FI78084C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78084C FI78084C FI772565A FI772565A FI78084C FI 78084 C FI78084 C FI 78084C FI 772565 A FI772565 A FI 772565A FI 772565 A FI772565 A FI 772565A FI 78084 C FI78084 C FI 78084C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- group
- salt
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims description 9
- JYSVCDPXDLGRFE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)C(O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C JYSVCDPXDLGRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy Chemical group 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 8
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(O)=O LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- UWKKTHOEIHGFMA-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-[(4-oxochromen-2-yl)amino]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(NC(=O)C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 UWKKTHOEIHGFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OTNIKUTWXUODJZ-UHFFFAOYSA-N 7-(ethylamino)-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(NCC)=CC=C21 OTNIKUTWXUODJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 4-methylumbelliferone Chemical compound C1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVUFTSNPOKRYGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-methoxy-4-methyl-2-oxochromen-8-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C(NC(=O)C(O)=O)C(OC)=CC=C21 PVUFTSNPOKRYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJCLOOKYCQWSJA-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-phenylchromen-2-one Chemical compound O=C1OC2=CC(N)=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 IJCLOOKYCQWSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEVHANGJRPFXGM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)acetamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CO)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HEVHANGJRPFXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSGTVBGTLXNVIG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)acetamide Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(NC(=O)COC)=CC=C21 XSGTVBGTLXNVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNDCIKCLBJMGAR-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methyl-8-nitrochromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C21 RNDCIKCLBJMGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHSYTENHXDPSPB-UHFFFAOYSA-N 8-amino-7-methoxy-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C(N)C(OC)=CC=C21 JHSYTENHXDPSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001126260 Nippostrongylus Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IRQLRUSAEKETJA-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoyl-5-nitrophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(Cl)=O IRQLRUSAEKETJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Br)=N1 PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZLXCRMIPMMQC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-N-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)acetamide Chemical compound CC1=CC(OC2=CC(=CC=C12)NC(C(Cl)(Cl)Cl)=O)=O TUZLXCRMIPMMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQTUYKCTMYGKH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)C(O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C(C)=C2C YXQTUYKCTMYGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFKAUBAZXBMRON-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,6-dimethyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C1C=C(C)C(NC(=O)C(O)=O)=C2 DFKAUBAZXBMRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPKFKLSUAKCMOS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-oxochromen-6-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(O)=O)=CC2=C1OC(=O)C=C2C XPKFKLSUAKCMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJGJIZILWBPSD-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-hydroxy-4-methyl-2-oxochromen-5-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=CC(O)=C(NC(=O)C(O)=O)C2=C1OC(=O)C=C2C IRJGJIZILWBPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYLKMJFLAKMTFX-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-hydroxy-4-methyl-2-oxochromen-6-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(O)C(NC(=O)C(O)=O)=CC2=C1OC(=O)C=C2C RYLKMJFLAKMTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKNDAHSFAMWIN-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(N(C(=O)C(O)=O)CC)=CC=C21 FHKNDAHSFAMWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPXMDBENFUELM-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(N(C(=O)C(O)=O)C)=CC=C21 WHPXMDBENFUELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOODHFXQJFWCM-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O SGOODHFXQJFWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXSAJZSDRZKUDU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)acetamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CCl)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C MXSAJZSDRZKUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWARMIQCRTRHM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-N-(2-oxo-3-phenylchromen-7-yl)acetamide Chemical compound OCC(=O)NC1=CC=C2C=C(C(OC2=C1)=O)C1=CC=CC=C1 UUWARMIQCRTRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- HBQAJWPOUCGSIT-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-[(2-oxo-3-phenylchromen-7-yl)amino]acetic acid Chemical compound C(=O)(C(=O)O)NC1=CC=C2C=C(C(OC2=C1)=O)C1=CC=CC=C1 HBQAJWPOUCGSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPACGPCRGPIKA-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-[(2-oxochromen-6-yl)amino]acetic acid Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(NC(=O)C(=O)O)=CC=C21 UMPACGPCRGPIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-M 2-pyridin-2-ylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVKZDKSHNITMRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylamino)phenol Chemical compound CCNC1=CC=CC(O)=C1 TVKZDKSHNITMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLOEOPUXBJSOW-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)phenol Chemical compound CNC1=CC=CC(O)=C1 KLLOEOPUXBJSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJDPYZBJFUZNS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(methylamino)chromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(NC)=CC=C21 LKJDPYZBJFUZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWUOTZGXIZAJC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O UKWUOTZGXIZAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKSCVNCHUNTAH-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4,6-dimethylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C1C=C(C)C(N)=C2 QIKSCVNCHUNTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSLPWIPCBOJFHH-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-methyl-2-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C(C(O)=O)=C2C KSLPWIPCBOJFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWHVBDJCMPEWQH-UHFFFAOYSA-N OCC(=O)C1=CC2=C(C(=CC(O2)=O)C)C=C1 Chemical compound OCC(=O)C1=CC2=C(C(=CC(O2)=O)C)C=C1 WWHVBDJCMPEWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940090961 chromium dioxide Drugs 0.000 description 1
- IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N chromium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Cr+4] IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N chromium(IV) oxide Inorganic materials O=[Cr]=O AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAUUQRBOCJRCW-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)C(=O)OCC SQAUUQRBOCJRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VIRBHPDTVVHAIG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-7-nitro-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound C(=O)(OCC)C=1C(OC2=CC(=CC=C2C1O)[N+](=O)[O-])=O VIRBHPDTVVHAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNRYKWLCGDKMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(methoxycarbonylamino)-4-methyl-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(OC2=CC(=CC=C2C=1C)NC(=O)OC)=O XZNRYKWLCGDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYXAUTPIRQBINI-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-amino-4-hydroxy-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(OC2=CC(=CC=C2C=1O)N)=O FYXAUTPIRQBINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHMODZLSWIUCL-UHFFFAOYSA-N n-(4-formyl-3-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC(NC(C)=O)=CC=C1C=O WOHMODZLSWIUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003111 oxaloamino group Chemical group C(=O)(C(=O)O)N* 0.000 description 1
- 125000000351 oxalooxy group Chemical group 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical class NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMPKMCDVBZFQOK-UHFFFAOYSA-N potassium;iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[K+].[Fe+3] UMPKMCDVBZFQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003864 primary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- GJGOWHNOGHVUJK-UHFFFAOYSA-M silver;pyridine-2-carboxylate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 GJGOWHNOGHVUJK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl isocyanide Chemical compound CC(C)(C)[N+]#[C-] FAGLEPBREOXSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical class OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Ι·.£*»·Ι KUULUTUSJULKAISU none λ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 7808 4 O 1 o ... l ί· -k. i-i ' !. i,l. o t/ I <45) : : . 2.: '..-lit 1C CC 1333 (51) Kv.lk.Vlnt.CI4 C 07 D 311/06
SUOMI-FINLAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansöknmg 772565 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 30.08.77
Patentti- ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 30.08.77
Patent- och regiaterstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig 01.03.78 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm - 28.02.89
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32) (33) (31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 31 .08.76 Luxemburg(LU) 75688 (71) Ciba-Geigy AG, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Pier Giorgio Ferrini, Binningen, Sveitsi-Schweiz(CH) (7*0 Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5*») Menetelmä uusien, terapeuttisesti vaikuttavien bentsopyraanijohdannais-ten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya , terapeutiskt verksamma bensopyranderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti vaikuttavien bentsopyraanijohdannaisten valmistaminasi, joiden yleinen kaava on 7* i* l II l «> *7
Jossa Ri tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä, alempialkanoyy- karboksia, alempialkoksikarbonyyliä, fenyyliä tai pyrityllä, R2 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä tai hydroksia tai Ri ja R2 tarkoittavat yhdessä 3-5-jäsenistä alempialky- 2 78084 leeniä, yksi tähteistä R4, R5, Rg ja R7 tarkoittaa kaavan R-CO-NR3- mukaista ryhmää ja muut tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempialkyyliä, alempialkoksia tai hyd-roksia, R tarkoittaa karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä ja R3 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, vapaina yhdisteinä tai suoloina.
Menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka yleinen kaava on *; »2 1 r
*K.A,A.A
1 8 1 (in < V V s s joissa yksi tähteistä R^, Rs', Rg' ja R7' tarkoittaa kaavan H-NR3- mukaista ryhmää ja muilla on symbolien R4, R5, Rg ja R7 edellä mainitut, H-NR3~:sta poikkeavat merkitykset ja R^, r2 3a R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola saatetaan reagoimaan mahdollisesti anhydroidun, erityisesti halogeeni vetyhapolla anhydroidun hapon kanssa, jonka kaava on R-COOH, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai tämän suolan kanssa kondensaatioaineen, erityisesti emäksisen konden-saatioaineen läsnäollessa, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on karboksi, yhdisteessä, jonka kaava III on 3 78084 ** * 4 2 ‘5γ\ΑΛ *7 jossa yksi tähteistä R4", R5", Rg" ja R7" tarkoittaa kaavan X1-NR3- mukaista ryhmää ja muilla on symbolien R4, Rg, Rg ja R7 edellä mainitut, Xi-NR3~:sta poikkeavat merkitykset ja Rl» R2 Da r3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X^ tarkoittaa trihalogeenimetyylikarbonyyliä tai anhydroitua, erityisesti halogeenivetyhapolla anhydroitua oksaloa, Xi hydrolysoidaan emäksisen hydrolysointiaineen läsnäollessa, tai c) kaavan III mukaisessa yhdisteessä, jossa yksi tähteistä R4", R5", Rg" ja R7" tarkoittaa kaavan X2-NR3- mukaista ryhmää ja muilla on symbolien R4, R5, Rg ja R7 edellä mainitut, X2-NR3~:sta poikkeavat merkitykset ja R]_, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X2 tarkoittaa glykoloyyliä tai alempialkanolilla eetteröityä glykoloyyliä, glykoloyyli X2 hapetetaan hapetusaineen, erityisesti hapettavan raskas-metalliyhdisteen avulla oksaloksi R-CO- tai vastaavasti alempialkanolilla eetteröity glykoloyyli X2 hapetetaan alem-pialkoksioksalyyliksi R-CO-, tai d) yhdiste, jonka kaava VII on 4 78084 >
Vv" . ΛΛ *6 T °« jossa kaavassa 1*4, R5, Rg ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai jokin tällaisen yhdisteen suola saatetaan reagoimaan kaavan R2-CO-CH2“COOH mukaisen hapon esterin kanssa, jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, voimakkaasti happaman kondensointiaineen läsnäollessa, tai
e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, kaavan V
h 0 I a *5\A,/'T7 I I 00.
