CS202084B2

CS202084B2 - Způsob výroby nových derivátů benzopyranu

Info

Publication number: CS202084B2
Application number: CS791859A
Authority: CS
Inventors: Pier G Ferrini
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-08-30
Filing date: 1979-03-21
Publication date: 1980-12-31
Also published as: CS202081B2

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I

O 8, (I)

8—C-N—Ph v němž

R znamená hydroxymethylovou skupinu,

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R-CO-NR^- a která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a. halogenem,

X znamená skupinu vzorce -CO-CR,=CRg-, ve které

R, a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamenají společně 3- až Sčlenný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a '

Rg může znamenat také hydroxyskupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a

202084 2

Rj znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě solí.

Skupinu R-CO-NR^- obsahující 1,2-fenylenová skupina Ph může kromě této skupiny obsahovat jeětě alespoň jeden, například jeden nebo dva, dalěí substituenty, jakožto které přicházejí v úvahu například alkyíový zbytek s 1 ai 4 atomy uhlíku, jako dále uvedený, například methyl, alkoxyskupina a 1 až 4 atomy uhlíku, jako dále uvedená, například methoxyskupina, a halogeny, jako dále uvedené, například chlor.

3- až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku může být přímý nebo rozvětvený a je představován například 1,3-propylenovým zbytkem, 1,4-butylenovým zbytkem, 1,5-pentylenovým zbytkem nebo 2- nebo 3-methyl-l,4-butylenovým zbytkem.

Popřípadě, jak uvedeno, substituovaným fenylovým nebo pyridylovým zbytkem je například popřípadě methylem, methoxyskupinou nebo chlorem substituovaný fenyl nebo pyridyl.

Pro shora uvedené a dále uvedené platí:

Popřípadě, jak uvedeno, substituovaným fenylem,jakož i fenylem v případně substituované benzoylové skupině je například popřípadě jednou nebo několikráte, například jednou nebo dvakrát substituovaný fenyl, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu předevěím alkyíový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogeny, například jak jsou uvedeny déle, jakož i hydroxyskupina, jako je fenyl, o-, m- nebo p-tolýl, o-, m- nebo p-anisyl, o-, m- nebo p-chlorfenyl nebo 2,4-, 3,5- nebo 2,6-dlchlorfenyl.

Popřípadě, jak uvedeno, substituovaným pyridylovým zbytkem je například případně jednou nebo několikráte substituovaný pyridylový zbytek, jako 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, 6-methyl-2-pyridyl nebo 6-methoxy-2-pyridyl.

Alkyíový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku obsahuje předevěím až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázán v libovolné poloze, jako je methyl, ethyl, propyl nebo n-butyl nebo dále isopropyl, sek. nebo isobutyl.

Alkoxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku obsahuje předevěím až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a může být vázána v libovolné poloze, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina nebo amyloxyskupina.

Alkanoylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku obsahuje předevěím až 4 atomy uhlíku a může mít řetězec přímý nebo rozvětvený, jako je skupina acetylová, propionylová, butyrylová nebo isobutyrylová.

Halogenem je například halogen s atomovým číslem až do 35, jako je fluor, chlor nebo brom.

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti. Zejména vykazuji antialergické účinky, které byly prokázány například na kryse v dávkách od asi 1 až do asi 100 mg/kg při orální aplikaci při testu na pasivní kožní anafylaxi (reakce ,PCA), který byl prováděn analogicky podle metody, kterou popsali Goose a Blair, Immunology, sv. 16, str. 749 (1969), přičemž pasivní kožní anafylaxe byla vyvolána způsobem, který popsal Ovary, Progr. Allergy, sv. 5, str. 459 (1958). Uvedené látky způsobuji dále inhibici imunologicky indukovaného uvolňování histaminu, například z peritoneálních buněk krys infikovaných in vitro Nippostrongylus brasiliensis (srov. Dukor a dalěí, Xntern. Arch. Allergy (1976) v tisku). Sále jsou zmíněné látky vysoce účinné při různých bronchokonstrikčnlch modelech, jak se dá prokázat například v rozmezí dávky od asi 1 do asi 3 mg/kg i. v. pomocí bronchokonstrikce u krysy, které byla vyvolána IgE-protilátkou a v rozsahu dávek od asi 1 mg/kg i. v. pomocí bronchokonstrikce u morčete, která byla vyvolána IgG-protilátkou. Sloučeniny podle vynálezu jsou tudíž použitelné jako prostředky k potlačování alergických reakcí, například k léčbě a profylaxi alergických onemocnění, jako je astma, a to jak astma vyvolané vnějšími faktory, tak i astma vyvolané vnitřními faktory, nebo dalších alergických onemocnění, jako je senná rýma, zánět spojivek, kopřivka a ekzémy.

Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž

R znamená hydroxymethylovou skupinu, ·

Ph znamená skupinu R-CO-NR^- obsahující, popřípadě jak uvedeno dále, substituovanou

1,2-fenylenovou skupinu,

X znamená skupinu -CO-GRj=CRg, ve které

R, a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetyl, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovaný fenylový zbytek nebo pyridylový zbytek nebo společně představují tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu a

Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, a

R-j znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž jako substituenty fenylového zbytku 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridylového zbytku přicházejí v úvahu alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupina, halogen, jako chlor a hydroxyskupina, ve volné formě nebo ve formě soli.

Vynález se dále týká zejména jednak sloučenin obecného vzorce la

a jednak sloučenin obecného vzorce lb

O

v nichž

R znamená hydroxymethylovou skupinu,

Ph' znamená I,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R₀-CO-NH- a které je navíc popřípadě substituována, jak uvedeno dále,

R( a Rg znamenají společně tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu nebo

Rf znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako aeetylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu a

Rg znamená některý z významů uvedených pro Rf nebo znamená bydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, přičemž jako subetituenty případně substituované 1, 2-f enyleno vé skupiny Ph' a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku Rf nebo/a Rg přicházejí v úvahu alkylová skupina β 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupina, halogen, jako chlor nebo/a hydroxyskupina, vždy ve volné formě nebo ve formě soli.

Vynález se týká především jednak sloučenin obecného vzorce Ia, v němž

R_q znamená hydroxymethylovou skupinu,

Ph' znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která obsahuje skupinu R₀-CO-NH- a která je v některé z volných poloh popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo hydroxyskupinou,

Rf znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu nebo aeetylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a

Rg má některý z významů uvedených pro Rf nebo znamená hydroxyskupinu, a jednak slouSenin obecného vzorce lb, v němž

R a Ph' mají shora uvedené významy a

Rf a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli.

I

Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce 1c

v němž jeden ze-zbytků Rg a R_? znamená skupinu vzorce R₀-CO-NH-, ve které R_q znamená hydroxymethylovou skupinu, a druhý znamená vodík, a

Rj a R₄ znamenají nezávisle na sobě vodík nebo alkylovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě solí.

obecného vzorce II

Nové sloučeniny se mohou vyrábět o sobě známým způsobem.

Výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá například v tom, že se ve sloučenině

R'-c-nr₃Ph (II) mají shora uvedený význam a znamená zbytek, který je redukčně převeditelný na hydroxymethylovou skupinu vzorce RCO-NR,-.

v němž Rg, Ph a X

R' hydrolyzuje skupina R' na hydroxymethylovou skupinu vzorce RCO-NRg-, načež se popřípadě takto získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu vzorce I.

Skupinou, která je redukčně převeditelná na hydroxymethylovou skupinu,je například popřípadě hydratovaná formylová skupina. Tato skupina se může tvořit také za reakčních podmínek, například z karboxylové skupiny,popřípadě přítomné ve formě soli, například ve formě sodné soli nebo přítomné ve formě anhydridu nebo esteru, jako například ve formě halogen-, například chlor- nebo bromkarbonylové skupiny, nebo ve formě smíšeného anhydridu s difenylfosforečnou kyselinou nebo ve formě nižšího alkylesteru, například methylesteru nebo isopropylesteru. Redukce takovýchto skupin se provádí obvyklým způsobem. V případě halogenkerbonylové skupiny se používá výhodně vodíku, který je katalyticky aktivován například paládiem na nosiči, jako na síranu barnatém, popřípadě v přítomnosti kokatalyzátoru obsahujícího síru, jako thiomočoviny. Anhydridy s difenylfosforečnou kyselinou se mohou redukovat výhodně za použití nadbytku natriumboranátu. Karboxylové skupiny přítomné ve formě soli se redukují výhodně bóranem, jako diboranem nebo boran-etherovým komplexem, například boranem v tetrahydrofuranu, zatímco karboxylové skupiny přítomné ve formě esteru se redukují výhodně natriumanilinuborhydridem, který se získá reakcí natriumborhydridu s acetanilidem v pyridinu. ·

