of F. 164 obtained up to 165 ° C (dec.).

In eine Suspension von 5 g (0,015 Mol) l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dion (hergestellt aus dem Salz) in 150 ml Methanol wird unter Rühren in starkem Strom Methylmercaptan eingeleitet. Das orange gefärbte Chinon geht rasch in Lösung. Es wird eine hellgelbe Lösung erhalten, die eingedampft wird. Es werden 5,5 g eines Rückstands erhalten, der aus einem Gemisch der Hydrobromide von 1 -Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-Methylthio-7,8-dihy-droxy-lH-3-benzazepinund l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-Dihydroxy-9-methylthio-l H-3-benzazepin besteht. Das 9-Isomer kann durch Auflösen des Rückstandes in Methanol und Verdünnen der Lösung mit Ethylacetat bis zum Trübungspunkt unmittelbar auskristallisiert werden. Es werden In a suspension of 5 g (0.015 mol) of l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine-7,8-dione (prepared from the salt) in 150 ml of methanol is stirred vigorously Stream of methyl mercaptan initiated. The orange colored quinone quickly dissolves. A light yellow solution is obtained which is evaporated. 5.5 g of a residue are obtained which consist of a mixture of the hydrobromides of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihydroxy-1H-3-benzazepine and 1- Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-9-methylthio-1 H-3-benzazepine. The 9-isomer can be crystallized immediately by dissolving the residue in methanol and diluting the solution with ethyl acetate to the cloud point. It will

2.2 g eines Produkts erhalten, das noch geringe Mengen des 6-Isomers enthält. Eine völlige Trennung wird durch Chromatographie an Kieselgel erreicht. Zu diesem Zweck werden Obtain 2.2 g of a product which still contains small amounts of the 6-isomer. Complete separation is achieved by chromatography on silica gel. For this purpose

3.3 g des Gemisches der Isomeren in 3,2 ml Methanol gelöst und mit Chloroform auf 80 ml verdünnt. Diese Lösung wird auf eine mit 100 g Kieselgel gefüllte Säule mit den Abmessungen 4,5 x 15 cm gegeben und mit einem linearen Gradienten von Chloroform mit ansteigender Konzentration von Methanol (1000 ml, 5% bis 20% Methanol) eluiert. Zunächst wird das 6-Isomer isoliert, sodann ein Gemisch der 6- und 9-Isomeren, und hierauf das 9-Isomer. Die Fraktionen mit dem reinen 6-Isomer werden vereinigt und eingedampft. Es werden 1,4 g eines Rückstands erhalten, der aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute 0,64 g (0,0017 Mol; 11% d.Th.) vom F. 258°C (Zers.). 3.3 g of the mixture of the isomers dissolved in 3.2 ml of methanol and diluted to 80 ml with chloroform. This solution is placed on a column filled with 100 g of silica gel with the dimensions 4.5 × 15 cm and eluted with a linear gradient of chloroform with increasing concentration of methanol (1000 ml, 5% to 20% methanol). First the 6-isomer is isolated, then a mixture of the 6- and 9-isomers, and then the 9-isomer. The fractions with the pure 6-isomer are combined and evaporated. 1.4 g of a residue are obtained, which is recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate. Yield 0.64 g (0.0017 mol; 11% of theory) of melting point 258 ° C (dec.).

Die Fraktionen mit dem reinen 9-Isomer werden ebenfalls vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird mit den 2,2 g des durch unmittelbare Kristallisation erhaltenen Produkts vereinigt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Ethylacetat werden 1,25 g (0,0034 Mol; 22% d.Th.) reines 9-Isomer vom F. 270°C (Zers.) erhalten. The fractions with the pure 9 isomer are also combined and evaporated. The residue is combined with the 2.2 g of the product obtained by direct crystallization. After recrystallization from a mixture of methanol and ethyl acetate, 1.25 g (0.0034 mol; 22% of theory) of pure 9-isomer of melting point 270 ° C. (decomp.) Are obtained.

