CS202079B2

CS202079B2 - Method of producing novel derivatives of benzopyran

Info

Publication number: CS202079B2
Application number: CS775657A
Authority: CS
Inventors: Pier G Ferrini
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-08-31
Filing date: 1977-08-30
Publication date: 1980-12-31
Also published as: SE7709733L; ATA586280A; DK385677A; LU75688A1; ES471746A1; GR71904B; FR2364913B1; AT372955B; AR218878A1; AT371459B; CH642650A5; ES471743A1; HK13083A; JPS5340774A; SU784771A3; SE437026B; CH635092A5; ATA151981A; IL52857A0; AR231539A1

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I

(I) v němž

R znamená popřípadě alk&nolem 8 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části esterifikovanou karboxylovou skupinu, nebo amidovanou karboxylovou skupinu, která obsahuje jako aminoskupinu popřípadě alkylovanou aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo skupinu vzorce

nebo popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku etheřifikovanou nebo alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovanou hydroxymethylovou skupinu,

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NR^- a která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem,

X znamená skupinu vzorce -CO-CRpCRg-, ve které

R| a Rp znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7.atomy Uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy ulQíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uh-íku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s '1 až 7 atomy uh-íku, alkoxyskupinou s 1'až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znammenaí společně 3- až 5členný i1kylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku ' a

Rg může znamenat také hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uh.íku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uh.íku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituověrnou benzoyloxyskupinu'nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uilíku, a '

Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě nebo've formě solí, dále pak samotné nové sloučeniny, farmaceutické přípravky, ' které tyto sloučeniny obssaiují a jejich použití.

Karboxyskupinou nstnriiiliaιnιlj alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkanolem s 1 až ' 4 atomy uhlíku v klkanlllié ' čássi, který je popřípadě subbtituován ' alkyl^ou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s'1 až 7 atomy uilíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem, je například methojy-, ethoiqr-, propoj-, i-s^ropo:^- a butlxykιk'born^rl. ,

Skupinu R-CO-NRg- obes^uící 1 ,2-fenylenová skupina Ph může kromě této ' skupiny obsahovat ještě alespoň jeden, například jeden nebo dva, dalěí substitjnnny, jakožto které'přicházejí v úvahu ' například alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvederý, ' například meUhy., ' klklxyskupink s 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvedená, například me a halogeny, jako ' dále uvedené, například chlor.

Alkanoyloiou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku je například skupina acetylová, pro^ion^l^'ová, ' ЬцХугуЗ-^й nebo řiikllylliá.

Alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku ntUnrifiOivanou hydroxyme týlovou skupinou je metthylová skupina lb8saLující 1 až 7 atomů uhlíku v klkoxyskupinδ a hydroxymmthylovou skupinou ester^iovvinnu alkenvou kyselinou se 2 ' až 7 atomy ' uhlíku je alkanoyllxyme týlová skupina lb8saující 2 ' až 7 atomů uhlíku v klkanlyllvé čássi.

Alkknoyloxy8iuρinlu s 1 až 7 atomy uU-ííu je například kcetoxysiupink nebo prlpin^|nУ-lKyskupina.

3- až 5členný kliylenliý zbytek se 3'až 7 atomy uilíku může být přímý nebo rozvětvený a je představován například 1,3-propyennoTýfa ' zbytkem, ' 1,4-butynnnovýfa zbytkem, 1,5-řnntylnnovým zbytkem nebo ' 2- nebo 3-mθnýУ-1,4-butynnnovým zbytkem. '

Popřípadě, jak uvedeno, eub8tijuovιným fenyloým nebo pyridyloým ' zbytkem je například popřípadě methylem, methoxyekjpinou nebo chlorem substituovaný fenyl nebo pyidyl.

Pro shora uvedené a dále uvedené platí:

Popřípadě, jak uvedeno, subi^tiu^i^^^tným fenylem jakož i fenylem v případě substituované benzoylové skupině nebo v benzoyloxyekupině je nappíilkd popřípadě jednou nebo něl^c^ULkráte, např:íilkd jednou nebo dvalkát, substituovaný fenyl, přž^amž ' jako eubbeitunnty přicházejí v úvahu ' především alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, klkoxyeiupina s 1 až 4 atomy uhíku nebo halogeny, například jak jsou uvedeny dále, jakož i jako je fen^l, o-, m- nebo p-to^;^!, o-, m- nebo p-i^I.sj^]-·, o-, m- nebo ř~chllгfnnyl nebo 2,4-, 3,5- nebo 2,б-dichllrfnιml. '

Popřípadě,jak uvedeno,substituovaiým pyridylovým ·zbytkem je například popřípadě·jednou nebo několikráte substituovaný pyridylový zbytek, jako 2-p;yTLdyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, ómeethyl-2-pydidyl nebo 6-meeh0JX-2-ppridyl.

Alkylový zbytek s 1 až 7 atomy ultLíku obsahuje především až 4 atopy UWLíku a může , mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázán o libovolné poloze, jeko je metlt/l, ettyl, propyl nebo n-butyl nebo dále·isopropyl, sek. nebo isobutyl.

Alko^xy skupina s 1 až 7 atomy thlíkujakož i alkoxyskupina v alkoxymethylové skupině obsahutící 1 až 7 atomů uhlíku v alkoxylové části, obsahuje především až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázána v libovolné poloze, jako je methoxyskupina, ettoxyskupina, propoxyslkuplna, isopropoxhsktpina, butoxyskupina nebo aeyhooχrs]шpina.

Alkanoylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku a také elkanohlová skupina v alkjnoyloxhskupině s 1 až 7 atomy uhlíku a v jlkjиloyloxhe ethylové skupině s 1 až 7 atomy uilíku v alkanoylové části obsahuje především až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je skupina acetylová, proplonylová, ^^гг^уй nebo isobutyohlová.

Halogenem je například halogen s atomovým číslem až do 35, jako je fluor, chlor nebo brom.

Solemi sloučenin obecného vzorce I, v němž R, R1 nebo/a Rg znarneeají karboxylovou skupinu, jsou soli s bázemi.,· především příslušné farmaceuticky použitelné soli, jako ·jsou soli s alkaicckýei kovy nebo s kovy alkalických zemin, například soli sodná, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, dále amoniové soli s amoniakem a s aminy, jako s nižšími alkylami-ny nebo hydroэφhrnžší)alkhl aminy, například s trieeUyLlminee, trieth|jетlneee nebo s di- nebo' tri2(2·2hhdro5χ'httt^rh)aminem.

Nové sloučeniny eeaí cenné fjrejkologické vlastnooti. Zejména vykazuj antialergické účinky, které byly prokázány například na kryse v · dávkách od asi·1 až do asi 100 mg/kg při orální aplikaci při testu na pasivní kožní anafylaxi (reakce PCA), který·byl prováděn analogicky podle metody, kterou popsali Goose a Blair, ImeuuoOogy, sv. 16, str. 749 (1969), přičemž pasivní kožní anafylaxe byla vyvolána způsobem, který popsal Ovvry, Prngr. Allergy, sv. 5, str. 459 (19518). Uvedené látky způsobuuí dále ίπ^ΜοΙ imunologicky indukovaného uvolňování · ^slieinu, například z s^eгituneálníct buněk krys infikovaných · in vitro Nippobrasiliensis (srov. Dukor a daaší, Intern. Arch. Allergy (1976) v tisku). Dále jsou zmíněné látky vyso-ce účinné p^i různých bronchokkunSrikČníct moolelech, jak se dá prokázat například v rozmezí dávky od asi 1 do asi 3 mg/kg i.v. pomocí bronch<^l^<^o^ns^]rikc.e u krysy, která byla vyvolána IgE-protilátkou a v rozsahu dávek od asi 1 m?/kg i-v· pomooí bronchokknnsrikce u eoorčte, která byla vyvolána lgG-2pooilátkou. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž pouHtelné jako prostředky k potlačování alergických reakcí, například k léčbě a profylaxi alergických oneeoonněí, jako·je astma, a to jak astea^yvolané vnějšími faktory, tak i astma vyvolané vnitřními faktory, nebo dalších alergických oneeoonění, jako je senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.

Vyyález se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž

R znamená karboxyskupinu, ^^ΓΟ,χτηβ tulovou skupinu, karboKyskupinu esterii‘k0ovιnlOt alkanulee s 1 až 7 atomy uhlíku nebo etherifkOovanou hheгoxymetulovou skupinu nebo popřipadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce

kde Ph a X mej dále uvedené významy, mono- nebo alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku disubstiuuovfnou karbamoylovou skupinu, .

Ph ' znamená skupinu R-CO-NR^- obsahující.popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou

1,2-fenylenovou skupinu,

X znamená skupinu -CO-CR-pCRg-, ve které

Rl a R₂ znamenaí nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu se 2 až ' 4 atomy uhlíku, jako acetyl, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako metturl, nebo popPÍpadě, jak uvedeno dále, substituovaný fenylový zbytek nebo p^yridylový zbytek nebo společně tri-, tetra- nebo pentamethylenovou sapinu a

Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako me Podskupinu, a

R| znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až - 4'atomy uhlíku, přičemž jako substituenty fenylového zbytku, 1 ,2-f eryrlenové skupiny Ph a pyridylového zbytku přicházej v úvahu alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako meet^!, alkodskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoíxrslaippna, halogen, jako chlor a hydrodskupina, ve volné formě nebo ve formě soli.