Sloučeninu obecného vzorce I získanou podle vynálezu lze o sobě známým způsobem přeměnit na jinou sloučeninu obecného vzorce I.

Tak lze například ve sloučenině získané podle vynálezu déle navzájem přeměnit hydroxyskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu Rg.

Tak například lze volnou hydroxylovou skupinu Rg etherifikovat reakcí s alkylačním činidlem s 1 až 7 atomy uhlíku, na alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku ve významu Rj nebo/a Rg.

Alkylačními činidly s 1 až 7 atomy uhlíku jsou například reaktivní ešterifikované alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku, jako alkanoly s 1 až 7 atomy uhlíku ešterifikované minerální kyselinou, například kyselinou jodovodíkovou, chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou kyselinou nebo kyselinou sírovou, organickou sulfonovou kyselinou, například ρ-toluen-, p-brombenzen-, benzen-, methan-, ethan- nebo ethensulfonovou kyselinou, nebo fluorsulfonovou kyselinou, jakož i diazoalkany s 1 až 7 atomy uhlíku. Jako etherifikační činidla lze uvést zejména alkylchloridy s 1 až 7 atomy uhlíku, odpovídající jodidy a bromidy, například methyljodid, di alkyl sulfáty s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylech, například dimethyl- nebo diethylsulfát nebo methylfluorsulfonát, alkylsulfonáty s 1 až 7 atomy uhlíku, jako jsou alkylsulfonáty s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylsulfonát, ρ-toluen-, ρ-brombenzen-, methan- nebo ethansulfonáty, jako i diazomethan.

Tato reakce se může provádět obvyklým způsobem, při reakci s diazoalkenem s 1 až 7 atomy uhlíku například v inertním rozpouštědle, jako v etheru, například v tetrahydrofuranu, nebo při použití reaktivních esterifikovaných alkanolů s 1 až 7 atomy uhlíku, například v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako anorganické báze, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvartémí dusíkaté báze, například pyridinu, alfa-pikolinu, chinolinu, triethylaminu nebo tetraethyl- nebo benzyltriethylamoniumhydroxidu, nebo/a rozpouštědle obvyklém pro příslušnou reakci, které může být představováno také nadbytkem alkylhalogenidu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfátu s 1 až 7 atomy uhlíku, které se používají například pro etherifikaci, nebo/a jako bazického kondenzačního činidla používané terč. dusíkaté báze, například triethylaminu nebo pyridinu, popřípadě za zvýšené teploty. Doporučit lze zejména methylaci pomocí methyljodidu ve směsi amylalkoholu a uhličitanu draselného při teplotě varu.

Obráceně je také možno alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku ve významu R_Q přeměnit na hydroxyekupinu, například v přítomnosti kyselého činidla, kyseliny halogenovodíkové, například kyseliny jodovodíkové, v inertním rozpouštědle, například v ethanolu nebo kyselině octové.

Dále je možno ve sloučenině získané postupem podle vynálezu nahradit alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu nebo/a především Rj vodíkem. Tak lze alkanoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu odštěpit obvyklým způsobem, jako působením bazických činidel, jako alkálií, například zředěného hydroxidu sodného nebo především roztoku uhličitanu sodného, výhodně asi 5% roztokem uhličitanu sodného.

Nové sloučeniny se mohou, vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů, vyskytovat ve formě některého z možných isomerů nebo jejich směsi, například ve formě isomerů co do orientace X, déle vždy podle počtu asymetrických atomů uhlíku jako čisté optické isomery, jako antipody nebo jako směsi isomerů, jako racěmáty, směsi diastereoisomerů nebo jako směsi racemátů.

