CS202079B2 - Method of producing novel derivatives of benzopyran - Google Patents
Method of producing novel derivatives of benzopyran Download PDFInfo
- Publication number
- CS202079B2 CS202079B2 CS775657A CS565777A CS202079B2 CS 202079 B2 CS202079 B2 CS 202079B2 CS 775657 A CS775657 A CS 775657A CS 565777 A CS565777 A CS 565777A CS 202079 B2 CS202079 B2 CS 202079B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- salt
- formula
- optionally
- Prior art date
Links
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 24
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 50
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- -1 oxalic acid diester Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical class C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- QIKSCVNCHUNTAH-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4,6-dimethylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C1C=C(C)C(N)=C2 QIKSCVNCHUNTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- WYHFZZHJVVCWAE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-methoxychromen-2-one Chemical compound NC=1C=C2C=CC(OC2=CC=1OC)=O WYHFZZHJVVCWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSFODEXXVBBYOC-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(dimethylamino)butan-2-ylamino]quinolin-6-ol Chemical compound C1=CN=C2C(NC(CCN(C)C)C)=CC(O)=CC2=C1 BSFODEXXVBBYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical group [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BLMACXREHQCHBL-UHFFFAOYSA-N NC=1C(OC2=CC(=CC=C2C=1C)OC)=O Chemical compound NC=1C(OC2=CC(=CC=C2C=1C)OC)=O BLMACXREHQCHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 5
- JYSVCDPXDLGRFE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)C(O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C JYSVCDPXDLGRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHQGPLLJEJMPDP-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2,3-dimethylchromen-4-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C)OC2=C1 ZHQGPLLJEJMPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical class [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFIYUZNJOXJOV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-6-nitrochromen-4-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C(C)=C(C)OC2=C1 SLFIYUZNJOXJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLDYIIDXBUUCK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C)OC2=C1 KQLDYIIDXBUUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTBLSFJBLZJRR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3-dimethyl-4-oxochromen-6-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)C(O)=O)C=C2C(=O)C(C)=C(C)OC2=C1 OYTBLSFJBLZJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXQTUYKCTMYGKH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound C1=C(NC(=O)C(O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C(C)=C2C YXQTUYKCTMYGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVUFTSNPOKRYGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-methoxy-4-methyl-2-oxochromen-8-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C(NC(=O)C(O)=O)C(OC)=CC=C21 PVUFTSNPOKRYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHPXMDBENFUELM-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(N(C(=O)C(O)=O)C)=CC=C21 WHPXMDBENFUELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEVHANGJRPFXGM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)acetamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CO)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HEVHANGJRPFXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(O)=O LJMSAUILRDVXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXPNSQMWVPLERM-UHFFFAOYSA-N 2-methylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(C)=CC(=O)C2=C1 PXPNSQMWVPLERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPACGPCRGPIKA-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-[(2-oxochromen-6-yl)amino]acetic acid Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(NC(=O)C(=O)O)=CC=C21 UMPACGPCRGPIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLOEOPUXBJSOW-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)phenol Chemical compound CNC1=CC=CC(O)=C1 KLLOEOPUXBJSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LKJDPYZBJFUZNS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(methylamino)chromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(NC)=CC=C21 LKJDPYZBJFUZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene Chemical compound C1=CC=C2CC=COC2=C1 JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NN1 PYXNITNKYBLBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(Nc3ncc(Cl)c(n3)-c3c[nH]c4cc(C)ccc34)cc(c2)C2CC2)C[C@@H](C)N1 FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- DJBQWZTYJXHMFI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,3-dimethylchromen-4-one Chemical compound C1=C(N)C=C2C(=O)C(C)=C(C)OC2=C1 DJBQWZTYJXHMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLUGSDODQKOFCA-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-methyl-2-phenylchromen-4-one Chemical compound O1C2=CC(N)=CC=C2C(=O)C(C)=C1C1=CC=CC=C1 WLUGSDODQKOFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDCIKCLBJMGAR-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-methyl-8-nitrochromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC=C21 RNDCIKCLBJMGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- NJTXYPZOCPVGKW-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=O)OC2=CC(SCC)=CC=C21 Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(SCC)=CC=C21 NJTXYPZOCPVGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFVFFBLHOYEENF-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)[P] Chemical compound FC(F)(F)[P] MFVFFBLHOYEENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTEKKKSZACPJOE-UHFFFAOYSA-N NC(=O)C(=O)N.N1=C(N)N=C(N)N=C1N Chemical class NC(=O)C(=O)N.N1=C(N)N=C(N)N=C1N QTEKKKSZACPJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100207507 Streptomyces coelicolor (strain ATCC BAA-471 / A3(2) / M145) tri2 gene Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- DYPHJEMAXTWPFB-UHFFFAOYSA-N [K].[Fe] Chemical compound [K].[Fe] DYPHJEMAXTWPFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L carboxylato carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC([O-])=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical compound [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical group [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I
(I) v němž
R znamená popřípadě alk&nolem 8 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části esterifikovanou karboxylovou skupinu, nebo amidovanou karboxylovou skupinu, která obsahuje jako aminoskupinu popřípadě alkylovanou aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo skupinu vzorce
nebo popřípadě alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku etheřifikovanou nebo alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikovanou hydroxymethylovou skupinu,
Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NR^- a která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem,
X znamená skupinu vzorce -CO-CRpCRg-, ve které
R| a Rp znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7.atomy Uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy ulQíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uh-íku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s '1 až 7 atomy uh-íku, alkoxyskupinou s 1'až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znammenaí společně 3- až 5členný i1kylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku ' a
Rg může znamenat také hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uh.íku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uh.íku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituověrnou benzoyloxyskupinu'nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uilíku, a '
Rg znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě nebo've formě solí, dále pak samotné nové sloučeniny, farmaceutické přípravky, ' které tyto sloučeniny obssaiují a jejich použití.
Karboxyskupinou nstnriiiliaιnιlj alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkanolem s 1 až ' 4 atomy uhlíku v klkanlllié ' čássi, který je popřípadě subbtituován ' alkyl^ou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s'1 až 7 atomy uilíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem, je například methojy-, ethoiqr-, propoj-, i-s^ropo:^- a butlxykιk'bornrl. ,
Skupinu R-CO-NRg- obes^uící 1 ,2-fenylenová skupina Ph může kromě této ' skupiny obsahovat ještě alespoň jeden, například jeden nebo dva, dalěí substitjnnny, jakožto které'přicházejí v úvahu ' například alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvederý, ' například meUhy., ' klklxyskupink s 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvedená, například me a halogeny, jako ' dále uvedené, například chlor.
Alkanoyloiou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku je například skupina acetylová, pro^ion^l^'ová, ' ЬцХугуЗ-^й nebo řiikllylliá.
Alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku ntUnrifiOivanou hydroxyme týlovou skupinou je metthylová skupina lb8saLující 1 až 7 atomů uhlíku v klkoxyskupinδ a hydroxymmthylovou skupinou ester^iovvinnu alkenvou kyselinou se 2 ' až 7 atomy ' uhlíku je alkanoyllxyme týlová skupina lb8saující 2 ' až 7 atomů uhlíku v klkanlyllvé čássi.
Alkknoyloxy8iuρinlu s 1 až 7 atomy uU-ííu je například kcetoxysiupink nebo prlpin|nУ-lKyskupina.
3- až 5členný kliylenliý zbytek se 3'až 7 atomy uilíku může být přímý nebo rozvětvený a je představován například 1,3-propyennoTýfa ' zbytkem, ' 1,4-butynnnovýfa zbytkem, 1,5-řnntylnnovým zbytkem nebo ' 2- nebo 3-mθnýУ-1,4-butynnnovým zbytkem. '
Popřípadě, jak uvedeno, eub8tijuovιným fenyloým nebo pyridyloým ' zbytkem je například popřípadě methylem, methoxyekjpinou nebo chlorem substituovaný fenyl nebo pyidyl.
Pro shora uvedené a dále uvedené platí:
Popřípadě, jak uvedeno, subi^tiu^i^^^tným fenylem jakož i fenylem v případě substituované benzoylové skupině nebo v benzoyloxyekupině je nappíilkd popřípadě jednou nebo něl^c^ULkráte, např:íilkd jednou nebo dvalkát, substituovaný fenyl, přž^amž ' jako eubbeitunnty přicházejí v úvahu ' především alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, klkoxyeiupina s 1 až 4 atomy uhíku nebo halogeny, například jak jsou uvedeny dále, jakož i jako je fen^l, o-, m- nebo p-to^;^!, o-, m- nebo p-i^I.sj^]-·, o-, m- nebo ř~chllгfnnyl nebo 2,4-, 3,5- nebo 2,б-dichllrfnιml. '
Popřípadě,jak uvedeno,substituovaiým pyridylovým ·zbytkem je například popřípadě·jednou nebo několikráte substituovaný pyridylový zbytek, jako 2-p;yTLdyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, ómeethyl-2-pydidyl nebo 6-meeh0JX-2-ppridyl.
Alkylový zbytek s 1 až 7 atomy ultLíku obsahuje především až 4 atopy UWLíku a může , mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázán o libovolné poloze, jeko je metlt/l, ettyl, propyl nebo n-butyl nebo dále·isopropyl, sek. nebo isobutyl.
Alko^xy skupina s 1 až 7 atomy thlíkujakož i alkoxyskupina v alkoxymethylové skupině obsahutící 1 až 7 atomů uhlíku v alkoxylové části, obsahuje především až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázána v libovolné poloze, jako je methoxyskupina, ettoxyskupina, propoxyslkuplna, isopropoxhsktpina, butoxyskupina nebo aeyhooχrs]шpina.
Alkanoylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku a také elkanohlová skupina v alkjnoyloxhskupině s 1 až 7 atomy uhlíku a v jlkjиloyloxhe ethylové skupině s 1 až 7 atomy uilíku v alkanoylové části obsahuje především až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je skupina acetylová, proplonylová, ^^гг^уй nebo isobutyohlová.
Halogenem je například halogen s atomovým číslem až do 35, jako je fluor, chlor nebo brom.
Solemi sloučenin obecného vzorce I, v němž R, R1 nebo/a Rg znarneeají karboxylovou skupinu, jsou soli s bázemi.,· především příslušné farmaceuticky použitelné soli, jako ·jsou soli s alkaicckýei kovy nebo s kovy alkalických zemin, například soli sodná, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, dále amoniové soli s amoniakem a s aminy, jako s nižšími alkylami-ny nebo hydroэφhrnžší)alkhl aminy, například s trieeUyLlminee, trieth|jетlneee nebo s di- nebo' tri2(2·2hhdro5χ'htttrh)aminem.