Vynález se dále týká zejména jednak - sloučenin obecného vzorce Ia

a jednak sloučenin obecného vzorce Ib

(IS) v nichž

R znamená karSoxyskupinu, alkoxykarSonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové.čássi, jako methoxy- nebo ttUoxykhrSonyl·ovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uth.íku v alkoxyskupině, jako methoixynebo ttUoxymθthylovou skupinu, nebo al-kamy^^^me thylovou skupinu s 1 až. 4 atomy uhlíku v alkanoylové čássi, jako acetoxymethylovou skupinu,

Ph' znamená 1,2-f eryrlenovou skupinu,. která obsahuje skupinu. RoCO-NH- a která je ' navíc popřípadě substituována, jak uvedeno dále,

R[ a Rg znamenej společně tri-, tetra- nebo· ·..pentamethylenovou skupinu nebo

R[ znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako mmthylovou skupinu,’ nebo popřípadě, ^R2 jak'uvedeno dále, substituovanou fenylovou.nebo pyridylovou skupinu a znamená některý z významů uvedených pro R,* nebo znamená . hydroxyskupinu nebo . alkoxyskupinu.s 1 až 4 atomy . uhlíku, jako methodslnipinu, přičemž jako tubstitutnty přídavně substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph' a sub stínovaného fenylového a pjy*idylového zbytku Rp nebo/a Rg přicházej v úvahu alkylová skupina s 1 až ' 4 atomy uhlíku, jako methylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy . uhlíku, jako methoxyskupina, halogen, jako chlor nebo/a hydro mys kipina, vždy ve volné formě nebo ve formě soU.

Vynález se týká především, jednak sloučenin obecného vzorce la, v němž

Rq znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy ulhLíku v alkoxyskupině, jako methoxy- nebo ethoxykarbonylovou skupinu nebo hydroxymethylovou'skupinu,

Ph' znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R₀-CO-NH- a která je v některé z volných poloh popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jakg methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo hydroxy skupinou,

R[ znamená vodík, alkylovou skupinu·s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu nebo acetylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a

Rg má některý z významů uvedených pro R[ nebo znamená hydroxyskupinu, a jednak sloučenin obecného vzorce Ib, v němž

Rq a Ph' mají shora uvedené významy a

R[ a R2 znammnají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4· atomy uhlíku, jako mmthylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, vždy ve volné formě nebo ve formě soli. ,

Vyyniez se týká zcela zvláště · sloučenin obecného vzorce Ic

(Ic) v němž jeden ze zbytků Rg · a Ry znamená skupinu vzorce Rq-CO-NH-, ve které

Rq znamená karboxyskupinu nebo v druhé řadě al^xy^rbonylovou skupinu s 1 až 4·atomy uhlíku v alkoxylové části s celkem·až 5 ’ ' atomy Vilíku, jako je methoxy- nebo ethoxykarbonylová skupina nebo hydroxymethylová skupina, a druhý znamená vodík, a

R3 a R^ znamema! ne závisle na · sobě · vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ’ ve volné formě nebo ve formě soli.

Nové sloučeniny se mohou vyrábět o sobě známými metodami.

Podle vyiálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím,·že se na sloučeninu obecného vzorce II

(II) v němž

Ph, R^ a X mmaí shora uvedené významy, nebo na sůl-této sloučeniny působí sloučeninou obecného vzorce III

R—Y (III) v němž

Y · ·znamená popřípadě esterifioovanou, amidovanou, nebo, · například kyselinou halogenov-odí202079 kovou, anfrydridovanou karboxylovou skupinu nebo skupinu vzorce -C(=O)-N> nebo -C(=O)-N₂®A^Q, přičemž A znamená anion mineeální kaliny, například chloridový, tetrafloorborátový anion, bremidevý nebo nebo jejich soIí, načež se popřípadě takto získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná solitvorná sloučenina se převede na sůl nebo sě získaná' sůl převede na volnou sloučeninu.

Solemi sloučenin vzorce II ' jsou - například hydrohalogenidy, jako hydro (^ои^у, těchto sloučenin, dále so!i s kyselinou oxaloveu nebo s jejím monneeterem, popřípadě monoamidem.

Jako reakční složky vzorce III lze uvést zejména kyselinu oslovou, - symeerický diester exalové kyseliny, --jako dilalkylester s 1 až 4 atomy . uhlíku v -alkylových zbytcích, a diamidy vzorce R-R jakož i popřípadě Μ^^ί^ονί^ nebe amidované halogltoxalové kyseliny vzorce R-CO-HhI, kde Hal znamená chlor nebo brom, kyselinu glykolovou s kyselinou alkoxyectovou s 1.až 7 atomy uhlíku v alkoKyskupině, popřípadě . její alkylestery s 1 až 4 atomy uniíku v alkylu nebo halogenidy.

Reakce se může provádět obvyklým způsobem, zejména způsobem známým z lieeratury pro analogické reakce, popřípadě v přílomnolti kondenzačního činidla, při reakci s 131ι^ι1^ιnidem nebo amidhalogenidem oxalové ^seliny,. nappíklad v - pří·lomnolti zásaditého kondenzačního činidla, . jako terč. organické dusíkaté báze, například treeUiyamlnu nebe pyridinu, nebo hydroxidu či uiličitínu al^nckého kovu, například hydroxidu sodného nebe hydroxidu draselného, nebe ' při reakci s kyselinou ex^^lovou, v přílomnolSi kondenzačního ňujícího dekádataci primárně vzniklé lmoninvé soU, jako činidla odštěpujícího vodu, na, příklad dicykllhlxylkarbldiieidu nebo islnitrilj, jako terč, bujylisooitrilj, nebo minerální kyseliny, nappíklad kyseliny chlorovodíkové nebo taxtydridu kyseliny, nappíklad kysličníku fosforečného nebo/a v inertním rozpol tědle, výhodně . v inertním.polárním rozpouštědle, jako Ν,Ν-dialkylimidu, například Ν,Ν-dimethyfeomiamidu nebo RN-dimethylacetamidu.

PPioom se mohou podle použitých mooárních poměrů a podle koncentračních poměrů používaných derivátů kyseliny oxalové a podle reakčních podmínek získat.mono amidy kyseliny oxalové, ester amidy kyseliny oxalové nebo/a symeerické nebo n^^merické di amidy tyseliny oxalové obecného vzorce 1. Přidd-li se například k roztoku složky aminu obecného vzorce II a terciární organické dusíkaté báze ppi mírné rnkč^:í teplotě, například při teplotě 0 . až 80 °C, výhodně při 15 až 50 °C lkvimoOérní mnnoství ' lstlrhallglniáu nebo amidhallglnidu kyseliny valové, nebe ' přeeáolS-li- se lkvimoOární mn^ž^í diesteru kyseliny oxalové a přidá se složka aminu, pak se získaaí výhodně ester amidy kyseliny valové, popřípadě- nlSJdeelrické oxamidy obecného vzorce I. Obráceně se při poiužíí nadbytku složky aminu, za - drastických reakčních podmínek nebo/a předl ožením složky aminu při reakci s diestery kyseliny oxalové získají výhodně s^me^cké oxamidy obecného vzorce I.

Sloučenina obecného vzorce I získaná postupem podle vynálezu. se může o sobě známým způsobem přlm^ě^tt na jinou sloučeninu obecného vzorce I.

Tak lze například volnou karblxylovlu skupinu R obvyklým způsobem, například působením áilzlalkatu - s 1 až 7 . atomy uhlíku nebo trlakdyloooniové soUi s 1 až 7 atomy uhlíku, trialkylkarboxoniové soH s 1 až 7 atomy uhlíku nebe áillkd^rlkarbotinvé soH s 1 až 7 atomy uhíku, jako hexachlerantimenátu nebe hex^^o^^^^, nebe především reakcí s přísutným Ukannlem s 1 až 7 atomy uhlíku nebe s popřípadě, jak - uvedeno shora, ^β^ιονΕ!^ fltdlllkatllem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolu nebe rnkti\ním derivátem, jako esterem s karboxylevnu kyselinou, esterem s kyselinou fisfiritiu, esterem s kyselinou - siřičitou nebe - esterem s ky·- selinou uhičitiu, například s esterem alkankarbixylové kyseliny s 1 až 7 - atomy uhLíku, trialkylfosf^em s 1 až 7 atomy uhlíku, - áillkdltuLfteei s 1 až 7 atomy uhlíku nebe pyrokarbonátem, nebe esterem s minne'ální kyselinou nebe se sulfonovou kyselinou, například esterem s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou bromovodíkovou, nebo esterem s kyselinou sírovou, s kyselinou benzensulfonovou, s kyselinou toluensulfonovou . nebo s kyselinou ' methansulfonovou, příslušného alkoholu nebo s olefinem odvozeným od tohoto alkoholu, převést na esterlfioovanou karboxylovou skupinu R.

Reakce s odpoovdajícto alkoholem samotným se může provádět výhodně v příoomnooti kyselého katalyzátoru, jako protonové kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromoEdíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné,·kyseliny borité, kyseliny benzensulfonové nebo/a kyseliny toluensulfonové, nebo Levisovy kyseliny,.například bortrifluoridetherátu, v inertním rozpouštědle, zejména v nadbytku použitého alkoholu a podle potřeby v přítomnost činidla vázajícího vodu nebo/a za déstilačního, například azeotropického, odstraňování oodíyvonifijící při reakci nebo/a při zvýšené teplotě.