Získané směsi isomerů s přihlédnutím k orientaci X, směsi diastereomerů a směsi racemátů se mohou dělit na základě fyzikálně chemických rozdílů složek známým způsobem na čisté isomery, diastereomery nebo racěmáty, například chromatografii nebo/a frakční krystalizaci.

Získané racěmáty se dají dále podle známých metod rozložit na optické antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, pomoci mikroorganismů, nebo reakcí kyselého reakčního produktu s opticky aktivní bází, která tvoří s racemickou kyselinou soli a rozdělením tímto způsobem získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozpustnosti, na diastereomery, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvolnit antipody. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.

Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se jako výchozí látky používá sloučeniny, která byla získána jako meziprodukt na libovolném stupni postupu a provedou se chybějící stupně, nebo při nichž se výchozí látka používá ve formě soli nebo/a racemátů, popřípadě antipodů,nebo se zejména tvoří za reakčních podmínek.

Výchozí látky jsou známé, nebo se mohou, pokud jsou nové, vyrábět o sobě známými metodami.

Tak lze výchozí látky obecného vzorce II vyrábět například tím, že se na sloučeninu obecného vzorce III

H-NR3—Ph

(III) v němž

Ph, Sj a X mají shora uvedené významy, nebo na její adiční sůl s kyselinou působí příslušnou kyselinou, například kyselinou obecného vzorce IV r'-COOH (IV) v němž fi' má shora uvedený význam, nebo s jejich funkčním derivátem.

Funkčními deriváty kyselin vzorce IV jsou především esterifikované, amidované nebo anhydridis9vané karboxylové skupiny, jako nižší alkoxykarbonyl, popřípadě substituovaný karbamoyl, například karbamoyl nebo imidazolyl-1-karbonyl, nebo halogenkarbony1, například chlor-, nebo bromkarbonyl, nebo deriváty kyseliny obsahující skupinu vzorce -CONj nebo COBg^al®. Jako příklady kyseliny vzorce IV a jejich funkčních derivátů lze zejména uvést: kyselinu šlavelovou, oxalylhalogenidy, jako oxalylchlorid nebo oxalylbromid, (nižší)alkylesterchloridy a di(nižší)alkylestery šlavelové kyseliny, nižší alkylester ůiínižší)alkoxyoctové kyseliny, jako ethylester, například ethylester diethoxyoctové kyseliny, halogenacetanhydridy, jako chloracetanhydrid nebo chloracetylchlorid a kyselinu vinnou, popřípadě anhydrid 2,3-diacetoxyjantarové kyseliny, dále cinnamoylchlorid.

Reakce sloučenin vzorce III s kyselinami vzorce IV a jejich deriváty se může provádět obvyklým způsobem, například v přítomnosti činidla vázajícího vodu, jako anhydridu kyseliny, například kysličníku fosforečného, nebo dicyklohexylkarbodiimidu, nebo kondenzačního činidla, například kyselého nebo zásaditého kondenzačního činidla, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, nebo organické dusíkaté báze, například triethylaminu nebo pyridinu. Při reakci s anhydridem kyseliny, jako s chloridem kyseliny, se výhodně používá jako kondenzačního činidla organické dusíkaté báze. Reakce s karboxylovými kyselinami se provádí výhodně v přítomnosti činidla vázajícího vodu. Podle potřeby se pracuje vždy v inertním rozpouštědle, při teplotě místnosti nebo za chlazení nebo za zahřívání, například v rozmezí teplot od asi 0 až do asi 100 °C, v uzavřené nádobě nebo/a pod inertním plynem, například dusíkem. ,

Při postupu podle vynálezu se výhodně používá takových výchozích látek, které vedou ke sloučeninám, které byly na začátku označeny jako zvláště cenné.

Předložený vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky použitelnou sůl. U farmaceutických přípravků podle vynálezu se jedná o takové, které jsou určeny pro topikální a lokální, jakož i enterální, jako orální nebo rektální, jakož i parenterální aplikaci a k inhalaci pro teplokrevné jedince a obsahuji farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosičem. Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, na stáří a individuálním stavu, jakož 1 na způsobu aplikace.