Nové sloučeniny eeaí cenné fjrejkologické vlastnooti. Zejména vykazuj antialergické účinky, které byly prokázány například na kryse v · dávkách od asi·1 až do asi 100 mg/kg při orální aplikaci při testu na pasivní kožní anafylaxi (reakce PCA), který·byl prováděn analogicky podle metody, kterou popsali Goose a Blair, ImeuuoOogy, sv. 16, str. 749 (1969), přičemž pasivní kožní anafylaxe byla vyvolána způsobem, který popsal Ovvry, Prngr. Allergy, sv. 5, str. 459 (19518). Uvedené látky způsobuuí dále ίπ^ΜοΙ imunologicky indukovaného uvolňování · ^slieinu, například z seгituneálníct buněk krys infikovaných · in vitro Nippobrasiliensis (srov. Dukor a daaší, Intern. Arch. Allergy (1976) v tisku). Dále jsou zmíněné látky vyso-ce účinné p^i různých bronchokkunSrikČníct moolelech, jak se dá prokázat například v rozmezí dávky od asi 1 do asi 3 mg/kg i.v. pomocí bronch<^l^<^o^ns^]rikc.e u krysy, která byla vyvolána IgE-protilátkou a v rozsahu dávek od asi 1 m?/kg i-v· pomooí bronchokknnsrikce u eoorčte, která byla vyvolána lgG-2pooilátkou. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž pouHtelné jako prostředky k potlačování alergických reakcí, například k léčbě a profylaxi alergických oneeoonněí, jako·je astma, a to jak astea^yvolané vnějšími faktory, tak i astma vyvolané vnitřními faktory, nebo dalších alergických oneeoonění, jako je senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.
Vyyález se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž
R znamená karboxyskupinu, ^^ΓΟ,χτηβ tulovou skupinu, karboKyskupinu esterii‘k0ovιnlOt alkanulee s 1 až 7 atomy uhlíku nebo etherifkOovanou hheгoxymetulovou skupinu nebo popřipadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinou vzorce
kde Ph a X mej dále uvedené významy, mono- nebo alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku disubstiuuovfnou karbamoylovou skupinu, .
Ph ' znamená skupinu R-CO-NR^- obsahující.popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou
1,2-fenylenovou skupinu,
X znamená skupinu -CO-CR-pCRg-, ve které
Rl a R2 znamenaí nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu se 2 až ' 4 atomy uhlíku, jako acetyl, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako metturl, nebo popPÍpadě, jak uvedeno dále, substituovaný fenylový zbytek nebo p^yridylový zbytek nebo společně tri-, tetra- nebo pentamethylenovou sapinu a
Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako me Podskupinu, a
R| znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až - 4'atomy uhlíku, přičemž jako substituenty fenylového zbytku, 1 ,2-f eryrlenové skupiny Ph a pyridylového zbytku přicházej v úvahu alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako meet^!, alkodskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoíxrslaippna, halogen, jako chlor a hydrodskupina, ve volné formě nebo ve formě soli.
Vynález se dále týká zejména jednak - sloučenin obecného vzorce Ia
a jednak sloučenin obecného vzorce Ib
(IS) v nichž
R znamená karSoxyskupinu, alkoxykarSonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové.čássi, jako methoxy- nebo ttUoxykhrSonyl·ovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uth.íku v alkoxyskupině, jako methoixynebo ttUoxymθthylovou skupinu, nebo al-kamy^^^me thylovou skupinu s 1 až. 4 atomy uhlíku v alkanoylové čássi, jako acetoxymethylovou skupinu,
Ph' znamená 1,2-f eryrlenovou skupinu,. která obsahuje skupinu. RoCO-NH- a která je ' navíc popřípadě substituována, jak uvedeno dále,
R[ a Rg znamenej společně tri-, tetra- nebo· ·..pentamethylenovou skupinu nebo
R[ znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako mmthylovou skupinu,’ nebo popřípadě, R2 jak'uvedeno dále, substituovanou fenylovou.nebo pyridylovou skupinu a znamená některý z významů uvedených pro R,* nebo znamená . hydroxyskupinu nebo . alkoxyskupinu.s 1 až 4 atomy . uhlíku, jako methodslnipinu, přičemž jako tubstitutnty přídavně substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph' a sub stínovaného fenylového a pjy*idylového zbytku Rp nebo/a Rg přicházej v úvahu alkylová skupina s 1 až ' 4 atomy uhlíku, jako methylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy . uhlíku, jako methoxyskupina, halogen, jako chlor nebo/a hydro mys kipina, vždy ve volné formě nebo ve formě soU.
Vynález se týká především, jednak sloučenin obecného vzorce la, v němž
Rq znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy ulhLíku v alkoxyskupině, jako methoxy- nebo ethoxykarbonylovou skupinu nebo hydroxymethylovou'skupinu,
Ph' znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R0-CO-NH- a která je v některé z volných poloh popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jakg methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo hydroxy skupinou,
R[ znamená vodík, alkylovou skupinu·s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu nebo acetylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a
Rg má některý z významů uvedených pro R[ nebo znamená hydroxyskupinu, a jednak sloučenin obecného vzorce Ib, v němž
Rq a Ph' mají shora uvedené významy a
R[ a R2 znammnají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4· atomy uhlíku, jako mmthylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, vždy ve volné formě nebo ve formě soli. ,
Vyyniez se týká zcela zvláště · sloučenin obecného vzorce Ic
(Ic) v němž jeden ze zbytků Rg · a Ry znamená skupinu vzorce Rq-CO-NH-, ve které
Rq znamená karboxyskupinu nebo v druhé řadě al^xy^rbonylovou skupinu s 1 až 4·atomy uhlíku v alkoxylové části s celkem·až 5 ’ ' atomy Vilíku, jako je methoxy- nebo ethoxykarbonylová skupina nebo hydroxymethylová skupina, a druhý znamená vodík, a
R3 a R^ znamema! ne závisle na · sobě · vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ’ ve volné formě nebo ve formě soli.
Nové sloučeniny se mohou vyrábět o sobě známými metodami.
Podle vyiálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím,·že se na sloučeninu obecného vzorce II
(II) v němž
Ph, R^ a X mmaí shora uvedené významy, nebo na sůl-této sloučeniny působí sloučeninou obecného vzorce III
R—Y (III) v němž
Y · ·znamená popřípadě esterifioovanou, amidovanou, nebo, · například kyselinou halogenov-odí202079 kovou, anfrydridovanou karboxylovou skupinu nebo skupinu vzorce -C(=O)-N> nebo -C(=O)-N2®AQ, přičemž A znamená anion mineeální kaliny, například chloridový, tetrafloorborátový anion, bremidevý nebo nebo jejich soIí, načež se popřípadě takto získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná solitvorná sloučenina se převede na sůl nebo sě získaná' sůl převede na volnou sloučeninu.
Solemi sloučenin vzorce II ' jsou - například hydrohalogenidy, jako hydro (^ои^у, těchto sloučenin, dále so!i s kyselinou oxaloveu nebo s jejím monneeterem, popřípadě monoamidem.
Jako reakční složky vzorce III lze uvést zejména kyselinu oslovou, - symeerický diester exalové kyseliny, --jako dilalkylester s 1 až 4 atomy . uhlíku v -alkylových zbytcích, a diamidy vzorce R-R jakož i popřípadě Μ^^ί^ονί^ nebe amidované halogltoxalové kyseliny vzorce R-CO-HhI, kde Hal znamená chlor nebo brom, kyselinu glykolovou s kyselinou alkoxyectovou s 1.až 7 atomy uhlíku v alkoKyskupině, popřípadě . její alkylestery s 1 až 4 atomy uniíku v alkylu nebo halogenidy.
Reakce se může provádět obvyklým způsobem, zejména způsobem známým z lieeratury pro analogické reakce, popřípadě v přílomnolti kondenzačního činidla, při reakci s 131ι^ι1^ιnidem nebo amidhalogenidem oxalové ^seliny,. nappíklad v - pří·lomnolti zásaditého kondenzačního činidla, . jako terč. organické dusíkaté báze, například treeUiyamlnu nebe pyridinu, nebo hydroxidu či uiličitínu al^nckého kovu, například hydroxidu sodného nebe hydroxidu draselného, nebe ' při reakci s kyselinou ex^^lovou, v přílomnolSi kondenzačního ňujícího dekádataci primárně vzniklé lmoninvé soU, jako činidla odštěpujícího vodu, na, příklad dicykllhlxylkarbldiieidu nebo islnitrilj, jako terč, bujylisooitrilj, nebo minerální kyseliny, nappíklad kyseliny chlorovodíkové nebo taxtydridu kyseliny, nappíklad kysličníku fosforečného nebo/a v inertním rozpol tědle, výhodně . v inertním.polárním rozpouštědle, jako Ν,Ν-dialkylimidu, například Ν,Ν-dimethyfeomiamidu nebo RN-dimethylacetamidu.
PPioom se mohou podle použitých mooárních poměrů a podle koncentračních poměrů používaných derivátů kyseliny oxalové a podle reakčních podmínek získat.mono amidy kyseliny oxalové, ester amidy kyseliny oxalové nebo/a symeerické nebo n^^merické di amidy tyseliny oxalové obecného vzorce 1. Přidd-li se například k roztoku složky aminu obecného vzorce II a terciární organické dusíkaté báze ppi mírné rnkč^:í teplotě, například při teplotě 0 . až 80 °C, výhodně při 15 až 50 °C lkvimoOérní mnnoství ' lstlrhallglniáu nebo amidhallglnidu kyseliny valové, nebe ' přeeáolS-li- se lkvimoOární mn^ž^í diesteru kyseliny oxalové a přidá se složka aminu, pak se získaaí výhodně ester amidy kyseliny valové, popřípadě- nlSJdeelrické oxamidy obecného vzorce I. Obráceně se při poiužíí nadbytku složky aminu, za - drastických reakčních podmínek nebo/a předl ožením složky aminu při reakci s diestery kyseliny oxalové získají výhodně s^me^cké oxamidy obecného vzorce I.
Sloučenina obecného vzorce I získaná postupem podle vynálezu. se může o sobě známým způsobem přlm^ě^tt na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
Tak lze například volnou karblxylovlu skupinu R obvyklým způsobem, například působením áilzlalkatu - s 1 až 7 . atomy uhlíku nebo trlakdyloooniové soUi s 1 až 7 atomy uhlíku, trialkylkarboxoniové soH s 1 až 7 atomy uhlíku nebe áillkdrlkarbotinvé soH s 1 až 7 atomy uhíku, jako hexachlerantimenátu nebe hex^^o^^^^, nebe především reakcí s přísutným Ukannlem s 1 až 7 atomy uhlíku nebe s popřípadě, jak - uvedeno shora, ^β^ιονΕ!^ fltdlllkatllem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolu nebe rnkti\ním derivátem, jako esterem s karboxylevnu kyselinou, esterem s kyselinou fisfiritiu, esterem s kyselinou - siřičitou nebe - esterem s ky·- selinou uhičitiu, například s esterem alkankarbixylové kyseliny s 1 až 7 - atomy uhLíku, trialkylfosf^em s 1 až 7 atomy uhlíku, - áillkdltuLfteei s 1 až 7 atomy uhlíku nebe pyrokarbonátem, nebe esterem s minne'ální kyselinou nebe se sulfonovou kyselinou, například esterem s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou bromovodíkovou, nebo esterem s kyselinou sírovou, s kyselinou benzensulfonovou, s kyselinou toluensulfonovou . nebo s kyselinou ' methansulfonovou, příslušného alkoholu nebo s olefinem odvozeným od tohoto alkoholu, převést na esterlfioovanou karboxylovou skupinu R.
Reakce s odpoovdajícto alkoholem samotným se může provádět výhodně v příoomnooti kyselého katalyzátoru, jako protonové kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromoEdíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné,·kyseliny borité, kyseliny benzensulfonové nebo/a kyseliny toluensulfonové, nebo Levisovy kyseliny,.například bortrifluoridetherátu, v inertním rozpouštědle, zejména v nadbytku použitého alkoholu a podle potřeby v přítomnost činidla vázajícího vodu nebo/a za déstilačního, například azeotropického, odstraňování oodíyvonifijící při reakci nebo/a při zvýšené teplotě.