Reakce s reaktivní deriváeem příslušného alkoholu se může . provádět obvyklým způsobem, při poušif,í esteru s karboxylovou kyselinou, . s fosforitou kyselinou, se kyselinou nebo s uiličitou kyselinou, jako výchozích látek, například v přítomooti kyselého katalyzátoru, jako některého se shora uvedených, v inertním rozponutědle, jako v aromatickém uhlovodíku, například v benzenu nebo toluenu, nebo . v nadbytku použitého derivátu alkoholu nebo odpor0díjícího alkoholu, podle potřeby za, například azeotropního, oddeetflooáoáií vody vznnkající při reakci. Používá!! se jako výchozích látek esterů s МппгйШ kyselinou nebo esterů se sulfonovou kyselinou, pak· še kyselina, která má být ésterfOkována, používá výhodně ve formě sodné soli nebo draselné soli, á pracuje se podle potřeby v přítomnooti zásaditého kondenzačního činidla, jako anorganické báze, například hydroxidu nebo uhličitanu · sodného nebo draselného nebo vápenatého, nebo terciární organické dusíkaté báze, například treet^/aminu nebo pyridinu, nebo/a v inertním rozponutědle, jako některé ze shora uvedených terc. dusíkatých bází nebo polárního rozpouutědla, například v dimethylformamidu nebo/a při zvýšené teplotě.

Reakce s ole^nem odvozeným od příslušného alkoholu se může provádět například v přítomos! kyselého katalyzátoru, například Lewisovy kyseliny, například fluoridu · boritého, sulfomové . kyseliny, například kyseliny p-tolufisulfoiroé, nebo především zásaditého katalyzátoru, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, výhodně v inertním · rozpouštědle, jako v etheru, například v ^ethyle^e™ nebo tetrаlyírrfuranu.

Volná karboxylové skupina R se může dále reakcí s amoniakem nebo s odpo^Tvdajícim aminem obsahujícm alespoň jeden atom vodíku, převádět obvyklým způsobem, za dehydratace intermediálně vzniklé αronirvé sooi, například azeotropiní · destilací s benzenem nebo toluenem · nebo zahříváním za sucha, na amidovanou karboxylovou skupinu R.

Shora popsané přeměny volné na esterifiOovanru nebo amidovanou karboxylovou skupinu R se však mohou provádět také tak, že se sloučenina vzorce I, v němž R znamená karboxylovou skupinu/ převede nejdříve obvyklým způsobem na reaktivní derivát, například pomocí·halogenidu fosforu nebo síry, například působením chloridu fosforitého nebo bromidu fosforitého, chloridu fosforečného nebo ttiriylctlrriíu, na halogenů kyseliny nebo reakcí s přisutým alkoholem nebo aminem na reaktivní ester, tj. ester se strukturou přitahující elektrony, jako je ester s fenolem, p-nitrofenolem nebo kyan^^^H-alkoholem, nebo na reaktivní amid, například na amid odvozený od i^^az^u nebo 3,5-ífretlhylpyrazolu, ·a získaný reaktivní derivát se pak obvyklém způsobem, například způsobem popsaným dále pro ree kacc, rea^^ci, popřípadě pro vzájemné přeměny estfrOf irovιných a amidovaných karboxylových skupin R, uvádí v reakci s přisutým alkoholem, amoniakem nebo s ^ρο^άα jícím aminem, který obsahuje alespoň jeden ·atom vodíku, za vzniku žádané skupiny R.

Este^^kovaná karboxylová skupina R se může obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnooti katalyzátoru, například zásaditého· nebo kyselého činidla, jako silné báze, například hydroxidu sodného · nebo hydroxidu draselného, nebo Гип^Ы kyseliny, jako například kyseliny·· ^^ρογζ^^ν^, sírové nebo kyseliny, fosforečné, převádět na volnou karbo xylovou skupinu R nebo například reakcí s amoniakem nebo s odpovídajícím aminem, obsahujícím alespoň jeden atom vodíku, na amidovanou karboxylovou skupinu R.

Esterifikované karboxylová skupina R se může dále obvyklým způsobem, například reakcí se solí kovu, jako se solí sodnou nebo se solí draselnou, příslušného alkoholu nebo se samotným tímto alkoholem v přítomnosti katalyzátoru, například silné báze, jako například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, nebo organické sulfonové kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, nébo Lewisovy kyseliny, například bortrifluorid-etherátu, reesterifikovat na jinou esterifikovanpu karboxylovou skupinu R.

Amidovanou karboxylovou skupinu R lze obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například silné báze, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chXorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, přeměnit na volnou karboxylovou skupinu R.

Ve sloučenině získané postupem podle tohoto vynálezu lze dále hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku R₂ vzájemně přeměnit.

Tak je možno například volnou hydroxylovou skupinu R₂ esterifikovat reakcí s výhodně funkčně obměněnou alkankarboxylovou kyselinou se 2 až 7 atomy uhlíku, například s kyselinou octovou, na alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a analogicky také na popřípadě, jak uvedeno shora, substituovanou benzoylovou skupinu Rj nebo/a R₂ nebo etherifikovat reakcí s alkylačním činidlem s 1 až 7 atomy uhlíku, na alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku Rj nebo/a r₂·

Funkčně obměněnou alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku je přitom například anhydrid, jako symetrický anhydrid, nebo anhydrid s halogenovodíkovou, jako chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou, reaktivní ester, tj. ester se strukturou přitahující elektrony, jako je například fenylester, p-nitrofenylester nebo kyanmethylěster alkankarboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoVé části, nebo reaktivní amid, například N-alkanoylimidazol 8 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo N-alkanoyl-3,5-dimethylpyrazol s 1 až atomy uhlíku v alkanoylové části.

AlkylaČními činidly s 1 až 7 atomy uhlíku jsou například reaktivní esterifikované álkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikované minerální kyselinou, například jodovodíkovou, chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou nebo kyselinou sírovou, organickou sulfonovou kyselinou, například p-toluen-, p-brombenzen-, benzen-, methan-, ethan- nebo ethensulfonovou kyselinou, nebo fluorsulfonovou kyselinou, jakož i diazoalkany s 1 až 7 atomy uhlíku. Jako etherifikační činidla lze uvést zejména alkylchloridy s 1 až 7 atomy uhlíku, odpovídající jodidy a bromidy, například methyljodid, dialkylsulfáty

1 až 7 atomy uhlíku v alkylech, například dimethyl- nebo diethylsulfát nebo methylfluorsulfonát, alkylsulfonáty s 1 až 7 atomy uhlíku, jako jsou alkylsulfonáty s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylsulfonát, ρ-toluen-, ρ-brombenzen-, methan- nebo ethansulfonáty, dále také diazomethan.

Tyto reakce je možno provádět obvyklým způsobem, při reakci 8 diazoalkanem s 1 až 7 atomy uhlíku,například v inertním rozpouštědle, jako v etheru, například v tetrahydrofuranu, nebo při použití reaktivních esterifikovaných alkanolů s 1 až 7 atomy uhlíku, například v přítomnosti bázického kondenzačního činidla, jako organické báze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvarterní dusíkaté báze, například pyridinu, alfa-plkolinu, chinolinu, triethylaminu, nebo tetraethyl- nebo benzyltriethylamoniumhydroxidu, nebo/a rozpouštědle obvyklém pro příslušnou reakci, které může být představováno také nadbytkem funkčního derivátu kyseliny, používaného pro esterifikaci, například anhydridu nebo chloridu alkanové kyseliny se 2 až 7 atomy uhlíku; nebo al kylhalogenidu.s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfátu s 1 až 7 atomy Uhlíku,_ ' které se používají například pro etherifikaci, nebo/a jako bázického kondenzačního činidla používané terč, dusíkaté báze, například trietyraminu nebo pyidinu, · popřípadě za zvýšené teploty. Doporuččt lze zejména meehylaci pomocí methyljodidu ve směsi amyalkoholu a uhličitanu draselného při teplotě bodu varu, jakož i acylaci pomocí anhydridu alkanové kyseliny se 2·až 7 atomy uhLíku při teplotě 50 až 150 °C nebo pomocí alkanpyl¢hlpridu se · 2 až 7 atpmy uhlíku v pyridinu nebo ve směsi pyridinu a trietlyLaminu při teplotách mezi -20 a +100 °C.

Obráceně je také možno αlkoxlskupinu s 1 až 7 atpmy uhlíku nebo především alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atpmy uhlíku_loppříoadě substiuuovanou benzylpχyskupinč ve významu Rg, přeměnit na hydroxyskipinu, například v přítomnooti kyselého činidla, kyseliny halogenovodíkové, · například kyseliny jodovodíkové, v inertním rozpou^ěd^, například · v ethanolu nebo kyselině octové. '

Dále je možno ve sloučenině získané postupem podle vynálezu nairaddt alkaioylpvoč skupinu · s 1 až 4 atpmy uhlíku, popřípadě substiUoovenou benzolovou skupinu · ve významu symbolu Rg nebo/a především R| vodíkem. · Tak lze alkaioylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substičuovaiLPu benzoylovou skupinu odštěpit obvyklým způsobem, jako působením bázických činidel, · jako alkálií, například zředěného hydroxidu sodného nebo především roztoku uhličiaiiu sodného, výhodně asi 5% roztokem uhličitanu· sodného.