Ková farmaceutické přípravky obsahují například od asi 10 do asi 95 %, výhodně od asi 20 do asi 90 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou například takové, které se vyskytuji ve formě aerosolu nebo sprayů nebo v dávkovatelných jednotkách, jako je dražé, tablety, kapsle nebo čípky, dále ampule.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak je možno získat farmaceutické přípravky pro orální aplikaci tím, že se účinné látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje, a směs,popřípadě granulát, je-li to žádoucí nebo je-li to nutné, po přidání vhodných pomocných látek, se zpracuje na tablety nebo na jádra dražé.

Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukr, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, přípravky na bázi celulózy nebo/a fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo střední fosforečnan vápenatý, dále pojidla, jako zmazovatělý škrob, například zmazovatělý kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulóza nebo/a polyvinylpyrrolidon, nebo/a popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylovaný škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako alginát sodný. Pomocnými prostředky jsou především prostředky k regulaci tekutosti a lubrikátory, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearové nebo její soli, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, které jsou popřípadě rezistentní vůči žaludeční šíávě, přičemž obsahují kromě jiného koncentrované roztoky cukrů, které mohou jeětě obsahovat popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebo/a kysličník titaničitý. Používá se roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči žaludeční šlávě, roztoků vhodných přípravků na bázi celulózy, jako je ftalát acetylcelulózy nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy.

K tabletám nebo povlakům jader dražé se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.

Dalšími, orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako je laktóza, pojidly, jako jsou škroby, kyseliny stearové, a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuětěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.

Jako rektálně použitelné farmaceutické přípravky přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základovou hmotou pro přípravu čípků. Jako základová hmota pro přípravu čípků se hodí například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále se mohou používat také želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky se základovou hmotou; jako základové hmoty přicházejí v úvahu například kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafinické uhlovodíky.

Pro parenterélní aplikaci se hodí především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpovídající olejovité suspenze pro injekční aplikaci, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo prostředí, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, jako je například ethyloleát nebo triglyceridů nebo vodné suspenze vhodné pro injekční aplikaci, které obsahují látky zvyšující viskozitu, jako je například natriumkarboxymethylcelulóza, sorbit nebo/a dextran a popřípadě také stabilizátory.

Inhalačními přípravky pro léčení dýchacích cest nasální nebo bukální aplikací jsou například aerosoly nebo spraye, které mohou obsahovat farmakologicky účinnou látku dispergovanou ve formě pudru nebo ve formě kapek roztoku nebo suspenze. Přípravky s vlastnostmi dispergovaného pudru obsahují kromě účinné látky obvykle kapalný propelant s teplotou varu nižší než je teplota místnosti a popřípadě nosné látky, jako jsou kapalné ňebo pevné neionogenní nebo anionické povrchově aktivní prostředky nebo/a pevná ředidla. Přípravky, ve kterých je farmakologicky účinná látka přítomna v roztoku, obsahují kromě této účinné látky vhodný propelant, dále, pokud je to nutné, přídavné rozpouštědlo nebo/a stabilizátor. Místo propelantu se může používat také vzduch pod tlakem, přičemž se tento tlakový vzduch může získávat pomocí vhodných stlačovacích a uvolňovacích zařízení podle potřeby.

Farmaceutické přípravky pro topikální a lokální použití jsóu například pro léčbu pokožky představovány koupelemi a krémy, které obsahují kapalnou nebo polopevnou emulzi oleje ve vodě nebo vody v oleji, a mastmi/(přičemž tyto masti obsahují výhodně konzervační činidlo), pro léčbu očí jsou představovány očními kapkami, které obsahují účinnou látku ve vodném nebo olejovitém roztoku a očními mastmi, které se výhodně připravují ve sterilní formě, pro ošetřování nosu pudry, aerosoly a sprayi (podobně shora popsaným pro ošetřování dýchacích cest), jakož i hrubým pudrem, který se aplikuje rychlou inhalací nosními otvory, a nosními kapkami, které obsahují účinnou sloučeninu ve vodném nebo olejovitém roztoku, nebo pro lokální aplikaci k ošetřeni ústní sliznice bonbóny, které obsahují účinnou látku ve hmotě tvořené obecně z cukru a arabské gumy nebo tragantu, a ke které se mohou přidávat chuťové přísady, jakož i pastilkami, které obsahují účinnou látku v inertní hmotě, například ze želatiny a glycerinu nebo cukru a arabské gumy.