i'V\ *6 r T$ »7 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R4, R5, Rg ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, Y7 on vety tai alempialkyyli R2 tai halogeenivetyhapolla esteröity hydroksi ja Yg tarkoittaa mahdollisesti karboksyylihapolla esteröityä hydroksia, syk-lisoidaan esterin muodossa olevalla kaavan R1-CH2-COOH mukaisella hapolla, jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tarvittaessa kondensointiaineen, erityisesti emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa, tai f) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri, R2, R3, R4, R5, Rg ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on karboksi, tai sen suola esteröidään, tai 5 78084 g) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R tarkoittaa kar-boksia, tai niiden suolojen valmistamiseksi, hydrolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on alempialkoksikar-bonyyli, tai h) kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ tarkoittaa vetyä, tai niiden suolojen valmistamiseksi, kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R, R2, R3, R4, R5, Rg ja R? tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rj^ on alempialkanoyyli tai kar-boksi, alempialkanoyyli R^^ lohkaistaan emäksisen aineen avulla tai vastaavasti karboksi Rj^ dekarboksyloidaan termisesti ja saatu kaavan I mukainen suolanmuodostava yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi tai saatu suola kaavan I mukaiseksi vapaaksi yhdisteeksi.
Edellä ja jäljempänä esitetyssä pätee: 3-5-jäseninen alempialkyleeni voi olla suora- tai haa-raketjuinen ja on esimerkiksi propyleeni-1,3, butyleeni-1,4, pentyleeni-1,5 tai 2- tai 3-metyleenibutyleeni-l,4.
Pyridyyli on pyridyyli-2, -3 tai -4.
Alempialkyyli sisältää enintään 7, ennenkaikkea enintään 4 hiiliatomia ja voi olla suoraketjuinen tai haarautunut ja sitoutunut mielivaltaisessa asemassa, kuten metyyli, etyyli, propyyli tai n-butyyli tai lisäksi isopropyyli, sek.- tai isobutyyli.
Alempialkoksi, sekä tällainen ryhmä alempialkoksikarbo-nyylissä, sisältää enintään 7, mieluimmin enintään 4 hiili-atomia, ja voi olla suoraketjuinen tai haarautunut sekä sitoutunut mielivaltaisessa asemassa, kuten metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi tai amyylioksi.
Alempialkanoyyli sekä tällainen ryhmä alempialkanoyyli-oksissa sisältää enintään 7, ennenkaikkea enintään 4 hiili-atomia ja voi olla suoraketjuinen tai haarautunut, kuten asetyyli, propionyyli, butyryyli tai isobutyryyli.
6 78084
Halogeeni on esimerkiksi halogeeni järjestyslukuun 35 saakka, tämä mukaanluettuna, kuten fluori, kloori tai bromi.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, joissa R ja/tai tarkoittavat karboksia, ovat suolat emästen kanssa, ensisijassa vastaavasti farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuolat, lisäksi ammoniumsuolat ammoniakin tai amiinien, kuten alempi-alkyyli- tai hydroksialempialkyyliamiinien esim. trimetyyli-amiinin, trietyyliamiinin tai di- tai tri-(2-hydroksietyy-li)-amiinin kanssa.
Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on erityisesti antiallergisia vaikutuksia mikä voidaan osoittaa esim. rotassa käyttämällä noin 1-100 mg/kg:n oraalisia annoksia passiivisessa kutaanisessa anafylaksia-kokeessa (PCA-reaktio), joka suoritetaan Goose'n ja Blair'n selittämien menetelmien mukaan, vrt. Immunology, Bd. 16, s. 749 (1969), jolloin passiivinen kutaaninen anafy-laksia aikaansaadaan Ovary'n selittämän menetelmän mukaan, vrt. Progr. Allergy, Bd. 5, s. 459 (1958). Lisäksi ne aikaansaavat immunologisesti indusoidun histamiini-vapautumi-sen estymisen esim. Nippostrongylus brasiliensis-tartutettu-jen rottien peritoneaali-soluista in vitro (vrt. Dukor et ai., Intern. Arch. Allergy (1976) painossa). Lisäksi ne ovat erittäin tehokkaita erilaisissa bronkokonstriktiomalleissa, kuten voidaan osoittaa esim. annosalueella noin 1-3 mg/kg i.v. rotassa IgE-vasta-aineilla laukaistun bronkokonstrikti-on perusteella ja annosalueella alkaen noin 1 mg/kg:sta i.v. marsujen IgG-vasta-aineilla indusoidun bronkokonstriktion perusteella. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan näinollen käyttää allergisia reaktioita estävinä aineina, esim. allergisten sairauksien, kuten astman, sekä uiko- että sisäsyntyisen astman tai muiden allergisten sairauksien, kuten hei-näkuumeen, konjuktivitis'en, urticaria'n ja ekseeman hoidossa ja profylaksiassa.
li 78084
Koeselostus US-patentti julkaisun no. 3,937,719 mukaista 2-oksalo-amino-4-okso-4H-l-bentsopyraania (III) on verrattu seuraa-viin tämän hakemuksen mukaisiin yhdisteisiin antiallergisen vaikutuksen suhteen: 7-metoksioksalyyliamino-4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyraani (IV) 7-metoksioksalyyliamino-4,6-dimetyyli-2-okso-2H-l-bentsopy-raani (V), 7-oksaloamino-4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyraani (VI), 7-oksaloamino-3,4-tetrametyleeni-2-okso-2H-l-bentsopyraani (VII) ja 7-hydroksiasetyyli-4-metyyli-2-okso-2H-l-bentsopyraani (VIII) .
Metodiikka
Nippostronqylus brasiliensis antiseerumi Goose ja Blair, Immunology 16, 749, 1969
Homosytotrooppisia, Nippostrongylus bras. vastaan tehokkaita vasta-aineita indusoidaan elävien loistoukkien avulla kolminkertaisesti tartuttamalla. 5000 toukkaa rottaa kohti sisältävän ensimmäisen s.c. ruiskeen jälkeen seuraa 4 ja 6 viikkoa myöhemmin uudelleentartunta, käyttäen kulloinkin 2000 toukkaa eläintä kohti. Näiden rottien seerumissa voidaan seuraavien kuukausien kuluessa todeta löytyvän suuressa määrin ana£ylaktisia vasta-aineita, joilla on luokan E immunoglobuliineille tunnusomaiset ominaisuudet, kuten pitkäaikainen kiinnitys peräsuolisoluihin, sekä kuumaherkkyys. Passiivinen kutaaninen anafylaksia Ovary, Progr. Allergy 5, 459, 1958
Ihoreaktion osoittamiseksi injisoidaan rotille kahteen sellaiseen kylkikohtaan, josta karvat on poistettu, kulloinkin 0,1 ml laimennettua antiseerumia intrakutaanisesti. 48 tunnin piilovaiheen kuluttua annetaan eläimille vastaavaa antigeeniä (vesipitoista matouutetta tai ovalbumiinia) las-kimoruiskeena, yhdessä 25 mg/kg:n kanssa Evans-sinistä. 20 8 78084 minuutin kuluttua eläimet tapetaan, selkänahka preparoidaan ja injektiokohtien alueilla mitataan siniseksi värjäytyneet alueet. Seerumin laimennus ja antigeenikonsentraatio on kokeessa valittu siten, että kontrollikollektiivin eläimissä tämän PCA-pinta-alan läpimitta on noin 15 - 17 mm ja reaktion pinnat näin ollen ovat noin 150 - 200 mm2. Antamalla koe-ainetta ennen antigeeniä tutkitaan jos valmiste vähentää tai kokonaan ehkäisee PCA-reaktion syntymistä.
Koe-aineet annetaan 2-3 annosyksikkönä p.o. 6 rotan ryhmille, joille 16 tuntiin ei ole annettu ravintoa. Laskettiin PCA-reaktion prosentuaalinen väheneminen, kun niitä oli annettu peroraalisesti kulloinkin 100 mg/kg 60 minuuttia ennen antigeenin antamista.
Koetulokset
Taulukko | Yhdisteen | Prosentuaalinen vähennys. | I numero | (60 minuuttia ennen antigeenin | | | antamista) 100 mg/kg p.o. annok- | |_J_sen jälkeen_| I 111 j -1 |
I IV I 75 I
| V j 46 j | VI I 62 j
I VII j 71 I
I VIII_I_47_I
ei mitään huomattavaa vaikutusta 100 mg/kg p.o. annettaessa 9 78084
Taulukon tulokset osoittavat yksiselitteisesti, että yhdisteet IV-VIII ovat ylivoimaiset US-patenttijulkaisun mukaiseen yhdisteeseen 2-oksaloamino-4-okso-4H-l-bentsopy-raaniin (III) nähden.
Keksintö koskee aivan erityisesti sellaisten yhdisteiden valmistusta, joiden kaava on *5yVV*» Λ 9 { «ci */ v v s jossa toinen tähteistä R5 ja Rg tarkoittaa kaavan Ro-C0-NH mukaista ryhmää, jossa R0 on karboksi tai toissijaisesti enintään 5 hiiliatomia sisältävä alempialkoksikarbonyyli, kuten metoksi- tai etoksikarbonyyli, ja toinen vetyä, ja R^ ja R2 toisistaan riippumatta vetyä tai enintään 4 hiiliatomia sisältävää alempialkyyliä, kuten metyyliä, vapaassa muodossa tai suolan muodossa.
Menetelmävaihtoehto a)
Kaavan II mukaisten yhdisteiden suoloja ovat esimerkiksi hydrohalogenidit, kuten hydrokloridit, lisäksi suolat oksaalihapon tai sen monoesterin vast, monoamidin kanssa.