Dále je možné karboxyskuoinu ve významu symbolu Rpopřípadě propranou· ve formě soli nebo ve formě alkylesteru s 1 až · 7 atomy uhlíku, redukovat ha ¾ylroxynetlhllovpu skupinu. Ve formě soli přítoomná oxaloskupina R-C(=O) se redukuje výhodně boranem, jako díborineem nebo komppeDaií sloučeninou bořenu a etheru, například boranem v tetralydr obranu, zatímco oxalpskuoiil příoomné ve formě esteru se redukcí výhodně ihtrč^mαnilinobortydridem, který lze získat reakcí hydridu spdnobopitéhp a acetanilidu v pyridinu. Dále je možno oxidovat hydroxymetltllovou skupinu ve významu symbolu R · na karboxylovou skupinu a alkoxymethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v a^oxylové části na αlkoxykαubonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v a^oxylové části.

tocidace se může provádět obvyklým způsobem reakcí ·α vhodným oxidačním činidlem. Vhodnými oxidačními číííšLi jsou zejména oxidačně účinné sloučeniny těžkých kovů, jako sloučeniny stříbra, například dusičnan stříbrný nebo pikolliát stříbra, kyslíkaté kyseliny těžkých kovů, zejména čtyřmocného manganu, sedmimociéhr manganu, šestimocného chrómu a Šestimocného železa, nebo halogenů, popřípadě jejich anhydridů nebo soU, jako je kyselina · chromová, kysličník chromili, tý, dvojchroman draselný, msanahístan draselný, kysličník manganičitý, železen draselný, jodistan sodný, jodi-čnan sodný nebo octan olovíčitý.

Reakce s těmito oxidačními číííšLi se ' ' provádí obvyklým způsobem, například v inertním rozpouštědle, jako · je aceton, kyselina octová, pyridin nebo voda, nebo ve síísí, výhodně vodné, inertních rozpouštědel.

Dále je možné hydroxy^asthylovou skupinu R etheríflícovat na a^oa^ethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxllpvé části, například převedením na sůl s alkaickým kovem, jako na·sůl sodnou, a reakcí s reaktivním derivátem příslušného alkoholu, jako nižšího aLkylthlpgeiidu, · například -bromidu, nebo šifiižší]hlkllsčlfltu.

Nové slρuCeiiil se mohou, vždy podle volby výchozích Látek a pracovních postupů, . vyskytovat ve formě některého z možrých isomerů nebo jejich směsi, například ve formě isomerů co do orientace X, . dále vždy podle počtu asymetrických atomů uh.íku jako · čisté optické isomery, jako antipody nebo jako směsi isomerů, jako · uаcemátl, směsi šihsteгeoipomerů nebo jako směsi racemátů.

Získané směsi isomerů s přihlédnutím k orientaci X, · směsi dihsterpomeuů a směsi racemátů se mohou d^l^it ia základě fyzikálně chemických · rozdílů složek známým způsobem ia čisté isomeny, dlhstereomerl nebo racemáty, například chrpmahorraαf í nebo/a frakční krystalizací.

Získané racemáty se dají dále podle známých metod , rozložit na optické antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů, nebo reakcí kyselého reakěního produktu s opticky aktivní bází, která tvoří s · racemickou kyselinou soli a rozdělením tímto způsobem · získaných solí, například na základě jejich rozdílné ·rozpustnoosi, na diastereomery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvodit antipody. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.

Získané volné sloučeniny·vzorce I, například takové, ve kterých R znamená karboxylovou kyselinu, se mohou převádět na soli o sobě známým způsobem, kromě jiného působením báze nebo vhodné soli karboxylové · kyseliny, obvykle v přítomnooti rozpouštědla nebo ředidla.

Získané soli se mohou přeměnit o sobě známým způsobem na volné sloučeniny, například reakcí s-:kyselým činidlem, jako s· mr^erí^lLní kyselinou.

Tyto sloučeniny včetně svých solí se mohou získávat také ve formě svých·hydrátů nebo včetně rozpouštědla používaného ke k^yssalizacc.

V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné .-formě a ve formě jejich solí se v části předchozí i následující ro.zuměěí volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle s^ylu a účelu popřípadě také příslušné soli, popřípadě volné sloučeniny.

Vjyiález se týká · také těch forem provedení postupu, při nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána jako meeiprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se chybějící stupně, nebo při nichž se ·výchozí látka používá ve formě soli nebo/a · racemátu, popřípadě antipodu,nebo se zejména tvoří za reakčních podmínek.

Výchozí, látky jsou známé nebo se mohou, pokud jsou nové, vyrábět o sobě známými metodami.

Tak lze například výchozí látky obecného vzorce II vyrábět tím,·že se ve sloučenině obecného vzorce Ha

(Ha) ^{v němž} Ή

Ph a X · ííjí shora uvedené · významy á

R znamená nitroskupinu nebo acylovanou aminoskupinu rozdílnou od skupiny vzorce RC(ORg-, nitroskupina R obvyklou redukcí, například katalyticky nebo působením·kovu a · ýseliny, například železa a kyseliny chlorovodíkové,· nebo dithioničitanu sodného ve vodném amoniaku, převede na primární aminostaipinu nebo na acylovanou·aminoskupinu R obvyklou hydrolýzou, výhodně v přítomnooti· kyseliny, jako íi^er^í^lní · kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, nebo anorganické báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, · na amdnoskupinu -RHRy Zprvu vzniklou aminoskupinu lze snadno, například působením nižšího alkylhalogenidu, · alkylovat na skupinu -RHRy

Výchozí látky obecného vzorce II se mohou dále vyrábět t:í, že se sloučenina obecného vzorce lib z^H

R—Ph ^OH (lib)

1 uvádí v reakci s esterem kyseliny vzorce lid

RgCOCHRjCOOH (lid) nebo se sloučenina obecného vzorce líc ^COCH^

Ph (líc) ^OH uvádí v reakci s anhydridem, například s karboxylovou kyselinou nebo chlorovodíkovou kyselinou, kyseliny RgCOOH, přičemž dochází ke kondenzaci a přičemž R’ znamená vodík nebo skupinu -NHR^ nebo R”, vodík R”‘ se obvyklou nitrací nahradí nitroskupinou, nitroskupina se redukuje na aminoskupinu a podle potřeby se acylaminóskupina hydrolyzuje na aminoskupinu nebo/a aminoskupina se alkyluje na skupinu -NHRy Přitom se pracuje obvyklým způsobem, při použití sloučenin vzorce lib jako výchozích látek, například v přítomnosti silně kyselého kondenzačního činidla, jako minerální kyseliny, například kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny polyfosforečné, nebo aprotického kyselého kondenzačního činidla, jako anhydridu kyseliny, například kysličníku fosforečného nebo oxychloridu fosforečného, nebo Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého, nebo při použití sloučenin vzorce líc jako výchozími, látek, v přítomnosti bázického kondenzačního činidla, například karboxylátu alkalického kovu, jako octěnu sodného v nadbytku anhydridu, nebo uhličitanu draselného v acetonu. Analogickým způsobem se mohou vyrábět také sloučeniny vzorce Ha, které jsou uváděny shora jako výchozí látky.

Při postupu podle vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které byly na začátku označeny jako zvláště cenné.

Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky použitelnou sůl. U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná o takové, které jsou určeny pro topikální a lokální, jakož i enterální, jako orální nebo rektální, jakož i parenterélní aplikaci а к inhalaci pro teplokrevné jedince a obsahují farmakologieky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, na stáří a indi- . viduálním stavu, jakož i na způsobu aplikace.

Nové farmaceutické přípravky obsahují například od asi 10 do asi 95 %, výhodně od asi 20 do asi 90 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou například takové, které se vyskytují ve formě aerosolu nebo sprayů nebo v dávkovatelných jednotkách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, dále ampule.

t

Farmaceutické přípravky podle vynálezu se vyrábějí o¹ sobě znérným způsobe^, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouŠtěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak je možno získat farmaceutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směs,popřípadě granulát, je-li to žádoucí nebo je-li to nutné, po přidání vhodných pomocných látek, se zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.

Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukr, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, přípravky na bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo kyselý fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob, například zmazovatělý kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, Želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a pólyvinylpyrrolidon, nebo/a popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylováný škrob, zesítěný po lyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako alginát sodný. Pomocnými prostředky jsou především prostředky к regulaci tekutosti a lubrikátory, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny etearové, nebo/a pólyethyleriglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které jsou popřípadě resistentní vůči žaludeční Slávě, přičemž obsahují kromě jiného koncentrované roztoky cukrů, které mohou ještě obsahovat popřípadě arabskou gumu, mastek, pólyvinylpyrrolidon, pólyethylenglykol nebo/a kysličník titaničitý. Používá se roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel nebo к výrobě povlaků resistentních vůči žaludeční Slávě, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. К tabletám nebo к povlakům jader dražé se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například к identifikaci nebo к rozlišení různých dávek účinné látky.

Dalšími, orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze Želatiny a změkČovadla, jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojidly, jako jsou škroby, nebo/a lubrikátory, jako je mastek nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.

Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou; jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.

Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpovídající olejovíté suspenze pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, jako je například ethyloleát nebo triglyceridů nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, které obsahují látky zvyšující viskozitu, jako je například natriumkarboxymethylcelulóza, sorbit nebo/a dextran a popřípadě také stabilizátory.

Inhalačními přípravky pro léčení dýchacích cest nasální nebo bukální aplikací jsou například aerosoly nebo spraye, které mohou obsahovat farmakologlcky účinnou látku dispergovanou ve formě pudru nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Přípravky s vlastnostmi dispergovaného pudru obsahují kromě účinné látky obvykle kapalný propelant s teplotou varu nižší než je teplota místnosti a popřípadě nosné látky, jako jsou kapalné nebo pevné neionogenní nebo anionické povrchově aktivní prostředky nebo/a pevná ředidla. Přípravky, ve kterých je farmakologlcky účinná látka přítomna v roztoku, obsahují kromě této účinné látky vhodný propelant, dáíe, pokud je to nutné, přídavné rozpouštědlo nebo/a stabilizátor. Místo propelantu se může používat také vzduch pod tlakem, přičemž se tento tlakový vzduch může získávat podle potřeby pomocí vhodných stlačovacích a uvolňovacích zařízení.