Reakce s reaktivní deriváeem příslušného alkoholu se může . provádět obvyklým způsobem, při poušif,í esteru s karboxylovou kyselinou, . s fosforitou kyselinou, se kyselinou nebo s uiličitou kyselinou, jako výchozích látek, například v přítomooti kyselého katalyzátoru, jako některého se shora uvedených, v inertním rozponutědle, jako v aromatickém uhlovodíku, například v benzenu nebo toluenu, nebo . v nadbytku použitého derivátu alkoholu nebo odpor0díjícího alkoholu, podle potřeby za, například azeotropního, oddeetflooáoáií vody vznnkající při reakci. Používá!! se jako výchozích látek esterů s МппгйШ kyselinou nebo esterů se sulfonovou kyselinou, pak· še kyselina, která má být ésterfOkována, používá výhodně ve formě sodné soli nebo draselné soli, á pracuje se podle potřeby v přítomnooti zásaditého kondenzačního činidla, jako anorganické báze, například hydroxidu nebo uhličitanu · sodného nebo draselného nebo vápenatého, nebo terciární organické dusíkaté báze, například treet^/aminu nebo pyridinu, nebo/a v inertním rozponutědle, jako některé ze shora uvedených terc. dusíkatých bází nebo polárního rozpouutědla, například v dimethylformamidu nebo/a při zvýšené teplotě.
Reakce s ole^nem odvozeným od příslušného alkoholu se může provádět například v přítomos! kyselého katalyzátoru, například Lewisovy kyseliny, například fluoridu · boritého, sulfomové . kyseliny, například kyseliny p-tolufisulfoiroé, nebo především zásaditého katalyzátoru, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, výhodně v inertním · rozpouštědle, jako v etheru, například v ^ethyle^e™ nebo tetrаlyírrfuranu.
Volná karboxylové skupina R se může dále reakcí s amoniakem nebo s odpo^Tvdajícim aminem obsahujícm alespoň jeden atom vodíku, převádět obvyklým způsobem, za dehydratace intermediálně vzniklé αronirvé sooi, například azeotropiní · destilací s benzenem nebo toluenem · nebo zahříváním za sucha, na amidovanou karboxylovou skupinu R.
Shora popsané přeměny volné na esterifiOovanru nebo amidovanou karboxylovou skupinu R se však mohou provádět také tak, že se sloučenina vzorce I, v němž R znamená karboxylovou skupinu/ převede nejdříve obvyklým způsobem na reaktivní derivát, například pomocí·halogenidu fosforu nebo síry, například působením chloridu fosforitého nebo bromidu fosforitého, chloridu fosforečného nebo ttiriylctlrriíu, na halogenů kyseliny nebo reakcí s přisutým alkoholem nebo aminem na reaktivní ester, tj. ester se strukturou přitahující elektrony, jako je ester s fenolem, p-nitrofenolem nebo kyan^^^H-alkoholem, nebo na reaktivní amid, například na amid odvozený od i^^az^u nebo 3,5-ífretlhylpyrazolu, ·a získaný reaktivní derivát se pak obvyklém způsobem, například způsobem popsaným dále pro ree kacc, rea^^ci, popřípadě pro vzájemné přeměny estfrOf irovιných a amidovaných karboxylových skupin R, uvádí v reakci s přisutým alkoholem, amoniakem nebo s ^ρο^άα jícím aminem, který obsahuje alespoň jeden ·atom vodíku, za vzniku žádané skupiny R.
Este^^kovaná karboxylová skupina R se může obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnooti katalyzátoru, například zásaditého· nebo kyselého činidla, jako silné báze, například hydroxidu sodného · nebo hydroxidu draselného, nebo Гип^Ы kyseliny, jako například kyseliny·· ^^ρογζ^^ν^, sírové nebo kyseliny, fosforečné, převádět na volnou karbo xylovou skupinu R nebo například reakcí s amoniakem nebo s odpovídajícím aminem, obsahujícím alespoň jeden atom vodíku, na amidovanou karboxylovou skupinu R.
Esterifikované karboxylová skupina R se může dále obvyklým způsobem, například reakcí se solí kovu, jako se solí sodnou nebo se solí draselnou, příslušného alkoholu nebo se samotným tímto alkoholem v přítomnosti katalyzátoru, například silné báze, jako například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, nebo organické sulfonové kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, nébo Lewisovy kyseliny, například bortrifluorid-etherátu, reesterifikovat na jinou esterifikovanpu karboxylovou skupinu R.
Amidovanou karboxylovou skupinu R lze obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například silné báze, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chXorovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, přeměnit na volnou karboxylovou skupinu R.
Ve sloučenině získané postupem podle tohoto vynálezu lze dále hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku R2 vzájemně přeměnit.
Tak je možno například volnou hydroxylovou skupinu R2 esterifikovat reakcí s výhodně funkčně obměněnou alkankarboxylovou kyselinou se 2 až 7 atomy uhlíku, například s kyselinou octovou, na alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a analogicky také na popřípadě, jak uvedeno shora, substituovanou benzoylovou skupinu Rj nebo/a R2 nebo etherifikovat reakcí s alkylačním činidlem s 1 až 7 atomy uhlíku, na alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku Rj nebo/a r2·
Funkčně obměněnou alkanovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku je přitom například anhydrid, jako symetrický anhydrid, nebo anhydrid s halogenovodíkovou, jako chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou, reaktivní ester, tj. ester se strukturou přitahující elektrony, jako je například fenylester, p-nitrofenylester nebo kyanmethylěster alkankarboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoVé části, nebo reaktivní amid, například N-alkanoylimidazol 8 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo N-alkanoyl-3,5-dimethylpyrazol s 1 až atomy uhlíku v alkanoylové části.
AlkylaČními činidly s 1 až 7 atomy uhlíku jsou například reaktivní esterifikované álkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku esterifikované minerální kyselinou, například jodovodíkovou, chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou nebo kyselinou sírovou, organickou sulfonovou kyselinou, například p-toluen-, p-brombenzen-, benzen-, methan-, ethan- nebo ethensulfonovou kyselinou, nebo fluorsulfonovou kyselinou, jakož i diazoalkany s 1 až 7 atomy uhlíku. Jako etherifikační činidla lze uvést zejména alkylchloridy s 1 až 7 atomy uhlíku, odpovídající jodidy a bromidy, například methyljodid, dialkylsulfáty
1 až 7 atomy uhlíku v alkylech, například dimethyl- nebo diethylsulfát nebo methylfluorsulfonát, alkylsulfonáty s 1 až 7 atomy uhlíku, jako jsou alkylsulfonáty s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylsulfonát, ρ-toluen-, ρ-brombenzen-, methan- nebo ethansulfonáty, dále také diazomethan.
Tyto reakce je možno provádět obvyklým způsobem, při reakci 8 diazoalkanem s 1 až 7 atomy uhlíku,například v inertním rozpouštědle, jako v etheru, například v tetrahydrofuranu, nebo při použití reaktivních esterifikovaných alkanolů s 1 až 7 atomy uhlíku, například v přítomnosti bázického kondenzačního činidla, jako organické báze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvarterní dusíkaté báze, například pyridinu, alfa-plkolinu, chinolinu, triethylaminu, nebo tetraethyl- nebo benzyltriethylamoniumhydroxidu, nebo/a rozpouštědle obvyklém pro příslušnou reakci, které může být představováno také nadbytkem funkčního derivátu kyseliny, používaného pro esterifikaci, například anhydridu nebo chloridu alkanové kyseliny se 2 až 7 atomy uhlíku; nebo al kylhalogenidu.s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfátu s 1 až 7 atomy Uhlíku,_ ' které se používají například pro etherifikaci, nebo/a jako bázického kondenzačního činidla používané terč, dusíkaté báze, například trietyraminu nebo pyidinu, · popřípadě za zvýšené teploty. Doporuččt lze zejména meehylaci pomocí methyljodidu ve směsi amyalkoholu a uhličitanu draselného při teplotě bodu varu, jakož i acylaci pomocí anhydridu alkanové kyseliny se 2·až 7 atomy uhLíku při teplotě 50 až 150 °C nebo pomocí alkanpyl¢hlpridu se · 2 až 7 atpmy uhlíku v pyridinu nebo ve směsi pyridinu a trietlyLaminu při teplotách mezi -20 a +100 °C.
Obráceně je také možno αlkoxlskupinu s 1 až 7 atpmy uhlíku nebo především alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atpmy uhlíkuloppříoadě substiuuovanou benzylpχyskupinč ve významu Rg, přeměnit na hydroxyskipinu, například v přítomnooti kyselého činidla, kyseliny halogenovodíkové, · například kyseliny jodovodíkové, v inertním rozpou^ěd^, například · v ethanolu nebo kyselině octové. '
Dále je možno ve sloučenině získané postupem podle vynálezu nairaddt alkaioylpvoč skupinu · s 1 až 4 atpmy uhlíku, popřípadě substiUoovenou benzolovou skupinu · ve významu symbolu Rg nebo/a především R| vodíkem. · Tak lze alkaioylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substičuovaiLPu benzoylovou skupinu odštěpit obvyklým způsobem, jako působením bázických činidel, · jako alkálií, například zředěného hydroxidu sodného nebo především roztoku uhličiaiiu sodného, výhodně asi 5% roztokem uhličitanu· sodného.
Dále je možné karboxyskuoinu ve významu symbolu Rpopřípadě propranou· ve formě soli nebo ve formě alkylesteru s 1 až · 7 atomy uhlíku, redukovat ha ¾ylroxynetlhllovpu skupinu. Ve formě soli přítoomná oxaloskupina R-C(=O) se redukuje výhodně boranem, jako díborineem nebo komppeDaií sloučeninou bořenu a etheru, například boranem v tetralydr obranu, zatímco oxalpskuoiil příoomné ve formě esteru se redukcí výhodně ihtrč^mαnilinobortydridem, který lze získat reakcí hydridu spdnobopitéhp a acetanilidu v pyridinu. Dále je možno oxidovat hydroxymetltllovou skupinu ve významu symbolu R · na karboxylovou skupinu a alkoxymethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v a^oxylové části na αlkoxykαubonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v a^oxylové části.
tocidace se může provádět obvyklým způsobem reakcí ·α vhodným oxidačním činidlem. Vhodnými oxidačními číííšLi jsou zejména oxidačně účinné sloučeniny těžkých kovů, jako sloučeniny stříbra, například dusičnan stříbrný nebo pikolliát stříbra, kyslíkaté kyseliny těžkých kovů, zejména čtyřmocného manganu, sedmimociéhr manganu, šestimocného chrómu a Šestimocného železa, nebo halogenů, popřípadě jejich anhydridů nebo soU, jako je kyselina · chromová, kysličník chromili, tý, dvojchroman draselný, msanahístan draselný, kysličník manganičitý, železen draselný, jodistan sodný, jodi-čnan sodný nebo octan olovíčitý.
Reakce s těmito oxidačními číííšLi se ' ' provádí obvyklým způsobem, například v inertním rozpouštědle, jako · je aceton, kyselina octová, pyridin nebo voda, nebo ve síísí, výhodně vodné, inertních rozpouštědel.
Dále je možné hydroxy^asthylovou skupinu R etheríflícovat na a^oa^ethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxllpvé části, například převedením na sůl s alkaickým kovem, jako na·sůl sodnou, a reakcí s reaktivním derivátem příslušného alkoholu, jako nižšího aLkylthlpgeiidu, · například -bromidu, nebo šifiižší]hlkllsčlfltu.