Oksaalihapon R-COOH funktionaalisia johdannaisia ovat mono- tai mieluimmin difunktionaaliset oksaalihappojohdannaiset, esim. kaavan R-Y mukaiset yhdisteet, jossa Y tarkoittaa mahdollisesti esim. halogeenivetyhapolla anhydroitua karboksyyliryhmää. Esimerkkeinä mainittakoon erityisesti: kaavan R-CO-Hal mukaiset mahdollisesti esteröidyt halogeeni-oksaalihapot, jossa kaavassa Hai tarkoittaa klooria tai bromia .
Reaktio voi tapahtua tavalliseen tapaan, erityisesti kirjallisuudesta vastaavilla reaktioille tunnetulla tavalla, tarvittaessa kondensaatioaineen läsnäollessa ja reaktiossa 10 78084 oksaalihapon esterihalogenidin kanssa esimerkiksi emäksisen kondensaatioaineen, kuten tertiäärisen orgaanisen typpiemäk-sen, esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin tai alkalimetal-lihydroksidin tai -karbonaatin, esim. natrium- tai kalium-hydroksidin läsnäollessa, tai reaktiossa oksaalihapon kanssa esimerkiksi primäärisesti muodostuneen ammoniumsuolan dehyd-ratoinnin aikaansaavan kondensaatioaineen, kuten vettä sitovan aineen, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin tai isonit-riilin, tert.-butyyli-isonitriilin tai mineraalihapon, esim. kloorivetyhapon, tai happoanhydridin, esim. fosforipentoksi-din läsnäollessa, ja/tai inertissä liuottimessa, mieluimmin inertissä polaarisessa liuottimessa, kuten N,N-dialkyyliami-dissa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai -asetamidissa.
Tällöin voidaan aina riippuen käytettyjen oksaalihappo-komponenttien mooli- tai konsentraatiosuhteista ja reaktio-olosuhteista saada yleisen kaavan I mukaisia oksaalihappo-monoamideja tai oksaalihappoesteriamideja. Jos esimerkiksi yleisen kaavan II mukaisen amiinikomponentin ja tertiäärisen orgaanisen typpiemäksen liuokseen lisätään kohtuullisessa reaktiolämpötilassa, esim. 0-80°:ssa, mieluimmin 15-50e:ssa, ekvimolaarinen määrä oksaalihappoesterihalogenidia, saadaan yleensä yleisen kaavan I mukaisia oksaalihappoesteriamide-ja.
Menetelmävaihtoehto b)
Anhydroitu oksalo on esimerkiksi halogeeni- esim. kloorioksalo. Trihalogeenimetyylikarbonyyli Χχ on ennenkaikkea trikloorimetyyli. Tämän tyyppiset ryhmät x^ voidaan muuttaa oksaloryhmäksi esimerkiksi hydrolyyttisesti. Hydro-lyysi voidaan suorittaa tavanomaiseen tapaan, käyttämällä mukana emäksistä hydrolyysiainetta, kuten alkalimetallihyd-roksidia, esim. natrium- tai kaliumhydroksidia, tai mieluimmin jotakin protonihappoa.
Niinpä voidaan esimerkiksi mielivaltainen, esteröidystä oksaloaminoryhmästä RCO- poikkeava oksaloryhmä X^ hydrolyy-sillä, esimerkiksi emäksisen aineen, kuten alkalimetallihyd- 11 78084 roksidin, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin läsnäollessa muuttaa vapaaksi oksaloryhmäksi. Tällöin työskennellään tarvittaessa polaarisessa liuottimessa, kuten alempialkanolis-sa, ketonissa tai eetterissä, esim. etanolissa, asetonissa tai dioksaanissa, ja/tai samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. noin 0 - noin 100°C:ssa.
Menetelmävaihtoehto c)
Hapetus voi tapahtua tavanomaiseen tapaan reaktiolla sopivan hapetusaineen kanssa. Sopivia hapetusaineita ovat esimerkiksi hapettavat raskasmetalliyhdisteet, kuten hopea-yhdisteet, esim. hopeanitraatti tai hopeapikolinaatti, raskasmetallien, esim. mangaani-IV, mangaani-VII, kromi-VI ja rauta-VI tai halogeenien, vast, niiden anhydridien tai suolojen happihapot, kuten kromihappo, kromidioksidi, kalium-dikromaatti, kaliumpermanganaatti, mangaanidioksidi, kalium-ferraatti, natriumjodaatti, natriumperjodaatti tai lyijytet-ra-asetaatti. Reaktio näiden hapetusaineiden kanssa tapahtuu tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, etikkahapossa, pyridiinissä tai vedessä, tai mieluimmin vesipitoisessa inertissä liuotinaineseokses-sa, normaalilämpötilassa tai tarvittaessa samalla jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. noin 0 - noin 100eC:ssa. Mahdollisesti eetteröityjen glykoloyyliryhmien X2 hapetus mahdollisesti esteröidyiksi oksaloryhmiksi suoritetaan esim. edullisesti kaliumpermanganaatilla vesipitoisessa pyridiinissä tai asetonissa huoneen lämpötilassa.
Menetelmävaihtoehto d)
Syklisointi voidaan suorittaa tavanomaiseen tapaan, erityisesti kirjallisuudesta analogisille reaktioille tunnetulla tavalla, tarvittaessa kondensaatioaineen läsnäollessa ja/tai korotetussa lämpötilassa, esim. reaktioseoksen kiehuma lämpö t i las s a .
Inerttejä liuottimia ovat esimerkiksi polaariset iner-tit liuottimet, kuten kondensaatioaineina mainittujen happojen, happoanhydridien tai tertiääristen typpiemästen ylimää- 12 78084 rät, alkoholit, esim. metanoli, etanoli, glykoli, glykoli-tai dietyleeniglykolimonometyylieetteri, ketonit, esim. asetoni, Ν,Ν-dialkyylikarboksyylihappoamidi, esim. dimetyyli-formamidi, sulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi, tai kar-boksyylihapot, kuten alempialkaanikarboksyylihapot tai niiden anhydridit, esim. etikkahappo, asetanhydridi tai asetyy-li-kloridi.
Voimakkaasti happamia kondensaatioaineita ovat esim. mineraalihapot, esim. rikkihappo, fosfori- tai polyfosfori-happo, jodivetyhappo tai bromivetyhappo tai epäorgaaninen happoanhydridi, esim. fosforipentoksidi tai fosforioksiklo-ridi, tai Lewis-happo, esim. aluminiumtrikloridi. Menetelmävaihtoehto e) Lähdettäessä hapon R1CH2COOH esteristä, jossa Reillä on edellä mainitut merkitykset, jolloin se on esim. alempial-kyyli-, esim. metyyliesteri, työskennellään mieluimmin alka-limetallin tai alkalimetallialkoholaatin, esim. natriumin tai natriummetanolaatin läsnäollessa, tarvittaessa käytetyn esterin ylimäärässä tai vastaavassa alkoholissa. Menetelmävaihtoehto f)
Vapaa karboksyyliryhmä R voidaan esteröidä esteröidyksi karboksyyliryhmäksi R tavanomaiseen tapaan, esim. käsittelemällä diatsoalempialkaanilla tai trialempialkyylioksonium-, trialempialkyylikarboksonium- tai dialempialkyylikarbonium-suolalla, kuten heksaklooriantimonaatilla tai heksafluori-fosfaatilla, tai ennenkaikkea reaktiolla vastaavan alkoholin tai vastaavan alkoholin reaktiokykyisen johdannaisen, kuten esim. karboksyyli-, fosforihapoke-, rikkihapoke- tai hiilihappoesterin, esim. alempialkaanikarboksyylihappoeste-rin, trialempialkyylifosfiitin, dialempialkyylisulfiitin tai pyrokarbonaatin, tai mineraalihappo- tai sulfonihappoeste-rin, esim. kloori- tai bromivetyhappo- tai rikkihappo-, bentseenisulfonihappo, tolueenisulfonihappo- tai metaanisul-fonihappoesterin tai siitä johdetun olefiinin kanssa.
Reaktio vastaavan alkoholin kanssa tapahtuu edullisesti 13 7808 4 happamen katalysaattorin, kuten protonihapon, esim. kloori-tai bromivety-, rikki-, fosfori-, boori-, bentseenisulfoni-ja/tai tolueenisulfonihapon tai Lewis-hapon, esim. booritri-fluoridieteraatin läsnäollessa inertissä liuottimessa, erityisesti käytetyn alkoholin ylimäärässä ja tarvittaessa vettä sitovan aineen läsnäollessa ja/tai poistamalla reaktiove-si tislaamalla, esim. atseotrooppisesti ja/tai korotetussa lämpötilassa.
Reaktio vastaavan alkoholin reaktiokykyisen johdannaisen kanssa voi tapahtua tavanomaiseen tapaan lähtemällä kar-boksyyli-, fosforihapoke-, rikkihapoke- tai hiilihappoeste-ristä, esimerkiksi happamen katalysaattorin, kuten jonkin edellämainitun katalysaattorin läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentsee-nissä tai tolueenissa, tai käytetyn alkoholi johdannaisen tai vastaavan alkoholin ylimäärässä, tarvittaessa poistamalla reaktiovesi esim. atseotrooppisesti. Lähdettäessä mineraali-happo- tai sulfonihappoestereistä saatetaan esteröitävä happo reagoimaan edullisesti suolan, esim. natrium- tai kalium-suolan muodossa ja työskennellään tarvittaessa emäksisen kondensaatioaineen, kuten epäorgaanisen emäksen, esim. natrium- tai kalium- tai kalsiumhydroksidin tai -karbonaatin tai tertiäärisen orgaanisen typpiemäksen, esim. trietyyli-amiinin tai pyridiinin läsnäollessa, ja/tai inertissä liuottimessa, kuten jossakin edellämainitussa tertiäärisessä emäksisessä tai polaarisessa liuottimessa, esim. dimetyyli-formamidissa ja/tai korotetussa lämpötilassa.
Reaktio olefiinin kanssa voi tapahtua esim. happamen katalysaattorin, esim. Lewis-hapon, esim. booritrifluoridin, sulfonihapon, esim. p-tolueenisulfonihapon, tai ennenkaikkea emäksisen katalysaattorin, esim. natrium- tai kaliumhydroksi-din läsnäollessa, mieluimmin inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, esim. dietyylietterissä tai tetrahydrofuraanissa .
