SU469242A3 - Способ получени третичных аминокислот или их солей - Google Patents

Description

шнвают ее 18 час. Реакционную смесь фильтруют при помощи инфузорной земли; фильтрат нейтрализуют сол ной кислотой и провод т лиофилизацию. Остаток растирают несколько раз небольшими порци ми метанола и фильтруют его. Выпаривают метанольный раствор; поглощают остаток в 10 мл ацетонитрила и 12 мл амида бис-(триметилсилил)-трифторуксусиой кислоты. Фильтруют раствор и медленно дистиллируют нолучеииый сложный триметилсилиловый эфир в аппарате дл  молекул риой перегонки при давлении 0,02 мм рт. ст. Полученную ири температуре 120°С в бане фракции раствор ют в 10 мл водного метанола; раствору дают сто ть 20 мин и выпаривают его. Получают из остатка а-циклопропил-а- (4-пиперидино-фенил) -уксусную кислоту , котора  плавитс  после перекристаллизации из метаиола при температуре 149-15 ГС.

Исходный материал можно изготовл ть так.

Смесь из 5,7 г гидрида натри  и 120 мл безводного днметилсульфоксида перемешивают 1 час при 60-70°С в азотной атмосфере. Охлаждают смесь, затем разбавл ют ее 120 мл сухого тетрагидрофурана и обрабатывают ее 49,1 г триметилсульфониевого йодида в 195 мл диметилсульфоксида; как можно быстрее придают смесь примерно при температуре -10°С. После перемешиваии  в течение 1 мин ириливают раствор 22,9 г циклопроцил-(4-пиперидинофеиил )-кетона в 195 мл тетрагидрофурана и перемешивают смесь 5-10 мин, затем фильтруют ее через стекл нный фильтр. Фильтрат разбавл ют трехкратным количеством воды и экстрагируют простым эфпром. Органический экстракт промывают восемь раз водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натри , сушат и выпаривают его при цонижениом давлении, причем нолучают 1-циклоиропил - (4 - иииеридинофенил) - этиленоксид .

Раствор 1,9 г безводной /г-толуолсульфоновой кислоты в 600 мл бензола обрабатывают 23 г 1-циклопропил- 1-(4 -пишеридинофенил)этилепоксида; смесь кип т т 18 час с обратным холодильником, затем охлаждают, промывают ее насыщенным водным раствором бикарбоиата иатри  и водой, сушат и выпаривают при понижениом давлении. Получают так а-циклопроиил - а- (4-|Пиперидинафенил) ацетальдегид .

Пример 2. Раствор 24 г а-циклопропилсс- (4 . ииперидииофенил) - ацетальдегида в 200 мл ацетона при перемещивании и температуре от -15 до -20°С медленно прибавл ют к смеси 10 г хромтриоксида и 16 т концентрированной серной кислоты, которую разбавл ют водой до объема в 100 мл. В течение 2 час продолжают иеремошивать и оставл ют сто ть в течеиие 16 час при комнатной температуре . Реакционную смесь разбавл ют 600 мл воды и экстрагируют 10 раз хлороформом но 100 мл. Органический экстракт сушат и выпаривают; остаток поглощают 36 мл амида бис-(триметилсилил)-трифторуксусиой кислоты и 20 мл ацетонитрила. Смесь вынаривают; остаток дистиллируют в высоком вакууме и дистилл т поглощают водиым метанолом. После сто ни  16 час раствор выпаривают, и остаток перекристаллизовывают из метанола; нолучают а-циклопропил-а- (4-пиперидинофенил )-уксусную-кислоту; т. пл. 148-150°С.

Аналогичным образом можно получать следующие соединени :

З-хлор-4-пирролидино-фенилуксусную кислоту , гидрохлорид которой плавитс  по перекристаллизации из смеси метанола и простого эфира при 194-196°С;

4 - пирролидино - фенилуксусную кислоту; т. пл. 138-14ГС;

4- (3-1Иирролин-1-ил) -фенилуксусную кислоту; т. пл. 162-165°С по перекристаллизации из этанола.

Пример 3. Раствор 3 г 2- (4-ииперидинофенил )-пропанола в небольшом количестве уксусной кислоты при перемешивании обрабатывают по капл м концептрироваииым раствором триокиси хрома в 50%-иой водной уксусной кислоте, пока больше не установитс  изменени  цвета. Смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре, выливают на воду, и раствор довод т до рН 5,5. Экстрагируют диэтилэфиром; органический экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, остаток поглощаетс  20 мл толуола и выпаривают при уменьшенном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилэфира и петролейного эфира и получают а-(4-пиперидинофенил ) - пропионовую кислоту; т. пл. 91-94°С.

Исходный материал можно получать следующим образом.

Раствор 3,9 г сложного этилового эфира а-(4-нитрофенил)-пропионовой кислоты в небольшом количестве диэтилэфира но капл м при перемешивании добавл ют к смеси 1,5 г алюмогидрида лити  и 25 мл диэтилэфира. Смесь кип т т в течение 2 час с обратным холодильником , потом оставл ют сто ть в течение 16 час нри комнатной температуре и разбавл ют 50 мл воды. Водную фазу экстрагируют днэтнлэфиром, соединенные органические растворы сушат, фильтруют и выпаривают; таким образом получают 2-(4-нитрофенил )-нропанол.

Смесь Зг 2-(4-нитрофенил)-пропанола и 0,2 г катализатора палладий на угле (20%) в 100 мл этилацетата гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении до окончани  приема водорода. Фильтруют, фильтрат выпаривают при уменьшенном давлении и таким образом получают 2-(4-аминофенил)-пропанол .

Смесь 1,6 г 2-(4-аминофенил)-пропанола, 2,3 г 1,5-дибромпентана и 2,5 г гидрогенкарбоната натри  в 50 мл этанола в течение 16 час нагревают при перемешивании на паровой бане с обратным холодильником и его потом выпаривают . Остаток поглощают водой; смесь экстрагируют диэтилэфиром и органический экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток дистиллируют и получают таким образом 2-(4-пиперидинофенил)-пропанол как кип щую при 250°С (756 мм) фракцию. Раствор этой фракции в минимальном количестве диэтилэфира подкисл ют при помош,и раствора хлороводорода в диэтилэфире; осадок дает 2- {4-пиперидинофеиил)-пропаиолгидрохлорид; т. пл. 184-186°С. Пример 4. При выборе надлежащих исходных веществ то описанному снособу, в соответствующем случае с последующим превращением заместителей, можно та«же получить следующие соединени : сложный этиловый эфир а-(4-пиперидииофенил )-р-циклолропилпропионовой кислоты, гидрохлорид которого плавитс  по перекристаллизации из уксусной кислоты при 149-152°С; сложный этиловый эфир 4-(2-оксопирролидино )-фенилуксусной кислоты; т. кип. 171 - 175°С (0,15 мм рт. ст.); т. пл. 63-65°С; сложный этиловый эфир 4-(2,5-диоксонирролидиио )-феиилуксусной кислоты; т. пл. 118- 120°С по перекристаллизации из бензола; морфолино 4- (4-оксипиперидиио) -фенилтиоуксусной кислоты; т. пл. 170-172°С по перекристаллизации из метанола; сложный этиловый эфир 4-(2,6-диоксопиперидино )-фенилуксусиой кислоты; т. пл. 147- 149°С :ПО нерекристаллизации из смеси этанола и диэтилэфира; сложный этиловый эфир (2-оксопирролидиио )-фенил -пропионовой кислоты; т. кип. 180-185°С (0,15 мм рт. ст.); т. пл. 42-44°С; сложный этиловый эфир (3-пирролин1-ил )-феиил -р-циклопроиилпропионовой кислоты; т. пл. 56-58°С по перекристаллизации из гексана; сложный этиловый эфир (3-пирролии1-ил )-фенил -изомасл ной кислоты; т. кип. 98°С (0,22 мм рт. ст.); сложный этиловый эфир 4-(2,5-диоксо-3-пирролин-1-ил )-фенилуксусной кислоты; т. пл. 77-79°С по перекристаллизации из циклогексана; ложный этиловый эфир (2,5-диоксо-3рролии-1-ил )-фенил -пропионовой кислоты; пл. 87-89°С по перекристаллизации из циогексана . Предмет изобретени  Способ получени  третичных аминокислот щей формулы А - Fh - С--СООН Н. е RI - водород, низший алкил; RS - водород, алкил, циклоалкил или цикл оа л кил-низший алкил; Ph -замещеина  или незамеп1,енна  фениленгруипа; А - незамещенный или замещенный ОКСИ-, сложноэтерифицироваиной окси- или оксогруппой алкилен или алкенилен , азаалкилен, оксаалки.-он или тиаалкилен, причем два имеющихс  гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода; и их солей, о т л и ч а ю щ и и с   тем, что соенение оби1,ей формулы R2, Ph и А - имеют вышеуказанные где Нь ачени ; двергают взаимодействию с окислителем, пример окисью серебра, трехокисью хрома, последующим выделением целевого продукили переведением его в соль известным риемом.