Nové slρuCeiiil se mohou, vždy podle volby výchozích Látek a pracovních postupů, . vyskytovat ve formě některého z možrých isomerů nebo jejich směsi, například ve formě isomerů co do orientace X, . dále vždy podle počtu asymetrických atomů uh.íku jako · čisté optické isomery, jako antipody nebo jako směsi isomerů, jako · uаcemátl, směsi šihsteгeoipomerů nebo jako směsi racemátů.
Získané směsi isomerů s přihlédnutím k orientaci X, · směsi dihsterpomeuů a směsi racemátů se mohou d^l^it ia základě fyzikálně chemických · rozdílů složek známým způsobem ia čisté isomeny, dlhstereomerl nebo racemáty, například chrpmahorraαf í nebo/a frakční krystalizací.
Získané racemáty se dají dále podle známých metod , rozložit na optické antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů, nebo reakcí kyselého reakěního produktu s opticky aktivní bází, která tvoří s · racemickou kyselinou soli a rozdělením tímto způsobem · získaných solí, například na základě jejich rozdílné ·rozpustnoosi, na diastereomery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvodit antipody. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.
Získané volné sloučeniny·vzorce I, například takové, ve kterých R znamená karboxylovou kyselinu, se mohou převádět na soli o sobě známým způsobem, kromě jiného působením báze nebo vhodné soli karboxylové · kyseliny, obvykle v přítomnooti rozpouštědla nebo ředidla.
Získané soli se mohou přeměnit o sobě známým způsobem na volné sloučeniny, například reakcí s-:kyselým činidlem, jako s· mr^erí^lLní kyselinou.
Tyto sloučeniny včetně svých solí se mohou získávat také ve formě svých·hydrátů nebo včetně rozpouštědla používaného ke k^yssalizacc.
V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné .-formě a ve formě jejich solí se v části předchozí i následující ro.zuměěí volnými sloučeninami nebo jejich solemi podle s^ylu a účelu popřípadě také příslušné soli, popřípadě volné sloučeniny.
Vjyiález se týká · také těch forem provedení postupu, při nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána jako meeiprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se chybějící stupně, nebo při nichž se ·výchozí látka používá ve formě soli nebo/a · racemátu, popřípadě antipodu,nebo se zejména tvoří za reakčních podmínek.
Výchozí, látky jsou známé nebo se mohou, pokud jsou nové, vyrábět o sobě známými metodami.
Tak lze například výchozí látky obecného vzorce II vyrábět tím,·že se ve sloučenině obecného vzorce Ha
(Ha) v němž Ή
Ph a X · ííjí shora uvedené · významy á
R znamená nitroskupinu nebo acylovanou aminoskupinu rozdílnou od skupiny vzorce RC(ORg-, nitroskupina R obvyklou redukcí, například katalyticky nebo působením·kovu a · ýseliny, například železa a kyseliny chlorovodíkové,· nebo dithioničitanu sodného ve vodném amoniaku, převede na primární aminostaipinu nebo na acylovanou·aminoskupinu R obvyklou hydrolýzou, výhodně v přítomnooti· kyseliny, jako íi^er^í^lní · kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, nebo anorganické báze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, · na amdnoskupinu -RHRy Zprvu vzniklou aminoskupinu lze snadno, například působením nižšího alkylhalogenidu, · alkylovat na skupinu -RHRy
Výchozí látky obecného vzorce II se mohou dále vyrábět t:í, že se sloučenina obecného vzorce lib zH
R—Ph ^OH (lib)
1 uvádí v reakci s esterem kyseliny vzorce lid
RgCOCHRjCOOH (lid) nebo se sloučenina obecného vzorce líc ^COCH^
Ph (líc) ^OH uvádí v reakci s anhydridem, například s karboxylovou kyselinou nebo chlorovodíkovou kyselinou, kyseliny RgCOOH, přičemž dochází ke kondenzaci a přičemž R’ znamená vodík nebo skupinu -NHR^ nebo R”, vodík R”‘ se obvyklou nitrací nahradí nitroskupinou, nitroskupina se redukuje na aminoskupinu a podle potřeby se acylaminóskupina hydrolyzuje na aminoskupinu nebo/a aminoskupina se alkyluje na skupinu -NHRy Přitom se pracuje obvyklým způsobem, při použití sloučenin vzorce lib jako výchozích látek, například v přítomnosti silně kyselého kondenzačního činidla, jako minerální kyseliny, například kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny polyfosforečné, nebo aprotického kyselého kondenzačního činidla, jako anhydridu kyseliny, například kysličníku fosforečného nebo oxychloridu fosforečného, nebo Lewisovy kyseliny, například chloridu hlinitého, nebo při použití sloučenin vzorce líc jako výchozími, látek, v přítomnosti bázického kondenzačního činidla, například karboxylátu alkalického kovu, jako octěnu sodného v nadbytku anhydridu, nebo uhličitanu draselného v acetonu. Analogickým způsobem se mohou vyrábět také sloučeniny vzorce Ha, které jsou uváděny shora jako výchozí látky.
Při postupu podle vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které byly na začátku označeny jako zvláště cenné.
Vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky použitelnou sůl. U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná o takové, které jsou určeny pro topikální a lokální, jakož i enterální, jako orální nebo rektální, jakož i parenterélní aplikaci а к inhalaci pro teplokrevné jedince a obsahují farmakologieky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, na stáří a indi- . viduálním stavu, jakož i na způsobu aplikace.
Nové farmaceutické přípravky obsahují například od asi 10 do asi 95 %, výhodně od asi 20 do asi 90 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou například takové, které se vyskytují ve formě aerosolu nebo sprayů nebo v dávkovatelných jednotkách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, dále ampule.
t
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se vyrábějí o1 sobě znérným způsobe^, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouŠtěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak je možno získat farmaceutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směs,popřípadě granulát, je-li to žádoucí nebo je-li to nutné, po přidání vhodných pomocných látek, se zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukr, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, přípravky na bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo kyselý fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob, například zmazovatělý kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, Želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a pólyvinylpyrrolidon, nebo/a popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylováný škrob, zesítěný po lyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako alginát sodný. Pomocnými prostředky jsou především prostředky к regulaci tekutosti a lubrikátory, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny etearové, nebo/a pólyethyleriglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které jsou popřípadě resistentní vůči žaludeční Slávě, přičemž obsahují kromě jiného koncentrované roztoky cukrů, které mohou ještě obsahovat popřípadě arabskou gumu, mastek, pólyvinylpyrrolidon, pólyethylenglykol nebo/a kysličník titaničitý. Používá se roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel nebo к výrobě povlaků resistentních vůči žaludeční Slávě, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. К tabletám nebo к povlakům jader dražé se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například к identifikaci nebo к rozlišení různých dávek účinné látky.
Dalšími, orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze Želatiny a změkČovadla, jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojidly, jako jsou škroby, nebo/a lubrikátory, jako je mastek nebo hořečnatá sůl kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.
Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou; jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.
Pro parenterální aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpovídající olejovíté suspenze pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, jako je například ethyloleát nebo triglyceridů nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, které obsahují látky zvyšující viskozitu, jako je například natriumkarboxymethylcelulóza, sorbit nebo/a dextran a popřípadě také stabilizátory.
Inhalačními přípravky pro léčení dýchacích cest nasální nebo bukální aplikací jsou například aerosoly nebo spraye, které mohou obsahovat farmakologlcky účinnou látku dispergovanou ve formě pudru nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Přípravky s vlastnostmi dispergovaného pudru obsahují kromě účinné látky obvykle kapalný propelant s teplotou varu nižší než je teplota místnosti a popřípadě nosné látky, jako jsou kapalné nebo pevné neionogenní nebo anionické povrchově aktivní prostředky nebo/a pevná ředidla. Přípravky, ve kterých je farmakologlcky účinná látka přítomna v roztoku, obsahují kromě této účinné látky vhodný propelant, dáíe, pokud je to nutné, přídavné rozpouštědlo nebo/a stabilizátor. Místo propelantu se může používat také vzduch pod tlakem, přičemž se tento tlakový vzduch může získávat podle potřeby pomocí vhodných stlačovacích a uvolňovacích zařízení.
Farmaceutické přípravky pro topikální a lokální použití jsou například pro léčbu pokožky představovány koupelemi a krémy, které obsahují kapalnou nebo polopevnou emulzi oleje ve vodě nebo vody v oleji, a mastmi (přičemž tyto masti obsahují výhodně konzervační činidlo), pro léčbu očí jsou představovány očními kapkami, které obsahují účinnou látku ve vodném nebo olejovítém roztoku a očními mastmi, které se výhodně připravují ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly a sprayi (podobně shora popsaným pro ošetřování dýchá13 cích cest), jakož i hrubým pudrem, který se aplikuje rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsahují účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejovitém roztoku, nebo pro lokální aplikaci к ošetření ústní sliznice bonbony, které obsahují účinnou látku ve hmotě tvořené obecně z cukru a arabské gumy nebo tragantu, a ke které se mohou přidávat chulové přísady, jakož i pastilkami, které obsahují účinnou látku v inertní hmotě, například ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arabské gumy.
Vynález se rovněž týká použití nových sloučenin vzorce I a jejich solí jako farmakologicky účinných sloučenin, zejména jako antialergik, výhodně ve formě farmaceutických přípravků. Denní dávka, která se aplikuje teplokrevným jedincům o hmotnosti asi 70 kg, činí asi 200 až asi 1 200 mg.
Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Přikladl g 7-amino-4-methylkumarinu a 24,5 g triethylaminu se předloží do 400 ml dimethylformamidu. Potom se přikape během 15 minut roztok 29,5 g monomethylesterchloridu kyseliny oxalové ve 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se vnějším chlazením udržuje pod 35 °C. Žlutá, hustá suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se vylije na 2 litry ledové vody. Suspenze se zfiltruje a sraženina se překrystaluje z acetonu. Takto se získá 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarin o t. t. 248 až 251 °C.
Příklad 2
13,2 g 7-amino-4,6-dimethylkumarinu a 7 g triethylaminu se předloží do 250 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá na 45 °C. Téměř vše se rozpustí. Potom se přikape 9,5 g monomethylesterchloridu kyseliny oxelové ve 100 ml dimethylformamidu. Vnitřní teplota sě vnějším chlazením udržuje pod 45 °C. Zpočátku přikapávání se vše rozpustí, potom se v mírném množství tvoří sraženina. Získaná suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Dimethylformamid se ve vakuu oddestiluje a zbytek se zředí vodou a provede se extrakce chloroformem. Chloroformová fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a ve vakuu se odpaří к suchu. Takto se získá surový 4,6-dimethyl-7-methoxyoxalylaminokumarin, který po překrystalování z chloroformu taje při 222 až 225 °C.
Příklad 3 g 7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarinu se suspendují v 50 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a suspenze se míchá 2,5 hodiny při teplotě 30 až 35 °C. Získá se čirý roztok, který se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z acetonu. Takto se získá 2,6 g 4-methyl-7-oxaloaminokumarlnu o t. t. 236 až 238 °C (rozklad). Sodná sůl taje nad 300 °C.
Příklad 4
Analogickým způsobeny jako je popsán v příkladech 1 až 3?se mohou dále vyrobit následující sloučeniny: z 8,7 g 7-amino-4-methylkumarinu se získá 7,-ethoxyoxalylamino-4-methylkumarin o t. t. 218 až 220 °C a 2 5,5 g 3,4-dimethyl-7-methoxyoxalylaminokumarinu se získá 3,4-dimethyl-7-oxaloaminokumarin * o t. t. 233 °C.
i
Příklad · 5
10,5 g 7-amino-4-methylkumarinu se -rozpustí v 6 g trietlyylminu a ' 70 ml ·dimethylformamidu a za vnějšího-chlazení a míchání se přlkape 3,8 g oxalylchloridu.'Reákční směs se míchá přes noc při teplotě místnost, potom se vylije do ledové vody, směs se okyssií 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 5 až 6 a zfiltrsje se. Krystalický -maaterál se suspenduje v ethanolu, suspenze se digeruje za tepla a potom se zfiltruje. Takto se získá -7-(4-mithyl-7kSшlaryllm]iinooxalylадlinskumalin. Tento produkt se znovu digeruje s dimetthyLformamtoem a znovu ·se odfiltruje. Získ^aný produkt taje nad 300 °C.
Příklad 6
Analogickým způsobemjjako je popsán v příkladech 1 a 2^se může ze · 6 g 7-lminosЗ-fenyУkummainu vyrobit 7-methOJqrodalyllminooЗ-.fenylkumβlrln o t. t. ·250 až 252 °C.
Výchozí látka se může připravit následující způsobem:
Za zahřívání · se rozpustí 40 g 2-iethoχy-4-lcetyaмlinobenzaldetydu a 223,2 g ienzylkyanidu v 525 ml í^iooIu. Kři toplo^ 30 až 35 °C se potom přikape směs · 19,7 ml 50% hydroxidu draselného a · 105 · ml ethanol. Po 30 minutách míchání při teplotě 40 až 45 °C se reakční · směs ponechá v klidu přes noc. Reakční roztok se potom zředí vodou, ethanol se ve vakuu oddesiluje·i vodná fáze se důkladně extrahuje etherem. Vysušený roztok·v etheru se odpaH ve vakuu k suchu i ziylý olej se deesiluje při 13,3 Pa. Niril llfafeonyl-2-methoэyr-4lacetylmlinssksřicové kyseltoy přechází při teplot 62 °C. 63 g nit^lu ' llfafennyl-2-methoxy-4-acetyamiodskořicové kyseliny se rozpussí v 500 ml horkého toluenu. Př sc^йlzení na 50 °C se vyloučí malý poddl nitrilu. V · 6· dílech se potom přidá · 150 g chloridu hLinitého, přičemž v^ntřní. · teplota vstoupí až na 68 °C. · Tmavě zelená směs se udržuje po tobu 6 hodin při teplot 80 °C. Potom se vylije na směs 800 g ledu a · 100 iL koncentrované kyseliny chlorovodíkové, toluen· se o^]3€^a^:í ve vakuu, vyloučený produkt se sSfiltrsje, přelije se 700 ml 85% kyseliny octové a 120 i. kdncee0rovan0τlkrseeiny chlorovodíkové a směs se · zahřívá přes noc · k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vylo učené krystaly V-amino-^-fenylktrnurinu o^dii-tru^^í a překryj s^iTuuí se ze emisi · ethanol a ethylacetátu. Získaný produkt taje při 205 až 208 °C.
Příklad 7 (
Analogickým způsobem jako je popsán· v příkladech 1 · a 2 lze z 25,2 g 7-ethylaiioo-4-methylkuímarinu vyrobit N-ettyl-7-methoxydxalyllmind-4-iettylkuiarin o · t. t. 136 až 138 °C.
7“ethylϋiod-4-iettylkuiilin, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit z 50 g 3“ettylamioofeoolu ^hodinovým zahříváním s 55,5 g ethylesteru kyseliny · acetoctové i 39,7 g chloridu zinečnatého ve 190 i ethanolpk varu pod zpětným· chladičem. Za účelem zpracování se reakční směs vfUje do 3 000 i. vody, směs se míchá 2 hodiny a T-et^hyd^a^jLn^-^-mettylkumfil'io se oddiltruje. Po přeinstalování z ethanolu taje tento · produkt při·154 až Ί55 °C.
Přřklad8
Poouijj-li se jako · výchozí látky 14 g N-ethyl-7oleetdo:ιysoxalylм!lino-4-ilethylkvmariou, pak se auaLogicky, jako je popsáno v příkladu 3, získá N-ethyl-7dOxa0lшinO'”4-mettylkιшιario o t. t. 142 °C. '
Přík l a d 9
Analogickým · způsoiem, jak je popsán · v příkladech 1 a 2, se z 10,6 g 7-methyLamino-4-methylkumarinu z^ské N-metttrl-7-iethoxyoxalylадind-4-iettyliuϊmarin o t. t. 164 až 165 °C.
Výchozí látka se získá z 67,4 g 3-methyLaminofenolu analogickým způsobem^ako je popsán v příkladu 6, pro 7-ethylmino-4-methylkuinarin. 7-methylamino-4-met:ihylkumarin taje při 193 až 194 °C.,
Přikladlo·
Analogickým způsobemjako je popsán v příkladu 3?se získá z 13,5 g N-mmehyl-7-methoxyoxalylamino-4-methylkumarinu N-metthl-7-oxaloamino-4-methylkumarin . o t. t.'162 až 164' °C.
P'ř.ík la a 1.1
Analogickým zpiisobem,jako je popsán v příkladech 1 a 2^lze z 9,7 g 8-amino-7-methoxy-4-eet}hl1lunerΐnu vyrobit 8-methoχroxalylamino-7-eethoxy-4-eethylkumeα‘in o t. t. 228 až 229 °C.,
Výchoz! látku lze vyrobit následujícím způsobem:
Za vnějšího chlazení (vnitřní teplota pod 5 °C) se k roztoku 45,5 g beta-^m^th^^Lu^belli' feronu ve 100 ml koncentrované'kyseliny sírové pomalu přikape směs 16,3 mi 65% kyseliny dusičné' .a 17 ml koncentrované kyseliny sírové. Po ukončení přikapání se ledová lázeň odstraní a po bačuje se v míchání při teplotě Jakmile v^n^třní teplota . dosáhne . 20 °C, vlije se směs do 1 200 mL ledové vody a vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se směs sestávající z 6-ni'tro- a 8-nitro-beja-eltty1umbeeliflronu o t. t. 223 až 229 °C. Tato směs se zahřívá v acetonu s 123,9 g meUvljodidu v přítomno ti 139,6 g uhličitanu draselného 19 hodin k varu pod zpětným chladtem·. Aceton se odpíOří ve vakuu a odparek se smísí ' s přídavkem 400 mi. vody. Nerozpuštěný poddl se odfiltruje. Získá se 8-nitoo77-metho:y--4-methy!kumarin o t. t. 233 °C. Z filtrátu lze okyselením koncentrovanou .kyselinou získat jednotný 6-iit(ro-elta-eetkУ1o . umblliferon o t. t. 243 °C.
Z 8-nitoo70-eetho}y-4-eethylktшarinu se redukcí nitroskupiny fithioničijneee sodným získá 8oamino-7omethoxy-4omethylkueerin o t. t. 152 až 155.°C.
Příklad '12 • Analogickým způsobemjjako je popsán v příkladech 1 až 3jse mohou dále vyrobbt:
z 6-aeino-beta-eeel·hrrl1uneelliferonu (který byl získán redukcí nitroskupiny) se získá 6om^thoxyoxaly1jeinoo7-hydroxymethy1kumarin o t. t. 270 °C a z 6omet]lhOQroo:alylamino-7-hyfroxy-4oeethylkueej'inu se .získá 6·ooxaloamino-7-hyfroχy-4-eet^hrlkumerin, t. t. .270 °C.
P ř ' í k 1 a d 1 3 ‘
Analogickým způsobeimjako ' je popsán v příkladech 1 až 3 se může dále vyrobit: 456-fieetty1-7-oxa0ominokueθa‘in, t. t. 250 až 251 °C (rozklad), 7omethoэφΌoaayl1jmnioOз4-tltrměttylenkumarin, t. t. . 231 ' až 232 °C a 7-oxaloemino-3s4otetamlethyeilkUmarin-eonol'hУdrt, t. t. 235 °C (rozklad). '
Pííklad 14
Analogickým způsobem^ako je popsán v příkladech 1 ' až 3, se může z 12 g 2 ^-dime t]tyl-6o oamino-4ooxoo4H-1obenzopyranu vyobit ' 2,3-dielthyl-6-elthoxyoxa1ylιmino-4-oxo-“4H7 17.benzopyo ran o t. t. 242 až 244 °C.
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
Ke 100 g ethyleHnu 2-^6111x1 acetoctové kyseliny a. 100 g fenolu ' v 300 ml toluenu se za míchání přidá 150 g kysličníku fosforečného. Po krátkém zahřívání na 40 °C dojde к exotermní reakci a vnitřní teplota vystoupí až na 40 °C. Reakční směs se potom zahřívá 2 hodiny na teplotu asi 100 °C (vnitřní teplota), směs se poněkud ochladí (asi na Θ0 °C) a po přidání dalších 100 g fenolu a 100 g kysličníku fosforečného se směs znovu zahřívá na 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí 300 ml toluenu a ještě horká se vylije na 1 500 ml ledové vody. Směs se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a nasytí se chloridem sodným. Potom se reakční směs 45 minut energicky míchá, organická fáze se oddělí, promyje se 400 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a potom 600 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, směs se vysuší a odpaří se к suchu. Zbylý olej se ve vakuu podrobí frakční destilaci, přičemž se jímá frakce předcházející při 170 °C/1 730 Pa a nechá se vykrystalovat ze směsi isopropanolu a petroletheru. Získaný 2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran o t. t. 91 až 93 °C se nitruje v 70 ml koncentrované kyseliny sírové při teplotě pod 5 °C pomocí 6,9 ml dýmavé kyseliny dusičné a takto získaný 6-nitro-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran se redukuje v dimethylformamidu v přítomnosti Raneyova niklu vodíkem. Taktb získaný 6-amino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran taje při 202 až 204 °C.
Příklad 15
7,4 g 2,3-dimethyl*6-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1-benzopyranu se zahřívá 5 minut při teplotě 70 °C s 26,9 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Dojde к rozpuštění. Po 90 minutách míchání při teplotě místnosti se vyloučená krystalická sodná sůl 2,3-dimethyl-6-oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyranu o t. t. nad 265 °C odfiltruje.
Příklad 16
Analogickým způsobem,jako je popsán v příkladech 1 a 2,lze z 17,2 g 7-amino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyranu vyrobit 7-methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran o t. t. 22Θ až 229 °C.
Výchozí látku je možno vyrobit následujícím způsobem:
g 2-hydroxy-4-acetylaminopropiofenonu se zahřívá s 14,3 g bezvodého octanu sodného ve 25,5 ml acetanhydridu 6 hodin к varu pod zpětným chladičem, horká suspenze se vylije na ledovou vodu, směs se míchá 30 minut a potom se zfiltruje. 7-acetylemino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran taje při 259 až 261 °C. Zmýdelnění na 7-amino-2,3~dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (t. t. 224 až 226 °C) se provádí 90minutovým zahříváním к varu pod zpětným chladičem v koncentrované kyselině chlorovodíkové.
Příklad 17
Analogickým způsobem,jako je popsán v příkládu'3,se může z 9 g 7-methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyranu vyrobit 7-oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran o t. t. 234 až 240 °C.