Beispiel 2 Example 2

3,7 g (0,0145 Mol) l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihy-droxy-lH-3-benzazepin werden in 25 ml Aceton aufge-schlämmtund mit 0,07 g (0,016 Mol; 10% Überschuss) Ethy-lenoxid versetzt. Das Gemisch wird in eine Druckflasche gegeben und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 60 bis 80°C erwärmt, sodann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es werden 4,5 g eines kristallinen Feststoffs erhalten. Dieser Feststoff wird in Ethylacetat aufgenommen, durch Zusatz von Diethylether ausgefällt und in Ethanol mittels einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid wird durch Zusatz von Diethylether ausgefällt. Nach dem 3.7 g (0.0145 mol) of l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepine are slurried in 25 ml of acetone and 0.07 g (0.016 mol; 10% excess) Ethylene oxide added. The mixture is placed in a pressure bottle and stirred at room temperature for 40 hours. The reaction mixture is then heated to 60 to 80 ° C. for 30 minutes, then cooled and filtered. The filtrate is evaporated. 4.5 g of a crystalline solid are obtained. This solid is taken up in ethyl acetate, precipitated by adding diethyl ether and converted into the hydrochloride in ethanol by means of a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. The hydrochloride is precipitated by adding diethyl ether. After this

5 5

10 10th

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Abfiltrieren und Trocknen werden 3,0 g (60% d.Th.) l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(ß-hydroxyethyl)-7,8-dihy-droxy-1 H-3-benzazepin-hydrochlorid erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethanol und Diethylether werden 1,9 g (38% d.Th.) der Verbindung vom F. 136 bis 137°C erhalten. Filter off and dry 3.0 g (60% of theory) of l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3- (ß-hydroxyethyl) -7,8-dihydroxy-1 H-3 -benzazepine hydrochloride obtained. After recrystallization from a mixture of ethanol and diethyl ether, 1.9 g (38% of theory) of the compound of mp 136 to 137 ° C. are obtained.

1,5 g der so erhaltenen ß-HydroxyethylVerbindung werden gemäss Beispiel 1 mit2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzo-chinon in Methanol umgesetzt. Es wird das l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(ß-hydroxyethyl)-lH-3-benzazepin-7,8-dion-hydrobromid erhalten. 1 g dieser Verbindung wird gemäss Beispiel 1 mit Methylmercaptan in Methanol zum 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(ß-hydroxyethyl)-6-methylthio-7,8-dihy-droxy-1 H-3-benzazepin-hydrobromid umgesetzt. 1.5 g of the β-hydroxyethyl compound thus obtained are reacted according to Example 1 with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in methanol. The l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3- (β-hydroxyethyl) -IH-3-benzazepine-7,8-dione hydrobromide is obtained. 1 g of this compound is converted according to Example 1 with methyl mercaptan in methanol to 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3- (ß-hydroxyethyl) -6-methylthio-7,8-dihydroxy-1 H- 3-benzazepine hydrobromide implemented.

