JPS5993041A - 有機化合物及びその製薬上の用途 - Google Patents
有機化合物及びその製薬上の用途Info
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- JPS5993041A JPS5993041A JP58196925A JP19692583A JPS5993041A JP S5993041 A JPS5993041 A JP S5993041A JP 58196925 A JP58196925 A JP 58196925A JP 19692583 A JP19692583 A JP 19692583A JP S5993041 A JPS5993041 A JP S5993041A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物、それを含む製薬学的組成物及びそ
の薬剤としての用途に関する。
の薬剤としての用途に関する。
本発明の化合物は下式■
< 1HL式中R1は水素又はC工〜6 アルキル・R
2は水素、Cアルキル又はC3〜6アルケニル、×1〜
6 及びYは夫々酸素、イオウ、スルフィニル又はスルホニ
ル、nは数値λ〜乙、及び2は/H〜テトラゾール=j
−イル、/H−テトラゾール−j−イルチオ、/H−テ
トラゾール−j−イルスルフィニル、/H−テトラゾー
ル−j−イルスルホニル、シアノ又はチオシアノである
が世しXとYとが共に酸素である場合には2は/H−テ
トシゾールーj−イルチオ、7ト1−テトラゾール−j
−イルスルフィニル、/H−テトラゾール−J−−(ル
スルホニル又はチ万シアノである)を有する化合物;並
びにそれらの塩類である。
2は水素、Cアルキル又はC3〜6アルケニル、×1〜
6 及びYは夫々酸素、イオウ、スルフィニル又はスルホニ
ル、nは数値λ〜乙、及び2は/H〜テトラゾール=j
−イル、/H−テトラゾール−j−イルチオ、/H−テ
トラゾール−j−イルスルフィニル、/H−テトラゾー
ル−j−イルスルホニル、シアノ又はチオシアノである
が世しXとYとが共に酸素である場合には2は/H−テ
トシゾールーj−イルチオ、7ト1−テトラゾール−j
−イルスルフィニル、/H−テトラゾール−J−−(ル
スルホニル又はチ万シアノである)を有する化合物;並
びにそれらの塩類である。
上式Iにおいて2がシアノ又はチオシアノである化合物
即ち1醸化合物以1iの他の化合物の製造の際の中間物
I分陰けば醸成1の化合物は有用な製薬学的諸性質を具
えている。該化合物は就中ぜんそくを含む即時型過敏症
の予防的及び治療的処置並びにぜんそく持続状態の沈静
化に使用されることが示されている。
即ち1醸化合物以1iの他の化合物の製造の際の中間物
I分陰けば醸成1の化合物は有用な製薬学的諸性質を具
えている。該化合物は就中ぜんそくを含む即時型過敏症
の予防的及び治療的処置並びにぜんそく持続状態の沈静
化に使用されることが示されている。
式1をもつ化合物の特別なグループは該式中R1が水素
又はCエル6アルギル R2が水素、Cエル6アルキル
又はC3〜6アルケニル、X 及(J Y カ9〈々酸
素又はイオウ、nが一〜乙、及びZがCN或は/H−テ
トラゾール−j−イルであるが担しXとYとは共に酸素
であり得ない化合物である。
又はCエル6アルギル R2が水素、Cエル6アルキル
又はC3〜6アルケニル、X 及(J Y カ9〈々酸
素又はイオウ、nが一〜乙、及びZがCN或は/H−テ
トラゾール−j−イルであるが担しXとYとは共に酸素
であり得ない化合物である。
本発明の化合物の更に他のグルーン0は醸成(1)中R
1が水素又はCアルキル、R2が水素、1〜6 C□〜6アルキル又Cアルケニル、x及びYが3〜6 夫々酸素、イオウ、スルフィニル又ハスルホニル、nが
2〜乙、及びZが/H−テトラゾール−よ−イル、/H
−テトラゾール−3−イルチオ、/H−fト5ゾール−
j−イルスルフィニル、/H−テトラゾール−オーイル
スルホニル、シアノ又はチオシアノであるが世しXとY
とが人々1つ素或はイオウである場合には2は/H−テ
トラゾール−5−イルチオ、/H−テトラゾール−3−
−イルスルフィニル、/ H−rl−レゾール−3−−
イルスルホニル又はチオンアノである化合物である。
1が水素又はCアルキル、R2が水素、1〜6 C□〜6アルキル又Cアルケニル、x及びYが3〜6 夫々酸素、イオウ、スルフィニル又ハスルホニル、nが
2〜乙、及びZが/H−テトラゾール−よ−イル、/H
−テトラゾール−3−イルチオ、/H−fト5ゾール−
j−イルスルフィニル、/H−テトラゾール−オーイル
スルホニル、シアノ又はチオシアノであるが世しXとY
とが人々1つ素或はイオウである場合には2は/H−テ
トラゾール−5−イルチオ、/H−テトラゾール−3−
−イルスルフィニル、/ H−rl−レゾール−3−−
イルスルホニル又はチオンアノである化合物である。
これらの化合物で好適なものはXとYとが大々酸素又は
イオウであって2が/H−テトシゾールーーダーイルチ
オ、/H−テ1ラゾールーj−イルスルフ(= ル、/
t(−7トy 7”−ルーJ−−(ルスルホニル又は
チオシアノである化1′−X−物であ、b00戎1にお
いて用語°CアルーVル”割は例1〜6 えばメチル、エチル、7°口ピル、イソグ「1ビ゛ル及
び第三級グチルを包含し、’C’/’ルクーニル13〜
6 は例えばアリル、イノ70ロイニル、プデニル、イソグ
チニル及び3−ノアルー2−グチニルを?括含する。
イオウであって2が/H−テトシゾールーーダーイルチ
オ、/H−テ1ラゾールーj−イルスルフ(= ル、/
t(−7トy 7”−ルーJ−−(ルスルホニル又は
チオシアノである化1′−X−物であ、b00戎1にお
いて用語°CアルーVル”割は例1〜6 えばメチル、エチル、7°口ピル、イソグ「1ビ゛ル及
び第三級グチルを包含し、’C’/’ルクーニル13〜
6 は例えばアリル、イノ70ロイニル、プデニル、イソグ
チニル及び3−ノアルー2−グチニルを?括含する。
上式IにおいてRがCアルキルであるこ1〜0
とが好ましい。好適なRはCアルキルであ1〜6
す、好適なXは酸素又はイオウであり、好適なYはイオ
ウである。更に好適である場合にnはλ〜≠である。従
って本発明に従う特に好適な製薬上の化合物は式1 知
:eいてR1がCアルキル、]−・−一4 R2がC□〜6アルキル、Xが師:ζ又はイオウ、Yが
イオウ、nが2戎は3であり2が/ト1−テトラゾール
ー5−イル又は/H−テトラゾール−ターイルチオであ
る化合物;及びそれらの製薬掌上許容可能塩類である。
ウである。更に好適である場合にnはλ〜≠である。従
って本発明に従う特に好適な製薬上の化合物は式1 知
:eいてR1がCアルキル、]−・−一4 R2がC□〜6アルキル、Xが師:ζ又はイオウ、Yが
イオウ、nが2戎は3であり2が/ト1−テトラゾール
ー5−イル又は/H−テトラゾール−ターイルチオであ
る化合物;及びそれらの製薬掌上許容可能塩類である。
特に製薬上有用な化合物の!;「は下式((旦し上式中
R1はCアルキル、R2はC工〜61〜6 アルキル、nは!又は3である)をもつ化合物;並びに
それらの製薬学士許容iJ能塩類である。特別に有用な
更に他のグループの化合物は下式(但し上式中R1、R
2及びnは前定忙べと同様の意味を有する)をもつ化合
物;並びにそれらの製薬掌上許容可能塩類である。
R1はCアルキル、R2はC工〜61〜6 アルキル、nは!又は3である)をもつ化合物;並びに
それらの製薬学士許容iJ能塩類である。特別に有用な
更に他のグループの化合物は下式(但し上式中R1、R
2及びnは前定忙べと同様の意味を有する)をもつ化合
物;並びにそれらの製薬掌上許容可能塩類である。
式Iの化合物がテトラゾリル、テトラゾリルチオ、テト
ラゾリルスルフィニル又はテトラゾリルスルホール基を
有する場合、又は醸成1の化合物が成るfL!+のl”
R1性間換基を有する場合には塩基添加塩酸を製造し得
るものであって該塩類も本発明の一部を構成する。該塩
類の例は水酸化アンモニウム及びアルカリ並びにアルカ
リ土類金踊水1−硬化物からみちびかれる塩類、炭酸塩
及び重炭酸塩並びに脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジ
アミン並びにヒドロ4′ジアルキルアミンからみちびか
れる塩類である。該塩類型費に特に有用である塩基は水
酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重度1ンナトリウム
、水i化カル/ウム、メチルアミン、ノエチルアミン、
エチレンジアミン、シクロヘギシルアミン及びエタノー
ルアミンである。カリウム塩型及びツートリウム塩型は
特に好適である。
ラゾリルスルフィニル又はテトラゾリルスルホール基を
有する場合、又は醸成1の化合物が成るfL!+のl”
R1性間換基を有する場合には塩基添加塩酸を製造し得
るものであって該塩類も本発明の一部を構成する。該塩
類の例は水酸化アンモニウム及びアルカリ並びにアルカ
リ土類金踊水1−硬化物からみちびかれる塩類、炭酸塩
及び重炭酸塩並びに脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジ
アミン並びにヒドロ4′ジアルキルアミンからみちびか
れる塩類である。該塩類型費に特に有用である塩基は水
酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重度1ンナトリウム
、水i化カル/ウム、メチルアミン、ノエチルアミン、
エチレンジアミン、シクロヘギシルアミン及びエタノー
ルアミンである。カリウム塩型及びツートリウム塩型は
特に好適である。
・ji!4 、%掌上許容可能の添加塩以外の池の塩類
例えばピクリン酸又は修酸の塩も又本発明の範囲に包含
されるがそれらは本化合物の純化の際の中間物として役
立つか又は他の44薬学上許各可能塩類製造の際の中間
体として役立つが或は遊雛形化合物の同定、特性化もし
くは純化のために有用であるからである。
例えばピクリン酸又は修酸の塩も又本発明の範囲に包含
されるがそれらは本化合物の純化の際の中間物として役
立つか又は他の44薬学上許各可能塩類製造の際の中間
体として役立つが或は遊雛形化合物の同定、特性化もし
くは純化のために有用であるからである。
本発明の製綿学的化合物はZがCN又はSCNである′
式1の化合物とアジドとを反応させること1X&’CF
C又I;l)YMスルフィニル喫ハスルホニルであるか
又は2がテトラゾリルスルフィニルもしくはテトラゾリ
ルスルボニルである場合にはイ1テ意に次工程で酸化を
行うことがら成る方法によってiPI造され得る。
式1の化合物とアジドとを反応させること1X&’CF
C又I;l)YMスルフィニル喫ハスルホニルであるか
又は2がテトラゾリルスルフィニルもしくはテトラゾリ
ルスルボニルである場合にはイ1テ意に次工程で酸化を
行うことがら成る方法によってiPI造され得る。
・1・発明の製造方法を好ましくは有機溶剤例えば極性
ヲモつ中性溶剤例えばノメチルポルノ・アミトノ中で7
114度範囲!j〜/30℃で行うことが適切である。
ヲモつ中性溶剤例えばノメチルポルノ・アミトノ中で7
114度範囲!j〜/30℃で行うことが適切である。
使用するアジドは例えばアルカリ金属アジド′であるこ
とが可能であってアルカリ金料アジド例えばアジ化ナト
リウムと塩仕アンモニウムとの組合せが特に便利である
ことが発明者により見出さ77、た。
とが可能であってアルカリ金料アジド例えばアジ化ナト
リウムと塩仕アンモニウムとの組合せが特に便利である
ことが発明者により見出さ77、た。
得られた化合物においてイオウ原子をスルフィニル基二
〇
1
一
へ転化させたい場合にはこの目的のための慣用試薬のひ
とつを使用し得るものであって穏和なy′?、O止剤例
えばメタノール中過酸化水素又は水性アルコール中アル
カリ金属過ヨシ化物の使用が特に便利であり、!夕℃乃
至反応混合物の六′(温湿度のi相聞の温度下に反応を
行うことが一般である。スルホニル基: 1 S− I をイfする化合物の場合にはより一そう強力なQ止剤例
えばffi!= 酸中過、“iり化水素又はメタノール
中メタク0口過安息香mを使用せねばならず、反応を、
2j〜)00℃の1品度で行う。
とつを使用し得るものであって穏和なy′?、O止剤例
えばメタノール中過酸化水素又は水性アルコール中アル
カリ金属過ヨシ化物の使用が特に便利であり、!夕℃乃
至反応混合物の六′(温湿度のi相聞の温度下に反応を
行うことが一般である。スルホニル基: 1 S− I をイfする化合物の場合にはより一そう強力なQ止剤例
えばffi!= 酸中過、“iり化水素又はメタノール
中メタク0口過安息香mを使用せねばならず、反応を、
2j〜)00℃の1品度で行う。
式1において2がCN又はSCNである化合物は弐亘
■化合物を式11J
[([4L式中R1及びR2は剪定給の通り、2はON
又はSCN、A及びBのうちのひとつはOH或はSHテ
アッて池4:i−X (CH2)、 X’ (但しX′
は離脱基である)である〕の化合物と縮合させることに
より製造され得る。
又はSCN、A及びBのうちのひとつはOH或はSHテ
アッて池4:i−X (CH2)、 X’ (但しX′
は離脱基である)である〕の化合物と縮合させることに
より製造され得る。
即ち例えばXが酸素でYがイオウであるシアノ及びチオ
シアノ中間体化合物は例えば下記反応式(復し式中R1
、R2及びnは剪定i(の通り、2はCN又はSCN
、 X’ は離脱基例えばハロヶ8ン特にシュウ素又は
塩素である)に従って製造され得る。この反応を不活性
有機溶剤中で塩基の存在下例、t!fジメチルホルムア
ミド中水素化ナトリウムX G;J 無氷炭eナトリウ
ムとメデルエテルヶトンノ存在下で好ましくは昇温例え
ばよ0℃乃至速流温度の下で行い得る。
シアノ中間体化合物は例えば下記反応式(復し式中R1
、R2及びnは剪定i(の通り、2はCN又はSCN
、 X’ は離脱基例えばハロヶ8ン特にシュウ素又は
塩素である)に従って製造され得る。この反応を不活性
有機溶剤中で塩基の存在下例、t!fジメチルホルムア
ミド中水素化ナトリウムX G;J 無氷炭eナトリウ
ムとメデルエテルヶトンノ存在下で好ましくは昇温例え
ばよ0℃乃至速流温度の下で行い得る。
式1vの化合物は公知であるけれども当業界周知方法に
より公知化合物から製造され得る。式■の化合物は例え
ば≠−シアノフェノールから蝮数糸の反応により、製造
され得る。即ちこの反応は≠−シアンフェノールとジア
ルキルチオカルバモイルハライドとの反応にもとづき〇
−置換−N、N−ノエチルチオカルバメートを作り、こ
れを亜鉛と加熱して対応するS−置換化合物を与えるこ
とにより先ず弘−メルカグトベンゾニトリルELJ造す
ることを含む。昇温下に塩基と処理して≠−メルカゾト
ペンゾニトリルを与える。≠−メルヵン’トペンゾニト
リル製造の反応順序を下式によって例示し得る: ↓ CN H 得られたグーメルカブトベンゾニトリルヲ次に式X’
(CH2)nX″(出しX” は離脱基例えばへロケ゛
ン原子である)をもつ適宜の試JJjと下式のように反
応させ得る: N 式1においてXとYとが共に酸素又はイオウであるか又
はXがイオウでYが酸素であるシアノ又はチオシアノ中
間体化合物を製造したい場合には上記と類似する製造技
法を使用し得る。
より公知化合物から製造され得る。式■の化合物は例え
ば≠−シアノフェノールから蝮数糸の反応により、製造
され得る。即ちこの反応は≠−シアンフェノールとジア
ルキルチオカルバモイルハライドとの反応にもとづき〇
−置換−N、N−ノエチルチオカルバメートを作り、こ
れを亜鉛と加熱して対応するS−置換化合物を与えるこ
とにより先ず弘−メルカグトベンゾニトリルELJ造す
ることを含む。昇温下に塩基と処理して≠−メルカゾト
ペンゾニトリルを与える。≠−メルヵン’トペンゾニト
リル製造の反応順序を下式によって例示し得る: ↓ CN H 得られたグーメルカブトベンゾニトリルヲ次に式X’
(CH2)nX″(出しX” は離脱基例えばへロケ゛
ン原子である)をもつ適宜の試JJjと下式のように反
応させ得る: N 式1においてXとYとが共に酸素又はイオウであるか又
はXがイオウでYが酸素であるシアノ又はチオシアノ中
間体化合物を製造したい場合には上記と類似する製造技
法を使用し得る。
本発明の化合物は桑理活性をもち前記の3種試−ヱ法に
より証明される通りのロイコトリエン作用(Ieuko
triene action )に対する阻止剤である
:試験法(a)シルト法(5child 、 / 9’
l−78rit、 J。
より証明される通りのロイコトリエン作用(Ieuko
triene action )に対する阻止剤である
:試験法(a)シルト法(5child 、 / 9’
l−78rit、 J。
Pharm、 、2 、 / 5)7−20乙)に従う
濃度1o−s。
濃度1o−s。
ng におけるモルモット回腸分節に対するインビト
ロ試験法(不文の賭例中の薬理学的化合物は70−4モ
ル以下のめ度においてLTDll−にχ・]シIC5o
?i:示した) ; (b)オステン及び1゛ラセ゛ン
(Au5ten and Drazen /り74’
J、 Cl1n。Invest。
ロ試験法(不文の賭例中の薬理学的化合物は70−4モ
ル以下のめ度においてLTDll−にχ・]シIC5o
?i:示した) ; (b)オステン及び1゛ラセ゛ン
(Au5ten and Drazen /り74’
J、 Cl1n。Invest。
33:/乙7ター/乙了夕)に従う血管内投与Q O,
0、!;pg −3−、Om9 / ”;)におけるモ
ルモット肺り能に関するイ/ビポ試験法;及び(C)投
与量、2J−〜!Oθ■/に9における変改2ヘルクス
ハイマー(Hsrx−1]eimer ) ’試験法。
0、!;pg −3−、Om9 / ”;)におけるモ
ルモット肺り能に関するイ/ビポ試験法;及び(C)投
与量、2J−〜!Oθ■/に9における変改2ヘルクス
ハイマー(Hsrx−1]eimer ) ’試験法。
該1ヘルクス・・イブ−1試験法はモルモットに起るア
レルギー性の気管支ケイレンにもとづくものであって該
症状はヒトのぜんそく発作と極めてよく類似する。気管
支ケイレンを起す媒介物質は’ ll’?−作させたヒ
トのμυ組m1に対し抗原で挑戦した時に放出される物
質と著しく類似する0本発明の化合物を使用した改良実
験において抗原による挑戦の3θ分間前に0.夕Tn9
/に9の鼠のヒスタミン拮抗桑即ちメビラミン(rne
pyramt ne)を動物の腹腔内に予め注射した。
レルギー性の気管支ケイレンにもとづくものであって該
症状はヒトのぜんそく発作と極めてよく類似する。気管
支ケイレンを起す媒介物質は’ ll’?−作させたヒ
トのμυ組m1に対し抗原で挑戦した時に放出される物
質と著しく類似する0本発明の化合物を使用した改良実
験において抗原による挑戦の3θ分間前に0.夕Tn9
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pyramt ne)を動物の腹腔内に予め注射した。
この改良処置にヨリ、ロイコトリエン効果をよく顕示す
るヒヌタミン効果を遮蔽(mask ) t、てしまう
。本発明の化合物は又ハアベイ及びオスボ/[Harv
ey andOsborne Journal of
Pharmacological Methodsゾ、
/≠7−/J−,!;(、/〕ど3)〕の記載による試
験におけるロイコトリエフ作用によって示された通りの
ロイコトリエン形成をも阻止する。
るヒヌタミン効果を遮蔽(mask ) t、てしまう
。本発明の化合物は又ハアベイ及びオスボ/[Harv
ey andOsborne Journal of
Pharmacological Methodsゾ、
/≠7−/J−,!;(、/〕ど3)〕の記載による試
験におけるロイコトリエフ作用によって示された通りの
ロイコトリエン形成をも阻止する。
従って本発明4の化合物Gよロイコトリエンが関係する
病気の処置において治療のために使/7Jされる。
病気の処置において治療のために使/7Jされる。
該病気は即時型過敏症、肺の糸のアレルギー反応を包括
し、ロイコ) リエンは気管支ケイレンの原因となる媒
介物質であると考えられるが、該気管支ケイレンはアレ
ルギー性肺疾患例えば外因性ぜんそく及び産資ぜんそく
例えば農夫肺(Farmerslung )及びピノ
ヨンファンシエ肺(PigeonFanciars l
ur+g )に起り、又急性或は慢性Bk染注性疾患関
連する池の炎症・1′L疾患例えばアl/ルギー性皮R
?疾7Φ、・1奴位性及び異所性湿疹、乾せん、接触性
過敏症及び血管神経性(血管系をおかす神経病にもとづ
く)浮腫、気管支炎及びのう胞)・1L線維症並びにリ
ュウマチ熱に起るものである。
し、ロイコ) リエンは気管支ケイレンの原因となる媒
介物質であると考えられるが、該気管支ケイレンはアレ
ルギー性肺疾患例えば外因性ぜんそく及び産資ぜんそく
例えば農夫肺(Farmerslung )及びピノ
ヨンファンシエ肺(PigeonFanciars l
ur+g )に起り、又急性或は慢性Bk染注性疾患関
連する池の炎症・1′L疾患例えばアl/ルギー性皮R
?疾7Φ、・1奴位性及び異所性湿疹、乾せん、接触性
過敏症及び血管神経性(血管系をおかす神経病にもとづ
く)浮腫、気管支炎及びのう胞)・1L線維症並びにリ
ュウマチ熱に起るものである。
′/I−光明の化合物を種々の径路によ「〕、例えば経
口的に又は直腸へ投与され、吸入により、局所的成は非
経口的に、例えば注射により投与され、本化合物は1.
゛v期学的組成物の形状で/、j5用さノア、ることが
曹通である。該q11成物は本発明の一部を11゛4成
しjijl桑業界周知の方法でマ]スリ造され製綿宇土
許容可能希釈剤又は担体と相合(てて不発1!IJの活
性化合物の少くどもひとつ全一般に含む。本発明の組成
物の県(/(jに当りJi−n常〜は活性r−分を押体
と混合ずろか又は押体UCより希釈し及び(又は)例え
ばカプセル、−vノーr(小袋ン、紙袋又はその池の容
r+’fの刀」状であってもよい担体の中に密封する。
口的に又は直腸へ投与され、吸入により、局所的成は非
経口的に、例えば注射により投与され、本化合物は1.
゛v期学的組成物の形状で/、j5用さノア、ることが
曹通である。該q11成物は本発明の一部を11゛4成
しjijl桑業界周知の方法でマ]スリ造され製綿宇土
許容可能希釈剤又は担体と相合(てて不発1!IJの活
性化合物の少くどもひとつ全一般に含む。本発明の組成
物の県(/(jに当りJi−n常〜は活性r−分を押体
と混合ずろか又は押体UCより希釈し及び(又は)例え
ばカプセル、−vノーr(小袋ン、紙袋又はその池の容
r+’fの刀」状であってもよい担体の中に密封する。
担体が希釈剤として使用される場合に希釈剤ζ1固体、
半固体又は液状物質であってよく、これらは媒質、付形
剤又は活性成分の媒体として作用する。即ち本組成物は
錠剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤(レンズ型力!
セル剤)、エリキ/ル剤、懸濁物、固体として又は液状
媚体中のエロゾル剤、活性化合物の例えば10重但チ未
満を含む軟膏、軟質又は硬質セ゛2テンヵグセル剤、坐
剤、注射液及び懸濁液並びに滅菌包装粉剤の形状であり
得る、吸入による投与のための特別な形の販売品はエロ
ゾル、1[t!露器及び蒸発器を包含する。
半固体又は液状物質であってよく、これらは媒質、付形
剤又は活性成分の媒体として作用する。即ち本組成物は
錠剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤(レンズ型力!
セル剤)、エリキ/ル剤、懸濁物、固体として又は液状
媚体中のエロゾル剤、活性化合物の例えば10重但チ未
満を含む軟膏、軟質又は硬質セ゛2テンヵグセル剤、坐
剤、注射液及び懸濁液並びに滅菌包装粉剤の形状であり
得る、吸入による投与のための特別な形の販売品はエロ
ゾル、1[t!露器及び蒸発器を包含する。
適当な担体のいくつかの例はラクトース、アキストロー
ス、ンユクロース、ノルヒトール マニトール、)′ン
グン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギンft
t j方、トラガン)・、ゼラチン、シロツプ、メチル
セルロース、メチル−及ヒデロビルーヒドロキンベンゾ
エート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油
である。不発+1jJの組成物は業界周知の通り、…者
に投与された彷に活性成分が速かに、又は速かでなく、
或は遅延して放出されるように処方され得る0 絹ノ瓦物を単−投与形に処方する場合には各屯−投り、
形は活’i′l成分ノ3゛〜夕00 rn9、ij?
)31J ニはlj〜、、200 IIノを名むことが
好適である。用語1卑−投与ノに1は患者及び動物しζ
苅する一個分投与に適切な物j・X的に不J字庇の単位
奈意林し、各中位は、新装の層上学的担体と組合せられ
fツr′I′Jの治療効果を奏するように計算された予
定量の7iFi性物質を含む。
ス、ンユクロース、ノルヒトール マニトール、)′ン
グン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギンft
t j方、トラガン)・、ゼラチン、シロツプ、メチル
セルロース、メチル−及ヒデロビルーヒドロキンベンゾ
エート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油
である。不発+1jJの組成物は業界周知の通り、…者
に投与された彷に活性成分が速かに、又は速かでなく、
或は遅延して放出されるように処方され得る0 絹ノ瓦物を単−投与形に処方する場合には各屯−投り、
形は活’i′l成分ノ3゛〜夕00 rn9、ij?
)31J ニはlj〜、、200 IIノを名むことが
好適である。用語1卑−投与ノに1は患者及び動物しζ
苅する一個分投与に適切な物j・X的に不J字庇の単位
奈意林し、各中位は、新装の層上学的担体と組合せられ
fツr′I′Jの治療効果を奏するように計算された予
定量の7iFi性物質を含む。
木兄「す」の活性化合物は広い」y!−j、1代範囲シ
こわたり奏効し、1タリえは7日当り枝l−1−鑓は7
jii常0.3−〜300・〃り/ゆの範囲にあり、成
人の治療には通常j〜/θQ hbg / layであ
る。GJJLども水比合物の実際役ij、 、+:Lは
治療を受ける条f’L、ノン与すべき化イ゛、物の選択
及び役!j方法のI1択を含むi丙切な状況!IIJ断
において医師によ−)で決定ごれることが理)I昏され
よう。
こわたり奏効し、1タリえは7日当り枝l−1−鑓は7
jii常0.3−〜300・〃り/ゆの範囲にあり、成
人の治療には通常j〜/θQ hbg / layであ
る。GJJLども水比合物の実際役ij、 、+:Lは
治療を受ける条f’L、ノン与すべき化イ゛、物の選択
及び役!j方法のI1択を含むi丙切な状況!IIJ断
において医師によ−)で決定ごれることが理)I昏され
よう。
従って上記の投与は+1iii i2jは本)Jd明の
範囲を16(定す2)ために企図されたものではない。
範囲を16(定す2)ために企図されたものではない。
以Fの、1)1例は不発1すJの例示である。
例 /
(i)0−(≠−/アノフェニル)−「汎N−ノlテル
チオカルパメート グーンアノフェノール(3’Z 3− jj ) 、b
;ギ酸カリウム(7JJ’g)、ノメテルチオカルパモ
イlレクo II ト(7,2,9g) &び乾燥ア→
こトン(/l)の混合物を室1:lAでd時間1豊拌し
てがら/乙時間3資流加熱した〔Nevman and
Karnes J、O,C,3/ 、 3りg。
チオカルパメート グーンアノフェノール(3’Z 3− jj ) 、b
;ギ酸カリウム(7JJ’g)、ノメテルチオカルパモ
イlレクo II ト(7,2,9g) &び乾燥ア→
こトン(/l)の混合物を室1:lAでd時間1豊拌し
てがら/乙時間3資流加熱した〔Nevman and
Karnes J、O,C,3/ 、 3りg。
(/9乙乙)6照〕。
反ルぶ1昆合物を冷やし、水(3))中へ′ft人し3
0分間激しく攪拌した。固体物υIをテi喝して集め、
焼紡物上で水洗し具空乾1h′!すると灰白色固体の!
l【ν品、融点/J、2〜7.23℃、を与えた。
0分間激しく攪拌した。固体物υIをテi喝して集め、
焼紡物上で水洗し具空乾1h′!すると灰白色固体の!
l【ν品、融点/J、2〜7.23℃、を与えた。
(ii)S−(≠−シアノフェニル) −p、r、N−
ツメチルチオカルバメート □ 上記の工程(」)の螺品(夕i、og)をチノ素気流中
で毛状亜鉛と共に220℃に3時間加熱した。
ツメチルチオカルバメート □ 上記の工程(」)の螺品(夕i、og)をチノ素気流中
で毛状亜鉛と共に220℃に3時間加熱した。
粗製品を再結(CCl4/ヘギサン、)すると純白色町
状晶、融点/10℃、をq−えた。
状晶、融点/10℃、をq−えた。
(liD 41−メルカプトベンゾニトリル上記の工
程(11)の製品(3I3g)をエタノール性弘チ水酸
化カリウム溶液C720fnりと共にノ時間茹流加熱し
た。
程(11)の製品(3I3g)をエタノール性弘チ水酸
化カリウム溶液C720fnりと共にノ時間茹流加熱し
た。
エタノールを蒸発して除き、残留物を水に懸濁しλモル
塩fq6でロジ性化した。得られた沈殿を濾過して集め
乾燥すると表記化合物を41¥黄色固体、融点約60℃
、として与えた。
塩fq6でロジ性化した。得られた沈殿を濾過して集め
乾燥すると表記化合物を41¥黄色固体、融点約60℃
、として与えた。
(iV)3−(4’−シアノフェニルチオ)−/−クロ
ロゾロノをン ≠−メルカグトペンゾニトリル(io、oog)、炭酸
カリウム(30,乙7g)及び乾燥アセトン(ioot
、t)の還流加熱中のPヒ濁物Vこ対し/−ブロモ−3
−10ロプロ・やン(/ /、67g)を加え更に3時
間還流加熱を続けた。この段階でプロモクロログロパン
の追加量(乙g)を加えてから更に/乙時間ゴ〜を流加
熱を続けた。
ロゾロノをン ≠−メルカグトペンゾニトリル(io、oog)、炭酸
カリウム(30,乙7g)及び乾燥アセトン(ioot
、t)の還流加熱中のPヒ濁物Vこ対し/−ブロモ−3
−10ロプロ・やン(/ /、67g)を加え更に3時
間還流加熱を続けた。この段階でプロモクロログロパン
の追加量(乙g)を加えてから更に/乙時間ゴ〜を流加
熱を続けた。
反応混合物を真空下に蒸発し残留物に水(100mt
)を加えて攪拌してからツク00メタンC2×100.
、l)で抽出し、抽出物分乾燥し蒸発して黄色油状物を
与えた1、粗油状物をビグ口(Vigreux )コラ
ム上で蒸留し沸点/乙0°10.≠mmHg のフラ
クションを集めて無色油状ルリ品を生成させ、これを放
置して結晶化させた。
)を加えて攪拌してからツク00メタンC2×100.
、l)で抽出し、抽出物分乾燥し蒸発して黄色油状物を
与えた1、粗油状物をビグ口(Vigreux )コラ
ム上で蒸留し沸点/乙0°10.≠mmHg のフラ
クションを集めて無色油状ルリ品を生成させ、これを放
置して結晶化させた。
(V) 1l−−[3−(1I−−アセチル−3−ヒ
ドロキシ−2−fロビルフエノキシ)fロビルチオ〕−
ベンゾニトリル ベンゼンで洗浄した30%水素化ナトリウム(θ、3;
7g)の乾燥ジメチルホルムアミド(j; Oml)中
Fl’J sat物にIζ1し認、≠−ノヒドロキンー
3−グロビルーアセトフエノン(IAt乙g)及びヨウ
化ナトリウム(3,夕3I)を加え、この混合物を50
℃に、、20分間(豊拌した。次に乾燥ツメチルホルム
アミド(/3tnl)中の3−(≠−シアノーフェニル
チオ)−/−クロログロパン(!00g)の溶液を滴下
し、この反応混合物を加熱し100℃に弘時間攪拌した
。
ドロキシ−2−fロビルフエノキシ)fロビルチオ〕−
ベンゾニトリル ベンゼンで洗浄した30%水素化ナトリウム(θ、3;
7g)の乾燥ジメチルホルムアミド(j; Oml)中
Fl’J sat物にIζ1し認、≠−ノヒドロキンー
3−グロビルーアセトフエノン(IAt乙g)及びヨウ
化ナトリウム(3,夕3I)を加え、この混合物を50
℃に、、20分間(豊拌した。次に乾燥ツメチルホルム
アミド(/3tnl)中の3−(≠−シアノーフェニル
チオ)−/−クロログロパン(!00g)の溶液を滴下
し、この反応混合物を加熱し100℃に弘時間攪拌した
。
反応混合物を冷却させ、ジメチルホルムアミドを真空蒸
発し、残留物を水CCl0r)りで攪拌しノクロロメタ
ン(,2X / 00 ml )で抽出した。
発し、残留物を水CCl0r)りで攪拌しノクロロメタ
ン(,2X / 00 ml )で抽出した。
抽出物を合併し、2j−%炭酸ナト11ウノ・浴液(,
2X / 、f Ornl )及び水(,2X 200
ml )で洗い、乾燥(Mg5O,) I、鐵・:発
すると褐色?111状製品を与え、これは豹速に結晶化
し、た;融点700℃0(Vi)/−(ノーヒドロキシ
−3−)゛ロビ゛ルー≠−43−(I/L−(/H−テ
トラゾール−j−イル)フェニルチオ)70口醪−イシ
〕フェニル)圧クノン −一□−−−−
−−−−−乾燥ジメチルホルムアミド(乙□tnt)中
のベンゾニトリル化合物〔前項(V)の・、)・ゾ品〕
(乙7g)の溶ン政に交・1しアジ化ナトリウム(,2
,7乙g)及び塩化°γアン七ニウム、2.ll−≠I
)を加えこの1ζ淘蜀物を7.20℃に1時間加熱した
。次に追加[;)のアノ化ナトリウム(42g)及び塩
化アン七ニウム(/、 0 、!9 )を加え更に2時
間加熱を続けた。
2X / 、f Ornl )及び水(,2X 200
ml )で洗い、乾燥(Mg5O,) I、鐵・:発
すると褐色?111状製品を与え、これは豹速に結晶化
し、た;融点700℃0(Vi)/−(ノーヒドロキシ
−3−)゛ロビ゛ルー≠−43−(I/L−(/H−テ
トラゾール−j−イル)フェニルチオ)70口醪−イシ
〕フェニル)圧クノン −一□−−−−
−−−−−乾燥ジメチルホルムアミド(乙□tnt)中
のベンゾニトリル化合物〔前項(V)の・、)・ゾ品〕
(乙7g)の溶ン政に交・1しアジ化ナトリウム(,2
,7乙g)及び塩化°γアン七ニウム、2.ll−≠I
)を加えこの1ζ淘蜀物を7.20℃に1時間加熱した
。次に追加[;)のアノ化ナトリウム(42g)及び塩
化アン七ニウム(/、 0 、!9 )を加え更に2時
間加熱を続けた。
反応混合物を冷やして水(乙00 ml )で攪拌し、
e過動を真空乾燥し最後にJ4ノール/水(脱色炭併用
)から再結すると表記化合物を7#M色の固体、融点/
乙0〜/乙−℃、として与えた。
e過動を真空乾燥し最後にJ4ノール/水(脱色炭併用
)から再結すると表記化合物を7#M色の固体、融点/
乙0〜/乙−℃、として与えた。
同様にして下記の開化合物を製造した:≠−〔ノー(≠
−アセチルー3−ヒ1゛ロキシー、l −f+コビルフ
エノキシ)エチルチオ〕ベンゾニトリル、融点//グ〜
//乙℃ /−(!−ヒドロキシー3−グロビル=グー〔認−(≠
−(/H−テトラゾール−j−イル)フェニルチオ〕−
エトキシ〕フェニル)コタノン、醒I(点/乙7〜/乙
7℃ 貝−) (i)、、2−−ニド90・!シー3−グロビルー≠−
チオアヒトフエノン 出発原料としてl、≠−ヒドロキシー3−プロピル−ア
セトフェノンと使用し例/記載の通りに工程(1)、(
11)及び611)を行い表記化合物、融点70〜7.
2℃、を!!A!!造した。
−アセチルー3−ヒ1゛ロキシー、l −f+コビルフ
エノキシ)エチルチオ〕ベンゾニトリル、融点//グ〜
//乙℃ /−(!−ヒドロキシー3−グロビル=グー〔認−(≠
−(/H−テトラゾール−j−イル)フェニルチオ〕−
エトキシ〕フェニル)コタノン、醒I(点/乙7〜/乙
7℃ 貝−) (i)、、2−−ニド90・!シー3−グロビルー≠−
チオアヒトフエノン 出発原料としてl、≠−ヒドロキシー3−プロピル−ア
セトフェノンと使用し例/記載の通りに工程(1)、(
11)及び611)を行い表記化合物、融点70〜7.
2℃、を!!A!!造した。
(II) 、、2−ビトロキシ−3−クロビルー≠−
(3=クロログロピルチオ)アセトフェノン 上記の工程(1)の製品を用い例/の工程(iV)記載
の3117つにして表記化合物を製造した。?(Iられ
た化合物は液体、沸点20 j ℃/ 0. OJ m
mHg−、であった。
(3=クロログロピルチオ)アセトフェノン 上記の工程(1)の製品を用い例/の工程(iV)記載
の3117つにして表記化合物を製造した。?(Iられ
た化合物は液体、沸点20 j ℃/ 0. OJ m
mHg−、であった。
(山) ii −C−? −(’+−アセテルー3−
ヒトゞロキシー、、2−7”ロピルフェニルチオ)f口
Jキシ」ニニゴユく54−云り゛ “j ル −□
□□−≠−ンアノフェノールと上記工程(11)の・製
品とを用い例/工程(V)記載の通りにして表記化合物
、融点り0〜71℃、を刺造した。
ヒトゞロキシー、、2−7”ロピルフェニルチオ)f口
Jキシ」ニニゴユく54−云り゛ “j ル −□
□□−≠−ンアノフェノールと上記工程(11)の・製
品とを用い例/工程(V)記載の通りにして表記化合物
、融点り0〜71℃、を刺造した。
(iV)/−(ノーヒドロキシ−3−グロビル−≠〔3
−(≠=(/H−テトラゾ−A・=5−イル)フェノヤ
シ)−クロピルチオ〕フエニ、ル)−壬1/7
−□−−基質として上記工程ω1)のベンジ
エ1. IIル化合化合物用使用/工程(Vi )記・
IIkのj1αりにして表8己化合物、を踵点/7ど〜
/f2℃、をi5;ll造した。
−(≠=(/H−テトラゾ−A・=5−イル)フェノヤ
シ)−クロピルチオ〕フエニ、ル)−壬1/7
−□−−基質として上記工程ω1)のベンジ
エ1. IIル化合化合物用使用/工程(Vi )記・
IIkのj1αりにして表8己化合物、を踵点/7ど〜
/f2℃、をi5;ll造した。
同(Iにして下記の1;(1化合物を0造した:1、/
、 −[ツー(≠−アヒチルー3−ヒ1ゞ−−\・/−
、l −7’ r、+ fルフェニルチオ)エトキン]
−ヘンゾニトリル、hi!1j点70.2〜10≠℃/
−(2−ヒドロキン−3−グ「コピ゛ルー≠−〔」−(
≠−(/H−テトラゾール−ターイル)フェノヤシ)−
エテルチオ〕フエニノlI) 二r−クツ/、融点/7
..2〜/73;℃ 例 3 (i) ’I−−C3(≠−アセチルー3−ヒドロキ
シー、2−fロビルフェニルチオ)クロビルチオ−ノー
ヒドロキシ−3−70ロピルー≠−チオアセトフェノン
を使用して例/工程(V)の方法に従い表記化合物、融
点約ど0℃、を弘゛J造した。
、 −[ツー(≠−アヒチルー3−ヒ1ゞ−−\・/−
、l −7’ r、+ fルフェニルチオ)エトキン]
−ヘンゾニトリル、hi!1j点70.2〜10≠℃/
−(2−ヒドロキン−3−グ「コピ゛ルー≠−〔」−(
≠−(/H−テトラゾール−ターイル)フェノヤシ)−
エテルチオ〕フエニノlI) 二r−クツ/、融点/7
..2〜/73;℃ 例 3 (i) ’I−−C3(≠−アセチルー3−ヒドロキ
シー、2−fロビルフェニルチオ)クロビルチオ−ノー
ヒドロキシ−3−70ロピルー≠−チオアセトフェノン
を使用して例/工程(V)の方法に従い表記化合物、融
点約ど0℃、を弘゛J造した。
(ii) / −(,2−ヒドロキシ−3−fロピル
ー≠−〔3−(グー(/H−デトラゾールー!−イル)
フェニルチオ)クロビルチオ〕フェニル)エタ基質とし
て上記工程(1)のベンゾニトリル化合物、を用い例/
工程(Vi)の方法によって表記化合物、融点/乙0〜
/乙ノ℃、を製造した。
ー≠−〔3−(グー(/H−デトラゾールー!−イル)
フェニルチオ)クロビルチオ〕フェニル)エタ基質とし
て上記工程(1)のベンゾニトリル化合物、を用い例/
工程(Vi)の方法によって表記化合物、融点/乙0〜
/乙ノ℃、を製造した。
例 弘
/−(!−ヒドロキンー3−fロビルー≠−〔3−(≠
−(/H−テトラ/−ルータ−イル)フェニルスルフィ
ニル)−fローj?キシ〕フエニメタノール(−20m
l )中へ/−(ノーヒドロキシ−3−グロピルー≠−
〔3−(≠−(/H−テトラゾール−5−イル)フェニ
ルチオ)1口、I?キシ〕フェニルjエエタ/(0,i
l−/+2& )ヲ溶カ1゜て、、20%水性i(iM
(’j’<化水素((17ffIt )を加えた。生
成溶液を3乙時間遠流加熱したC l)rabowic
z andMikozajczyk 5ynth、
Cornm、 / / (/ 、、2 )10、.2
3; −1030C/9#/ )参照〕。
−(/H−テトラ/−ルータ−イル)フェニルスルフィ
ニル)−fローj?キシ〕フエニメタノール(−20m
l )中へ/−(ノーヒドロキシ−3−グロピルー≠−
〔3−(≠−(/H−テトラゾール−5−イル)フェニ
ルチオ)1口、I?キシ〕フェニルjエエタ/(0,i
l−/+2& )ヲ溶カ1゜て、、20%水性i(iM
(’j’<化水素((17ffIt )を加えた。生
成溶液を3乙時間遠流加熱したC l)rabowic
z andMikozajczyk 5ynth、
Cornm、 / / (/ 、、2 )10、.2
3; −1030C/9#/ )参照〕。
水(,20Tn、/ )を加え、エタノールを真空蒸発
し、残)Y?水相をト11−酸エチル(,2X 20
ml )で抽出した。
し、残)Y?水相をト11−酸エチル(,2X 20
ml )で抽出した。
有機性抽出物を合併し硫酸マグネシウムでイ1ろ鎌し真
空蒸発して淡黄色固体を与え、このものをエタノール/
水(脱色炭併用)から再結してスルホキシド製品を綿毛
状白色結晶、r:Ml!点730℃(分1イ)、として
与えた。
空蒸発して淡黄色固体を与え、このものをエタノール/
水(脱色炭併用)から再結してスルホキシド製品を綿毛
状白色結晶、r:Ml!点730℃(分1イ)、として
与えた。
同様にして下記化合物を製造した:
/−(!−ヒドロキシー3−グロビルー≠−〔ノー(グ
ー(/H−テトラゾール−5−イル)フェニル−2、ル
ーフイニル)エトキシ〕フェニル)エタノン、Ir’j
点7.2f〜730℃例 j /−(−一ヒドロキシー3−プロピル−≠−〔3−(≠
−(/H−テトラゾール−j−イル)フエこルスルホニ
ル)−1口、lr キ7〕フェニル)/−(!−ヒドロ
キンー3−)0口ビル−p−〔3−(J−(/H−テト
ラゾール−j−イル)フェニルチオ−7°1リシ〕フエ
ニル)エタノン(0,4’7.2g)をH< lll−
酸(乙rnl)にとがしこのC混合物へ水洗20チ過酸
化水素(/ 1.1/ )を加え、得らitか49度?
乙0℃に2グ時間加熱した。
ー(/H−テトラゾール−5−イル)フェニル−2、ル
ーフイニル)エトキシ〕フェニル)エタノン、Ir’j
点7.2f〜730℃例 j /−(−一ヒドロキシー3−プロピル−≠−〔3−(≠
−(/H−テトラゾール−j−イル)フエこルスルホニ
ル)−1口、lr キ7〕フェニル)/−(!−ヒドロ
キンー3−)0口ビル−p−〔3−(J−(/H−テト
ラゾール−j−イル)フェニルチオ−7°1リシ〕フエ
ニル)エタノン(0,4’7.2g)をH< lll−
酸(乙rnl)にとがしこのC混合物へ水洗20チ過酸
化水素(/ 1.1/ )を加え、得らitか49度?
乙0℃に2グ時間加熱した。
反応l混合物を冷やし水(7jrnl)に注入し30分
間涼しく攪拌し7こ。綿毛状沈殿をσイ過して集め真空
乾燥し最後ktl エタノール/水(脱色炭併用)から
再結して所望のスルホン化合物を白色固体、融点/、2
0℃、として与えた。
間涼しく攪拌し7こ。綿毛状沈殿をσイ過して集め真空
乾燥し最後ktl エタノール/水(脱色炭併用)から
再結して所望のスルホン化合物を白色固体、融点/、2
0℃、として与えた。
同様にして前記弗化合物を製造した:
/−(−一ヒドロキシー3−グロピルーグ〔3−(lI
−−(/H−テトラゾール−3−イル)フェノキシ)−
7°ロビルスルホニル〕フエニルノエタノン、餘II点
/乙に〜772℃ / −(、,2−ヒドロキシ−3−グロビルー≠〔ノー
(1I−−(/ 1−1−デトラゾールーj−イル)
−フェニルスルホニル)エトギシ〕フェニル)エタノン
、融点/77〜15?7℃ 例 乙 /−(!−ヒドロキシー3−7′ロビルー≠−〔3−(
4’−テオシアノフエノギシ)fロボキシ〕フェニル)
エタノン <t + (3−クロロン0ロボキシ)−!−ヒト°ロ
キシー3−70ロビルアセトフエノン(IAOg 9
)、≠−−y−オシア7フエi−ル(JAC3Vol、
7gpδ”3;I ) ()、ノjg)、ヨウ化ナト
リウムt(2,26g>及び無水炭酸ナトリウム(乙g
)の混合物ラメチルエチルケトン(無水、乙0fnl)
中テ還流下にど0時間煮沸し攪拌した。6剤を蒸発しI
M ’di物に水(/θθ−)及びソクロロメタン(1
00−)でrrl拌した。イア機相牙分は水40に村し
ノクロロメタン(toow)で−回目の抽出を行った。
−−(/H−テトラゾール−3−イル)フェノキシ)−
7°ロビルスルホニル〕フエニルノエタノン、餘II点
/乙に〜772℃ / −(、,2−ヒドロキシ−3−グロビルー≠〔ノー
(1I−−(/ 1−1−デトラゾールーj−イル)
−フェニルスルホニル)エトギシ〕フェニル)エタノン
、融点/77〜15?7℃ 例 乙 /−(!−ヒドロキシー3−7′ロビルー≠−〔3−(
4’−テオシアノフエノギシ)fロボキシ〕フェニル)
エタノン <t + (3−クロロン0ロボキシ)−!−ヒト°ロ
キシー3−70ロビルアセトフエノン(IAOg 9
)、≠−−y−オシア7フエi−ル(JAC3Vol、
7gpδ”3;I ) ()、ノjg)、ヨウ化ナト
リウムt(2,26g>及び無水炭酸ナトリウム(乙g
)の混合物ラメチルエチルケトン(無水、乙0fnl)
中テ還流下にど0時間煮沸し攪拌した。6剤を蒸発しI
M ’di物に水(/θθ−)及びソクロロメタン(1
00−)でrrl拌した。イア機相牙分は水40に村し
ノクロロメタン(toow)で−回目の抽出を行った。
1回分の、イJ′機相を合併し水洗し無水硫酸マグネシ
ラノ・七で乾燥した。蒸発後に3−0gのに37色ガム
状物が残<’:’r t、 、これは徐々に結晶化した
。こレヲエーテル/もY石MI+エーテルから再結する
と白色固体(3,)I)、融点gs’c、を午えた。
ラノ・七で乾燥した。蒸発後に3−0gのに37色ガム
状物が残<’:’r t、 、これは徐々に結晶化した
。こレヲエーテル/もY石MI+エーテルから再結する
と白色固体(3,)I)、融点gs’c、を午えた。
同様にして下記化合物を・幻1hシた:/−(!−ヒド
ロキシー3−、3′ロビル−tl−〔,2−(≠−ナオ
/アノフエノギシ)エトキシ〕フェニル)エタノン、E
独点1r A ’c例 7 /−(!−ヒトr1キ7−3−70ロビルー≠−〔3−
C11−(/ H−テトラゾール−j−イルチオ)ノー
[ノキシ)−グロIキシ〕フェニル)エタン無水ツメチ
ルホルムアミド<</−0tnl)中に溶かした/−(
,2−ヒドロキシ−3−fロピルーグ−(1−(4/−
−チオシアノ−フェノキシ)グロポキシ〕ソエニル)エ
タンy(7,7g)、アジ化ナトリソム(3,5′、9
)及び塩化アンモニウム(3,、,2g)の混合物を/
/3゛℃に≠時間攪拌し111J熱した。
ロキシー3−、3′ロビル−tl−〔,2−(≠−ナオ
/アノフエノギシ)エトキシ〕フェニル)エタノン、E
独点1r A ’c例 7 /−(!−ヒトr1キ7−3−70ロビルー≠−〔3−
C11−(/ H−テトラゾール−j−イルチオ)ノー
[ノキシ)−グロIキシ〕フェニル)エタン無水ツメチ
ルホルムアミド<</−0tnl)中に溶かした/−(
,2−ヒドロキシ−3−fロピルーグ−(1−(4/−
−チオシアノ−フェノキシ)グロポキシ〕ソエニル)エ
タンy(7,7g)、アジ化ナトリソム(3,5′、9
)及び塩化アンモニウム(3,、,2g)の混合物を/
/3゛℃に≠時間攪拌し111J熱した。
混合物を氷/水(2o t) mt )へi:iE人し
PL(を/N塩cIセで3.0に’iN4節して黄色沈
殿を得た。これを集めて水洗し、2N NaOH6液
Cl0rnt)中にとかし、この酢液をエーテル(≠0
ぜ)で、2回抽出し有機相を排棄した。水相をjN塩酸
で酸性化し粘稠固体沈殿を与え、これを水性メタノール
から再結した後に淡黄色結晶(3,7g)、融点//’
I−℃、が得られた。
PL(を/N塩cIセで3.0に’iN4節して黄色沈
殿を得た。これを集めて水洗し、2N NaOH6液
Cl0rnt)中にとかし、この酢液をエーテル(≠0
ぜ)で、2回抽出し有機相を排棄した。水相をjN塩酸
で酸性化し粘稠固体沈殿を与え、これを水性メタノール
から再結した後に淡黄色結晶(3,7g)、融点//’
I−℃、が得られた。
同様にして下記化合物を製造した:
/−(λ−ヒドロキシー3−−fロビルー≠−〔ノー(
グー(/1−(−テトラゾール−j−イルチオ〕フェノ
キシ)−エトキシ〕フェニル)エタノン′、融点/乙θ
℃ 例 に /−(−一ヒドロギシー3−!ロビルー≠−〔ノー(≠
−(/H−テトラゾール−j−イルスルホニル)フェノ
キシ)−エト4’シ〕フエニル)エタノン 氷酢酸(304)中に/−(!−ヒドロキシー3−グロ
ビルー≠−(,2−(47−−(/H〜テトラゾールー
5−(ルチオ)フェノキシ)−エトキシ〕フェニル)エ
タノン(/、l?、、5′g)栄酵がし、これに過酸化
水素(10o谷、ター)を加え、混合物を7θ℃に2時
間加熱攪拌した。真空下に溶剤を蒸発して除き残留物を
水で細末化すると固体を与えた。エタノール/軽石油か
ら再結した後に/、 0.2gの白色製品、融点700
〜702℃、が得られた、 同様にして下記化合物を製造した: /−(ノーヒドロキシ−3−70ロビルーグー〔3−(
グー(/H−テトラゾールーよ一イルスルホニルーフェ
ノキシ)クロホキシ〕フェニル)エタノ/、融点どど〜
フ0℃ 上記の路側に記載された本発明の製綿用化合物から下M
(2の処方物を製造した。
グー(/1−(−テトラゾール−j−イルチオ〕フェノ
キシ)−エトキシ〕フェニル)エタノン′、融点/乙θ
℃ 例 に /−(−一ヒドロギシー3−!ロビルー≠−〔ノー(≠
−(/H−テトラゾール−j−イルスルホニル)フェノ
キシ)−エト4’シ〕フエニル)エタノン 氷酢酸(304)中に/−(!−ヒドロキシー3−グロ
ビルー≠−(,2−(47−−(/H〜テトラゾールー
5−(ルチオ)フェノキシ)−エトキシ〕フェニル)エ
タノン(/、l?、、5′g)栄酵がし、これに過酸化
水素(10o谷、ター)を加え、混合物を7θ℃に2時
間加熱攪拌した。真空下に溶剤を蒸発して除き残留物を
水で細末化すると固体を与えた。エタノール/軽石油か
ら再結した後に/、 0.2gの白色製品、融点700
〜702℃、が得られた、 同様にして下記化合物を製造した: /−(ノーヒドロキシ−3−70ロビルーグー〔3−(
グー(/H−テトラゾールーよ一イルスルホニルーフェ
ノキシ)クロホキシ〕フェニル)エタノ/、融点どど〜
フ0℃ 上記の路側に記載された本発明の製綿用化合物から下M
(2の処方物を製造した。
例 タ
エロゾル剤
活性成分 /θOml
エタノール 30−
噴射剤/、2///グ 充分量
活性成分をエタノールにとかしガ゛ラス壜に充たし、パ
ルプで封じ(0,03、tまでH1″組する)そして混
合噴射剤を詰める。
ルプで封じ(0,03、tまでH1″組する)そして混
合噴射剤を詰める。
例 / 0
錠剤
活性成分 / 00 mjJ乾慄デンゾン
≠θOml ぼりビニルピロリドン 、3’Omgカルボキシ
メチル デンプンナトリウム j Omjiステアリン
e 、20 m、9活性成分とデンプンと
を混合し、ポ11ビニルピロリドンのアルコールm液を
加えて塊状とし、この塊状物をスクリーンを介して押出
し、乾燥し、寸法をそろえ、カルがキシメテルデングン
及びステアIIン酸と混合してから錠剤(復で圧搾する
。ボ社6.20 mlの錠剤を得る。
≠θOml ぼりビニルピロリドン 、3’Omgカルボキシ
メチル デンプンナトリウム j Omjiステアリン
e 、20 m、9活性成分とデンプンと
を混合し、ポ11ビニルピロリドンのアルコールm液を
加えて塊状とし、この塊状物をスクリーンを介して押出
し、乾燥し、寸法をそろえ、カルがキシメテルデングン
及びステアIIン酸と混合してから錠剤(復で圧搾する
。ボ社6.20 mlの錠剤を得る。
例 / /
カブセル剤
活性成分 夕Om1
tiiff動1牛デングン 3θOmgシリコン
流体 3 mg デンゾンの一部をシリコン流体と混合する。この粉剤に
活性成分及びデンプン残部を加える。この混合物を硬質
ゼラチンカブセルに詰メる。
流体 3 mg デンゾンの一部をシリコン流体と混合する。この粉剤に
活性成分及びデンプン残部を加える。この混合物を硬質
ゼラチンカブセルに詰メる。
0発 明 者 ジョン・ゴールズウオーシイ英国バーク
シャー・ブラックネ ル・ブレイト・ホーランズ・ト 一フイールド4 0発 明 者 ウィンストン・スタンリー・マーシャル アメリカ合衆国インディアナ州 46106バーガースヴイル・ブリ アー・パッチ・ロード16 370−
シャー・ブラックネ ル・ブレイト・ホーランズ・ト 一フイールド4 0発 明 者 ウィンストン・スタンリー・マーシャル アメリカ合衆国インディアナ州 46106バーガースヴイル・ブリ アー・パッチ・ロード16 370−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)1式(1) %式% (唄し式中R1は水素又はC は水素、Cアルキル又はC3〜6 アルケニ1〜6 ル、x及びYは夫々酸素、イオウ、スルフィニル又はス
ルホニル、nは数値2〜乙、及びZは/H−テトラゾー
ル−j−イル、/)−1−テトラゾール−よ−イルチオ
、/H−1トラゾール−j−イルスルフィニル、/H−
テトラゾール−よ−イルスルホニル、シアノ又はチオシ
アノであるが担しXとYとが共にr′1シ素である場合
にはZは/l−1−テトラゾール−j−イルチオ、/H
−デトラゾールーj−イルスルフィニル、/H−;F’
)ラソールーj−イルスルホニル又ハチオンアノである
)を有する化合物;並びにそれらの塩類。 (2)Rが水素又はC□〜6アルキル R2が水素、C
□〜6アルキル又はCアルケニル、X及3〜6 0ζYが夫々酸素、イオウ、スルフィニル又はスルホニ
ル、nが!〜乙、及びZが/H−テトラグール=j−イ
ル、/H−テトラゾール−j−イルチオ、/H−テトラ
ゾール−j−イルスルフィニル又は/H−テトラゾール
−ターイルスルホニルであり、惧しXとYとが共に酵素
である場合に2は/H−テトラゾール−5−イルチオ、
/ト1−デトラゾールー5−イルスルフィニル或は/
H−戸トラゾールーj−イル、ζルホニルである!1・
J許請求の範囲第1項記載の化合物;並びに製綿学的に
許容可能のそれらの塩類。 (3) RがCアルキル、RがC□〜6アルキ1〜6 ル、xがrt:i 素又はイオウ、Yがイオウ、nが!
又は3、及び2が/H−テトラゾール−よ−イル或は/
H−テトラゾール−j−イルチオである特許111!求
の範囲第1項記載の化合物。 (4) Rが01〜6アルキル R2がC工〜6 アル
キル、XがGマ素、Yがイオウ、2が/H−テトラゾー
ル−ターイル及びnがノ又は3である特許請求の範囲第
3項記載の化合物。 1fj) Rが01〜6アルキル、R2がC□〜6ア
ルキル、X及びYが酸素、2が/H−戸トラゾールー5
−イルチオ、並びにnがノ又(」3である特許i+l′
j求の範囲第2項記載の化合OJ。 (6) ’l(:?’f :jl’f求の範囲第2〜
j項のいずれかに6己4父された化合物及びそれらのた
めの希釈剤又は担体を含有するljMM学的処方物。 (7)zがCN又はSCNである式(+)の化合物と−
Iノドとを反応さけること、所望化合物QこおしAてX
及び(又は)Yがスルフィニル或ハスルiCニルである
か又はZが/ト(−テトラゾール−5−・[ルスルフイ
ニルもしくは/H−テトシゾールーj−イルスルホニル
である場合には矢玉I’d’ −c (E意vc (i
>化を行うことを特徴とする特許、il”J 、Jtの
範囲第1項記載の化合物の製造方法。 (8) 製薬」二の用途のための特誦Ji求の範IJ
i! 2J!、ノ項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB30076 | 1982-10-21 | ||
GB8230076 | 1982-10-21 |
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---|---|
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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---|---|
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KR (1) | KR840006480A (ja) |
AU (1) | AU2025783A (ja) |
BG (1) | BG40809A3 (ja) |
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CS (1) | CS255856B2 (ja) |
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DK (1) | DK482983A (ja) |
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US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
US4990526A (en) * | 1985-06-18 | 1991-02-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists, compositions and methods of use thereof |
CA1309557C (en) * | 1985-06-18 | 1992-10-27 | Robert N. Young | Leukotriene antagonists |
US4663332A (en) * | 1985-10-10 | 1987-05-05 | Hoffman-La Roche Inc. | 5-substituted N-alkylated tetrazoles |
US4774432A (en) * | 1986-07-07 | 1988-09-27 | Gte Products Corporation | Electric lamp with flexible cover holder |
WO2004018386A2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Merck & Co., Inc. | Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE2424742C3 (de) * | 1974-05-21 | 1982-04-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
GB2058785B (en) * | 1979-09-05 | 1983-05-25 | Glaxo Group Ltd | Phenol derivatives |
DK377780A (da) * | 1979-09-05 | 1981-03-06 | Glaxo Group Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af phenolderivater |
FI73423C (fi) * | 1980-02-29 | 1987-10-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat. |
EP0056172B1 (en) * | 1981-01-09 | 1985-04-03 | FISONS plc | Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them |
US4567201A (en) * | 1981-11-25 | 1986-01-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof |
IE54269B1 (en) * | 1981-12-30 | 1989-08-02 | Ici America Inc | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives |
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1983
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