Edelläselitetyt muunnokset vapaiden karboksyyliryhmien 14 7 8084 R muuttamiseksi esteröidyiksi karboksyyliryhmiksi R voidaan kuitenkin suorittaa myös siten, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on karboksyyli, ensin tavanomaiseen tapaan muutetaan reaktiokykyiseksi johdannaiseksi, esimerkiksi fosforin tai rikin halogenidin, esim. fosforitrikloridin tai -bromidin, fosforipentakloridin tai tionyylikloridin avulla happohalogenidiksi, tai reaktiolla vastaavan alkoholin tai amiinin kanssa reaktiiviseksi esteriksi, ts. esteriksi, jossa on elektroneja attrahoiva rakenne, kuten esteriksi fenolin, tiofenolin, p-nitrofenolin tai syaanimetyylialkoholin kanssa, tai reaktiiviseksi amidiksi, esim. imidatsolista tai 3,5-dimetyylipyratsolista johdetuksi amidiksi, minkä jälkeen saatu reaktiokykyinen johdannainen sitten tavanomaiseen tapaan vastaavan alkoholin kanssa muutetaan halutuksi ryhmäksi R.
Menetelmävaihtoehto _SLl
Esteröity karboksyyliryhmä R voidaan tavanomaiseen tapaan, esim. hydrolysoimalla katalysaattorin, esimerkiksi emäksisen tai happamen aineen, kuten vahvan emäksen, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin tai mineraalihapon, esim. suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon läsnäollessa muuttaa vapaaksi karboksyyliryhmäksi R.
Menetelmävaihtoehto h)
Keksinnön mukaisesti saatavassa yhdisteessä voidaan kar-boksi tai alempialkanoyyli R^ korvata vedyllä. Niinpä voidaan karboksiryhmä R^ tavanomaiseen tapaan dekarboksyloida, esim. termisesti, tai alempialkanoyyli Ri tavanomaiseen tapaan lohkaista esim. emäksisten aineiden, kuten alkalien, esim. laimean natriumhydroksidin tai ennenkaikkea soodaliuok-sen, mieluimmin noin 5 %:isen soodaliuoksen avulla.
Uudet yhdisteet voivat, aina riippuen lähtöaineiden ja työskentelytapojen valinnasta olla jonkin isomeerin tai näiden seoksen muodossa, esim. isomeereinä, ja lisäksi aina riippuen asymmetristen hiiliatomien lukumäärästä, puhtaina optisina isomeereinä, kuten antipodeina tai isomeeriseoksina, 15 78084 kuten rasemaatteina, diastereomeeriseoksina tai rasemaatti-seoksina.
Saadut isomeeriseokset, diastereomeeriseokset ja rase-maattiseokset voidaan niiden fysikaalis-kemiallisiin eroavaisuuksiin perustuen tunnettuun tapaan erottaa puhtaiksi isomeereiksi, diastereomeereiksi tai rasemaateiksi, esim. kromatografoimalla ja/tai jakokiteyttämällä.
Saadut vapaat kaavan I mukaiset yhdisteet, esim. sellaiset, joissa R ja/tai R-j^ tarkoittavat karboksia, voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa suoloiksi, mm. käsittelemällä emäksellä tai karboksyylihapon sopivalla suolalla, yleensä liuotin- tai laimennusaineen läsnäollessa.
Saadut suolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vapaiksi yhdisteiksi esim. käsittelemällä happamella reagenssilla, kuten mineraalihapolla.
Yhdisteet sekä niiden suolat voidaan saada myös hyd-raattien muodossa tai ne voivat sisältää kiteytykseen käytettyä liuotinta.
Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, on edelläolevassa ja jäljempänä seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla samanaikaisesti ja tarkoituksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan mahdollisesti myös vastaavia suoloja, vast, vapaita yhdisteitä.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Niinpä voidaan valmistaa esimerkiksi yleisen kaavan II mukaisia lähtöaineita siten, että yhdisteessä, jonka kaava on ie 78084 *° »° 'v\V> I. S l «111 •f V V N» ? jossa yksi tähteistä R4°, R5e, Rg® ja R7® on R" ja muilla on symbolien R4, R5, Rg ja R7 edellä mainitut, R":sta poikkeavat merkitykset ja R" on nitro tai kaavan RCONR3- mukaisesta ryhmästä poikkeava asyloitu aminoryhmä, nitroryhmä R" tavalliseen tapaan pelkistämällä, esim. katalyyttisesti tai metallilla ja hapolla, esim. raudalla ja suolahapolla, tai natriumhyposulfiitilla vesipitoisessa ammoniakissa, muutetaan primääriseksi aminoksi tai asyloitu aminoryhmä R" tavallisella hydrolyysillä, mieluimmin hapon, kuten mineraali-hapon, esim. suola- tai rikkihapon läsnäollessa, tai epäorgaanisen emäksen, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin läsnäollessa, muutetaan aminoryhmäksi -NHR3. Ensin muodostunut primäärinen amino voidaan helposti alkyloida esim. alempial-kyylihalogenidilla ryhmäksi -NHR3.
Yleisen kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan lisäksi valmistaa siten, että yhdiste, jonka yleinen kaava on * I® · u
K5\ / \ /H
[ l] (Hb)
Y
>? kondensoidaan kaavan R2COCHR1COOH mukaisen hapon esterin kanssa tai yhdiste, jonka kaava on i7 78084 *?S A /C°-CH2R1 [ 8 die)
if Y V
*7 kondensoidaan kaavan R2COOH mukaisen hapon anhydridin kanssa, esimerkiksi karboksyylihapon tai kloorivetyhapon kanssa saadun anhydridin kanssa, jolloin yksi tähteistä R4°, R5°,
Rg° ja R7e on R'" ja muilla on symbolien R4, R5, R6 ja R7 edellä mainitut, R'":sta poikkeavat merkitykset ja R'" tarkoittaa vetyä tai ryhmää -NHR3, tai ryhmää R", vety R'" korvataan nitrolla tavalliseen tapaan nitraamalla, nitro pelkistetään aminoksi ja tarvittaessa hydrolysoidaan asyyliamino aminoksi ja/tai amino alkyloidaan ryhmäksi -NHR3. Tällöin työskennellään tavalliseen tapaan, lähdettäessä yhdisteestä Hb esim. vahvan happamen kondensaatioaineen, kuten mineraa-lihapon, esim. rikkihapon, kloori- tai bromivetyhapon, fosfori- tai polyfosforihapon, tai aproottisen happamen kondensaatioaineen, kuten happoanhydridin, esim. fosforipentoksidin tai fosforioksikloridin, tai Lewis-hapon, esim. aluminiumtriklo-ridin läsnäollessa, tai lähdettäessä kaavan Ile mukaisista yhdisteistä emäksisen kondensaatioaineen, esim. alkalimetal-likarboksylaatin, kuten natriumasetaatin läsnäollessa, an-hydridiylimäärässä, tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa asetonissa. Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa myös edellä lähtöaineina mainitut kaavan Ha mukaiset yhdisteet.
Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R4", R5", Rg" ja r7" tarkoittavat ryhmää X^NR^-, voidaan lisäksi valmistaa aivan vastaavalla tavalla kuin edellä on selitetty sykli-sointimenetelmien yhteydessä, joissa valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, lähtemällä kaavan V tai VII mukaisesta lähtöaineesta, jossa yksi tähteistä R4", R5"/ Rg" ja R7" tarkoittaa ryhmää X^-NHRg-, Tätä varten käytettävät lähtöai- 18 780 8 4 neet voidaan myös valmistaa jäljempänä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käytettävien lähtöaineiden valmistamiseksi selitettyjä menetelmiä vastaavasti.
Glykoloyyliryhmät X-j^ voidaan eetteröidä, esim. muuttamalla alkalimetalli-, kuten natriumsuolaksi ja saattamalla reagoimaan vastaavan alkoholin reaktiokykyisen johdannaisen, kuten alempialkyylihalogenidin, esim. -bromidin tai dialem-pialkyylisulfaatin kanssa. Lisäksi voidaan karboksyylihapol-la esteröidyt glykoloyyliryhmät hydrolysoida glykoloyy- liksi, esim. hydrolyysiaineen, kuten emäksen, esimerkiksi natriumhydroksidin läsnäollessa.
Kaavan v mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esim. siten, että kaavan Va mukainen yhdiste *3w\/°-*7 1 9 (Va) if V \ 6 I *6 R° f jossa yksi tähteistä R4e, R5°, Rg* ja R7e on nitro tai amino ja muilla on tähteille R4, R5, Rg ja R7 edellä annetut, ryhmästä R-CO-NRg- poikkeavat merkitykset, tarvittaessa tavanomaisen nitropelkistyksen jälkeen, asyloidaan kaavan R-CO-Hal mukaisella yhdisteellä, jossa Hai on kloori tai bromi, samalla tavalla kuin menetelmävaihtoehdossa a).
Kaavan VII mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa siten, että kaavan Vila mukainen yhdiste 78084 19 »° ?
Ä5\ /\ /H
[ g (Vila) af ^ noh *? jossa yksi tähteistä R4°, R5°, Rg° 3a R7° on n*tro tai amino ja muilla on tähteille R4, R5, R6 ja R7 edellä annetut, ryhmästä R-CO-NR3- poikkeavat merkitykset, tarvittaessa tavanomaisen nitropelkistyksen jälkeen, asyloidaan kaavan R-CO-Hal mukaisella yhdisteellä, jossa Hai on kloori tai bromi, samalla tavalla kuin menetelmävaihtoehdossa a).
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita, joista saadaan alussa erityisen arvokkaina selitettyjä yhdisteitä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 35 g 7-amino-4-metyyli-kumariinia ja 24,5 g trietyyli-amiinia lisätään 400 ml:aan dimetyyliformamidia. Siihen lisätään tipoittain 15 minuutin sisällä liuos, jossa on 29,5 g oksaalihappomonometyyliesterikloridia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktiolämpötila pidetään ulkoisesti jäähdyttäen alle 35*. Keltaista, paksua suspensiota hämmennetään yli yön huoneen lämpötilassa ja kaadetaan sen jälkeen 2 litraan jää-vettä. Suspensio imusuodatetaan ja sakka kiteytetään uudestaan asetonista. Näin saadaan 7-metoksioksalyyliamino-4-me-tyyli-kumariinia, sul.p. 248-251°.