Beispiel 3 Example 3

Ein Gemisch von 25 g (0,0874 Mol) 2-Methoxy-2-(m-triflu-ormethylphenyD-ethylbromid und 75 ml 2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylamin werden 2 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas auf 90 bis 95°C erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl-amin-hydrobromid aus. Das Produkt wird abfiltriert. Ausbeute 21,3 g. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck fraktionierend destilliert. Die bei 207 bis 232°C (1,3 bis 2,0 Torr) siedende Fraktion wird aufgefangen und in Diethylether in das Hydrochlorid überführt. Das so erhaltene Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Acetonitril und Diethylether umkristallisiert. Es werden 14,5 g (40% d.Th.) N-[2-Methoxy-2-(m-trifluormethylphenyl)-ethyl]-N-2-(3',4'-dimethoxyphenyl)-ethylamin-hydrochlorid vom F. 157 bis 160°C erhalten. A mixture of 25 g (0.0874 mol) of 2-methoxy-2- (m-trifluoromethylphenyD-ethyl bromide and 75 ml of 2- (3,4-dimethoxy-phenyl) -ethylamine are 2 hours under stirring and under nitrogen as Protective gas heated to 90 to 95 ° C. After cooling, the 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine hydrobromide crystallizes out. The product is filtered off. Yield 21.3 g. The filtrate is fractionally distilled under reduced pressure The fraction boiling at 207 to 232 ° C. (1.3 to 2.0 torr) is collected and converted into the hydrochloride in diethyl ether, and the hydrochloride thus obtained is recrystallized from a mixture of acetonitrile and diethyl ether, giving 14.5 g (40% of theory) N- [2-methoxy-2- (m-trifluoromethylphenyl) ethyl] -N-2- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) ethylamine hydrochloride, melting point 157 to 160 ° C received.

Eine 1,0-g-Probe (0,00238 Mol) dieser Verbindung wird in 20 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure eingetragen. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Diethylether digeriert. Es werden 1,0 g eines kristallinen Feststoffs erhalten. Ausbeute 89% der Theorie. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Ethanol und Diethylether umkristallisiert. Es wird das l-(m-Trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin-hydrobromid vom F. 153°C erhalten. Die Verbindung bildet ein Glas. A 1.0 g sample (0.00238 mol) of this compound is added to 20 ml of 48% hydrobromic acid. The mixture is heated under reflux for 1 hour with stirring and under nitrogen as a protective gas. The solution is then cooled, evaporated to dryness under reduced pressure and the residue digested with diethyl ether. 1.0 g of a crystalline solid are obtained. Yield 89% of theory. The product is recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether. The l- (m-trifluoromethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-1H-3-benzazepine hydrobromide of mp 153 ° C. is obtained. The connection forms a glass.

1 g der Base werden mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-ben-zochinon in Methanol zum Dion umgesetzt. Ausbeute 0,5 g. Die so erhaltene Verbindung wird mit Methylmercaptan zum ]-(m-Trifluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6-methyl-thio-7,8-dihydroxy-1 H-3-benzazepin-hydrobromid umgesetzt. 1 g of the base are reacted with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in methanol to form the dione. Yield 0.5 g. The compound thus obtained is reacted with methyl mercaptan to form] - (m-trifluoromethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihydroxy-1H-3-benzazepine hydrobromide.

Beispiel 4 Example 4

4,84 g (0,115 Mol) 57%iges Natriumhydrid werden mit Hexan gewaschen und sodann mit 70 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid 2 Stunden unter Argon als Schutzgas auf 65 bis 70°C verrührt. Hierauf wird das Gemisch mit 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verdünnt, sodann auf -5°C abgekühlt und innerhalb 3 Minuten mit einer Lösung von 23,5 g (0,115 Mol) Trimethylsulfoniumjodid in 100 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid versetzt. Nach lminütigem Rühren werden 11,5 g (0,0926 Mol) o-Tolualdehyd in mäs-siger Geschwindigkeit eingetragen, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 0 bis -5°C eingestellt wird. Das Gemisch wird 5 Minuten bei 0°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 500 ml Eiswasser verdünnt und 3mal mit Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck (0,25 bis 0,5 Torr) destilliert. 4.84 g (0.115 mol) of 57% sodium hydride are washed with hexane and then stirred with 70 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide at 65 to 70 ° C. for 2 hours under argon as a protective gas. The mixture is then diluted with 70 ml of anhydrous tetrahydrofuran, then cooled to -5 ° C. and a solution of 23.5 g (0.115 mol) of trimethylsulfonium iodide in 100 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide is added within 3 minutes. After stirring for 1 minute, 11.5 g (0.0926 mol) of o-tolualdehyde are introduced at a moderate rate, the temperature of the reaction mixture being adjusted to 0 to -5 ° C. The mixture is stirred for 5 minutes at 0 ° C. and for a further hour at room temperature, then diluted with 500 ml of ice water and extracted 3 times with diethyl ether. The ether solution is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue is distilled under reduced pressure (0.25 to 0.5 torr).