- Vynález se rovněž týká použití nových sloučenin vzorce I a jejich solí jako farmakologicky účinných sloučenin, zejména jako antialergik, výhodně ve formě farmaceutických přípravků. Denní dávka, které se aplikuje teplokrevným jedincům o hmotnosti asi 70 kg, činí asi 200 až asi 1 200 mg.

Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě níeomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Přikladl

2,0 g surového 4-methyl-7-chloroxalylaminokumarinu se suspenduje ve 30 ml methanolu a k této suspenzi se po Částech přidá celkem 0,4 g natriumborhydridu. Reakčni směs se nechá míchat 24 hodin při teplotě místnosti, potom se přikape 10 ml vody, produkt se odfiltruje a suspenduje se ve 30 ml 5% vodného roztoku triethanolaminu. Směs se míchá 30 minut, potom se znovu zfiltruje a zbytek na filtru se promyje vodou. Získá se 4-methyl-7-hydroxyaeetylaminokumarin o teplotě tání 252 až 254 °C.

Výchozí látku lze vyrobit například následujícím způsobem:

1,75 g 4-methyl-7-aminokumarinu se rozpustí ve.směsl 30 ml methylformamidu a 1,1 g triethylaminu a k tomuto roztoku se přikape '1,2 g oxalylchloridu. Směs se míchá přes*noc, potom se odpaří za sníženého tlaku k suchu, zbytek se promyje toluenem a vysuší se ve vakuové sušárně. Získá se asi 2,0 g surového 4-methyl-7-chloroxalylaminokuraarinu, který je možno používat bez dalšího čištění.

Analogicky lze vyrobit též další sloučeniny spadající do rozsahu předmětu vynálezu.

Příklad «2

Tablety, které obsahují 0,1 g 7-hydroxyacetylamino-4-methylkumarinu, se připraví následujícím způsobem:

Složení (pro 1 000 tablet):

7-hydroxyacetylamino-4-methylkumarin 100 g laktóza 50 g pšeničný škrob 73 g koloidní kyselina křemičitá 13 g hořečnatá sůl kyseliny stearové 2 g mastek 12 g voda podle potřeby

7-hydroxyacetylamino-4-methylkumarin se smísí s jedním dílem pšeničného škrobu, laktózou a s koloidní kyselinou křemičitou a smšs se proseje sítem. Další díl pšeničného škrobu se zmazovatí pomocí pětinásobného množství vody na vodní lézni a shora uvedená prášková směs se prohněte s tímto zmazovatělým škrobem, až vznikne slabě plastická hmota. Plastická hmota se protlačí sítem o velikosti otvorů asi 3 mm, vysuší se a získaný suchý granulát se znovu protluče sítem. Potom se přimísí zbývající pšeničný škrob, mastek a hořečnatá sůl kyseliny stearové a získaná směs se slisuje na tablety o hmotnosti 0,25 g (opatřené rýhou).

Příklad 3

Kapsle obsahující asi 25 mg účinné látky podle vynálezu, vhodné k insulfaci, se mohou vyrobit například o následujícím složení:

účinná látka, například 4-methyl-7-hydroxyacetylaminokumarin 25 mg laktóza, jemně rozemletá 25 mg

Výroba:

Účinná látka a laktóza se důkladně promísí,. Získaný prášek.se potom proseje sítem a plní se po částech vždy po 50 mg do 1 000 želatinových kapslí.

Claims

1. Způsob výroby nových derivátů benzopyranu obecného vzorce I

9 R,

R-C-N—Ph (I) v němž

R znamená hydroxymethylovou skupinu,

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkýlovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupiňou nebo/a halogenem,

X znamená skupinu vzorce -CO-CR,=CR₂-, ve které

Rj a R₂ znamenají nezávisle na sobě vodík, alkenoylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupiňou nebo/a halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, alkýlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupiňou nebo/a halogenem substituovaný fenylový nebo pyridylový zbytek nebo znamenají společně 3- až 5členný alkylenový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku a

R₂ může znamenat také hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylem s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupiňou nebo/a halogenem substituovanou benzoyloxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a