Esimerkki 2: 13,2 g 7-amino-4,6-dimetyyli-kumariinia ja 7 g trietyy-liamiinia lisätään 250 ml:aan dimetyyliformamidia ja lämmitetään 45°:seen, jolloin melkein kaikki liukenee. Siihen lisätään tipoittain 9,5 g oksaalihappomonometyyliesteriklori-dia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sisälämpötila pidetään 20 78084 ulkopuolisesta jäähdyttäen alle 45°. Tiputuksen alussa kaikki liukenee ja sen jälkeen muodostuu vähäinen sakka. Saatua suspensiota hämmennetään huoneen lämpötilassa yli yön. Dime-tyyliformamidi haihdutetaan tyhjössä ja jäännös laimennetaan vedellä ja ravistellaan kloroformilla. Kloroformifaasit erotetaan ja pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Näin saadaan raakaa 4,6-dimetyyli-7-metoksioksalyyliamino-kumariinia, joka uudelleenkiteyttämisen jälkeen kloroformista sulaa 222-225°:ssa.
Esimerkki 3: 3 g 7-metoksioksalyyliamino-4-metyyli-kumariinia sus-pensoidaan 50 ml:aan n-natriumhydroksidia ja hämmennetään 2,5 tuntia 30-35°:ssa. Saadaan kirkas liuos, joka hapotetaan laimennetulla suolahapolla. Muodostunut sakka imusuodatetaan ja kiteytetään uudestaan asetonista. Näin saadaan 2,6 g 4-metyyli-7-oksaloamino-kumariinia, sul.p. 236-238° (hajoten). Natriumsuola sulaa yli 300°:ssa.
Esimerkki 4:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-2 on selitetty voidaan lisäksi valmistaa 7-metoksioksalyyliamino-3-fenyyli-kumariinia, sul.p. 250-252°, 6-metoksioksalyyliamino-kumariinia, sul.p. 239-241° , 3,4-dimetyyli-7-metoksioksalyyliamino-kumariinia, sul.p. 258-260°, sekä lähtemällä 6 g:sta 7-amino-3-fenyyli-kumarii-nia voidaan valmistaa 7-metoksioksalyyliamino-3-fenyyli-ku-mariinia, sul.p. 250-252°.
Viimeksi mainitun yhdisteen lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Samalla lämmittäen liuotetaan 40 g 2-metoksi-4-asetyyliaminobentsaldehydiä ja 223,2 g bentsyyli-syanidia 525 ml:aan etanolia. 30-35°:ssa lisätään sen jälkeen tipoittain seos, jossa on 19,7 ml 50 %:sta kaliumhyd-roksidia ja 105 ml etanolia. Hämmennetään 30 minuuttia 40-45°:ssa, minkä jälkeen annetaan seistä yli yön. Sen jälkeen i 2i 7 8084 reaktioliuos laimennetaan vedellä, etanoli haihdutetaan tyhjössä ja vesifaasi ravistellaan huolellisesti eetterillä. Kuivattu eetteriliuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäljelle jäävä öljy tislataan 0,1 mm Hg:ssa. a-fenyyli-2-metok-si-4-asetyyliamino-kanelihapponitriili tislautuu tällöin 62e:ssa. 62 g a-fenyyli-2-metoksi-4-asetyyliamino-kanelihap-ponitriiliä liuotetaan 500 ml:aan lämmintä tolueenia. Jäähdytettäessä 50°:seen saostuu vähän nitriiliä. Kuutena annoksena lisätään sitten 150 g aluminiumkloridia, jolloin sisälämpötila nousee 68°:seen. Tummanvihreä seos pidetään 6 tuntia 80°:ssa. Sen jälkeen se kaadetaan seokseen, jossa on 800 g jäitä ja 100 ml väkevää suolahappoa, tolueeni haihdutetaan tyhjössä, saostunut tuote imusuodatetaan ja sen päälle kaadetaan 700 ml 85 %:sta etikkahappoa ja 120 ml väkevää suolahappoa ja kuumennetaan yli yön palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen erottunut kiteinen 7-amino-3-fenyyli-kuma-riini imetään pois ja kiteytetään uudestaan etanoli/etikka-happoetyyliesteristä. Se sulaa 205-2080:ssa.
Esimerkki 5:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-3 on selitetty voidaan lisäksi valmistaa: lähtemällä 8,7 g:sta 7-amino-4-metyyli-kumariinia 7-etoksioksalyyliamino-3-metyyli-kumarii-nia, sul.p. 218-220° ja lähtemällä 5,5 g:sta 3,4-dimetyyli- 7-metoksioksalyyliamino-kumariinia 3,4-dimetyyli-7-oksalo-amino-kumariinia, sul.p. 233°.
Esimerkki 6:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1 ja 2 on selitetty voidaan lähtemällä 25,2 g:sta 7-etyyliamino-4-metyyli-kumariinia valmistaa N-etyyli-7-metoksioksalyyliamino-4-me-tyyli-kumariinia, sul.p. 136-8°.
Lähtöaineena käytetty 7-etyyliamino-4-metyyli-kumariini saadaan 50 g:sta 3-etyyliaminofenolia kuumentamalla 12 tuntia 55,5 g:n kanssa etikkahappoetikkaesteriä ja 39,7 g:n kanssa sinkkikloridia 190 ml:ssa etanolia palautusjäähdyttäen. Reaktioseosta käsitellään edelleen kaatamalla se 3000 22 7 8 0 8 4 ml:aan vettä, hämmennetään 2 tuntia ja 7-etyyliamino-4-me-tyyli-kumariini imusuodatetaan. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista se sulaa 154-155°:ssa.
Esimerkki 7: Lähtemällä 14 g:sta N-etyyli-7-metoksioksalyyliamino-4-metyyli-kumariinista saadaan esimerkkiä 3 vastaavasti N-etyyli-7-oksaloamino-4-metyyli-kumariinia, sul.p. 142°. Esimerkki 8:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1 ja 2 on selitetty saadaan lähtemällä 10,6 g:sta 7-metyyliamino-4-metyy-likumariinia N-metyyli-7-metoksioksalyyliamino-4-metyyli-kumariinia, sul.p. 164-165°.
Lähtöaine valmistetaan 67,4 g:sta 3-metyyliamino-feno-lia vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6 on selitetty 7-etyyliamino-4-metyyli-kumariinille. 7-metyyliamino-4-metyy-li-kumariini sulaa 193-194°:ssa.
Esimerkki 9:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 3 on selitetty saadaan lähtemällä 13,5 g:sta N-metyyli-7-metoksioksalyyli-amino-4-metyyli-kumariinia N-metyyli-7-oksaloamino-4-metyy-li-kumariinia, sul.p. 162-164°.
Esimerkki 10:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1 ja 2 on selitetty saadaan lähtemällä 9,7 g:sta 8-amino-7-metoksi-4-me-tyyli-kumariinia 8-metoksioksalyyliamino-7-metoksi-4-metyy-li-kumariinia, sul.p. 228-229°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Samalla ulkopuolisesti jäähdyttäen (sisälämpötila alle 5°) lisätään liuokseen, jossa on 45,5 g β-metyyliumbellife-ronia 100 ml:ssa väkevää rikkihappoa hitaasti seos, jossa on 16,3 ml 35 %:sta typpihappoa ja 17 ml väkevää rikkihappoa tipoittain. Tiputtamisen päätyttyä jäähaude poistetaan ja hämmennetään huoneen lämpötilassa. Kun sisälämpötila on saavuttanut arvon 20° kaadetaan 1200 ml:aan jäävettä ja erottunut tuote imusuodatetaan pois. Saadaan 6-nitro- ja 8-nitro- 78084 β-metyyliumbelliferonin seos, sul.p. 223-229°. Tätä seosta kuumennetaan asetonissa 123,9 g:n kanssa metyylijodidia käyttämällä mukana 139,6 g kaliumkarbonaattia 19 tuntia palautus jäähdyttäen. Asetoni haihdutetaan tyhjössä ja haihdutus j äännökseen lisätään 400 ml vettä. Liukenematon aine imusuodatetaan. Näin saadaan 8-nitro-7-metoksi-4-metyyli-kumariinia, sul.p. 233°. Suodoksesta saadaan hapottamalla väkevällä hapolla yhtenäistä 6-nitro-3-metyyliumbellifero-nia, sul.p. 243°.
8-nitro-7-metoksi-4-metyyli-kumariinista saadaan pelkistämällä nitroryhmä natriumhyposulfIitillä 8-amino-7-me-toksi-4-metyyli-kumariinia, sul.p. 152-155°.
Esimerkki 11:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-3 on selitetty voidaan lisäksi valmistaa: lähtemällä 8-metoksioksalyyliamino-7-metoksi-4-metyyli-kuma-riinista 8-oksaloamino-7-metoksi-4-metyyli-kumariinia, sul.p. 221-222°, lähtemällä 6-amino-6-metyyliumbelliferonista (saadaan pelkistämällä nitroryhmä) 6-metoksioksalyyliamino-7-hydroksi- 4-metyyli-kumariinia sul.p. yli 270°, ja lähtemällä 6-metoksioksalyyliamino-7-hydroksi-4-metyyli-ku-mariinista 6-oksaloamino-7-hydroksi-4-metyyli-kumariinia, sul.p. yli 270°.
Esimerkki 12:
Samalla tavalla kuin esimerkeissä 1-3 on selitetty voidaan valmistaa 4,6-dimetyyli-7-oksaloamino-kumariinia, sul.p. 250-251° (haj.), 7-metoksioksalyyliamino-3,4-tetrametyleeni-kumariinia, sul.p. 231-232° ja 7-oksaloamino-3,4-tetrametyleeni-kumariini-monohydraattia, sul.p. 235° (haj.).
24
Esimerkki 13: 78084 1 g 7-hydroksiasetamido-4-metyyli-kumariinia liuotetaan 60 ml:aan asetonia ja hämmennetään l g:n kanssa kaliumpermanganaattia 50 ml:ssa vettä huoneen lämpötilassa 40 tuntia.