Příklad 18
Analogickým způsobem,jako je popsán v příkladu 1 a 2Ase může z 11 g 7-amino-2-fenyl-3-e -methyl-4-oxo-4H-1-benzopyranu vyrobit 7-methoxyoxalylamino-2-feny1-3-methy1-4-oxo-4H-1-benzopyran o t. t. 239 °C.
Výchozí látku lze vyrobit následujícím způsobem:
g 2-hydroxy-4-acetylaminopropiofenonu, 23,8 g benzoylchloridu a 169,1 g uhličitanu draselného se zahřívá v 3 800 ml acetonu 8 hodin к varu pod zpětným chladičem. Aceton se ve vakuu oddestiluje a ke zbytku se přidá 1 200 ml vody. Směs se dobře promíchá, nerozpuštěné podíly se odfiltrují, postupně se promyjí 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou a vysuší se ve vakuu. Získaný materiál se potom zahřívá se 420 ml nasyceného methanolického chlorovodíku к varu pod zpětným chladičem. Methanol se ve vakuu oddestiluje a ke zbytku se přidá koncentrovaný roztok amoniaku. Vyloučený produkt se odfiltruje a digeruje se s toluenem a nerozpuštěný zbylý 7-amino-2-fenyl-3~methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran o t. t. 204 až 206 °C se odfiltruje.
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 3, je možno z 7,5 g 7-niethoxyoxalylamino-2-fenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyranu vyrobit 7-oxaloamino-2-fenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran o t. t. 243 °C.
Příklad 19
8,7 g 7-amino-4-methylkumarinu se pod atmosférou dusíku míchá v baňce s kulatým dnem spolu s 7,6 g glykolové kyseliny při teplotě olejové lázně 150 až 160 °C. Po asi 30 minutách reakční hmota krystalicky ztuhne. Provede se zředění vodou, filtrace a produkt se překrystaluje z 200 ml dimethylformamidu a 100 ml ethanolu. Získá se 7-hydroxyacetamido-4-methylkumarin o t. t. 253 až 254 °C.
Příklad 20
17,5 g 7“amino-4-methylkumarinu se suspenduje ve 100 ml difenyletheru, přidá se 9,0 g kyseliny šlavelové a směs se zahřívá 30 minut pod atmosférou dusíku na 150 až 160 °C.
Po ochlazení se směs za sníženého tlaku silně zahustí, rozmíchá se s vodou a produkt se odfiltruje. Surový produkt se vyjme 5% vodným roztokem triethanolaminu a extrakt se okyselí 2 N roztokem chlorovodíkové kyseliny. V krystalické formě se vyloučí 7-oxaloamino-4“methylkumarin. Produkt se odfiltruje a překrystaluje se z acetonu. Produkt taje při 236 až 238 °C (rozklad).
Příklad 2 1
Analogickým způsobem,jako je popsán v příkladech 1 až 20, se mohou vyrobit následující sloučeniny:
6-oxaloamino-3-(2-pyridyl)kumarin, t. t. (dihydrát) 240 °C (rozklad),
6- methoxyoxalylaminokumarin, t. t. 239 až 241 °C,
8-methoxyoxalylaminokumarin, t. t. 222 až 223 °C,
3,4-dimethyl-7-m-niethoxyoxalylaminokumarin, t. t, 258 až 260 °C,
7- methoxy-4-methyl-8-oxaloaminokumarin, t. t. 214 °C, 7-methoxy-8-methoxyoxalylamino-4-methylkumarin, t. t. 216 °C a 6-oxaloaminokumarin, hydrát, t. t. 249 °C (rozklad).
‘Příklad 22
Tablety, které obsahují 0,1 g 7-oxaloamino-4-methylkumarinu, se připraví následujícím způsobem:
Složení (pro 1 000 tablet): | ||
7-oxaloamino-4-methylkumarin | 100 | g |
laktóza | 50 | g |
pšeničný škrob | 73 | & |
koloidní kyselina křemičitá | 13 | g |
hořečnatá sůl kyseliny stearové | 2 | g |
mastek | 12 | g |
voda | podle potřeby |
1β
7-οκαίοami.no-4-methylkumsurin se smísí s jedním dílem pšeničného škrobu, s laktózou a s koloidní kyselinou křemičitou a směs se proseje sítem. Daaší díl pšeničného škrobu se zuazovatí pomocí pětinásobného miožství vody na vodní lázni a shora uvedená prášková směs se prohněte s tímto zmazovatělým škrobem, aS vznikne slabě plastická hrnCa. Plastická hmota se protlačí síeem o velikosti otvorů asi 3 mm, vysuší se a získaný suchý granulát se znovu protluče sítem. Potom se přimísí zbýwjící pšeničný škrob, maatek a horečnatá sůl kyseliny stearové a získaná směs se slisuje na tablety o hmoOeocti 0,25 g (opatřené·rýhou).
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také tablety obsíaniUíci vždy 100 mg některé ze sloučenin obecného vzorce I, které jsou uvedeny v příkladech 1 a 2.
Příklad 23
Asi 2% vodný roztok účinné látky podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě sodné soli, rozpustné ve vodě, vhodný k inhalaci, se může vyrobit například o následujícím složení:
účinná látka, nepříklad 4-me thyl-7oοaloιminokuuarin 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl eehhlenanintetracctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkooiumchtorid‘ 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 ml
Výroba;
Účinná látka se rozpustí za přídavku ekvimoCároíhc —о^^1 2 N roztoku hydroxidu sodného v čerstvě destilované vodě. Potom se přidá stabilizátor a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok doplní na 100 m., naplní se do lahviček;a ty se pl^^ěené uzavřou.
Analogickým způsobem se mohou vyrobit také 2% inhalační roztoky, obsahující účinnou látku z příkladu 1, 2 a 4.
Příklad 24
Asi 2% roztok ve vodé rozpustné účinné látky ve formě volné nebo ve formě sodné soli? vhodný k inhalaci, se může připravit například o následujícím složení:
účinná látka, například sodná sůl 3,4~dimethhl-7-oxaOamlinokumariou 2 000 mg stabilizátor, například dvojsodná sůl eethlendiauintetracctové kyseliny 10 mg konzervační činidlo, například benzalkcniumchtorid 10 mg voda, čerstvě destilovaná do 100 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpuutí v čerstvě·destilované vodě. Potom se přidá stabilizátor a konzervační činidlo. Po úplném rozpuštění všech složek se získaný roztok dop^-O na 100 ml a ·plní se do lahviček, které se plyooeěsoě uzavřou.
Analogickým způsobem se mohou vyObbt také 2% roztoky pro inhalaci, které obsahuuí jako účinnou látku reakční produkt z příkladu 5 až 19.
Příklad 25 .
Kaaall;cbiahtujcí asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné k · insulfac:!, se mohou vy-obR například o následujícím složení:
účinná látka, například 7-eetho:χroxalyljmiao-4-eetUylkueεj‘in laktóza, jemně rozemletá
Výroba:
Účinná látka a laktóza se důkladně promísí. Získaný prášek se potom proseje sítem a plní se po částech vždy po 50 mg do 1 000 želat^nov^^ koppsí.
, Analogickým způsobem se mohou vyrobbt také kapsle pro insul^^, které obsahují · jako účinnou látku vždy reakční produkt; vyrobený podle příkladů 2 a 4.
Příklad 26
Kapsle, obsahuuící asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné pro fasuliaci, se mohou vyrobit například o následujícím složení:
účinná látka, například 3,4-dientUyl-7ooxaOamlinokuearia laktóza, jemně rozemetá mg mg
Výroba:
Účinná látka a laktóza se důkladně promísí. Získaný prášek se proseje sítem a po částech vždy po 40 mg se plní do 1 000 željtanooýcU kapssí.
Analogickým způsobem se mohou vyrobbt také kapsle pro iasuLiacfJobsahiuící vždy některý jiný reakční produkt z příkladů 5 až 19, jako účinnou látku.
Claims (19)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I (I) v němžR znamená popřípadě alkaždém s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupiaou nebo/a halogenem substituovaným fenylalkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolové části estedi kovanou karboxylovou skupinu, nebo amidovanou karboxylovou skupinu, která obsahuje jako aminoskupinu, popřípadě nlkyLLOOjaou aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo skupinu vzorce nebo popřípadě alk^^olem s 1 až 7 atomy uhlíku e^e^í^ovanou nebo alkaniovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku nst.nrifkOov;alou UydroxymetUylovot skupinu,Ph znamená 1,2-fnnylenooou skupinu, která obsahuje skupinu R-CD-NS^-^ která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxysktpfnot nebo/a halogenem,X znamená skupinu vzorce -CO-CR^CRg-, ve kteréR, a Rg znanenají nezávisle na sobě vodík, akknioyOovou slupinu s 1 až 7 atomy Uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 7 aOoey- uhlkku, akOoyeem s 1 až 7 atomy Uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomyr uhlíku, nebo popřípadě aiy/emm s 1 až 7 atomy uhLíku, · akOoylnem s 1 až 7 ^omy uhilUu- lyrčLoooyfsluipnioou nebo/ahognneneшtubβttOuováný fenylový nebo pyridylový zbytek,nebo znamenal společné 3- až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku aRg může znamenat také hydrooyskupinu, klkanoylooyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, klkooyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydrooyskupinou nebo/a halogenem subβtipovanou benzoylooyskupinu nebo klkooyskupinu s 1 až 7 atomy, uhLíku, aRj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě sooí, vyzna^^cí áe tím, že se na sloučeninu obecného vzorceII (II) v němžPh, Rj a X maj shora uvedené významy, nebo na sůl této sloučeniny působí sloučeninou obecného vzorce IIIR - Y (III)
v němž Y znamená popřípadě esterifkolmou, amidovanou nebo anhydridovanou karbooylovou skupinu nebo skupinu vzorce -C(=O)-Nj nebo -C( ==O)-Ng®A®, přičemž A“ znamená anion mineedl^ kyseliny, a R má shora uvedený význam, nebo její sooi, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozděěí na jednooiivé složky a popřípadě se získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná solitvorná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu· - 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němžR, Ph a X maaí významy uvedené v bodě 1,R| a Rg znamenal nezávisle na sobě - vodík, klíknoylovou skupinu s 1 až 7.atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkooyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydrooyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhLíku, klíooysíuíinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydrooyskupinou nebe/a halogenem subs tipovanou pyridylovou nebo fenylovou skupinu aRg může znamenat také hydrooyskupinu, alkanoy^oyskupinu s 1 až 7 atomy uhLíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, klkooyskupinou a 1 - až 7 atomy uhlíku, hydrooyskupinou nebo/a halogenem substiuoovanou bnnzoylooyskupinu, aRj znamená vodík, ve volné formě nebo ve formě sooí, vyznačuje! se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němžPh a X mají význam uvedený v bodě 1aR, H> a R-j maa* shora uvedené významy, nebo na sůl této sloučeniny působí popřípadě funkčně obměněnou oxalovou kyselinou obecného vzorce II!(III) v němžY znamená popřípadě esterffioovanou, amidovanou nebo ahhfdridizovanou karboxylovou skupinu, aR má význam uvedený v bodě 1, nebo solí této kyseliny, načež se popřípadě získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo/a získaná solitvorná sloučenina se převede ňa sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznnčující se tím, že se na-sloučeninu vzorce II působí kyselinou oxalovou, symetriclým diesterem oxalové kyseliny nebo esterem halogenoxalové kyseliny, glykolovou kyselinou nebo alkoxyoctovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhLíku v alkoxylové části, popřípadě jejím esterem.
- 4. Způsob podle bodu 2, vyzneaiijící se tím, že k reakci používá symetrického diesteru oxalové kyseliny nebo esteru halogenoxalové kyseliny.
- 5. Způsob podle bodu 1 nebo 3, vyznnčující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II a III, v nichžR znamená karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxyskupinu este^^kovanou alkanoiem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo etherifkkovarnou hydroxymethy lovou skupinu nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinou —Ph——O , v němžPh a X maaí dále uvedené významy., alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku mono- nebo disubstituovernou karbamoylovou skupinou,Ph znamená skupinu R-CO-NRj- obsa^jc!, popřípadě, jak uvedeno dále, substituovčnLкu1,2-nenynovouou skupinu, 'X znamená skupinu -CO-CR=CRg-, ve kteréRj a Rg znamenal nezávisle na sobě vodík, αlкαnoenкvкu skupinu s 1 až 4 atomy uHíku, čliylovku skupinu s 1 až 4 atomy uhlí ku nebo popřípadě, jak uvedeno dále·, substitoovčnkt fenylovou nebo pyridelkvku skupinu nebo společně představní tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu aRg může znamenat také hydroxyskupinu nebo aliкxesкupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aR znamená vodík nebo αlkenkvku skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako subbtituenty fenylové skupiny, 1,2-fenelenkvé skupiny ve významu Ph a pyгidenkvé skupiny přicházejí v úvahu alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a hydroxyskupina.
- 6. Způsob podle bodu 2 nebo 4, vyzunaiuící se tm, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II a III, v nichžR znamená karboMyskupinu, kαrbkxeskupinu esterifkoovarnou čnkαnolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě al-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku mono- nebo disubstiVoo vanou karbamoylovou skupinu,202079 22Ph znamená skupinu -R-CO-NH- obsahující, popřípadě) jak uvedeno dále, substituovanou1,2-fenylenovou skupinu aX znamená skupinu -CO-CR^CR^, ve kteréR a R2 znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu aR2 může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyekupinu β 1 až 4 atomy uhlíku,R^ znamená vodík, a jako substituenty fenylové, 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyr^dylové skupiny přicházejí v úvahu alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy lúilíku nebo halogen.
- 7« Způsob podle bodu 2 nebo 4, к výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ia (Ia) v němžRq znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,Ph* znamená skupinu R0-CO-NH- obsahující, navíc popřípadě,jak uvedeno dále, substituovanou1,2-fenylenovou skupinu,Rj znamená vodík, alkanoylovou skupinu 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu aR2 má význam uvedený pro symbol R[ nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyekupinu s 1 až4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty přídavně substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph* a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku R^ nebo/a R2 přicházejí v úvahu alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogen, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce Ila v němžPh*, R| a R2 mají shora uvedené významy, nebo její soli
- 8. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ia (Ia) v němžRo znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.v alkoxylové části, hydroxymethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku , v alkoxylové Části,Ph* znamená skupinu Ro-CO-NH- obsahující, navíc popřípadě,jak uvedeno dále, substituovanou 1,2efenylonovou skupinu,Rj* znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ankelonot skupinu s ' 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, ' stbзtituoveюu fenylovou nebo pyridylovou skupinu aR'2 má význam uvedený pro symbol Rj nebo znamená Uydroxeskupilu nebo alkoxyskupinu s 1 až4 atomy uhlíku, přičemž jako stbstittУlte substituované fylel(ližší)alkoxykarbonelové skupiny Rp přídavně subeti-uiované 1,2-felelenové skupiny Ph* a substiuuovenéUo fylelového a pyridylového zbytku 'R, nebo/a R2 přicházejí v úvahu alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, al^koxysk^j^ina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen nebo/a hydroxrslkipina, ve volné formě nebo ve formě soli, vyzna^ící se ' tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce Ha (Ha) v němžPh*, Rj a R2 maa^ shora uvedený význam, · nebo jejich solí.
- 9. Způsob podle bodu 2 nebo 4, k výrobě derivátů belzieranu obecného vzorce Ib (Ib) v němžRq znamená karboxeskupilu nebo alkoxekarbolelovo·t skupinu s celkem až 5 atomy uhlíku,Ph* znamená skupinu Ro-CO-NH- obsahnujc!, v některé z volných polohy popřípadě alkyl- ovou skupinou s 1 až 4 atomy Uilíku, alkoxyskupinou s 1 až , 4 atomy Uilíku nebo halogenem substituovanou 1,2-feryrlenovou skupinu, r( znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh.íku, fenylovou skupinu - nebo p^yridylovou skupinu, aR a R^ znaneeají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s - 1 až 4 atomy rihLíku nebo fe. nylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačuuící se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce libO iRj (lib) v němžPh\ R - a Rg maal shora uvedený význam, nebo soH této sloučeniny.
- 10. Způsob podle bodu 2 nebo 4, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce -Ic (Ic) v němž jede’n ze zbytků Rg a R? znamená skupinu vzorce RQ-CO-NH-, ve kteréRq znamená karboxylovou skupinu nebo alkozykarbonylovou skupinu s - - celkem až 5 atomy uh.íku, f a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uilíku,Rg a R^ znamenají vodík nebo alkyl^ou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soH, vyznaauuící - se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce líc (líc) v němžR» má^význam symbolu Rj nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku,R4 má význam symbolu Rj nebo znamená alkenoylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku a jeden ze zbytků ·Rg · a Rý znamená aminoskupinu a druhý znamená vodík s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu nebo její soli.
- 11. Zppszb ppode bzdu 1 nebo 0» к vVrobě deeivátů benzzppramu obbeného vzzore Ic v němž jeden ze zbytků Rg a R? znamená skupinu vzorce R0-CO-NH-, ve kteréRo znamená kareoxyskupizu nebo alkoxykareonylpvou skupinu s celkem až5 atomy uhlíku, a druhý z těchto zbytků znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 · až 4 atomy uhlíku, aR-j a Rj znamenají vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, vyimaaující se tím, že se jakovýchozích látek používá sloučenin obecného vzorce líc (líc) přičemž symbolu Rj nebo znamená jlkjnoylpvou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, symbolu Rj nebo znamená alkanoylpvou skupinu s 1 až · 4 atomy uhlíku, nebo jejich solí,Rj má významRj . má významR-j a R4 mmaí shora uvedené významy a jeden ze zbytků Rg a Rý znamená aminoskupinu a druhý z těchto zbytků znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 12. Způsob poode bodu 2 nebo 4, к výrobě 4-meethl“7-oxalojmiapkwneainu nebo jeho sool, vyzunaující se tím, že se na 7-aeiao-4-eethylkueεa·ia nebo jeho sůl působí kyselinou oxalovou nebo její solí.
- 13. Způsob podle bodu 2 nebo 4, k výrobě 4-methyl-7-methoxyoxrlylminokumaainu nebo jeho soli, vyznačujíc! se tím, že se na 7-rmino-4-methylkumaain nebo jeho sůl působí diesterem oxalové kyseliny nebo esterem halogenoxalové kyseliny a v ' získané sloučenině vzorce I, v němž R má význam rozdílný od metho:χylkr?bolaylové skupiny, se zbytek R reesteaifikuje na methoxykarbonylový zbytek.
- 14. Způsob podle bodu 2 nebo 4, k výrobě 7-methojnoxxaylamino-4-methylkumaainu, 4,6-dimethyl-7-methxχyxχalylιmiaokumaaíau, 3,4-dimethyl-7-meth05qrxxalylminxkumariau, 6-methoχyxxalylminx-4-methylkumεr'iau, 2,3-dimethyl-6-methxxyxxalylιmiax-4-xxx-4H-1-beazxpyarnuJ 7-aethxxχxxxrylamina-3-aat^hrl-2-feayl-4χχxo-4H-1-beazopyrrau nebo 3-acet^yl^-^^l-]y^d^]^<jxy-^7-^m“thoxyxxalylrminxkumaainu, vyzaačující se tím, že se T-rminx^-methylkumarin, 7-amnxo4,6-dimethylkumaain, T-aminx-l^-dimethylkumarin, 6-amiax-4-methylkumaain, 6-aminx-2,3-dimethyl-4-xxo-4H-1-beazxpyraa, 7-aminx-3-methyl-2-feayl-4-xxo-4H-1-beazxpyraa nebo 3-acetyl-7-amino-4-hydiOxykumaain nebo jejich sůl uvádí v reakci s diesteaem oxalové kyseliny.nebo s esterem halogenoxalové kyseliny a v získané sloučenině vzorce I, v němž R má význam rozdílný od m^Itho^^^l^j^rbo^i^^Lové skupiny, se zbytek R převede réesteaifikací na metho^ykaabonylový zbytek.
- 15. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě 7-xxalxaminao-,4-tetrmethylenkumainu, -4,6-diaethyl-7-oxa0rmlinxkuaaaiau, 7-hydrxxy-4-methyl-6-oxalxιminxkumaaiau, 2,3-dim^t^t^2^y^,-7-xxalominx-4-xxo-4H-1-benzxpyarnu, 3-metthyl-7-xxaloaminx-2-feayl-4oχxx-4H- 1-benzopyaanu, 7-xxalxamiaaχЗ-(2-pyaidyl)kmaaiau, 7-methxxy-4-methyl-8-oxalxminokumaainu nebo 6-xxalxrminokmarinu nebo solí uvedených sloučcaln, vyzančtijící se tím, že se na T-a^ii^c^-^-3,4-teiamet^yrlθnkumaaia, T-amiax^^-dimethylkumarin, 6-amiax-4-metlhyl-7-hydiOxykumaain, 7“rmiax-2,3-dimethyl-4-xxx-4H-1-beazopyaaa, 7-aminx-3-metthřl“2-f’enyl-4oxxx-4H-1-benzopyaan, 7-rmiaaχЗ-(2-pyaidyl)kumaaia, 8-aminx-7-methoxy-4-metlhylkuInaria nebo 6-rmiaokшnarin nebo jejich sůl působí oxalovou kyselinou nebo její selí.
- 16. Způsob podle bodu 2 nebo 4, k výrobě 4,6-dimethyl-7-mehhxxyxxalylmiaxkumεα'iau, vyzančiijící se tím, že se na 4,6-dimethyl-7-miaokumaain nebo jeho sůl působí diesterem oxalové kyseliny nebo esterem halogenoxalové r získané sloučenině vzorce 1, v němžR má rozdílný význam od methoxykarbonylové skupiny, se zbytek R reesterifikuje na methoxykarbonylovou skupinu.
- 17. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě 4,6-dimethyl-7oOxaOαmiaxluшarinu nebo jeho sxli, vyzanččuící se tím, že se na 4,6-dimethyl-7aminxkumaain nebo jeho sůl působí oxalovou kyselinou nebo její solí.
- 18. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě 7-methoxyexaaylmiaao-,4-'tetamethylenkumaainu, 7-methxзςy“θ“mee1hxxyαxalylamiax-4-methylkumaaiau, 7-hydiOxy-6-methoxyoxalylminx-4-methylkumaainu, 2,3-dimethyl-7-methxχyoxalylminx-4-xxx-4H-1-benzxpyaanu, 6-methx2xyxxalylamino-3-(2-pyridyl)kmaaiau nebo 8-methxxyxxalylminxkumaaiau, vyznarující se tím, že se na 7-amiax-3,4-teiametlyrlenkumaaia, θ-aminx-7-methxχy-4-methylkumarin, 6-aminx-7-hydaoxy-4-me thylkumaain, 7-amino-2,3-dime thyl-^-oxo-^H-1 -benzopyaan, 6-amir^c^-^j^- (2-ppy»idyl) kumaain nebo 7-aminx-4-methylkumarin nebo nr jejich sůl působí diesteeem oxalové kyseliny nebo esterem halogenoxalové kyseliny r v získané sloučenině vzorce I, v němž R má rozdílný význam od metho^x/karbonylové skupiny, se zbytek R reesterifikuje na methoχykιмiboaylový zbytek.
- 19. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě 7-hydaxχyacetylminx-4-methylkumeriau, vyznačující se tím, že se nr 7-amiax-4-methylkumaain nebo jeho sůl působí glykolovou tyselinou.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS783854A CS202082B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
CS783852A CS202080B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
CS783853A CS202081B2 (cs) | 1977-08-30 | 1978-06-13 | Způsob výroby nových derivátů benzopyranu |
CS79270A CS202083B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-01-11 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
CS791859A CS202084B2 (cs) | 1977-08-30 | 1979-03-21 | Způsob výroby nových derivátů benzopyranu |
CS792679A CS202085B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-04-19 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LU75688A LU75688A1 (cs) | 1976-08-31 | 1976-08-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS202079B2 true CS202079B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=19728338
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS775657A CS202079B2 (en) | 1976-08-31 | 1977-08-30 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
CS783854A CS202082B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
CS783852A CS202080B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
CS79270A CS202083B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-01-11 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
CS792679A CS202085B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-04-19 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS783854A CS202082B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
CS783852A CS202080B2 (en) | 1976-08-31 | 1978-06-13 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
CS79270A CS202083B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-01-11 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
CS792679A CS202085B2 (en) | 1976-08-31 | 1979-04-19 | Method of producing novel derivatives of benzopyran |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4205082A (cs) |
JP (1) | JPS5340774A (cs) |
AR (2) | AR218878A1 (cs) |
AT (6) | AT371462B (cs) |
AU (1) | AU514765B2 (cs) |
BE (1) | BE858240A (cs) |
CA (1) | CA1194493A (cs) |
CH (10) | CH635092A5 (cs) |
CS (5) | CS202079B2 (cs) |
CY (1) | CY1176A (cs) |
DD (1) | DD133949A5 (cs) |
DE (1) | DE2737407A1 (cs) |
DK (1) | DK156066C (cs) |
ES (6) | ES462001A1 (cs) |
FI (1) | FI78084C (cs) |
FR (1) | FR2364913A1 (cs) |
GB (1) | GB1561731A (cs) |
GR (1) | GR71904B (cs) |
GT (1) | GT198302906A (cs) |
HK (1) | HK13083A (cs) |
HU (1) | HU182937B (cs) |
IE (1) | IE45478B1 (cs) |
IL (1) | IL52857A (cs) |
KE (1) | KE3257A (cs) |
LU (1) | LU75688A1 (cs) |
MY (1) | MY8400089A (cs) |
NL (1) | NL7709556A (cs) |
NO (1) | NO150279C (cs) |
NZ (1) | NZ185052A (cs) |
OA (1) | OA05758A (cs) |
PL (1) | PL200583A1 (cs) |
PT (1) | PT66949B (cs) |
SE (1) | SE437026B (cs) |
SU (3) | SU784771A3 (cs) |
ZA (1) | ZA775252B (cs) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2901336A1 (de) * | 1979-01-15 | 1980-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPS55149279A (en) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Chromone derivative |
US4287126A (en) * | 1980-03-10 | 1981-09-01 | Warner-Lambert Company | (2-Oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives |
US4571405A (en) * | 1984-05-29 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Anti-allergic chromone- or thiochromone-5-oxamic acid derivatives, compositions, and method of use therefor |
DE3614647A1 (de) * | 1986-04-30 | 1987-11-05 | Euratom | 7-phenylessigsaeure-4-alkyl-coumarinylamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in verfahren zur fluorometrischen bestimmung der aktivitaet von hydrolasen, insbesondere von penicillin-g-acylase |
US5544548A (en) * | 1993-08-31 | 1996-08-13 | Ntn Corporation | Cold forming method of toothed ring-shaped products and forming apparatus for its use |
WO1999046268A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases) |
JP2003073374A (ja) * | 2001-08-31 | 2003-03-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 2環性芳香族アミン誘導体 |
JP5479105B2 (ja) * | 2007-11-05 | 2014-04-23 | 国立大学法人佐賀大学 | 新規ユビキリン結合性小分子 |
CN111115776A (zh) * | 2020-01-04 | 2020-05-08 | 山东得和明兴生物科技有限公司 | 一种新型环保杀菌除臭剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH272256A (de) * | 1946-06-14 | 1950-12-15 | Ciba Geigy | Waschmittel für Textilien. |
US3008969A (en) * | 1958-05-21 | 1961-11-14 | American Cyanamid Co | 4-substituted-7-carboalkoxyamino-coumarins |
US3201406A (en) * | 1963-02-11 | 1965-08-17 | Upjohn Co | Pyridylcoumarins |
CH505089A (de) * | 1968-08-23 | 1971-03-31 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten-7-Aminocumarinen |
GB1290174A (cs) * | 1969-05-20 | 1972-09-20 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | |
US3947462A (en) * | 1974-05-22 | 1976-03-30 | Abbott Laboratories | 2,4,7-substituted 5-hydroxy benzopyrans and esters |
US3937719A (en) * | 1975-01-06 | 1976-02-10 | American Home Products Corporation | (4-oxo-4h-1-benzopyran-2-yl)-oxamic acid, salts and esters anti-allergic agents |
-
1976
- 1976-08-31 LU LU75688A patent/LU75688A1/xx unknown
-
1977
- 1977-08-01 HU HU77CI1760A patent/HU182937B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-19 US US05/826,224 patent/US4205082A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-19 DE DE19772737407 patent/DE2737407A1/de not_active Withdrawn
- 1977-08-23 PT PT66949A patent/PT66949B/pt unknown
- 1977-08-26 DD DD77200764A patent/DD133949A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 CY CY1176A patent/CY1176A/xx unknown
- 1977-08-26 GB GB35943/77A patent/GB1561731A/en not_active Expired
- 1977-08-29 GR GR54251A patent/GR71904B/el unknown
- 1977-08-29 FR FR7726212A patent/FR2364913A1/fr active Granted
- 1977-08-29 CA CA000285698A patent/CA1194493A/en not_active Expired
- 1977-08-29 CH CH1050077A patent/CH635092A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 AT AT0586280A patent/AT371462B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 NZ NZ185052A patent/NZ185052A/xx unknown
- 1977-08-30 FI FI772565A patent/FI78084C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 DK DK385677A patent/DK156066C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 NO NO772997A patent/NO150279C/no unknown
- 1977-08-30 IE IE1808/77A patent/IE45478B1/en unknown
- 1977-08-30 BE BE180540A patent/BE858240A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 IL IL52857A patent/IL52857A/xx unknown
- 1977-08-30 CS CS775657A patent/CS202079B2/cs unknown
- 1977-08-30 ZA ZA00775252A patent/ZA775252B/xx unknown
- 1977-08-30 SE SE7709733A patent/SE437026B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 NL NL7709556A patent/NL7709556A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-30 AT AT0624577A patent/AT371458B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 AU AU28370/77A patent/AU514765B2/en not_active Expired
- 1977-08-31 JP JP10372577A patent/JPS5340774A/ja active Granted
- 1977-08-31 PL PL20058377A patent/PL200583A1/xx unknown
- 1977-08-31 ES ES462001A patent/ES462001A1/es not_active Expired
- 1977-08-31 OA OA56271A patent/OA05758A/xx unknown
- 1977-08-31 SU SU772517660A patent/SU784771A3/ru active
- 1977-08-31 AR AR269028A patent/AR218878A1/es active
-
1978
- 1978-06-13 CS CS783854A patent/CS202082B2/cs unknown
- 1978-06-13 CS CS783852A patent/CS202080B2/cs unknown
- 1978-07-14 ES ES471745A patent/ES471745A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471746A patent/ES471746A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471743A patent/ES471743A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471744A patent/ES471744A1/es not_active Expired
- 1978-07-14 ES ES471742A patent/ES471742A1/es not_active Expired
- 1978-09-04 SU SU782658398A patent/SU786897A3/ru active
- 1978-09-04 SU SU782656053A patent/SU741797A3/ru active
-
1979
- 1979-01-11 CS CS79270A patent/CS202083B2/cs unknown
- 1979-04-19 CS CS792679A patent/CS202085B2/cs unknown
- 1979-05-10 AR AR276471A patent/AR231539A1/es active
- 1979-11-21 US US06/097,025 patent/US4309353A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-02-01 AT AT0054380A patent/AT371460B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 AT AT0054280A patent/AT371459B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 AT AT0054480A patent/AT371461B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-01 AT AT0151981A patent/AT372955B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-12 CH CH424582A patent/CH640527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424682A patent/CH637389A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424482A patent/CH640524A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-12 CH CH424382A patent/CH639967A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-01-21 KE KE3257A patent/KE3257A/xx unknown
- 1983-03-22 CH CH156883A patent/CH640526A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156783A patent/CH640231A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156583A patent/CH640525A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH157083A patent/CH640528A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 CH CH156983A patent/CH642650A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 HK HK130/83A patent/HK13083A/xx unknown
- 1983-07-19 GT GT198302906A patent/GT198302906A/es unknown
-
1984
- 1984-12-30 MY MY89/84A patent/MY8400089A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU659027B2 (en) | Substituted thienyl- or pyrrolylcarboxyclic acid derivatives, their preparation and medicines containing them | |
US5110818A (en) | Anticonvulsive substituted-9-benzyl-9h-purines | |
CS202079B2 (en) | Method of producing novel derivatives of benzopyran | |
PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
PL84190B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
US4086349A (en) | Quinolopyran-4-one-2-carboxylic acid derivatives and salts thereof as novel compounds and as medicines for treatment of allergic asthma | |
US3600393A (en) | Dialkylamino alkylamino pyrazolo (3,4b) quinolines | |
US4124587A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones | |
US3985875A (en) | ω-(N-acylamino)alkylphosphoryl ethanolamines, pharmaceutical compositions containing them, and their uses | |
EP0102175A1 (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use | |
CS244107B2 (en) | Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production | |
SU858570A3 (ru) | Способ получени производных 3-/тетразол-5-ил/-1-азаксантона или их солей | |
JPS6358828B2 (cs) | ||
US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
GB2081261A (en) | Condensed as-triazine derivatives and process for preparing the same | |
US4160828A (en) | Analgesic phosphinyl compounds and compositions | |
US4185104A (en) | Tranquillizing complexes | |
US3328406A (en) | Amide and piperazides of carbazole-9-glyoxylic acid | |
US4298610A (en) | Ester derivatives of quinolopyran-4-one-2-carboxylic acids and antiallergic antasthmatics | |
FI96417B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
EP0026675B1 (en) | 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US3983126A (en) | Aryloxy pyridine carboxylic-4-acids | |
US3632592A (en) | Certain substituted thieno(2 3-c)4 5 6 7-tetrahydro pyridines | |
CA1036605A (en) | Amino derivatives of pyrido (3,4-b) pyrazine carboxylic acids and esters | |
DD220307A5 (de) | Verfahren zur herstellung von polycyclische carbonsaeureverbindungen |