Farmaceutické přípravky pro topikální a lokální použití jsou například pro léčbu pokožky představovány koupelemi a krémy, které obsahují kapalnou nebo polopevnou emulzi oleje ve vodě nebo vody v oleji, a mastmi (přičemž tyto masti obsahují výhodně konzervační činidlo), pro léčbu očí jsou představovány očními kapkami, které obsahují účinnou látku ve vodném nebo olejovítém roztoku a očními mastmi, které se výhodně připravují ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly a sprayi (podobně shora popsaným pro ošetřování dýchá13 cích cest), jakož i hrubým pudrem, který se aplikuje rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsahují účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejovitém roztoku, nebo pro lokální aplikaci к ošetření ústní sliznice bonbony, které obsahují účinnou látku ve hmotě tvořené obecně z cukru a arabské gumy nebo tragantu, a ke které se mohou přidávat chulové přísady, jakož i pastilkami, které obsahují účinnou látku v inertní hmotě, například ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arabské gumy.

Vynález se rovněž týká použití nových sloučenin vzorce I a jejich solí jako farmakologicky účinných sloučenin, zejména jako antialergik, výhodně ve formě farmaceutických přípravků. Denní dávka, která se aplikuje teplokrevným jedincům o hmotnosti asi 70 kg, činí asi 200 až asi 1 200 mg.

Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Přikladl g 7-amino-4-methylkumarinu a 24,5 g triethylaminu se předloží do 400 ml dimethylformamidu. Potom se přikape během 15 minut roztok 29,5 g monomethylesterchloridu kyseliny oxalové ve 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se vnějším chlazením udržuje pod 35 °C. Žlutá, hustá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se vylije na 2 litry ledové vody. Suspenze se zfiltruje a sraženina se překrystaluje z acetonu. Takto se získá 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarin o t. t. 248 až 251 °C.

Příklad 2

13,2 g 7-amino-4,6-dimethylkumarinu a 7 g triethylaminu se předloží do 250 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá na 45 °C. Téměř vše se rozpustí. Potom se přikape 9,5 g monomethylesterchloridu kyseliny oxelové ve 100 ml dimethylformamidu. Vnitřní teplota sě vnějším chlazením udržuje pod 45 °C. Zpočátku přikapávání se vše rozpustí, potom se v mírném množství tvoří sraženina. Získaná suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Dimethylformamid se ve vakuu oddestiluje a zbytek se zředí vodou a provede se extrakce chloroformem. Chloroformová fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a ve vakuu se odpaří к suchu. Takto se získá surový 4,6-dimethyl-7-methoxyoxalylaminokumarin, který po překrystalování z chloroformu taje při 222 až 225 °C.

Příklad 3 g 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarinu se suspendují v 50 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a suspenze se míchá 2,5 hodiny při teplotě 30 až 35 °C. Získá se čirý roztok, který se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z acetonu. Takto se získá 2,6 g 4-methyl-7-oxaloaminokumarlnu o t. t. 236 až 238 °C (rozklad). Sodná sůl taje nad 300 °C.

Příklad 4

Analogickým způsobeny jako je popsán v příkladech 1 až 3_?se mohou dále vyrobit následující sloučeniny: z 8,7 g 7-amino-4-methylkumarinu se získá 7,-ethoxyoxalylamino-4-methylkumarin o t. t. 218 až 220 °C a ² 5,5 g 3,4-dimethyl-7-methoxyoxalylaminokumarinu se získá 3,4-dimethyl-7-oxaloaminokumarin * o t. t. 233 °C.

i

Příklad · 5

10,5 g 7-amino-4-methylkumarinu se -rozpustí v 6 g trietlyylminu a ' 70 ml ·dimethylformamidu a za vnějšího-chlazení a míchání se přlkape 3,8 g oxalylchloridu.'Reákční směs se míchá přes noc při teplotě místnost, potom se vylije do ledové vody, směs se okyssií 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 5 až 6 a zfiltrsje se. Krystalický -maaterál se suspenduje v ethanolu, suspenze se digeruje za tepla a potom se zfiltruje. Takto se získá -7-(4-mithyl-7kSшlaryllm]iinooxalylадlinskumalin. Tento produkt se znovu digeruje s dimetthyLformamtoem a znovu ·se odfiltruje. Z^ís^k^aný produkt taje nad ³⁰⁰ °C.

Příklad 6

Analogickým způsobemjjako je popsán v příkladech 1 a 2^se může ze · 6 g 7-lminosЗ-fenyУkummainu vyrobit 7-methOJqrodalyllminooЗ-.fenylkumβlrln o t. t. ·250 až 252 °C.

Výchozí látka se může připravit následující způsobem:

Za zahřívání · se rozpustí 40 g 2-iethoχy-4-lcetyaмlinobenzaldetydu a 223,2 g ienzylkya^nidu v 525 ml í^iooIu. Kři toplo^ ³⁰ a^ž 35 °^C se potom přika^pe směs · 19^,7 ml 50% hydroxidu draselného a · 105 · ml ethanol. Po 30 minutách míchání při teplotě 40 až 45 °C se reakční · směs ponechá v klidu přes noc. Reakční roztok se potom zředí vodou, ethanol se ve vakuu oddesiluje·i vodná fáze se důkladně extrahuje etherem. Vysušený roztok·v etheru se odpaH ve vakuu k suchu i ziylý olej se deesiluje při 13,3 Pa. Niril llfafeonyl-2-methoэyr-4lacetylmlinssks^řicov^é kyseltoy přechází ^při teplot 62 °C. ⁶3 ^g nit^lu ' ^llfaf^ennyl-2-methox^y-4-acetyamⁱodskořicové kyseliny se rozpussí v 500 ml horkého toluenu. Př sc^йlzení na 50 °C se vyloučí malý poddl nitrilu. V · 6· dílech se potom přidá · 150 g chloridu hLinitého, přičemž v^ntřní. · teplota vstoupí a^ž na 68 °C. · Tmav^ě zelená sm^ěs se udržuje po tobu ^{6 h}odin při teplot 8⁰ °C. Potom se vylije na směs 800 g ledu a · 100 iL koncentrované kyseliny chlorovodíkové, toluen· se o^]3€^a^:í ve vakuu, vyloučený produkt se sSfiltrsje, přelije se 700 ml 85% kyseliny octové a 120 i. kdncee0rovan0^τlkrseeiny chlorovodíkové a směs se · zahřívá přes noc · k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vylo učené krystaly V-amino-^-fenylktrnurinu o^dii-tru^^í a překryj s^iTuuí se ze emisi · ethanol a ethylacetátu. Získaný produkt taje při 205 až 208 °C.

Příklad 7 (

Analogickým způsobem jako je popsán· v příkladech 1 · a 2 lze z 25,2 g 7-ethylaiioo-4-methylkuímarinu vyrobit N-ettyl-7-methoxydxalyllmind-4-iettylkuiarin o · t. t. 136 až 138 °C.

7“ethylϋiod-4-iettylkuiilin, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit z 50 g 3“ettylamioofeoolu ^hodinovým zahříváním s 55,5 g ethylesteru kyseliny · acetoctové i 39,7 g chloridu zinečnatého ve 190 i ethanolpk varu pod zpětným· chladičem. Za účelem zpracování se reakční směs vfUje do 3 000 i. vody, směs se míchá 2 hodiny a T-et^hyd^a^jLn^-^-mettylkumfil'io se oddiltruje. Po přeinstalování z ethanolu taje tento · produkt při·154 až Ί55 °C.

Přřklad8

Poouijj-li se jako · výchozí látky 14 g N-ethyl-7oleetdo:ιysoxalylм!lino-4-ilethylkvmariou, pak se auaLogicky, jako je popsáno v příkladu 3, získá N-ethyl-7dOxa0lшinO'”4-mettylkιшιario o t. t. 142 °C. '

Přík l a d 9

Analogickým · způsoiem, jak je popsán · v příkladech 1 a 2, se z 10,6 g 7-methyLamino-4-methylkumarinu z^ské N-met^ttrl-7-iethoxyoxalylадind-4-iet^tyliuϊmarin o t. t. ¹⁶⁴ až ¹⁶⁵ °C.

Výchozí látka se získá z 67,4 g 3-methyLaminofenolu analogickým způsobem^ako je popsán v příkladu 6, pro 7-ethylmino-4-methylkuinarin. 7-methylamino-4-met:ihylkumarin taje při 193 až 194 °C.,

Přikladlo·

Analogickým způsobemjako je popsán v příkladu 3_?se získá z 13,5 g N-mmehyl-7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarinu N-metthl-7-oxaloamino-4-methylkumarin . o t. t.'162 až 164' °C.

P'ř.ík la a 1.1

Analogickým zpiisobem,jako je popsán v příkladech 1 a 2^lze z 9,7 g 8-amino-7-methoxy-4-eet}hl¹lunerΐnu vyrobit 8-methoχroxalylamino-7-eethoxy-4-eethylkumeα‘in o t. t. 228 až 229 °C.,

Výchoz! látku lze vyrobit následujícím způsobem:

Za vnějšího chlazení (vnitřní teplota pod 5 °C) se k roztoku 45,5 g beta-^m^th^^Lu^belli' feronu ve 100 ml koncentrované'kyseliny sírové pomalu přikape směs 16,3 mi 65% kyseliny dusičné' .a 17 ml koncentrované kyseliny sírové. Po ukončení přikapání se ledová lázeň odstraní a po bačuje se v míchání při teplotě Jakmile v^n^třní teplota . dosáhne . 20 °C, vlije se směs do 1 200 mL ledové vody a vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se směs sestávající z 6-ni'tro- a 8-nitro-beja-eltty1umbeeliflronu o t. t. 223 až 229 °C. Tato směs se zahřívá v acetonu s 123,9 g meUvljodidu v přítomno ti 139,6 g uhličitanu draselného 19 hodin k varu pod zpětným chladtem·. Aceton se odpíOří ve vakuu a odparek se smísí ' s přídavkem 400 mi. vody. Nerozpuštěný poddl se odfiltruje. Získá se 8-nitoo77-metho:y--4-methy!kumarin o t. t. 233 °C. Z filtrátu lze okyselením koncentrovanou .kyselinou získat jednotný 6-iit₍ro-elta-eetkУ1o . umblliferon o t. t. 243 °C.