7-oksaloamino-4-metyyli-kumariini uutetaan 2n natriumhydrok-sidilla ja seostetaan hapottamalla. Se sulaa 236-238°:ssa hajoten.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 8.7 g 7-amino-4-metyyli-kumariinia hämmennetään typpi-atmosfäärissä pyöreässä kolvissa yhdessä 7,6 g:n kanssa gly-kolihappoa 150-160°:n öljyhaudelämpötilassa. Reaktiomassa kiteytyy noin 30 minuutin kuluttua. Se laimennetaan vedellä, imusuodatetaan ja kiteytetään uudestaan 200 ml:sta dimetyy-liformamidia ja 100 ml:sta etanolia. Saadaan 7-hydroksiaset-amido-4-metyyli-kumariinia, sul.p. 253-254°.
Vastaavalla tavalla saadaan lähtemällä 7-amino-4-metyy-li-kumariinista ja metoksietikkahaposta 7-metoksiasetyyli-amino-4-metyylikumariinin kautta, sul.p. 168-171°, 7-metok-sioksalyyliamino-4-metyyli-kumariinia, sul.p. 248-251°. Esimerkki 14: 1 g 4-metyyli-7-triklooriasetamido-kumariinia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5 tuntia 100 ml:ssa etanolia ja 10 ml:ssa 25 %:sta natriumhydroksidia. Etanoli poistetaan tyhjössä, vesijäännös hapotetaan 2n suolahapolla ja saostunut 4-metyyli-7-oksaloamino-kumariini, sul.p. 236-238° (hajoten) imusuodatetaan.
Lähtöaine voidaan valmistaa vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selitetty saattamalla 7-amino-4-metyyli-kumariini reagoimaan triklooriasetyylikloridin kanssa. Esimerkki 15: 5.8 g m-metoksioksalyyliaminofenolia suspendoidaan 50 ml:aan bromivedyn 33 %:sta liuosta etikkahapossa. Siihen lisätään tipoittain 5 minuutin sisällä 4,6 g asetetikkahappo-etyyliesteriä. Heikon eksotermisen reaktion päättymisen jälkeen hämmennetään 5 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja 1, 25 7 8 0 8 4 1/2 tuntia 30-40°:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, imu-suodatetaan ja pestään kylmällä vedellä. Saadaan 7-metoksi-oksalyyliamino-4-metyyli-kumariinia, sul.p. 248-251°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5,45 g m-aminofenolia liuotetaan 55°:ssa 40 ml:aan etikkaesteriä. 40°:ssa lisätään nopeasti 8 g oksaalihappomo-nometyyliesterikloridia, jolloin sisälämpötila nousee 60°:seen. Keitetään 5 minuuttia palautusjäähdyttäen ja hämmennetään 3 tuntia huoneen lämpötilassa, imusuodatetaan ja suspendoidaan 2n suolahappoon. Hämmennetään 45 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen imusuodatetaan uudestaan ja kuivataan tyhjössä. Saadaan m-metoksioksalyyliaminofenolla, sul.p. 228-230°.
Esimerkki 16: 6,7 g 5-metoksioksalyyliaminosalisyylialdehydiä (5-nit-ro-salisyylialdehydistä pelkistämällä nitroryhmä ja konden-soimalla oksaalihappomonometyyliesterikloridilla) liuotetaan 65 ml:aan absoluuttista etanolia ja siihen lisätään 4,6 g 2-pyridyylietikkahappometyyliesteriä ja 1,4 g piperidiiniä ja kuumennetaan 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään 5°:seen ja imusuodatetaan. Saadaan 6-metoksi-oksalyyliamino-3-(2-pyridyyli)-kumariinia, sul.p. 240-242° (hajoten).
Esimerkki 17: 1,4 g natriumia lisätään 60 ml:aan tetrahydrofuraania. Sen jälkeen siihen lisätään hitaasti 9 g asetetikkahappome-tyyliesteriä. Tällöin sisälämpötila nousee 52°:seen. Hämmennetään 2 tuntia 40°:ssa kunnes natrium on liuennut täydellisesti. Tummanpunaiseen, sameaan liuokseen lisätään tipoit-tain 15 minuutin sisällä 6 g 2-asetoksi-4-metoksioksalyyli-amino-bentsoyylikloridia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kuumennetaan 18 tuntia palautusjäähdyttäen. Suspensio jäähdytetään, imusuodatetaan ja suodatusjäännös liuotetaan jääve-teen. Tehdään heikosti happamaksi n suolahapolla ja muodostunut sakka imetään pois. Keltainen tuote uutetaan metano- 26 780 8 4 lilla, imetään pois ja kuivataan. Saadaan 3-asetyyli-4-hyd-roksi-7-metoksioksalyyliamino-kumariinia, sul.p. 205-206°. Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 41,4 g 4-aminosalisyylihappoa liuotetaan 420 ml:aan asetonia. Samalla jäällä jäähdyttäen lisätään tipoittain 18,3 g oksaalihappomonometyyliesterikloridia 120 ml:ssa asetonia. Maitomaista suspensiota kuumennetaan 1 tunti palautus jäähdyttäen, jäähdytetään ja kaadetaan 300 ml:aan jäävettä. Suspensio imusuodatetaan ja kuivataan. 31,2 g tätä 4-metoksioksalyyliaminosalisyylihappoa (sul.p. 229-231°) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia 600 ml:n kanssa bentseeniä ja 300 ml:n kanssa asetanhydridiä. Liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännös kiteytetään uudestaan dikloorimetaani/eetteristä ja metanolista. Näin saatu 2-ase-toksi-4-metoksioksalyyliamino-bentsoehappo muutetaan happo-kloridiksi dioksaanissa fosforipentakloridilla.
Esimerkki 18:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-17 on selitetty voidaan lisäksi valmistaa 6-oksaloamino-3-(2-pyridyyli)-kumariinia, sul.p. 240° (haj.), 8-metoksioksalyyliamino-kumariinia, sul.p. 222-223°, 6- hydroksi-4-metyyli-5-oksaloamino-kumariinia, sul.p. 221-222°, 7- metoksi-4-metyyli-8-oksaloamino-kumariinia, sul.p. 214°, 7-metoksi-8-metoksioksalyyliamino-4-metyyli-kumariinia, sul.p. 216°, 6- oksaloamino-kumariinia, sul.p. 249° (haj.), 4-metyyli-6-oksaloamino-kumariinia, sul.p. 249°, 4-metyyli-7-metoksi-8-oksaloamino-kumariinia, sul.p.
221-222° ja 7- hydroksi-4-metyyli-8-metoksioksalyyliamino-kumariinia, sul.p. 216 °.
li 78084 27
Esimerkki 19; 12,3 g 4-metyyli-7-oksaloamino-kumariinia suspendoidaan 500 ml:aan metanolia. Tähän lisätään 7,5 g trietanoliamiinia ja seosta keitetään, kunnes muodostuu kirkas liuos. Tämä haihdutetaan tyhjössä pieneen tilavuuteen. Saostunut 4-me-tyyli-7-oksaloamino-kumariinin trietanoliammoniumsuola sulaa 141-142,5°:ssa.
Vastaavalla tavalla saadaan dietanoliammoniumsuola, sul.p. 197-199° ja monoetanoliammoniumsuola, sul.p.
206-208°.
Esimerkki 20: 3 g 7-metoksioksalyyliamino-3-fenyyli-kumariinia liuotetaan lämmittämällä 30 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään 10,2 ml 1-n natronlipeää. Muodostunut suspensio laimennetaan 50 ml:11a vettä ja hämmennetään yli yön. Näin saatu 7-oksaloamino-3-fenyyli-kumariinin natriumsuola imusuodatetaan, pestään ja kuivataan. Sen sulamispiste on yli 270°.
Esimerkki 21: (lähtöaine esimerkissä 13 kuvattuun hapetus-reaktioon) 15,2 g glykolihappoa ja 23,7 g 7-amino-3-fenyyli-kuma-riinia sekoitetaan ja kuumennetaan typpivirrassa 180°:seen. Sen jälkeen kaasu imetään varovasti pois. Reaktioseos jäähdytetään ja siihen lisätään vähän alkoholia. Jäähdyttämällä ja raapimalla saatetaan kiteytyminen alkuun. Näin saadut kiteet kiteytetään uudelleen metanoli/kloroformista (1:1).
7-hydroksiasetamido-3-fenyyli-kumariini sulaa 232-234°:ssa. Esimerkki 22: 1,5 g 4-hydroksi-7-amino-kumariini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä liuotetaan 70°:ssa 60 ml:aan pyridiiniä ja jäähdytetään 30°:seen. Liuokseen tiputetaan 0,61 ml oksaali-happomonometyyliesterikloridia. Tummankeltainen liuos saa seistä yli yön huoneen lämpötilassa, sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä 40°:ssa pienempään tilavuuteen. Näin saatu suspensio kaadetaan seokseen, jossa on 150 ml jäätä ja vet 28 7 8 0 8 4 tä, hämmennetään 30 minuuttia, imusuodatetaan ja pestään vedellä. Raa'at kiteet kiteytetään uudelleen kloroformi-etanolista. Näin saatu 3-etoksikarbonyyli-4-hydroksi-7-metoksiok-salyyliamino-kumariini sulaa alkaen 248e:sta.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 3 g 4-hydroksi-7-nitrokumariini-3-karboksyylihappoetyy-liesteriä pannaan jääkylmään liuokseen, jossa on 2,15 ml ti-natetrakloridia 9,6 ml:ssa väkevää suolahappoa. Tähän tiputetaan 0-5°:ssa liuos, jossa on 8,56 g tinakloridi-hydraat-tia (SnCl2-H20) 4,8 ml:ssa väkevää suolahappoa. Reaktioseos lämmitetään huoneen lämpötilaan ja sitä hämmennetään 4 tuntia. Suspensio imusuodatetaan ja pestään eetterillä. Jäännös pannaan seokseen, jossa on 30 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatti-liuosta ja 30 ml etikkaesteriä, ravistetaan, suodatetaan ja kuumennetaan dimetyyliformamidissa. Tuotetta käytetään välittömästi seuraavassa työvaiheessa.