640228 640228

Es werden 10,25 g (83% d.Th.) o-Methylstyroloxid als helle Flüssigkeit vom Kp. 35 bis 38°C erhalten. 10.25 g (83% of theory) of o-methylstyrene oxide are obtained as a bright liquid with a boiling point of 35 to 38 ° C.

Ein Gemisch von 13,6 g (0,0753 Mol) Homoveratrylamin und 10,1 g (0,0753 Mol) o-Methylstyroloxid wird 16 Stunden unter Argon als Schutzgas auf 100°C erhitzt und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und Hexan verdünnt und im Eisbad abgekühlt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert. Es werden 8,6 g (36% d.Th.) A mixture of 13.6 g (0.0753 mol) of homoveratrylamine and 10.1 g (0.0753 mol) of o-methylstyrene oxide is heated to 100 ° C. under argon as a protective gas and stirred for 16 hours. The reaction mixture is then diluted with benzene and hexane and cooled in an ice bath. The precipitated crystals are filtered off and recrystallized from a mixture of benzene and hexane. 8.6 g (36% of theory)

2-Methyl-a-[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-aminomethyl]-benzylalkohol vom F. 91 bis 94°C erhalten. 2-Methyl-a- [N- (3,4-dimethoxyphenethyl) aminomethyl] benzyl alcohol of melting point 91 to 94 ° C.

Ein Gemisch von 8,5 g (0,0269 Mol) 2-methyl-a-[N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-aminomethyl]-benzylalkohol in 58 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird 2 Stunden unter Argon als Schutzgas unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Produkt abfiltriert und einmal aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert. Es werden 6,7 g (69% d.Th.) l-(2-Methylphenyl)-7,8-dihy-droxy-2,3,4,5-tetrahydro-l H-3-benzazepin-hydrobromid als Halbhydrat vom F. 232 bis 233°C erhalten. A mixture of 8.5 g (0.0269 mol) of 2-methyl-a- [N- (3,4-dimethoxyphenethyl) aminomethyl] benzyl alcohol in 58 ml of 48% hydrobromic acid is refluxed for 2 hours under argon as a protective gas heated. After cooling, the product formed is filtered off and recrystallized once from a mixture of ethanol and ethyl acetate. 6.7 g (69% of theory) of l- (2-methylphenyl) -7,8-dihydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrobromide are used as the hemihydrate obtained from F. 232 to 233 ° C.

5 g der erhaltenen Verbindung werden gemäss Beispiel 1 mit 1,4-Benzochinon oxidiert. Es wird das l-(2-Methyl-phenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7,8-dion erhalten. 2 g dieser Verbindung werden mit Methylmercaptan in Methanol zum l-(2-Methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihydroxy-1 H-3-benzazepin-hydrobromid umgesetzt. 5 g of the compound obtained are oxidized according to Example 1 with 1,4-benzoquinone. The l- (2-methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine-7,8-dione is obtained. 2 g of this compound are reacted with methyl mercaptan in methanol to give l- (2-methylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihydroxy-1H-3-benzazepine hydrobromide.

Bei Verwendung von m-Methylstyroloxid wird die entsprechende 7,8-Dihydroxy Verbindung vom F. 108 bis 110°C, sodann das 7,8-Dion und schliesslich das l-(3-Methyl-phenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihydroxy-1H- If m-methylstyrene oxide is used, the corresponding 7,8-dihydroxy compound has a melting point of 108 to 110 ° C., then the 7,8-dione and finally the 1- (3-methylphenyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihydroxy-1H-

3-benzazepin-hydrobromid erhalten. Obtained 3-benzazepine hydrobromide.

Unter Verwendung von m-Methoxystyroloxid wird die 7,8-Dihydroxy-m-hydroxyphenylverbindung (F. des Hydro-bromids 285°C), sodann das 7,8-Dion und schliesslich das l-(3-Hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihydroxy-1 H-3-benzazepin erhalten. Using m-methoxystyrene oxide, the 7,8-dihydroxy-m-hydroxyphenyl compound (F. of the hydrobromide 285 ° C), then the 7,8-dione and finally the l- (3-hydroxyphenyl) -2,3 , 4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihydroxy-1H-3-benzazepine.

Unter Verwendung von p-Chlorstyroloxid wird die entsprechende 7,8-Dihydroxy-p-chlorphenylverbindung vom F. 156 bis 164°C, sodann das 7,8-Dion und schliesslich das 1 -(p-Chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihy-droxy-1 H-3-benzazepin-hydrobromid erhalten. Using p-chlorostyrene oxide, the corresponding 7,8-dihydroxy-p-chlorophenyl compound of mp 156-164 ° C., then the 7,8-dione and finally the 1 - (p-chlorophenyl) -2,3,4 , 5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihydroxy-1H-3-benzazepine hydrobromide.

Unter Verwendung von p-Trifluormethylstyroloxid wird die entsprechende 7,8-Dihydroxy-p-trifluormethylphenyl-verbindung, sodann das Dion und schliesslich das l-(p-Tri-fluormethylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihydroxy-1 H-3-benzazepin-hydrobromid erhalten. Using p-trifluoromethylstyrene oxide, the corresponding 7,8-dihydroxy-p-trifluoromethylphenyl compound, then the dione and finally the l- (p-tri-fluoromethylphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio -7,8-dihydroxy-1 H-3-benzazepine hydrobromide obtained.

Beispiel 5 Example 5

Eine Aufschlämmung von 3,3 g (0,019 Mol) 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepin in 40 ml wasserfreiem Aceton wird mit 4,0 g wasserfreiem Kaliumcar-bonat versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff gerührt, mit einer geringen Menge Ascorbinsäure als Antioxidations-mittel versetzt, sodann auf 0°C abgekühlt und mit 1,57 g (0,0129 Mol) Allylbromid versetzt. Das Gemisch wird 2 bis 3 Stunden in der Kälte gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Hierauf wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und sodann abgekühlt, in Wasser gegossen und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt und eingedampft. Es werden 2,7 g (71% Rohausbeute) eines Feststoffs erhalten. Der Feststoff wird in siedendem Ether aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird mehrere Stunden stehengelassen. Danach wird die Lösung von einer geringen Menge einer Ausfällung abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer Etherlösung von Chlorwasserstoff versetzt und das ausgefällte Hydrochlorid abfiltriert und getrocknet. Es werden A slurry of 3.3 g (0.019 mol) of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepine in 40 ml of anhydrous acetone is mixed with 4.0 g of anhydrous potassium car- bonat offset. The mixture is stirred under nitrogen, mixed with a small amount of ascorbic acid as an antioxidant, then cooled to 0 ° C. and mixed with 1.57 g (0.0129 mol) of allyl bromide. The mixture is stirred in the cold for 2 to 3 hours, then warmed to room temperature and stirred for a further 12 hours. The mixture is then heated under reflux for 30 minutes and then cooled, poured into water and extracted 3 times with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are combined and evaporated. 2.7 g (71% crude yield) of a solid are obtained. The solid is taken up in boiling ether and the solution obtained is left to stand for several hours. The solution is then filtered off from a small amount of a precipitate. An ether solution of hydrogen chloride is added to the filtrate, and the precipitated hydrochloride is filtered off and dried. It will

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

640 228 640 228

4 4th

2,0 g eines amorphen, jedoch nicht hygroskopischen Feststoffs erhalten. Der Feststoff wird mit heissem Ethylacetat digeriert und sodann aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert. Es werden 0,85 g kristallines 1 -Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-allyl-7,8-dihydroxy-l H-3-ben-zazepin-hydrochlorid vom F. 232 bis 234°C (Zers.) erhalten. 2.0 g of an amorphous, but not hygroscopic solid were obtained. The solid is digested with hot ethyl acetate and then recrystallized from a mixture of ethanol and ethyl acetate. 0.85 g of crystalline 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-allyl-7,8-dihydroxy-1 H-3-ben-zazepine hydrochloride of mp 232 to 234 ° C ( Decomp.).

Diese Verbindung wird mit Chinon zum entsprechenden 7,8-Dion umgesetzt. Nach Umsetzung dieser Verbindung mit Methylmercaptan in Methanol wird das 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-allyi-6-methylthio-7,8-dihydroxy-1 H-3-benza-zepin erhalten. This compound is reacted with quinone to the corresponding 7,8-dione. After reacting this compound with methyl mercaptan in methanol, the 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-allyi-6-methylthio-7,8-dihydroxy-1 H-3-benza-zepin is obtained.

Bei Verwendung der 3-Methyl-, 3-Butyl- (F. des Hydrobro-mids 231 bis 234°C), und der 3-Benzylverbindung wird das i-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-6-methylthio-, 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-butyl-6-methylthio- und das When using the 3-methyl, 3-butyl (F. of the hydrobromide 231 to 234 ° C), and the 3-benzyl compound, the i-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl -6-methylthio-, 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-butyl-6-methylthio- and that

1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzyl-6-methylthio-7,8-dihy-droxy-1 H-3-benzazepin erhalten. Bei Verwendung von Phe-nethylbromid wird die entsprechende 3-Phenylethyl-6-me-thylthioverbindung erhalten. 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzyl-6-methylthio-7,8-dihydroxy-1 H-3-benzazepine was obtained. When using Phe-methylbromid the corresponding 3-phenylethyl-6-methylthio compound is obtained.

Beispiel 6 ' Example 6 '

5 g l-PhenyI-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihy-droxy-lH-3-benzazepin werden gemäss Beispiel 1 bei Raum-io temperatur mit 2,3-Dichlor-4,5-dicyano-l,4-benzochinon in Methanol oxidiert. Es werden 1 g 1-Phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-6-methylthio-lH-3-benzazepin-7,8-dion erhalten, das mit methylmercaptan in Methanol zum 1-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6,9-dimethylthio-7,8-dihydroxy-1 H-3-benzazepin 1S umgesetzt wird. 5 g of l-phenyI-2,3,4,5-tetrahydro-6-methylthio-7,8-dihydroxy-lH-3-benzazepine are, according to Example 1, at room temperature with 2,3-dichloro-4 , 5-dicyano-l, 4-benzoquinone oxidized in methanol. There are 1 g of 1-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-6-methylthio-1H-3-benzazepine-7,8-dione obtained, which with methyl mercaptan in methanol to 1-phenyl-2,3 , 4,5-tetrahydro-6,9-dimethylthio-7,8-dihydroxy-1 H-3-benzazepine 1S.

B B

Claims

640 228

2. Compounds according to claim 1 of the general formula II, in which Ri represents a hydrogen atom.

2nd

PATENT CLAIMS 1. l-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine-7,8-dione of the general formula II

NO

0 = J

in the Ri a hydrogen atom, a Ci-s-alkyl, hydroxy-ethyl, C.î-5-alkenyl, benzyl, phenethyl, carbobenzyloxy or Ci-s-alkanoyl group and R2 a hydrogen, fluorine , Chlorine, bromine or iodine atom, trifluoromethyl, methyl, methoxy or hydroxy group, and their salts with acids.

3. Compounds according to claim 1 or 2 of the general formula II, in which R2 represents a hydrogen atom.

4. Compounds according to claim 1 of the general formula II, in which Ri represents a methyl group.

l-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepine-7,8-dione.