Z 8-nitoo70-eetho}y-4-eethylktшarinu se redukcí nitroskupiny fithioničijneee sodným získá 8oamino-7omethoxy-4omethylkueerin o t. t. 152 až 155.°C.

Příklad '12 • Analogickým způsobemjjako je popsán v příkladech 1 až 3jse mohou dále vyrobbt:

z 6-aeino-beta-eeel·hr^rl1uneelliferonu (který byl získán redukcí nitroskupiny) se získá 6om^thoxyoxaly1jeinoo7-hydroxymethy1kumarin o t. t. 270 °C a z 6omet]lhOQroo:alylamino-7-hyfroxy-4oeethylkueej'inu se .získá 6·ooxaloamino-7-hyfroχy-4-eet^hrlkumerin, t. t. .270 °C.

P ř ' í k 1 a d 1 3 ‘

Analogickým způsobeimjako ' je popsán v příkladech 1 až 3 se může dále vyrobit: 4₅6-fieetty1-7-oxa0ominokueθa‘in, t. t. 250 až 251 °C (rozklad), 7omethoэφΌoaayl1jmnioOз4-tltrměttylenkumarin, t. t. . 231 ' až 232 °C a 7-oxaloemino-3_s4otetamlethyeilkUmarin-eonol'hУdrt, t. t. 235 °C (rozklad). '

Pííklad 14

Analogickým způsobem^ako je popsán v příkladech 1 ' až 3, se může z 12 g 2 ^-dime t]tyl-6o oamino-4ooxoo4H-1obenzopyranu vyobit ' 2,3-dielthyl-6-elthoxyoxa1ylιmino-4-oxo-“4H7 17.benzopyo ran o t. t. 242 až 244 °C.

Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:

Ke 100 g ethyleHnu 2-^6111x1 acetoctové kyseliny a. 100 g fenolu ' v 300 ml toluenu se za míchání přidá 150 g kysličníku fosforečného. Po krátkém zahřívání na 40 °C dojde к exotermní reakci a vnitřní teplota vystoupí až na 40 °C. Reakční směs se potom zahřívá 2 hodiny na teplotu asi 100 °C (vnitřní teplota), směs se poněkud ochladí (asi na Θ0 °C) a po přidání dalších 100 g fenolu a 100 g kysličníku fosforečného se směs znovu zahřívá na 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí 300 ml toluenu a ještě horká se vylije na 1 500 ml ledové vody. Směs se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a nasytí se chloridem sodným. Potom se reakční směs 45 minut energicky míchá, organická fáze se oddělí, promyje se 400 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a potom 600 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, směs se vysuší a odpaří se к suchu. Zbylý olej se ve vakuu podrobí frakční destilaci, přičemž se jímá frakce předcházející při 170 °C/1 730 Pa a nechá se vykrystalovat ze směsi isopropanolu a petroletheru. Získaný 2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran o t. t. 91 až 93 °C se nitruje v 70 ml koncentrované kyseliny sírové při teplotě pod 5 °C pomocí 6,9 ml dýmavé kyseliny dusičné a takto získaný 6-nitro-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran se redukuje v dimethylformamidu v přítomnosti Raneyova niklu vodíkem. Taktb získaný 6-amino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran taje při 202 až 204 °C.

Příklad 15

7,4 g 2,3-dimethyl*6-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyranu se zahřívá 5 minut při teplotě 70 °C s 26,9 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Dojde к rozpuštění. Po 90 minutách míchání při teplotě místnosti se vyloučená krystalická sodná sůl 2,3-dimethyl-6-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyranu o t. t. nad 265 °C odfiltruje.

Příklad 16

Analogickým způsobem,jako je popsán v příkladech 1 a 2,lze z 17,2 g 7-amino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyranu vyrobit 7-methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran o t. t. 22Θ až 229 °C.

Výchozí látku je možno vyrobit následujícím způsobem:

g 2-hydroxy-4-acetylaminopropiofenonu se zahřívá s 14,3 g bezvodého octanu sodného ve 25,5 ml acetanhydridu 6 hodin к varu pod zpětným chladičem, horká suspenze se vylije na ledovou vodu, směs se míchá 30 minut a potom se zfiltruje. 7-acetylemino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran taje při 259 až 261 °C. Zmýdelnění na 7-amino-2,3~dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (t. t. 224 až 226 °C) se provádí 90minutovým zahříváním к varu pod zpětným chladičem v koncentrované kyselině chlorovodíkové.

Příklad 17

Analogickým způsobem,jako je popsán v příkládu'3,se může z 9 g 7-methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyranu vyrobit 7-oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran o t. t. 234 až 240 °C.

Příklad 18

Analogickým způsobem,jako je popsán v příkladu 1 a 2_Ase může z 11 g 7-amino-2-fenyl-3-_e-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyranu vyrobit 7-methoxyoxalylamino-2-feny1-3-methy1-4-oxo-4H-1-benzopyran o t. t. 239 °C.

Výchozí látku lze vyrobit následujícím způsobem:

g 2-hydroxy-4-acetylaminopropiofenonu, 23,8 g benzoylchloridu a 169,1 g uhličitanu draselného se zahřívá v 3 800 ml acetonu 8 hodin к varu pod zpětným chladičem. Aceton se ve vakuu oddestiluje a ke zbytku se přidá 1 200 ml vody. Směs se dobře promíchá, nerozpuštěné podíly se odfiltrují, postupně se promyjí 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou a vysuší se ve vakuu. Získaný materiál se potom zahřívá se 420 ml nasyceného methanolického chlorovodíku к varu pod zpětným chladičem. Methanol se ve vakuu oddestiluje a ke zbytku se přidá koncentrovaný roztok amoniaku. Vyloučený produkt se odfiltruje a digeruje se s toluenem a nerozpuštěný zbylý 7-amino-2-fenyl-3~methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran o t. t. 204 až 206 °C se odfiltruje.

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 3, je možno z 7,5 g 7-niethoxyoxalylamino-2-fenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyranu vyrobit 7-oxaloamino-2-fenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran o t. t. 243 °C.

Příklad 19

8,7 g 7-amino-4-methylkumarinu se pod atmosférou dusíku míchá v baňce s kulatým dnem spolu s 7,6 g glykolové kyseliny při teplotě olejové lázně 150 až 160 °C. Po asi 30 minutách reakční hmota krystalicky ztuhne. Provede se zředění vodou, filtrace a produkt se překrystaluje z 200 ml dimethylformamidu a 100 ml ethanolu. Získá se 7-hydroxyacetamido-4-methylkumarin o t. t. 253 až 254 °C.

Příklad 20

17,5 g 7“amino-4-methylkumarinu se suspenduje ve 100 ml difenyletheru, přidá se 9,0 g kyseliny šlavelové a směs se zahřívá 30 minut pod atmosférou dusíku na 150 až 160 °C.

Po ochlazení se směs za sníženého tlaku silně zahustí, rozmíchá se s vodou a produkt se odfiltruje. Surový produkt se vyjme 5% vodným roztokem triethanolaminu a extrakt se okyselí 2 N roztokem chlorovodíkové kyseliny. V krystalické formě se vyloučí 7-oxaloamino-4“methylkumarin. Produkt se odfiltruje a překrystaluje se z acetonu. Produkt taje při 236 až 238 °C (rozklad).

Příklad 2 1

Analogickým způsobem,jako je popsán v příkladech 1 až 20, se mohou vyrobit následující sloučeniny:

6-oxaloamino-3-(2-pyridyl)kumarin, t. t. (dihydrát) 240 °C (rozklad),

6- methoxyoxalylaminokumarin, t. t. 239 až 241 °C,

8-methoxyoxalylaminokumarin, t. t. 222 až 223 °C,

3,4-dimethyl-7-m-niethoxyoxalylaminokumarin, t. t, 258 až 260 °C,

7- methoxy-4-methyl-8-oxaloaminokumarin, t. t. 214 °C, 7-methoxy-8-methoxyoxalylamino-4-methylkumarin, t. t. 216 °C a 6-oxaloaminokumarin, hydrát, t. t. 249 °C (rozklad).

‘Příklad 22

Tablety, které obsahují 0,1 g 7-oxaloamino-4-methylkumarinu, se připraví následujícím způsobem:

Složení (pro 1 000 tablet):
7-oxaloamino-4-methylkumarin	100	g
laktóza	50	g
pšeničný škrob	73	&
koloidní kyselina křemičitá	13	g
hořečnatá sůl kyseliny stearové	2	g
mastek	12	g
voda	podle potřeby

1β

7-οκαίοami.no-4-methylkumsurin se smísí s jedním dílem pšeničného škrobu, s laktózou a s koloidní kyselinou křemičitou a směs se proseje sítem. Daaší díl pšeničného škrobu se zuazovatí pomocí pětinásobného miožství vody na vodní lázni a shora uvedená prášková směs se prohněte s tímto zmazovatělým škrobem, aS vznikne slabě plastická hrnCa. Plastická hmota se protlačí síeem o velikosti otvorů asi 3 mm, vysuší se a získaný suchý granulát se znovu protluče sítem. Potom se přimísí zbýwjící pšeničný škrob, maatek a horečnatá sůl kyseliny stearové a získaná směs se slisuje na tablety o hmoOeocti 0,25 g (opatřené·rýhou).

