JPH0174A - ベンズイミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ベンズイミダゾール誘導体及びその塩に関す
る。

従来の技術 本発明のベンズイミダゾール誘導体及びその塩は、文献
未載の新規化合物である。

発明が解決しようとする問題点 本発明は後記するように医薬品として有用な化合物を提
供することを目的とする。

問題を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式（１）で表わされるベンズ
イミダゾール誘導体が提供される。

［式中Ｒ１は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、カルボ
キシ低級アルキル基、置換基として低級アルキル基を有
することのあるフェニル基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基を　Ｒ２及
びＲ３は同−又は異なって低級アルキル基をそれぞれ示
す］ 上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物及びその
塩は、動物とりわけ哺乳動物に対して抗炎症、抗アレル
ギー、抗リウマチ、鎮痛、利尿、血小板凝集阻止、血圧
降下等の薬理作用を有し、従って、抗炎症剤、抗アレル
ギー剤、抗リウマチ剤、鎮痛剤、利尿剤、抗血栓剤、降
圧剤等の医薬品として有用である。

本発明の一般式（１）における化合物のうち、低級アル
キル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基等を例示で
きる。

ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブロピル、
３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル
エチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１，
１−ジメチルエチル、５−ヒドロキシペンチル、３−ヒ
ドロキシヘキシル、６−ヒドロキシヘキシル基等を例示
できる。

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル、１−（メトキシカルボ
ニル）エチル、２−（メトキシカルボニル）エチル、３
−（メトキシカルボニル）プロピルい２−（メトキシカ
ルボニル）−１，１−ジメチルエチル、４−（メトキシ
カルボニル）ブチル、５−（メトキシカルボニル）ペン
チル、６−（メトキシカルボニル）ヘキシル、エトキシ
カルボニルメチル、２−（エトキシカルボニル）エチル
、１−プロポキシカルボニルメチル、１−ブトキシカル
ボニルメチル、１−へキシルオキシカルボニルメチル基
等を例示することができる。

カルボキシ低級アルキル基としては、例えばカルボキシ
メチル、１−力ルボキシエチル、２−カルボキシエチル
、１−カルボキシプロピル、２−カルボキシプロピル、
３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−１−メチル
エチル、２−カルボキシブチル、４−カルボキシブチル
、２−カルボキシ−１，１−ジメチルエチル、５−カル
ボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル基等を例示で
きる。

置換基として低級アルキル基を有することのあるフェニ
ル基としては、例えばフェニル、２−メチルフェニル、
３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチル
フェニル、４−エチルフェニル、４−プロピルフェニル
、３−（１−メチルエチル）フェニル、４−ｔ−ブチル
フェニル、３−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル
、４−へキシルフェニル基等を例示できる。

低級アルキルアミノ基としては、例えばＮ−メチルアミ
ノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（１
−メチルエチル）アミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−（ｔ
−ブチル）アミノ、Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−へキシル
アミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、（Ｎ−メチル、Ｎ−
エチル）アミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ
プロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジヘキシルアミノ基等を例示で
きる。

低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、例えばメ
トキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、
１−プロポキシカルボニルアミノ、２−プロポキシカル
ボニルアミノ、１−メチル−エトキシカルボニルアミノ
、ブトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオ
キシカルボニルアミノ基等を例示できる。

本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）は、各種の方
法により製造することができる。その具体例を下記反応
工程式に示す。

く反応工程式−１〉 Ｈ （１ａ） （式中Ｒ１ａは低級アルキル基又はヒドロキシ低級アル
キル基を示す。Ｒ２及び、Ｒ３は前記に同じ。） 上記縮合反応Ａは、公知の方法、例えばライカーら（Ａ
、　Ｒｅ１ｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ　）によるテトラヘドロ
ン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　、第２３巻、３７２
３頁（１９６７年）に記載の方法やフイグエラスら（Ｊ
　、　　Ｆ　ｉｇｕｅｒａｓ　ｅｔ　ａｌ　）によるジ
ャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊ、　
Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、）、３６．３４９７　（１９７１）に記載の
方法に準じて実施できる。より詳細には上記縮合反応は
、酢酸、ＢＦ３・Ｅｔ２０等を触媒として、化合物（２
）に対して化合物（３）を１〜５倍モル量程度使用し、
無溶媒若しくは例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　
、エーテル、ジオキサン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の適当な
溶媒中、約３０〜２００℃の温度範囲で実施される。

上記により得られる化合物（４）は、これを反応系内よ
り単離することなく、引続く還元反応Ａに供することが
できるが、勿論単離してもよい。

還元反応Ａは、通常の方法に従い、例えば上記反応生成
物を水中に移し、２〜５０倍モル量のハイドロサルファ
イド（Ｎａ２５２ｏ４　）水溶液を添加することにより
実施できる。また酢酸中で亜鉛末を用いる方法、酢酸エ
チル、アルコール、ＴＨＦ、水等の溶媒中でパラジウム
−炭素やｐｔｏ２を触媒として接触水添する方法等によ
っても実施することができる。

続く縮合反応Ｂは、化合物（５）を化合物Ｒ１ａ−ＣＯ
ＯＨ１［〜１００℃）範囲ニテ約１〜１０時間攪拌する
ことにより進行し、目的物（１ａ）を得ることができる
。

上記反応において化合物Ｒ１ａ−ＣＯＯＨの使用割合は
、化合物（５）に対して１０〜５０倍モル量程度用０る
のがよい。

く反応工程式−２〉 Ｈ （１ｂ） ［式中Ｒ１ｂは、低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基又は置換基として低級アルキル基
を有することのあるフェニル基を示す。Ｒ２及びＲ３は
前記に同じ。］上記化合物（４）のアシル化反応は、適
当なアシル化剤を用いて、不活性溶媒中で実施される。

該アシル化剤としては、例えばアセチルクロライド、ア
セチルブロマイド、プロピオニルクロライド、ブチリル
クロライド、イソブチリルクロライド、バレリルクロラ
イド、イソバレリルクロライド、ピバロイルクロライド
、ヘプタノイルクロライド等の低級アルキルカルボニル
ハライド、塩化エチルマロニル、エチル−３−クロロホ
ルミルプロピオネート等の低級アルコキシカルボニル低
級アルキルカルボニルハライド及びベンゾイルクロライ
ド等を使用できる。不活性溶媒としては、例えばＴＨＦ
、エーテル、クロロホルム、ジクロルメタン、ＤＭＦ、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等を使用でき
る。また上記アシル化反応は、例えばトリエチルアミン
、ピリジン、コリジン等の適当な塩基の存在下に良好に
進行する。

アシル化剤及び塩基は通常原料化合物（４）に対してそ
れぞれ約１〜３倍モル量、好ましくは約１〜１，１倍モ
ル量で用いられるのがよく、反応は一般に約−２０〜３
０℃の温度範囲で、３０分〜３時間で良好に進行する。

また化合物（５）の還元反応Ａは前記反応工程式−１に
示すそれと同様にして実施できる。

更に化合物（６）の縮合反応Ｃは、通常の方法に従って
実施できる。即ち、適当な酸溶媒中、約り℃〜沸点、好
ましくは室温〜１００℃程度の条件下において約１０分
〜１時間を要して行なわれる。酸溶媒としては、通常酢
酸、ポリリン酸等を用（、）得る。

上記反応工程式−２に示す化合物（１ｂ）の内、Ｒｌｂ
が低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であるもの
は、次の反応工程式−３に示す方法によって、対応する
カルボン酸やアルコールに導くことができる。

く反応工程式−３〉 ０Ｒ （１ｄ） ［式中ｎは１〜６を示す。Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。

Ｒ４は低級アルキル基を示す。］化合物（１ｂ）の加水
分解反応は、常法に従い実施され、特に水酸化アルカリ
を用いたアルカリ加水分解法が好ましく採用される。水
酸化アルカリは化合物（１ｂ）に対して通常部モル〜２
ｏ倍モル量の範囲で用いられ、反応はアルコール、水、
これらの混合溶媒中、約り０℃〜溶媒の沸点範囲の温度
下に行なわれる。

また還元反応Ｂは例えばエーテル、ＴＨＦ等の不活性溶
媒中、ＬｉＡ１２Ｈ４を用いて好適に行ない得る。用い
られるＬｉＡ１２Ｈ４の量は、通常化合物（１ｂ）に対
して約１〜１０倍モル全の範囲とするのがよく、反応は
０℃付近〜溶媒の沸点範囲の温度下に進行し、この還元
反応により、化合物（１ｄ）を収得できる。

■　　　　　　閃 ［式中Ｒ５は低級アルキル基を示す。Ｒ２及びＲ３は前
記に同じ。］ 上記化合物（５）と化合物（６）との反応は、適当な溶
媒中にて、化合物（５）を化合物（６）に対し１〜２倍
モル量程度用いて行なわれる。溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール等の不活性溶媒を好適に利用でき
る。反応は、通常室温〜溶媒の沸点附近にて、約５〜２
５時間で進行し、かくして目的化合物（１ｅ）を収得で
きる。

また化合物（１ｅ）の脱炭酸反応は、適当な酸溶媒中で
行なわれる。酸溶媒としては、例えば塩酸水溶液、硫酸
水溶液等を利用できる。反応は、通常室温〜溶媒の沸点
附近にて、約１０〜２５時間で進行し、かくして目的化
合物（１ｆ）を収得できる。

更に還元反応Ｂは前記反応工程式−３に示したそれと同
様にして実施できる。

上記各反応により得られる本発明化合物は、慣用される
分離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等により容易に単離、精製することができる。

また、本発明化合物（１）は、これに適当な酸性化合物
を付加反応させることにより、医薬的に許容される酸付
加塩とすることができ、本発明はかかる酸付加塩をも包
含する。上記酸付加塩を形成し得る酸性化合物としては
、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機塩及
びシュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。更に
本発明化合物中、遊離のカルボキシル基を有するものは
、これを常法に従いアルカリ金属塩、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等、アルカリ土類金属塩、例えばカルシ
ウム塩、マグネシウム塩等、その他制塩等とすることが
でき、これらも遊離形態の本発明化合物と同様の薬理活
性を有しており、本発明範囲内に包含される。

実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するために実施例を挙げ
る。

実施例　１ ｌ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−メチル−ベンズイミダゾール・２塩酸塩の製
造 ２．６−ジーｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン２．１
ｇ及び０−フェニレンジアミン１．７ｇをＴＨＦｌｏｏ
ＩＩＩＱに溶解し、この溶液にＢＦ３　・Ｅｔ２００．
３ＩｒｌＩ２を加え、１５時間還流した。濃縮後、カラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒Ｅｔ２０：ヘキサン−
１：１０）により精製し、赤紫色結晶を得た。これをＴ
ＨＦ１５０ｍ１２に溶かし、Ｎａ２　ｓ２　ｏ４　２１
　ｇノ水溶液１５０１１１Ｑを加え、１０分間攪拌した
。その後水を加え、Ｅｔ２０にて抽出し、有機層をＭｇ
　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、濃縮した。得られた結晶１．７ｇ
を酢酸３５１１１Ｑに溶解し、８５℃で５時間攪拌した
。反応後、濃縮し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液を加え
、アルカリ性とした後、ＣＨＣＱ　３で抽出した。有機
層をＭｇ５Ｏ＆で乾燥し、濃縮後、カラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒ＣＨＣ（２３）で精製し、目的化合物
０．２１ｇを得た。

得られた化合物の物性を第１表に磁１として示す。

実施例２及び３ 実施例１と同様にして第１表に示す化合物Ｎｏ、２及び
３を製造した。

得られた化合物Ｎα２及び３の物性を第１表に示す。

実施例　４ １−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（２−メトキンカルボニルエチル）−ベン
ズイミダゾールの製造 実施例１と同様にして得られた化合物（４）５．０ｇを
ＣＨＣ（２３１５０ＩＩＧに溶解し、水冷下トリエチル
アミン１．８ｇ、次いでモノメチルこはく酸クロリド２
．７ｇを加え、室温にて１時間攪拌した。その後水を加
え、ＣＨＣ（２ａで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥
した。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒Ｃ
ＨＣＱ３　：Ａｃ０Ｅｔ−５０：１）で精製し、赤色結
晶を得た。これをＴＨＦ３００１ｎＱに溶かし、Ｎａ２
　Ｓ２０４３８ｇの水溶液３００ｍＱを加え、１０分間
攪拌した。反応液に水を加え、Ｅｔ２０にて抽出し、有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、油状物４．５ｇを
得た。この油状物３．５ｇを酢酸７９鵬に溶解し、９５
〜１００℃で２５分間攪拌した。濃縮後、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液を加え、アルカリ性とし、ＣＨＣＱ３で抽出
した。

有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、目的化合物２．
５ｇを得た。

得られた化合物の物性を第１表にＮｏ、　４として示す
。

実施例５及び６ 実施例４と同様にして第１表に示す化合物Ｎｏ、　５及
びＮ０１６を製造した。

得られた化合物Ｎｏ、　５及びＮｏ、６の物性を第１表
に示す。

実施例　７ ｌ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（２−カルボキシエチル）−ベンズイミダゾ
ールの製造 粗１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（２−メトキシカルボニルエチル）−ベン
ズイミダゾール９１Ｑｍｇをメタノール５０１１１Ｑに
溶解し、これにＮａＯＨＩｇの水溶液１０１１１Ｑを氷
冷下で加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応後、Ａ
ｃＯＨ１，５ｇを加え、更に水を加え、ＣＨＣＱ　３で
抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、カラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒ＣＨＣｉ２ａ）にて精
製し、目的化合物３００ｍｇを得た。

得られた化合物の物性を第１表にＮ０２７として示す。

実施例　８ ｌ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−ベンズイミダ
ゾールの製造 ＬｉＡｌ２Ｈ４１ｇのエーテル溶液１００ｍ１２に、水
冷下に１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル’）−２−（２−メトキシカルボニルエチル）
−ベンズイミダゾール１．５ｇのＴＨＦ溶液３５１１１
Ｑを加え、室温下にて３０分間攪拌した。その後水を加
え、Ａｃ０Ｅｔにて抽出した。

濃縮後、目的化合物１．２ｇを得た。

得られた化合物の物性を第１表にＮＯ，８として示す。

実施例　９ エチル１−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）−ベンズイミダゾール−２−カルバミン酸
エステルの製造 実施例１と同様にして得られた化合物（４）３．７ｇ及
び１．３−ジカルボエトキシーＳ−メチルイソチオ尿素
２．８ｇをエタノール７０ｍ１２に溶解し、２１時間還
流した。濃縮後水を加えＣＨＣＱ　３で抽出した。有機
層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濃縮後、カラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒　ＣＨＣ（２ａ　　：Ａｃ０Ｅｔ−３
０：　１）にて精製し、目的化合物１．７ｇを得た。

得られた化合物の物性を第１表にＮｏ、　９として示す
。

実施例１０ １−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−アミノ−ベンズイミダゾールの製造 エチル１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−ベンズイミダゾール−２−カルバミン酸エ
ステル６ｇを濃塩酸３００戒に懸濁させ、１８時間還流
した。濃縮後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、アルカ
リ性とし、ＣＨＣＱ　ａで抽出した。有機層をＭｇＳＯ
４で乾燥し、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（展開
溶媒ＣＨＣＱ３　：ＭｅＯＨ＝３０　：　１）にて精製
し、目的化合物０．６ｇを得た。

得られた化合物の物性を第１表にＮＧ、１０として示す
。

実施例１１ １−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−メチルアミノ−ベンズイミダゾールの製造 ＬｉＡＱＨａ　９８０ｍｇのエーテル溶液１００或に、
氷冷下にエチル１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）−ベンズイミダゾール−２−カルバ
ミン酸エステル１．４１ｇのＴＨＦ溶液４５脱を加え、
３時間還流後、１夜室温にて攪拌した。その復水を加え
、Ｅｔ２ｏにて抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した
。濃縮後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒ＣＨＣ
ｌ２３）にて精製し、目的化合物０．５ｇを得た。

得られた化合物の物性を第１表にＮｏ、１１として示す
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキ
   ル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、カル
   ボキシ低級アルキル基、置換基として低級アルキル基を
   有することのあるフェニル基、アミノ基、低級アルキル
   アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基を、Ｒ＾
   ２及びＲ＾３は同一又は異なつて低級アルキル基をそれ
   ぞれ示す］ で表わされるベンズイミダゾール誘導体及びその塩。