Rj znamená vodík nebo alkýlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, , I

11 202084 ve volné formě nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce Π ' o

R— C-NR₃—Ph ^(II) ^ΧχΟ ’ v němž

Ph, R, a X mají shora uvedené významy, a

R* znamená zbytek převeditelný redukci na žádanou hydroxymethylovou skupinu, nebo její soli redukuje skupina R' ná hydroxymethylovou skupihu, načež se popřípadě takto získaná sloučenina přemění na jinou sloučeninu obecného vzorce X nebo/a získaná solitvorná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž R' znamená popřípadě hydratovanou formylovou skupinu nebo popřípadě ve formě soli nebo ve formě halogenidu nebo v esterové formě přítomnou karboxyskupinu.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se redukce provádí hydridem sodnoboritým, boranem, natriumanilinoborhydridem nebo katalyticky aktivovaným vodíkem.

4. Způsob podle bodu 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž

R' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2,

Ph znamená skupinu R-CO-NR-j- obsahující popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou

1,2-fenylenovou skupinu,

X, znamená skupinu -ΟΟ-CR^CRg-, ve které

R, a Hg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno déle, substituovanou fenylovou nebo pyrídylovou skupinu nebo společně představují tri-, tetra- nebo pentamethylenovou skupinu a

Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

Rj zněmená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atoaiy uhlíku, přičemž jako substituenty fenylové skupiny, 1,2-fenylenové skupiny ve významu Ph a pyridylové skupiny přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a hydroxyskupina.

5. Způsob podle bodu 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorce II, v němž

R* má význam uvedený v bodě 1 nebo 2,

Ph znamená skupinu -R-CO-NH- obsahující, popřípadě jak uvedeno dále, substituovanou

1,2-fenylenovou skupinu a

X znamená skupinu -CO-CRpCRg-, ve které

Rj a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno děle, substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinu a

Rg může znamenat také hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ znamená vodík, a jako substituenty fenylové, 1,2-fenylenové skupiny Ph a pyridylové skupiny přicházejí v úvahu alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogen.

6. Způsob 'podle bodu 1 nebo 3, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce la »2

HOCHj—C—NH—Ph’ *í (la) v němž

Ph' znamená skupinu R_Q-CO-NH- obsahující, navíc p'opřípadě jak uvedeno dále, substituovanou

1,2-fenylenovou skupinu,

R,' znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě, jak uvedeno dále, substituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu a

Rg má význam uvedený pro symbol R( nebo znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přiěemž jako substituenty přídavně substituované 1,2-fenylenové skupiny Ph' a substituovaného fenylového a pyridylového zbytku R,' nebo/a Rg přicházejí v úvahu alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina β 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogen, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tlm, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce 11a

R' (Ila) v němž

R' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2,

Ph', R( a Rg mají shora uvedené významy, nebo její soli.

7. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ib

Rí hoch₂—c—

NH—Ph’ (lb) *2 v němž

Ph’ znamená skupinu R_Q-C0-NH- obsahující v některé z volných poloh popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou 1,2-fenylenovou skupinu,

R( znamená vo<}ík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a

R( a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu sl až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce lib

O v němž

Ph', R( a Rg mají shora uvedený význam, a

R' má význam uvedený v bodu 1 nebo 2, nebo soli této sloučeniny.

8. Způsob podle bodu 1 nebo 3, k výrobě derivátů benzopyranu obecného vzorce Ič (lc) v němž jeden ze zbytků Rg a R? znamená skupinu vzorce HOCHg-CO-NH-, a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ a R^ znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tim, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce Πβ (lle) v němž má význam symbolu R-j nebo znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ má význam symbolu R^ nebo znamená alkanoylovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku a jeden ze zbytků Rg a R^ znamená skupinu R'-CO-NH-, kde

R' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, a druhý znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její solí,

9. Způeob podle jednoho^ z bodů 1 až 3, k výrobě 4-methyl-7-hydroxyacetylaminokumarinu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž R' má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, Rj znamená vodík, skupina B'-C(=O)-NH- je v p-poloze ke skupině X a Ph není navíc substituován, a R₁ znamená vodík a Rg znamená methylovou skupinu.