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety obsíaniUíci vždy 100 mg některé ze sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny v příkladech 1 a 2.

Příklad 23

Asi 2% vodný roztok účinné látky podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě sodné soli, rozpustné ve vodě, vhodný k inhalaci, se může vyrobit například o následujícím složení:

účinná látka, nepříklad 4-me thyl-7oοaloιminokuuarin 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl eehhlenanintetracctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkooiumchtorid‘ 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 ml

Výroba;

Účinná látka se rozpustí za přídavku ekvimoCároíhc —о^^1 2 N roztoku hydroxidu sodného v čerstvě destilované vodě. Potom se přidá stabilizátor a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 m., naplní se do lahviček_;a ty se pl^^ěené uzavřou.

Analogickým způsobem se mohou vyrobit také 2% inhalační roztoky, obsahující účinnou látku z příkladu 1, 2 a 4.

Příklad 24

Asi 2% roztok ve vodé rozpustné účinné látky ve formě volné nebo ve formě sodné soli_?vhodný k inhalaci, se může připravit například o následujícím složení:

účinná látka, například sodná sůl 3,4~dimethhl-7-oxaOamlinokumariou 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl eethlendiauintetracctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkcniumchtorid 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 ml

Výroba:

Účinná látka se rozpuutí v čerstvě·destilované vodě. Potom se přidá stabilizátor a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok dop^-O na 100 ml a ·plní se do lahviček, které se plyooeěsoě uzavřou.

Analogickým způsobem se mohou vyObbt také 2% roztoky pro inhalaci, které obsahuuí jako účinnou látku reakční produkt z příkladu 5 až 19.

Příklad 25 .

Kaa^all;cbiahtujcí asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné k · insulfac:!, se mohou vy-obR například o následujícím složení:

účinná látka, například 7-eetho:χroxalyljmiao-4-eetUylkueεj‘in laktóza, jemně rozemletá

Výroba:

Účinná látka a laktóza se důkladně promísí. Získaný prášek se potom proseje sítem a plní se po částech vždy po 50 mg do 1 000 želat^nov^^ koppsí.

, Analogickým způsobem se mohou vyrobbt také kapsle pro insul^^, které obsahují · jako účinnou látku vždy reakční produkt; vyrobený podle příkladů 2 a 4.

Příklad 26

Kapsle, obsahuuící asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné pro fasuliaci, se mohou vyrobit například o následujícím složení:

účinná látka, například 3,4-dientUyl-7ooxaOamlinokuearia laktóza, jemně rozemetá mg mg

Výroba:

Účinná látka a laktóza se důkladně promísí. Získaný prášek se proseje sítem a po částech vždy po 40 mg se plní do 1 000 željtanooýcU kapssí.

Analogickým způsobem se mohou vyrobbt také kapsle pro iasuLiacfJobsahiuící vždy některý jiný reakční produkt z příkladů 5 až 19, jako účinnou látku.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I (I) v němž

R znamená popřípadě alkaždém s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupiaou nebo/a halogenem substituovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části estedi kovanou karboxylovou skupinu, nebo amidovanou karboxylovou skupinu, která obsahuje jako aminoskupinu, popřípadě nlkyLLOOjaou aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo skupinu vzorce nebo popřípadě alk^^olem s 1 až 7 atomy uhlíku e^e^í^ovanou nebo alkaniovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku nst.nrifkOov;alou UydroxymetUylovot skupinu,

Ph znamená 1,2-fnnylenooou skupinu, která obsahuje skupinu R-CD-NS^-^ která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxysktpfnot nebo/a halogenem,

X znamená skupinu vzorce -CO-CR^CRg-, ve které

R, a Rg znanenají nezávisle na sobě vodík, akknioyOovou slupinu s 1 až 7 atomy Uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 7 aOoey- uhlkku, akOoyeem s 1 až 7 atomy Uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomyr uhlíku, nebo popřípadě aiy/emm s 1 až 7 atomy uhLíku, · akOoylnem s 1 až 7 ^omy uhilUu- lyrčLoooyfsluipnioou nebo/ahognneneшtubβttOuováný fenylový nebo pyridylový zbytek,nebo znamenal společné 3- až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a

Rg může znamenat také hydrooyskupinu, klkanoylooyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, klkooyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydrooyskupinou nebo/a halogenem subβtipovanou benzoylooyskupinu nebo klkooyskupinu s 1 až 7 atomy, uhLíku, a

Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě sooí, vyzna^^cí áe tím, že se na sloučeninu obecného vzorce

II (II) v němž

Ph, Rj a X maj shora uvedené významy, nebo na sůl této sloučeniny působí sloučeninou obecného vzorce III

R - Y (III)

v němž Y znamená popřípadě esterifkolmou, amidovanou nebo anhydridovanou karbooylovou skupinu ne^bo skupinu vzorce -^C(=O)-N^j nebo -C⁽ ==O)-Ng®A®, ^přičemž A“ znamená anion mineedl^ kyseliny, a R má shora uvedený význam,

nebo její sooi, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozděěí na jednooiivé složky a popřípadě se získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná solitvorná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu·
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž

R, Ph a X maaí významy uvedené v bodě 1,

R| a Rg znamenal nezávisle na sobě - vodík, klíknoylovou skupinu s 1 až 7.atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkooyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydrooyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhLíku, klíooysíuíinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydrooyskupinou nebe/a halogenem subs tipovanou pyridylovou nebo fenylovou skupinu a

Rg může znamenat také hydrooyskupinu, alkanoy^oyskupinu s 1 až 7 atomy uhLíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, klkooyskupinou a 1 - až 7 atomy uhlíku, hydrooyskupinou nebo/a halogenem substiuoovanou bnnzoylooyskupinu, a

Rj znamená vodík, ve volné formě nebo ve formě sooí, vyznačuje! se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž

Ph a X mají význam uvedený v bodě 1a

R, H> a R-j maa* shora uvedené významy, nebo na sůl této sloučeniny působí popřípadě funkčně obměněnou oxalovou kyselinou obecného vzorce II!

(III) v němž

Y znamená popřípadě esterffioovanou, amidovanou nebo ahhfdridizovanou karboxylovou skupinu, a

R má význam uvedený v bodě 1, nebo solí této kyseliny, načež se popřípadě získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná solitvorná sloučenina se převede ňa sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznnčující se tím, že se na-sloučeninu vzorce II působí kyselinou oxalovou, symetriclým diesterem oxalové kyseliny nebo esterem halogenoxalové kyseliny, glykolovou kyselinou nebo alkoxyoctovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhLíku v alkoxylové části, popřípadě jejím esterem.
4. Způsob podle bodu 2, vyzneaiijící se tím, že k reakci používá symetrického diesteru oxalové kyseliny nebo esteru halogenoxalové kyseliny.
5. Způsob podle bodu 1 nebo 3, vyznnčující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II a III, v nichž

R znamená karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxyskupinu este^^kovanou alkanoiem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo etherifkkovarnou hydroxymethy lovou skupinu nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinou —Ph——O , v němž

Ph a X maaí dále uvedené významy., alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku mono- nebo disubstituovernou karbamoylovou skupinou,

Ph znamená skupinu R-CO-NRj- obsa^jc!, popřípadě, jak uvedeno dále, substituovčnLкu

1,2-nenynovouou skupinu, '

X znamená skupinu -CO-CR=CRg-, ve které

Rj a Rg znamenal nezávisle na sobě vodík, αlкαnoenкvкu skupinu s 1 až 4 atomy uHíku, čliylovku skupinu s 1 až 4 atomy uhlí ku nebo popřípadě, jak uvedeno dále·, substitoovčnkt fenylovou nebo pyridelkvku skupinu nebo společně představní tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu a

Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo aliкxesкupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R znamená vodík nebo αlkenkvku skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako subbtituenty fenylové skupiny, 1,2-fenelenkvé skupiny ve významu Ph a pyгidenkvé skupiny přicházejí v úvahu alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a hydroxyskupina.
6. Způsob podle bodu 2 nebo 4, vyzunaiuící se tm, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II a III, v nichž

R znamená karboMyskupinu, kαrbkxeskupinu esterifkoovarnou čnkαnolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě al-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku mono- nebo disubstiVoo vanou karbamoylovou skupinu,

202079 22

Ph znamená skupinu -R-CO-NH- obsahující, popřípadě) jak uvedeno dále, substituovanou

1,2-fenylenovou skupinu a

X znamená skupinu -CO-CR^CR^, ve které

R a R₂ znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu a

R₂ může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyekupinu β 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ znamená vodík, a jako substituenty fenylové, 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyr^dylové skupiny přicházejí v úvahu alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy lúilíku nebo halogen.
7« Způsob podle bodu 2 nebo 4, к výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ia (Ia) v němž

R_q znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

Ph* znamená skupinu R₀-CO-NH- obsahující, navíc popřípadě,jak uvedeno dále, substituovanou

1,2-fenylenovou skupinu,

Rj znamená vodík, alkanoylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu a

R₂ má význam uvedený pro symbol R[ nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyekupinu s 1 až

4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty přídavně substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph* a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku R^ nebo/a R₂ přicházejí v úvahu alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogen, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce Ila v němž

Ph*, R| a R₂ mají shora uvedené významy, nebo její soli
8. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ia (Ia) v němž

R_o znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.v alkoxylové části, hydroxymethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku , v alkoxylové Části,

Ph* znamená skupinu Ro-CO-NH- obsahující, navíc popřípadě,jak uvedeno dále, substituovanou 1,2efenylonovou skupinu,

Rj* znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ankelonot skupinu s ' 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, ' stbзtituoveюu fenylovou nebo pyridylovou skupinu a

R'2 má význam uvedený pro symbol Rj nebo znamená Uydroxeskupilu nebo alkoxyskupinu s 1 až

4 atomy uhlíku, přičemž jako stbstittУlte substituované fylel(ližší)alkoxykarbonelové skupiny Rp přídavně subeti-uiované 1,2-felelenové skupiny Ph* a substiuuovenéUo fylelového a pyridylového zbytku 'R, nebo/a R₂ přicházejí v úvahu alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, al^koxysk^j^ina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo/a hydroxrslkipina, ve volné formě nebo ve formě soli, vyzna^ící se ' tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce Ha (Ha) v němž

Ph*, Rj a R2 maa^ shora uvedený význam, · nebo jejich solí.
9. Způsob podle bodu 2 nebo 4, k výrobě derivátů belzieranu obecného vzorce Ib (Ib) v němž

R_q znamená karboxeskupilu nebo alkoxekarbolelovo·t skupinu s celkem až 5 atomy uhlíku,

Ph* znamená skupinu Ro-CO-NH- obsahnujc!, v některé z volných polohy popřípadě alkyl- ovou skupinou s 1 až 4 atomy Uilíku, alkoxyskupinou s 1 až , 4 atomy Uilíku nebo halogenem substituovanou 1,2-feryrlenovou skupinu, r( znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh.íku, fenylovou skupinu - nebo p^yridylovou skupinu, a

R a R^ znaneeají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s - 1 až 4 atomy rihLíku nebo fe. nylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačuuící se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce lib

O i

Rj (lib) v němž

Ph\ R - a Rg maal shora uvedený význam, nebo soH této sloučeniny.
10. Způsob podle bodu 2 nebo 4, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce -Ic (Ic) v němž jede’n ze zbytků Rg a R? znamená skupinu vzorce R_Q-CO-NH-, ve které

Rq znamená karboxylovou skupinu nebo alkozykarbonylovou skupinu s - - celkem až 5 atomy uh.íku, f a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uilíku,

Rg a R^ znamenají vodík nebo alkyl^ou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soH, vyznaauuící - se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce líc (líc) v němž

R» má^význam symbolu Rj nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až

4 atomy uhlíku,

R4 má význam symbolu Rj nebo znamená alkenoylovou skupinu s 1 až

4 atomy uhlíku a jeden ze zbytků ·Rg · a Rý znamená aminoskupinu a druhý znamená vodík s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu nebo její soli.
11. Zppszb ppode bzdu 1 nebo 0» к vVrobě deeivátů benzzppramu obbeného vzzore Ic v němž jeden ze zbytků Rg a R? znamená skupinu vzorce R0-CO-NH-, ve které

R_o znamená kareoxyskupizu nebo alkoxykareonylpvou skupinu s celkem až

5 atomy uhlíku, a druhý z těchto zbytků znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 · až 4 atomy uhlíku, a

R-j a Rj znamenají vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, vyimaaující se tím, že se jakovýchozích látek používá sloučenin obecného vzorce líc (líc) přičemž symbolu Rj nebo znamená jlkjnoylpvou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, symbolu Rj nebo znamená alkanoylpvou skupinu s 1 až · 4 atomy uhlíku, nebo jejich solí,

Rj má význam

Rj . má význam

R-j a R4 mmaí shora uvedené významy a jeden ze zbytků Rg a Rý znamená aminoskupinu a druhý z těchto zbytků znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
12. Způsob poode bodu 2 nebo 4, к výrobě 4-meethl“7-oxalojmiapkwneainu nebo jeho sool, vyzunaující se tím, že se na 7-aeiao-4-eethylkueεa·ia nebo jeho sůl působí kyselinou oxalovou nebo její solí.
13. Způsob podle bodu 2 nebo 4, k výrobě 4-methyl-7-methoxyoxrlylminokumaainu nebo jeho soli, vyznačujíc! se tím, že se na 7-rmino-4-methylkumaain nebo jeho sůl působí diesterem oxalové kyseliny nebo esterem halogenoxalové kyseliny a v ' získané sloučenině vzorce I, v němž R má význam rozdílný od metho:χylkr?bolaylové skupiny, se zbytek R reesteaifikuje na methoxykarbonylový zbytek.
14. Způsob podle bodu 2 nebo 4, k výrobě 7-methojnoxxaylamino-4-methylkumaainu, 4,6-dimethyl-7-methxχyxχalylιmiaokumaaíau, 3,4-dimethyl-7-meth05qrxxalylminxkumariau, 6-methoχyxxalylminx-4-methylkumεr'iau, 2,3-dimethyl-6-methxxyxxalylιmiax-4-xxx-4H-1-beazxpyarnuJ 7-aethxxχxxxrylamina-3-aat^h^rl-2-feayl-4χχxo-4H-1-beazopyrrau nebo 3-acet^yl^-^^l-]y^d^]^<jxy-^7-^m“thoxyxxalylrminxkumaainu, vyzaačující se tím, že se T-rminx^-methylkumarin, 7-amnxo4,6-dimethylkumaain, T-aminx-l^-dimethylkumarin, 6-amiax-4-methylkumaain, 6-aminx-2,3-dimethyl-4-xxo-4H-1-beazxpyraa, 7-aminx-3-methyl-2-feayl-4-xxo-4H-1-beazxpyraa nebo 3-acetyl-7-amino-4-hydiOxykumaain nebo jejich sůl uvádí v reakci s diesteaem oxalové kyseliny.nebo s esterem halogenoxalové kyseliny a v získané sloučenině vzorce I, v němž R má význam rozdílný od m^Itho^^^l^j^rbo^i^^Lové skupiny, se zbytek R převede réesteaifikací na metho^ykaabonylový zbytek.
15. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě 7-xxalxaminao-,4-tetrmethylenkumainu, -4,6-diaethyl-7-oxa0rmlinxkuaaaiau, 7-hydrxxy-4-methyl-6-oxalxιminxkumaaiau, 2,3-dim^t^t^2^y^^,-7-xxalominx-4-xxo-4H-1-benzxpyarnu, 3-metthyl-7-xxaloaminx-2-feayl-4oχxx-4H- 1-benzopyaanu, 7-xxalxamiaaχЗ-(2-pyaidyl)kmaaiau, 7-methxxy-4-methyl-8-oxalxminokumaainu nebo 6-xxalxrminokmarinu nebo solí uvedených sloučcaln, vyzančtijící se tím, že se na T-a^ii^c^-^-3,4-teiamet^yrlθⁿkumaaia, T-amiax^^-dimethylkumarin, 6-amiax-4-metlhyl-7-hydiOxykumaain, 7“rmiax-2,3-dimethyl-4-xxx-4H-1-beazopyaaa, 7-aminx-3-metth^řl“2-f’enyl-4oxxx-4H-1-benzopyaan, 7-rmiaaχЗ-(2-pyaidyl)kumaaia, 8-aminx-7-methoxy-4-metlhylkuInaria nebo 6-rmiaokшnarin nebo jejich sůl působí oxalovou kyselinou nebo její selí.
16. Způsob podle bodu 2 nebo 4, k výrobě 4,6-dimethyl-7-mehhxxyxxalylmiaxkumεα'iau, vyzančiijící se tím, že se na 4,6-dimethyl-7-miaokumaain nebo jeho sůl působí diesterem oxalové kyseliny nebo esterem halogenoxalové r získané sloučenině vzorce 1, v němž

R má rozdílný význam od methoxykarbonylové skupiny, se zbytek R reesterifikuje na methoxykarbonylovou skupinu.
17. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě 4,6-dimethyl-7oOxaOαmiaxluшarinu nebo jeho sxli, vyzanččuící se tím, že se na 4,6-dimethyl-7aminxkumaain nebo jeho sůl působí oxalovou kyselinou nebo její solí.
18. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě 7-methoxyexaaylmiaao-,4-'tetamethylenkumaainu, 7-methxзςy“θ“^mee₁hxxyαxalylamiax-4-methylkumaaiau, 7-hydiOxy-6-methoxyoxalylminx-4-methylkumaainu, 2,3-dimethyl-7-methxχyoxalylminx-4-xxx-4H-1-benzxpyaanu, 6-methx2xyxxalylamino-3-(2-pyridyl)kmaaiau nebo 8-methxxyxxalylminxkumaaiau, vyznarující se tím, že se na 7-amiax-3,4-teiametlyrlenkumaaia, θ-aminx-7-methxχy-4-methylkumarin, 6-aminx-7-hydaoxy-4-me thylkumaain, 7-amino-2,3-dime thyl-^-oxo-^H-1 -benzopyaan, 6-amir^c^-^j^- (2-ppy»idyl) kumaain nebo 7-aminx-4-methylkumarin nebo nr jejich sůl působí diesteeem oxalové kyseliny nebo esterem halogenoxalové kyseliny r v získané sloučenině vzorce I, v němž R má rozdílný význam od metho^x/karbonylové skupiny, se zbytek R reesterifikuje na methoχykιмiboaylový zbytek.
19. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě 7-hydaxχyacetylminx-4-methylkumeriau, vyznačující se tím, že se nr 7-amiax-4-methylkumaain nebo jeho sůl působí glykolovou tyselinou.