3,8 g natriumia pannaan seokseen, jossa on 40 ml etanolia ja 200 ml tolueenia ja liuotetaan lämmittämällä 80°: seen. Alkoholaattiliuokseen lisätään 24,7 ml dietyylimalo-naattia ja sen jälkeen, jäähdyttämättä, 13 g 2-asetoksi-4-nitrobentsoyylikloridia, liuotettuna 80 ml:aan tolueenia. Seosta keitetään 5 tuntia, jäähdytetty reaktioliuos laimennetaan l litralla vettä, ravistetaan, erotetaan orgaaninen faasi ja tehdään vesifaasi happameksi väkevällä suolahapolla. Saostunut tuote kiteytetään uudelleen jääetikasta.
Sul.p. 202-204°.
27,9 g 2-asetoksi-4-nitrobentsoehappoa (valmistettu 4-nitrosalisyylihaposta ja asetanhydridistä tolueenissa, sul.p. 151-163°) ja 37 ml tionyylikloridia keitetään 15 tuntia, haihdutetaan tyhjössä ja jäännös tislataan: k.p. 128°/3 torria. Keltainen tisle kiteytyy sul.p.:ssä 57-60°. Esimerkki 23: 1,5 g 3-asetyyli-7-metoksioksalyyliamino-4-metyylikuma-riinia liuotetaan 20 ml:aan metanolia ja siihen lisätään hämmentäen huoneen lämpötilassa vesipitoinen soodaliuos.
29 78084
Liuos haihdutetaan tyhjössä pienempään tilavuuteen, liuotetaan eetteriin ja suodatetaan. Eetteriliuos kuivataan nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutetaan pienempään tilavuuteen. Näin saadaan 7-metoksioksalyyliamino-4-metyyli-kumariinia, jonka sul.p. on 248-251°.
Esimerkki 24: 3.1 g 3-karboksi-7-metoksioksalyyliamino-4-metyyli-ku-mariinia ja 0,5 g kuparijauhetta sekoitetaan ja kuumennetaan 220°:seen, jolloin hiilidioksidia poistuu. Kaasunmuodostuksen päätyttyä annetaan seoksen jäähtyä, liuotetaan se kloroformiin ja suodatetaan jäännös pois. Näin saadaan 7-metoksi-oksalyyliamino-4-metyyli-kumariini, jonka sul.p. on 248-250°.
Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 1,7 g N-(2-hydroksifenyyli)-etyylikarbamaattia ja 2 g 2-asetyyli-malonihappodietyyliesteriä sekoitetaan 8 ml:n kanssa väkevää rikkihappoa ja hämmennetään yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan sen jälkeen jääveteen, suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanolista. Näin saadaan 3-etoksi-karbonyyli-7-metoksikarbo-nyyliamino-4-metyyli-kumariinia.
3.1 g tätä ainetta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 ml:n kanssa 0,1-n natronlipeää ja reaktiotuote tehdään hap-pameksi 2-n suolahapolla. 2,2 g näin saatua 7-amino-3-kar-boksi-4-metyyli-kumariinia liuotetaan 30 ml:aan dimetyyli-formamidia ja liuokseen lisätään 1,6 g trietyyliamiinia. Senjälkeen liuokseen tiputetaan 1,4 g oksaalihappometyyli-esterikloridia samalla jäähdyttäen ja hämmentäen. Reaktio-seosta hämmennetään vielä yli yön, liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös laimennetaan vedellä ja ravistetaan kloroformin kanssa. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan nat-riumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan tyhjössä. Näin saadaan 3-karboksi-7-metoksioksalyyliamino-4-metyyli-kumarii-nia.
30 78084
Esimerkki 25: 2,9 g N-etyyli-7-kloroksalyyliamino-4-metyyli-kumarii-nia hämmennetään 16 tuntia huoneen lämpötilassa liuoksessa, jossa on 2,3 g natriumia 30 ml:ssa metanolia. Alennetussa paineessa haihdutetaan kuiviin, sekoitetaan haihdutusjäännös jääveteen, imusuodatetaan ja kiteytetään uudestaan metano-lista. Saadaan N-etyyli-7-metoksioksalyyliamino-4-metyyli-kumariini, jonka sul.p. on 136-138°.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 44.5 g oksalyylikloridia 400 ml:ssa tolueenia sekoitetaan varovasti liuoksen kanssa, jossa on 20,3 g 7-etyyli-amino-4-metyyli-kumariinia 1000 mlrssa tolueenia. Hämmennetään vielä 16 tuntia heikosti lämmittäen, haihdutetaan pienempään tilavuuteen alennetussa paineessa, imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen tolueenista. N-etyyli-7-kloroksa-lyyliamino-4-metyyli-kumariini sulaa 117-120°:ssa.
Esimerkki 26: (lähtöaine esimerkissä 20 kuvattuun hapetus- reaktioon) 2.5 g 7-klooriasetyyliamino-4-metyyli-kumariinia sus-pendoidaan liuokseen, jossa on 0,25 g natriumia 50 mlrssa metanolia, ja kuumennetaan 24 tuntia palautusjäähdyttäen. Haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin, hämmennetään jääveden kanssa, imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen asetonista. 7-metoksiasetyyliamino-4-metyyli-kumariini sulaa 169-171°:ssa.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavalla tavalla: 1 g 7-amino-4-metyyli-kumariinia ja 5,0 g trietyyli-amiinia sekoitetaan 100 ml:aan dimetyyliformamidia. Seokseen tiputetaan 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 5,6 g kloo-riasetyylikloridia 25 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktio-lämpötila pidetään ulkopuolelta jäähdyttämällä alle 35°. Keltaista, paksua suspensiota hämmennetään yli yön huoneen lämpötilassa ja kaadetaan sen jälkeen 2 litraan jäävettä. Suspensio imusuodatetaan ja saostuma kiteytetään uudelleen asetonista.
i 31 78084
Esimerkki 27: 50 ml:aan kloorivetykaasulla kyllästettysi vedetöntä me-tanolia lisätään 2,47 g 4-metyyli-7-oksaloamino-kumariinia. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 12 tuntia, jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Näin saadaan 4-metyyli-7-metoksi-oksalyyliamino-kumariinia, jonka sul.p. on 248-251°.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt verk-samma bensopyranderivat med formeln I 78084 \ R2 I Γ r5\A,A.A 1. i (I) *' v v N> R7 i vilken R]_ betecknar vätef lagalkyl, lagalkanoyl, karboxi, lagalkoxikarbonyl, fenyl eller pyridyl, R2 betecknar väte, lagalkyl eller hydroxi, eller R^ och R2 betecknar tillsam-mans lagalkylen med 3-5 medlemmar, en av resterna R4f R5, Rg och R7 betecknar en grupp med formeln R-CO-NR3- och de andra betecknar oberoende av varandra väte, lagalkyl, lagalkoxi eller hydroxi, R betecknar karboxi eller lagalkoxikarbonyl och R3 betecknar väte eller lagalkyl, som fria föreningar eller salter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II
*; *2 RS\ /\ /\ Λ l i l (ID H' Y V S s i vilken en av resterna R4*, Rs', Rg' och R7' betecknar en grupp med formeln H-NR3- och de andra har de ovannämnda be-tydelserna av symbolerna R4, R5, Rg och R7, vilka avviker fran H-NR3-, och R^, R2 och R3 betecknar detsamma som ovan, eller ett salt därav, omsätts med en eventuellt anhydridise-rad, speciellt med en halogenvätesyra anhydridiserad syra med formeln R-COOH, väri R betecknar detsamma som ovan, eller med ett salt därav, i närvaro av ett kondenseringsmedel, speciellt ett basiskt kondenseringsmedel, eller b) för framstäilning av föreningar med formeln I, väri R är karboxi, i en förening med formeln III 78084 37 r2 I I r5v\A/i , ,, , (III) < Y v ^ E" *7 i vilken en av resterna 1*4", R5", Rg" och R7" betecknar en grupp med formeln X1-NR3- och de andra har de ovannämnda be-tydelserna av symbolerna R4, R5, Rg och R7 , vilka avviker fran X1-NR3-, och R^, R2 och R3 betecknar detsamma som ovan och Xi betecknar trihalogenmetylkarbonyl eller anhydridise-rad, speciellt med en halogenvätesyra anhydridiserad oxalo, Χχ hydrolyseras i närvaro av ett basiskt hydrolyseringsme-del, eller c) i en forening med formeln III, i vilken en av resterna R4", R5", Rg" och R7" betecknar en grupp med formeln X2-NR3-och de andra har de ovannämnda betydelserna av symbolerna R4, R5, Rg och R7, vilka avviker fran X2-NR3-, och R^, R2 och R3 betecknar detsamma som ovan och X2 betecknar glykolo-yl eller med lagalkanol företrad glykoloyl, glykoloyl X2 oxideras med hjälp av ett oxidationsmedel, speciellt en oxiderande tungmetallförening, till oxalo R-CO- eller med lagalkyl företrad glykoloyl X2 oxideras till lagalkoxioxalyl R-CO-, eller d) en forening med formeln VII **ΥV 8 I ] VII . / v N h T 0H *7 i vilken R4, R5, Rg och r^ betecknar detsamma som ovan, el- 38 78084 ler ett salt av en sadan förening, omsätts med en ester av en syra med formeln R2-CO-CH2-COOH, väri R2 betecknar det-sanuna som ovan, i närvaro av ett starkt surt kondenseringsmedel, eller e) för framställning av föreningar med formeln I, i vilken R2 betecknar väte eller lagalkyl, en förening med formeln V *4 0 I 11 V/'T7 λ « (V). R / V \ *6 f \ *7 i vilken R4, R5, Rg och R7 betecknar detsamma som ovan, Y7 är väte eller lagalkyl R2 eller med halogenvätesyra förest-rad hydroxi och Y8 betecknar med en karboxylsyra förestrad hydroxi, cykliseras med en syra i esterform med formeln R1-CH2-COOH, väri R^ betecknar detsamma som ovan, vid behov i närvaro av ett kondenseringsmedel, speciellt ett basiskt kondenseringsmedel, eller f) för framställning av föreningar med formeln I, i vilken R betecknar lägalkoxikarbonyl, förestras en förening med formeln I, väri R^, R2, R3, R4, R5, Rg och R7 betecknar detsamma som ovan och R är karboxi, eller ett sait därav, eller g) för framställning av föreningar med formeln I, väri R betecknar karboxi, eller salter därav, hydrolyseras en förening med formeln I, väri Rj, R2, R3, R4, R5, Rg och R7 betecknar detsamma som ovan och R är lagalkoxikarbonyl, eller h) för framställning av föreningar med formeln I, väri Ri betecknar väte eller ett sait därav, i en förening med formeln I, väri R, R2, R3, R4, R5, Rg och R7 betecknar detsamma
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU75688A LU75688A1 (fi) | 1976-08-31 | 1976-08-31 | |
| LU75688 | 1976-08-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772565A7 FI772565A7 (fi) | 1978-03-01 |
| FI78084B FI78084B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78084C true FI78084C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=19728338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772565A FI78084C (fi) | 1976-08-31 | 1977-08-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4205082A (fi) |
