SE430889B - Nya 3-substituerade 5-vinyl-2-pyrrolidonforeningar med terapeutiska egenskaper och forfarande for framstellning av desamma - Google Patents

Description

7813352-7 2-vinylcyklopropan-1,1-dikarboxylsyraderivat med formeln H2c=cH ik CORZ COR3 får reagera med ammoniakgas i ett inert polärt lösningsmedel Formel II vid en temperatur av omkring 25-150°C under 4-24 timmar. Lämpli- ga lösningsmedel för reaktionen är exempelvis formamid, dime- tylformamid, N-metylformamid eller lägre alkohaler, såsom meta- nol, etanol, gypropanol, isopropanol eller gfbutanol.

I ovanstående allmänna formel II betecknar var och en av R2 och R3 lika eller olika raka eller grenade alkoxigrupper med 1-4 kolatomer, exempelvis metoxi, etoxi, gfpropoxi, isopropoxi, Q; butoxi eller jggtfbutoxi eller R2 Och R3 lika Och bflfiâflkfifiï en rak el* ler grenad alkoxigrupp med 1-6 kolatomer, exempelvis metoxi, etoxi, gfpropoxi, Éggtfbutoxi, neopentoxi eller gfhexyloxi eller en rak eller grenad dlkenyloxigrupp med 2-4 kolatomer, exempel- vis 2-propenyloxi, 1-metyl-2-propenyloxi, 2-butenyloxi eller vínyloxi eller R2 och R3 tillsammans betecknar en lägre alkylen- dioxigrupp med strukturen '°\C/“4 4,/ \R där var och en av R4 och R5 är lika eller olika och betecknar en rak eller grenad alkylgrupp med 1-4-kolatomer, dvs metyl, etyl, gypropyl och ggbutyl.

I aminolysreaktionen kommer, när föreningen med den allmänna for- meln II, där R2 och R3 tillsammans bildar gruppen 7813352-7 '°\ C/'R4 som beskrevs ovan i samband med formeln I, dör R] betecknar hydroxi, att erhållas. När föreningen med formeln II dör endera eller båda R2 och R3 betecknar en alkoxigrupp innehållande ter- tiör grening på den första kolatomen, erhålles föreningar med formeln I innehållande motsvarande alkoxigrupp där R1 är substi- tuent. När endera eller båda R2 och R3 betecknar alkenyloxigrupp eller en alkyloxigrupp innehållande ingen tertiör grening på den första kolatomen erhålles föreningar med den allmänna formeln I dör R1 betecknar hydroxi eller amíno. Det har visat sig att lög- re reaktionstemperaturer, dvs temperaturer vid omkring 25 - 60°C favoriserar bildning av föreningar med formeln I där RI betecknar hydroxi, medan högre temperaturer, dvs omkring 60-150°C favori- serar bildningar av föreningar där R1 betecknar amíno.

Föreningarna med den allmänna formeln II där R2 och R3 är lika eller olika och betecknar en rak eller grenad alkoxigrupp med 1-4 kolatomer eller där R2 och R3 är lika eller olika och beteck- nar en rak eller grenad alkoxigrupp med från 1-6 kolatomer eller en rak eller grenad alkenyloxigrupp med 2-4 kolatomer ör kända eller kan framställas på i och för sig känt sött. Exempelvis föreningar med formeln II kan framställas genom kondensation av ett lämpligt malonat med formeln COR cnf 6 Formel m COR7 med 1,4-dibromo-2-buten, på det sött som allmänt beskrives av Kierstead och medarbetare, J. Chem. Soc. 1952, 3610-16. I ovan- '?&1335«2*7 stående allmänna formel III betecknar R¿ och R7 lika eller olika raka eller grenade alkoxigrupper med 1-4 kolatomer eller R6 och R7 betecknar lika eller olika, raka eller grenade alkoxigrupper med 1-6 kolotomer eller en rak eller grenad alkenyloxígrupp med 2-4 kolatomer.

Föreningarna med den allmänna formeln II, där R2 och R3 tillsam- mans betecknar en lägre alkylendioxogrupp med strukturen '°\c/R4 _0/,/” “\\\R5 som tidigare definíerats , är kända eller kan framställas genom behandling av en blandning av 2-vinylçyklopropan-1,1-dikarboxyl- syra och ett vinylacetatderivat med formeln R8-CH=?-CHZR9 OCCH Formel IV n3 ' 0 isomeren därav med formeln R -CH=C-CH R 9 I 2 8 Formel V QECH3 e 0 eller en blandning av isomererna, där vardera RS och R9 beteck- nar väte eller en rak eller grenad alkyl med 1-3 kolatomer, med koncentrerad svavelsyra på det sätt som belyses fullständigt í exemplen nedan.

Föreningarna med den allmänna formeln I är användbara vid fram- ställning av 4-aminohex-5-ensyra och 4-aminohex-5-ynsyra med följande respektive strukturer: 7813352-7 H2C=CHïHCH2CH2C00H Formel VI ”H2 HceceHcHZcHZcooH Fflmel VII "H2 Föreningarna med formlerna VI och VII ör irreversibla inhibitorer av'Y'-aminosmörsyra-transaminas som gör föreningarna användbara vid behandling av sjukdom i det centrala nervsystemets funktion som dessa anges i amerikanska patentskrifterna nr 3 960 927 och 3 959 356.

Vid framställningen av föreningar med formeln VI eller saher dör- av, behandlas en förening med formeln I med ett överskott av en stark syra vid omkring 100-150°C under 2-24 timmar. Alternativt kan en förening med formeln I behandlas med ett överskott av en stark bas följt av behandling med ett överskott av en stark syra på ovan beskrivet sött. Lämpliga starka syror ör exempelvis salt- syra, bromvötesyra, metansulfonsyra, toluensulfonsyra och trifluor- öttiksyra. Lämpliga starka baser ör exempelvis natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. När den fria basen av en förening med for- meln VI önskas behandlas detpå så sött erhållna sura saltet med bas, exempelvis natriumhydroxid eller kaliumhydroxid eller påföres ettsurt jonbytarharts.

Vid framställning av en förening med formeln VII eller ett salt därav, behandlas en förening med formeln I med en stark bas i ett lögre alkohollösningsmedel, såsom metanol, etanol eller iso- propanol vid en temperatur av omkring 20°C till återflödestempe- ratur för lösningsmedlet under 6-24 timmar, när R] betecknar amino. Nör R1 i föreningen med formeln I betecknar hydroxi eller tertiör butoxi ör den ovan beskrivna behandlingen med en bas icke 78e1-3352~7 nödvändig. 3-karboxi-5-vinyl-2-pyrrolidonföreningen eller dess tertiöra butylester dekarboxyleras därefter. Dekarboxilationen kan erhållas på åtskilliga i och för sig kända sött. Exempelvis kan 3-karboxiderivatet och/eller dess tertiära butylester behandlas med vattenfri ättiksyra under 6-24 timmar vid en temperatur av omkring 110-l20°C. 3-karboxiföreningen kan också upphettas till en temperatur överskridande smültpunkten.för nämnda förening under 4-20 timmar för erhållande av dekarboxyleríng. Upphettning av 3-karboxiföreningen med kinolin till omkring 120-180°C under 4-ï2 timmar leder också till dekarboxylering. Dekarboxylering kan också erhållas genom omvandling av 3-karboxiföreníngen till _motsvarande barium eller kalciumsalt och upphettníng av saltet till 120-160°C under;4-12 timmar. Föredragna_metoder ör behandling med vattenfri öttiksyra.

.Detpå_så sätt bildade 4-vinyl-2-pyrrolidon-derivatet behandlas med ett klarerat kolvätelösningsmedel, såsom kloroform, metylenklorid, klorobenzen eller koltetrakloríd eller öttiksyra med brom vid om- kring 0 - 30°C under omröring under 4-24 timmar. Ekvimolöra mängder av brom och 4-vinyl-2-pyrrolidon användes. Den sålunda bildade dibromföreningen behandlas i etteterlösningsmedel, såsom dietyl- eter, tetrahydrofuran eller Eydíoxan eller flytande ammoniak med en stark bas varefter den omröres l-40 timmar vid en tempera- tur av omkring -80 till 120°C följt av kylning med vatten. Lämp- liga starka baser ör exempelvis alkyllitium, såsom butyllitium eller fenyllitium, litium-dialkylamid, såsom lítium-diisopropyl- amid, litium-tetrametyl-piperidid, litiumamid, natriumamid, kali- umamid eller kaliumtertiür-butoxid. Ettföredraget förfarande är användning av kaliumtertiörbutoxíd i tetrahydrofuran vid en temperatur från -80 till -40°C. Den på så sött bildade 5-ace- tylen-2-pyrrolidonen hydrolyseras med syra, exempelvis genom 7813352-7 behandling med en vattenlösning av en syra, såsom saltsyra, bromvötesyra, metansulfonsyra, toluensulfonsyra eller trifluor- öttiksyra vid återflödestemperatur under 2-6 timmar. Ddrsålunda bildade sura saltet av föreningen med formeln VII kan omvandlas till den fria basen genom behandling med bas, såsom exempelvis natriumhydroxid eller kaliumhydroxíd genom påförande av ett surt jonbytarharts.

Ovanstående beskrivna förfarande för framställning av föreningar med formlerna VI och VII erbjuder vissa fördelar i förhållande till könda förfaranden , såsom ökat utbyte och förre reaktions- steg. De ovan beskrivna förfarandena ör mera ekonomiska och sök- rare ön tidigare kända förfaranden.

Nör alltså en förening med formeln I framställes ur ett cyklo- propanderivat med formeln II, som beskrives ovan behöver nämnda förening med formeln I inte nödvändigtvis isoleras för omvand- ling till endera föreningen med formeln VI eller VII.

Följande specifika exempel belyser uppfinningen.

EXEMPEL 1 6,6-dimetyl-2-vinyl-5,7-dioxaspiro(2,5)oktan-4,8-dion Till en blandning av 31,2 g 2-vinylcyklopropan-1,1-dikarboxyl- syra och 26 g isopropenylacetat kylt på ett isvad, sattes 3,6 g koncentrerad svavelsyra droppvis under t timme. Reaktíonsbland- ningen omrördes under ytterligare en timme vid rumstemperatur, varefter lösningen utspüddes med eter och extraherades med en %-ig vattenlösning av natriumvötekarbonat. Den organiska fasen torkades över magnesiumsulfat. Indunstníng av flyktigt material _ atafiszsz-v lämnar en återstod vilken kristalleras ur hexan-benzen (omkring :1) , varvid erhölls 6,6-dimetyl-2-vinyl-5,7-spiro(2,5)oktan- 4,8-dion med en smöltpunkt på 51-53°C. 2 EXEMPEL 2 1,1-bis-etoxikarbonyl-2-vinylcyklopropan Till en lösning av 18,4 g (2 ekvivalenter) i 300 ml vattenfri etanol sattes snabbt 164 g (1 ekvivalent) dietylmalonat. 1,4- dikloro-2-buten (98%-ig blandning av gås och irggâ, Aldrich) (50 g, 1 ekvívalent) sattes långsamt till den varma, omrörda suspensionen av dietyl-natriummalonat under 15 minuter, varef- ter blandningen kokades vid återflöde under 3 timmarf Efter kyl- ning slogs blandningen i 1,2 liter vatten och en olja isolera- des genom eterextraktion. Eterextraktet torkades över magnesium- sulfat och destillerades, varvid erhölls 1,1-bis-etoxikarbonyl- 2-vinyl-cyklopropan, med en kokpunkt på 108-116°C vid 1,9 kPa.

EXEMPEL 3 3-karboxiamido-5-vinyl-2-pyrrolidon Ammoniakgas bubblades genom en lösning av 3 g 1,l-bís-etoxí- karbonyl-2-vinylcyklopropan i 20 ml formamid vid 120-130°C un- der 16 timmar. Lösningen koncentrerades i högvakuum , varvid den resulterande återstoden upplöstes i en minimal mängd vatten och lösningen extraherades med eter. Kristaller bildades ur vattenlösningen och avfiltrerades och omkristalliserades ur metanol varvid erhölls 3-karboxiamido-5-vinyl-2-pyrrolidon med en smëltpunkt på 215°C.

EXEMPEL 4 3-karboxi-5-vinyl-2-pvrrolidon 7813352-7 Ammoniakgas bubblades genom en omrörd lösning av 5 g 6,6-dime- tyl-2~vinyl-5,7-dioxaspiro(2,5)oktan-4,8-dion i 35 ml dimetyl- formamid. Temperaturen i blandningen ökades från 20-55°C under minuter. Blandningen omrördes under 3,5 timme , under vilken tid temperaturen höjdes till 20°C. Blandningen koncentrerades i högvakuum. Den resulterande återstoden behandlades med ut- spödd (5%-ig) saltsyra och extraherades med eter. Indunstning av det torkade (över magnesiumsulfat) eterextraktet gav 3-kar- boxi-5-vinyl-2-pyrrolidon eller 2-oxo-5-vinyl-3-pyrrolidinylkar- boxylsyra med en smöltpunkt på 143-4°C.

EXEMPEL 5 4-Amínohex-5-enszra En blandning av 1,5 g 3-karboxiamído-5-vinyl-2-pyrrolidon, ml koncentrerad saltsyra och 10 ml isöttiksyra kokades under återflöde under 16 timmar varefter lösningen indunstades till torrhet under förminskat tryck. Den resulterande återstoden upp- löstes i en minimal möngd vatten. Vattenlösningen extraherades med eter, behandlades med aktivt kol och neutraliserades under användning av 2 M vattenlösning av ammoniak. Den neutrala lös- ningen överfördes till en Åmberlite I.R. 20 kolonn och produkten eluerades med 2 M vattenfri ammoniak. Ammoniaklösningen índunsta- des varvid erhölls en återstod vilken omkristalliserades ur en vattenhaltig aceton, varvid erhölls 4-aminohex-5-ensyra med en smaifpunkf pa 2os-21o°c.

EXEMPEL 6 4-Aminohex-5-ensvra Ammoniakgas bubblades genom en lösning av 30 g 1,1-bis-etoxi~ 7-8 1 355,2 '#7 karbonyl-2-vinylcyklopropan i 150 ml formamid vid 120-125°C under 16 timmar. Lösningen-koncentrerades under högvakuum och den resulterande återstoden upplöstes i en blandning av 75 ml isöttiksyra och 150 ml koncentrerad saltsyra. Lösning- en återflödeskokades under-16 timmar, indunstades till torr- het under förminskat tryck och återstoden behandlades med 10 ml N ammoniumhydroxid. Åmmøniumhydroxídlösningen índunstades till torrhet och återstoden omrördes med 200 ml varm ísöttik- syra. Det fasta materialet avfiltrerades och öttiksyran indunsta- des under förminskat tryck och återstoden upplöstes i en mini- -mal mängd vatten. Lösningen behandlades med aktivt kol, varefter den behandlades med aceton till-dess 4-aminohex-5-ensyran kristalliserade med-en smöltpunkt på 208-2109C.

*EXEMPEL 7 4-Aminohex-5-ynsyra Till en lösning av 184 mg (0,008 mol) natrium i*50 ml absolut etanol tillsattes 1 g (0,0065 mol) 3-karboxiamido-5-vinyl-2- pyrrolidon. Blandningen.återflödeskokades under 16 timmar, var- efter den indunstades till torrhet. Återstoden upplöstes i vat- ten och lösningen neutraliserades genom tillsats av utspödd salt- syra. Lösningen fördes genom en IR 120 jonbytare och eluerades och eluatet indunstades till torrhet varvid erhölls 3-karboxi- -vinyl-2-pyrrolidon som en vískös olja. En lösning av 0,78 g av den viskösa oljan i ísöttiksyra återflödeskokades under 16 timmarfl Indunstning av lösningen till torrhet gav 5-vinyl-2- pyrrolidon. Till en omrörd lösning av 8,88 g (0,08smol) 5-vi- nyl-2-pyrrolidon i'50 ml kaltetrakloríd vid 25°C sattes lång- samt en lösning av 12,8 g (0,08 mal) brom i 20 ml koltetraklorid.

Blandningen omrördes till dess bromförgen försvann, varefter den 7813352-7 11 indunstades till torrhet vid förminskat tryck med användning av ett vattenbad vid 40°C. Den resulterande återstoden omkristalli- serades ur etanol, varvid erhölls 5ë(1,2-dibrometyl)-2-pyrroli- don, av vilka 2,5 g sattes till en lösning av 1,28 g (6 ekviva- lenter) natrium i 100 ml flytande ammoniak. Blandningen placera- des i en tryckbehållare under 2 dagar vid 25°C, varefter 1,51 g ammoniumklorid tillsattes. Åmmoniaken tilläts avgå i kvöveatmos- für. Återstoden behandlades med 120 ml 3 M saltsyra och återflö- deskokades under 16 timmar, varefter den indunstades till torrhet och återstoden renades genom användning av en IR 120 jonbytarharts- kolonn och produkten kristalliserades ur en vattenhaltig alkohol varvid erhölls 4-aminohex-5-ynsyra med en smültpunkt på 240°C.

På liknande sött kunde dibromderivatet behandlas med kaliumtertiör butoxid i tetrahydrofuran under 1-2 timmar vid -60°C följt av sur hydrolys för rening av den erhållna produkten,

Claims (2)

10 15 20 25 30 35 7813352-17 12. Patentkrav

1. Förening med den allmänna formeln l i 031 H2C=cH_-\N _ H Û där R1 betecknar hydroxi, amino eller tertiär-butoxi och salter därav.

2. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1, k'ä n n e t e c k n a t av att ett 2~vinylcyklopropan-1,1- -dikaroboxylsyraderivat med formeln C0R2 H2C=CH COR får reagera med ammoniâkgas i ett lämpligt inert lösnings- medel vid en temperatur från omkring 25 - 150°C under 4 - 24 timmar, där var och en av R2 och R3 är olika och betecknar en rak eller grenad alkoxigrupp med 1 - 4 kolatomer eller där R2 och R3 är lika och betecknar en rak eller grenad alkoxi- grupp med 1 - 6 kolatomer eller en rak eller grenad alkenyl- oxigrupp med 2 - 4 kolatomer eller där R2 och Rå tillsammans bildar en lägre alkylendioxogrupp med strukturen '°\c/R4 _o/ \R5 där var och en av R4 och R5 kan vara lika eller olika och betecknar en rakkedjig alkylgrupp med 1 - 4 kolatomer. 7813352-7 S A M M A N D R A G Nya föreningar med följande allmänna farmel, användbara vid fram- ställning av 4-aminohex-5-ensyra och 4-aminohex-5-ynsyra , vilka är användbara farmakologíska medel: cokï H2c=cH-l I; O H dör R1 betecknar hydroxi, amino eller *ert-butoxí.