| JP (1) | JPS5340774A (fi) |
| AR (2) | AR218878A1 (fi) |
| AT (6) | AT371458B (fi) |
| AU (1) | AU514765B2 (fi) |
| BE (1) | BE858240A (fi) |
| CA (1) | CA1194493A (fi) |
| CH (10) | CH635092A5 (fi) |
| CS (5) | CS202079B2 (fi) |
| CY (1) | CY1176A (fi) |
| DD (1) | DD133949A5 (fi) |
| DE (1) | DE2737407A1 (fi) |
| DK (1) | DK156066C (fi) |
| ES (6) | ES462001A1 (fi) |
| FI (1) | FI78084C (fi) |
| FR (1) | FR2364913A1 (fi) |
| GB (1) | GB1561731A (fi) |
| GR (1) | GR71904B (fi) |
| GT (1) | GT198302906A (fi) |
| HK (1) | HK13083A (fi) |
| HU (1) | HU182937B (fi) |
| IE (1) | IE45478B1 (fi) |
| IL (1) | IL52857A (fi) |
| KE (1) | KE3257A (fi) |
| LU (1) | LU75688A1 (fi) |
| MY (1) | MY8400089A (fi) |
| NL (1) | NL7709556A (fi) |
| NO (1) | NO150279C (fi) |
| NZ (1) | NZ185052A (fi) |
| OA (1) | OA05758A (fi) |
| PL (1) | PL200583A1 (fi) |
| PT (1) | PT66949B (fi) |
| SE (1) | SE437026B (fi) |
| SU (3) | SU784771A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA775252B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2901336A1 (de) * | 1979-01-15 | 1980-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS55149279A (en) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Chromone derivative |
| US4287126A (en) * | 1980-03-10 | 1981-09-01 | Warner-Lambert Company | (2-Oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives |
| US4571405A (en) * | 1984-05-29 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Anti-allergic chromone- or thiochromone-5-oxamic acid derivatives, compositions, and method of use therefor |
| DE3614647A1 (de) * | 1986-04-30 | 1987-11-05 | Euratom | 7-phenylessigsaeure-4-alkyl-coumarinylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in verfahren zur fluorometrischen bestimmung der aktivitaet von hydrolasen, insbesondere von penicillin-g-acylase |
| US5544548A (en) * | 1993-08-31 | 1996-08-13 | Ntn Corporation | Cold forming method of toothed ring-shaped products and forming apparatus for its use |
| EP1062218A1 (en) * | 1998-03-12 | 2000-12-27 | Novo Nordisk A/S | MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases) |
| JP2003073374A (ja) * | 2001-08-31 | 2003-03-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ２環性芳香族アミン誘導体 |
| JP5479105B2 (ja) * | 2007-11-05 | 2014-04-23 | 国立大学法人佐賀大学 | 新規ユビキリン結合性小分子 |
| CN111115776A (zh) * | 2020-01-04 | 2020-05-08 | 山东得和明兴生物科技有限公司 | 一种新型环保杀菌除臭剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH272256A (de) * | 1946-06-14 | 1950-12-15 | Ciba Geigy | Waschmittel für Textilien. |
| US3008969A (en) * | 1958-05-21 | 1961-11-14 | American Cyanamid Co | 4-substituted-7-carboalkoxyamino-coumarins |
| US3201406A (en) * | 1963-02-11 | 1965-08-17 | Upjohn Co | Pyridylcoumarins |
| CH505089A (de) * | 1968-08-23 | 1971-03-31 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten-7-Aminocumarinen |
| GB1290174A (fi) * | 1969-05-20 | 1972-09-20 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | |
| US3947462A (en) * | 1974-05-22 | 1976-03-30 | Abbott Laboratories | 2,4,7-substituted 5-hydroxy benzopyrans and esters |
| US3937719A (en) * | 1975-01-06 | 1976-02-10 | American Home Products Corporation | (4-oxo-4h-1-benzopyran-2-yl)-oxamic acid, salts and esters anti-allergic agents |
-
1976
- 1976-08-31 LU LU75688A patent/LU75688A1/xx unknown
-
1977
- 1977-08-01 HU HU77CI1760A patent/HU182937B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-19 US US05/826,224 patent/US4205082A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-19 DE DE19772737407 patent/DE2737407A1/de not_active Withdrawn
- 1977-08-23 PT PT66949A patent/PT66949B/pt unknown
- 1977-08-26 GB GB35943/77A patent/GB1561731A/en not_active Expired
- 1977-08-26 CY CY1176A patent/CY1176A/xx unknown
- 1977-08-26 DD DD77200764A patent/DD133949A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-29 GR GR54251A patent/GR71904B/el unknown
- 1977-08-29 CA CA000285698A patent/CA1194493A/en not_active Expired
- 1977-08-29 FR FR7726212A patent/FR2364913A1/fr active Granted
- 1977-08-29 CH CH1050077A patent/CH635092A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 BE BE180540A patent/BE858240A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 NO NO772997A patent/NO150279C/no unknown
- 1977-08-30 SE SE7709733A patent/SE437026B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 FI FI772565A patent/FI78084C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 ZA ZA00775252A patent/ZA775252B/xx unknown
- 1977-08-30 AT AT0624577A patent/AT371458B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 IL IL52857A patent/IL52857A/xx unknown
- 1977-08-30 AU AU28370/77A patent/AU514765B2/en not_active Expired
- 1977-08-30 CS CS775657A patent/CS202079B2/cs unknown
- 1977-08-30 AT AT0586280A patent/AT371462B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 IE IE1808/77A patent/IE45478B1/en unknown
- 1977-08-30 DK DK385677A patent/DK156066C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 NZ NZ185052A patent/NZ185052A/xx unknown
- 1977-08-30 NL NL7709556A patent/NL7709556A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-31 SU SU772517660A patent/SU784771A3/ru active
- 1977-08-31 JP JP10372577A patent/JPS5340774A/ja active Granted
- 1977-08-31 PL PL20058377A patent/PL200583A1/xx unknown
- 1977-08-31 ES ES462001A patent/ES462001A1/es not_active Expired
- 1977-08-31 OA OA56271A patent/OA05758A/xx unknown
- 1977-08-31 AR AR269028A patent/AR218878A1/es active
-
1978
- 1978-06-13 CS CS783854A patent/CS202082B2/cs unknown
- 1978-06-13 CS CS783852A patent/CS202080B2/cs unknown
- 1978-07-14 ES ES471742A patent/ES471742A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471744A patent/ES471744A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471743A patent/ES471743A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471746A patent/ES471746A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471745A patent/ES471745A1/es not_active Expired
- 1978-09-04 SU SU782658398A patent/SU786897A3/ru active
- 1978-09-04 SU SU782656053A patent/SU741797A3/ru active
-
1979
- 1979-01-11 CS CS79270A patent/CS202083B2/cs unknown
- 1979-04-19 CS CS792679A patent/CS202085B2/cs unknown
- 1979-05-10 AR AR276471A patent/AR231539A1/es active
- 1979-11-21 US US06/097,025 patent/US4309353A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-02-01 AT AT0054380A patent/AT371460B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 AT AT0054480A patent/AT371461B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 AT AT0054280A patent/AT371459B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-01 AT AT0151981A patent/AT372955B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-12 CH CH424482A patent/CH640524A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424382A patent/CH639967A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424682A patent/CH637389A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424582A patent/CH640527A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-21 KE KE3257A patent/KE3257A/xx unknown
- 1983-03-22 CH CH157083A patent/CH640528A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156583A patent/CH640525A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156783A patent/CH640231A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156983A patent/CH642650A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156883A patent/CH640526A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 HK HK130/83A patent/HK13083A/xx unknown
- 1983-07-19 GT GT198302906A patent/GT198302906A/es unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY89/84A patent/MY8400089A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| FI77227C (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| FI78084C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| SU603338A3 (ru) | Способ получени производных тиенотиазина | |
| KR20050061490A (ko) | 티에노피롤 유도체의 제조 방법과 중간체 | |
| US3705175A (en) | Indazole-3-carboxylic amides | |
| SU1223843A3 (ru) | Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей | |
| US4060619A (en) | 1,4-Dihydro-4-oxo-benzothiopyrano (4,3-b)pyridine-2-carboxylates and derivatives | |
| US4134897A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide and process for the preparation thereof | |
| JPS5916871A (ja) | スルホンアミド系ベンズアミド類 | |
| SU576928A3 (ru) | Способ получени производных 1он-тиено(3,2-с) (1) бензазепина или их солей | |
| JP2008544952A (ja) | ジベンゾシクロヘプタン化合物およびこれら化合物を含んでいる薬剤 | |
| US4161599A (en) | Process for the preparation of thieno(2,3-c)- and thieno(3,2-c)pyridines | |
| KR950008313B1 (ko) | 복소환 화합물 및 항궤양제 | |
| US3502679A (en) | 10b-substituted 1,2,3,5,6,10b - hexahydropyrrolo(2,1-a)isoquinolines and process therefor | |
| Bayomi et al. | Synthesis of 1, 4‐dihydro‐4‐oxopyrrolo [3, 4‐b] pyridine‐3‐carboxylic acid derivatives as potential antimicrobial agents | |
| JP2963496B2 (ja) | ベンゾピラノピリジン誘導体 | |
| FI84477C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla diazin-etenylfenyloxamsyror. | |
| US4298610A (en) | Ester derivatives of quinolopyran-4-one-2-carboxylic acids and antiallergic antasthmatics | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| JPH0174A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| EP0026675B1 (en) | 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3931151A (en) | Dibenzo (b,f) azepines | |
| FI66858C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav | |
| JPH0122276B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |