Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-/2-hydroksyfenylo/- alkanali -i -alkanonów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 3-6 atomach wegla, X i Y oznaczaja kazdy atom tlenu, siarki, grupe sulfinylowa lub sulfonylowa, n oznacza liczbe calkowita 2-6 a Z oznacza grupe 1H-tetrazolilowa-5, 1H-te- trazolilo-5-tio, 1H-tetrazolilo-5-sulfinylowa lub 1H-tetrazolilo-5-sulfonylowa z tym, ze gdy zarówno X jak i Y oznaczaja atom tlenu, Z oznacza grupe 1H-tetrazolilo-5-tio, 1H-tetrazoli- lo-5-sulfinylowa, lub 1H-tetrazolilo-5-sulfonylowa; ewentualnie w postaci soli.Zwiazki o wzorze 1, za wyjatkiem tych, w których Z oznacza grupe cyjanowa lub tiocy- jano, a które sa produktami posrednimi do wytwarzania pozostalych zwiazków, odznaczaja sie przydatnymi wlasciwosciami farmaceutycznymi. Sa one wskazane miedzy innymi do profilaktycz¬ nego i terapeutycznego stosowania w przypadku chorób wywolanych bezposrednia nadwrazliwoscia wlacznie z astma i lagodzeniem stanu dychawicznego.Szczególna grupa zwiazków o wzorze 1 sa te, w których R oznacza atom wodoru lub gru- 2 pe alkilowa o 1-6 atomach wegla, R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 3-6 atomach wegla, X i Y oznaczaja kazde atom tlenu, lub siarki, n o-znacza liczbe 2-6 a Z oznacza grupe lH-tetrazolilowa-5, z tym, ze X i Y nie moga oba ozna¬ czac atomów tlenu.Dalsza grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia te zwiazki o -1 2 wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 3-6 atomach wegla, X i Y kazde oznacza atom tlenu, siarki, grupe sulfinylowa lub sulfonylowa, n oznacza liczbe 2-6^a Z oznacza grupe 1H-tetrazolilowa-5, grupe lH-tetrazolilo-5-tio, grupe 1H-tetrazolilo- 5-sulfinylowa lub grupe 1H-tetrazolilo-5-sulfonylowa z tym, ze gdy X i Y oznaczaja kazdy atom2 139 497 tlenu lub siarki, to Z oznacza grupe 1K-tetrazolilo-5-tio, grupe 1H-tetrazolilo-5-sulfinylo- wa lub grupe 1H-tetrazolilo-5-sulfonylowa. Korzystnymi takimi zwiazkami sa te, w których X i Y oznaczaja kazdy atom tlenu lub siarki, a Z oznacza grupe 1K-tetrazolilo-5-tio, grupe 1H- tetrazolilo-5-sulfinylowa lub grupe lH-tetrazolilo-5-sulfonylowa.Okreslenie "grupa alkilowa o 1-6 atomach wegla' obejmuje np. grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa i IH.rzed.butylowa, a okreslenie "grupa alkenylowa o 3-6 atomach wegla" obejmuje np. grupe allilowa, izopropenylowa, butenylowa, izobutenylowa i 3-metylobu- ten-2-ylowa.Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach we- 2 gla, R korzystnie oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla a X korzystnie oznacza atom tlenu lub siarki, zas Y oznacza atom siarki. Ponadto n korzystnie oznacza liczbe 2-4. I tak, szczególnie korzystna grupe zwiazków o dzialaniu leczniczym, wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, 2 R oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza atom siarki, n oznacza liczbe 2 lub 3, a Z oznacza grupe 1H-tetrazolilowa-5 lub IH-tetrazoli- lo-5-tio, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.Szczególnie przydatna farmaceutycznie grupa zwiazków o wzorze 1 sa zwiazki przedsta¬ wi 2 wione wzorem ogólnym 1a, w którym R1 oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, R oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, n oznacza liczbe 2 lub 3, i ich farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole. Dalsza grupe szczególnie przydatnych zwiazków o wzorze 1 sa zwiazki przedstawio- ne ogólnym wzorem 1b, w którym R , R i n maja wyzej podane znaczenie, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.Gdy zwiazki o wzorze 1 zawieraja grupe tetrazolilowa, tetrazolilotio, tetrazolilosul- finylowa lub tetrazolilosulfonylowa, badz tez inny podstawnik o charakterze kwasnym, moga two¬ rzyc sole addycyjne z zasadami. Przykladowymi takimi solami sa sole pochodzace od wodorotlen¬ ku amonowego i wodoroweglanów, weglanów i wodorotlenków metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, jak równiez sole pochodzace od alifatycznych i aromatycznych amin, alifatycz¬ nych dwuamin i hydroksyalkiloamin. Szczególnie przydatnymi zasadami do tworzenia takich soli sa wodorotlenek amonowy, weglan potasu, wodoroweglan sodu, wodorotlenek wapniowy, metyloamina, dwuetyloamina, etylenodwuamina, cykloheksyloamina i etanoloamina. Szczególnie korzystne sa sole sodowe i potasowe.Oprócz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych, zwiazki o wzorze 1 tworza takze inne sole, np. z kwasem pikrynowym lub szczawiowym, które moga sluzyc jako zwiazki po¬ srednie przy oczyszczeniu zwiazków o wzorze 1 lub do wytwarzania innych, farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli, badz tez moga one byc przydatne do identyfikacji, charakteryzowania lub oczyszczania wolnego zwiazku.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie, poddajac reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe ON lub SCM z azydkiem, i ewentualnie, gdy X i/lub Y w pozadanym zwiazku ma oznaczac grupe sulfinylowa lub sulfonylowa badz Z ma oznaczac grupe tetrazolilosulfinylowa lub tetrazolilosulfonylowa, utlenia sie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1.Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak polarny rozpuszczalnik aprotyczny, np. dwumetyloformamid i odpowiednio w temperaturze 25-150°C. Stosowany azydek moze byc np. azydkiem metalu alkalicznego, a szczególnie korzystne jest stosowanie kombinacji azydku metalu alkalicznego, np. azydku sodu, z chlorkiem amonu.Gdy pozadane jest przeksztalcenie w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 atomu siarki w gru¬ pe sulfinylowa o wzorze -S/o/-, mozna stosowac jeden z reagentów zwykle uzywanych w tym ce¬ lu i lagodny srodek utleniajacy, taki jak nadtlenek wodoru w metanolu lub nadjodan metalu al¬ kalicznego w roztworze alkoholowo-wodnym, które sa szczególnie korzystne, przy czym reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od 25 C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. W przypadku zwiazków zawierajacych grupe sulfonylowa o wzorze -S/0/2- na-139 497 3 lezy stosowac silniejszy srodek utleniajacy, np. nadtlenek wodoru w kwasie octowym lub kwas metachloronadbenzoesowyw metanolu, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze 25-100 C Wyjsciowe zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe -CN lub -SCN mczna wytwarzac, 1 2 kondensujac zwiazek o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3, przy czym we wzorach tych R i R maja wyzej podane znaczenie, Z oznacza grupe -CN lub -SCN, a jeden z podstawników A i B ozna¬ cza grupe OK lub SH, a drugi oznacza grupe o wzorze -JC/CHp/^', w którym X' oznacza grupe odszczepialna.I tak np. zwiazki wyjsciowe z grupa cyjanowa lub tiocyjanowa, w których X oznacza atom tlenu,a Y oznacza atom siarki mozna np. wytwarzac, poddajac reakcji zwiazek o wzorze 4 ze 1 2 zwiazkiem o wzorze 5, przy czym we wzorach tych R , R i n maja wyzej podane znaczenie, Z oznacza grupe -CN lub -SCN, a X' oznacza grupe odszczepialna, taka jak np. atom chlorowca, zwlaszcza bromu lub chloru. Reakcje taka mozna prowadzic w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, w obecnosci zasady takiej jak np. wodorek sodu w dwumetyloformamidzie, lub bezwod- nY weglan sodowy i keton metylowoetylowy, a korzystnie w podwyzszonej temperaturze, np. od 50°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o wzorze 4 sa zwiazkami znanymi lub moga byc wytwarzane ze znanych zwiazków znanymi sposobami. Zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac np. z 4-cyjanofenolu w szeregu reakcji, obejmujacym wytwarzanie najpierw 4-merkaptobenzonitrylu w reakcji fenolu z halogenkiem dwu- alkilotiokarbamoilu z wytworzeniem O-podstawionego N,N-dwuetylotiokarbaminianu, który podczas ogrzewania z cynkiem ulega przegrupowaniu, dajac odpowiedni S-podstawiony zwiazek. Traktowa¬ nie tego zwiazku zasada w podwyzszonej temperaturze daje 4-merkaptobenzonitryl. Kolejnosc reakcji prowadzaca do wytworzenia 4-merkaptobenzonitrylu przedstawiono na schemacie 1.Otrzymany 4-merkaptobenzonitryl mozna nastepnie poddawac reakcji z odpowiednim reagen¬ tem o wzorze x'/CH2/nX", w którym x" oznacza grupe odszczepialna, taka jak np. atom chlo¬ rowca, jak przedstawiono na schemacie 2.Gdy pozadane jest wytwarzanie wyjsciowych zwiazków o wzorze 1, zawierajacych grupe cyjanowa lub tiocyjanowa, w których X i Y oba oznaczaja atomy tlenu lub siarki, lub w któ¬ rych X oznacza atom siarki a Y oznacza atom tlenu, mozna stosowac podobny sposób otrzymywa¬ nia jak opisano wyzej.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc farmakologiczna, be¬ dac inhibitorami dzialania leukotrienowego jak wykazano w nastepujacych próbach: (a) w pró¬ bie in vitro na segmentach jelita kretego swinki morskiej w stezeniu 10 mg do 50 ^lg prowa¬ dzonej metoda Schilda, 1947, Brit. J. Fharm. 2, 197-206 (zwiazki o dzialaniu farmakologicz¬ nym, otrzymane jak opisano w przykladach, wykazuja wartosc IC,-q wobec LTD 4 lub ponizej 10" stezenia molarnego); (b) w próbie in vivo dzialanie pluc swinki morskiej (Guinea Pig Pulmo- nary Function Test), opisanej przez Austena i Drazena, 1974, J. Clin. Inwest. 53, 1679-1685 przy poziomie dawek dozylnych od 0,05 pg do 5,0 mg/kg; i (c) w zmodyfikowanej próbie "Her- xheimer" w dawkach 25-200 mg/kg. Próba nHerxheimern oparta jest na alergicznym skurczu oskrze¬ lowym wywolywanym u swinek morskich, która bardzo przypomina atak astmatyczny u czlowieka.Mediatory wywolujace skurcz oskrzelowy sa bardzo podobne do tych, które sa uwalniane wówczas, gdy uczulona ludzka tkanka plucna jest próbnie zakazona antygenem. V zmodyfikowanej próbie stosowanej w odniesieniu do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, zwierzeta wstep¬ nie traktowane czynnikiem antagonistycznym histaminy, mepyroamina, w dawce 0,5 mg/kg, poda¬ wanej dootrzewnowo na 30 minut przed próbnym zakazeniem. Modyfikacja ta maskuje efekt hista- minowy, ujawniajac lepiej efekt leukotrienowy. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku inhibituja takze powstawanie leukotrienów, jak wykazuje ich dzialanie w próbie opisanej przez Harveya i Osborna, Journal of Pharmacological Methods 9, 147-155 (1983).Dlatego tez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa wskazane do stosowania te¬ rapeutycznego w leczeniu chorób, zwiazanych z leukotrienami. Obejmuja one nadwrazliwosc, reakcje alergiczne ukladu plucnego, w których za czynniki powodujace skurcze oskrzelowe uzna-u 139 497 je sie leukotrieny, np. alergiczne zaburzenia plucne, takie jak astma wywolywana przez czyn¬ niki zewnetrzne i astmy przemyslowe, takie jak choroby o zwyczajowych nazwach angielskich Farmers lung i Pigeon Fanciers lung, i inne zapalne, np. zwiazane z ostrymi lub chronicznymi chorobami zakaznymi, takimi jak alergiczne choroby skóry, przemieszczajace sie lub umiejsco¬ wione egzemy, luszczyca, nadwrazliwosc kontaktowa i obrzek naczyniowo-nerwowy, zapalenie oskrzeli oraz zwlóknienia torbielowate i choroba reumatyczna* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac róznymi drogami, np. doustnie lub doodbytniczo, przez inhalacje, miejscowo lub pozajelitowo, np. przez iniekcje, przy czym stosuje sie je zwykle w postaci kompozycji farmaceutycznych. Kompozycje takie sporzadza sie sposobami znanymi w farmacji. Zwykle zawieraja one co najmniej jeden zwiazek stanowiacy sub¬ stancje czynna w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcienczalnikiem lub nosnikienu Sporzadzajac takie kompozycje farmaceutyczne, zwykle miesza sie substancje czynna z nosnikiem lub rozciencza ja nosnikiem i/lub zamyka w nosniku, który moze np. miec postac kapsulki, sa¬ szetki, papierowej torebki lub innego pojemnika* Gdy nosnik sluzy jako rozcienczalnik, moze on byc materialem stalym, pólstalym lub cieklym, dzialajacym jako ciekly nosnik, zaróbka lub srodowisko substancji czynnej. Tak wiec, kompozycja moze miec postac tabletek, cukierków, sa¬ szetek, oplatków, eliksirów, zawiesin, aerozoli zawierajacych substancje stala lub w cieklym medium, masci zawierajacych np. do 10% wagowych substancji czynnej, miekkich lub twardych kapsulek zelatynowych, czopków, roztworów do iniekcji, zawiesin do iniekcji i sterylnie pa¬ kowanych proszków. Postacie do podawania droga inhalacji obejmuja aerozole, znajdujace sie w atomizerach i rozpylaczach.Przykladowymi odpowiednimi nosnikami sa laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobie, zywica akacjowa, fosforan wapnia, alginiany, tragakanta, zelatyna, syrop, metyloce¬ luloza, hydroksybenzoesan metylu i hydroksybenzoesan propylu, talk, stearynian magnezu, i olej mineralny. Kompozycje farmaceutyczne, zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku, mozna formulowac tak, aby zapewnic po podaniu pacjentowi szybkie, podtrzymujace lub opóznione dzialanie substancji czynnej.Gdy kompozycje sporzadza sie w postaci dawek jednostkowych korzystne jest, aby kazda postac dawki jednostkowej zawierala 5-500 mg, zwlaszcza 25-200 mg substancji czynnej. Okre¬ slenie "postac dawki jednostkowej" odnosi sie do oddzielnych fizycznie jednostek nadajacych sie jako dawki jednostkowe dla ludzi i zwierzat, przy czym kazda jednostka zawiera okreslona wczesniej ilosc substancji czynnej, obliczona aby uzyskac pozadany efekt terapeutyczny, w po¬ laczeniu z zadanym nosnikiem farmaceutycznym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sa skuteczne w szerokim zakresie daw¬ kowania, np. 0,5-300 mg/kg dziennie, a w przypadku leczenia doroslych ludzi zwlaszcza w gra¬ nicach 5-100 mg/kg. Zrozumiale jest jednak, ze ilosc podawanego zwiazku bedzie okreslona przez lekarza, z uwzglednieniem kondycji leczonego pacjenta, zwiazku wybranego do podawania oraz wybranej drogi podawania, i dlatego podane wyzej dawki sa jedynie dawkami przykladowymi.Sposób wedlug wynalazku jest zilustrowany nastepujacymi przykladami.Przyklad I. Wytwarzanie 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- |3-/4-/1H-tetrazolilo-5/- fenylotio/propoksyj fenylo/-etanonu-1• a. Wytwarzanie N,N-dwumetylotiokarbaminianu 0-/4-cyjanofenylu/. Mieszanine 4-cyjano- fenolu (59,5 g), weglanu potasu (75,9 g), chlorku dwumetylotiokarbamoilu (72,9 g) i suchego acetonu (1 litr) miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej,a nastepnie ogrzewa w ciagu 16 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, /patrz Newman and Karnes, J.O.C. 31, 3980 (1966)7. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, wylewa do wody (3 litry) i miesza inten¬ sywnie w ciagu 30 minut. Odsacza sie stala substancje, przemywa woda na plytce spiekanej i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt w postaci bialego ciala stalego, o tem¬ peraturze topnienia 122-123°C.139 497 5 bj Wytwarzanie NfN-dwumetylotiokarbaminianu S-/4-cyjanofenylu/.N,N-dwumetylotiokarbaminian 0-/4-cyjanofenylu/ (51 g)f otrzymanego jak opisano wyzej, ogrzewa sie w strumieniu azotu w ciagu 3 godzin w temperaturze 220°C z welna cynkowa (4,0 g)i Surowy produkt przekrystalizowuje sie (CCIa/heksan), otrzymujac czyste biale igly, topniejace w temperaturze 110°C. c. Wytwarzanie 4-merkaptobenzonitrylu. N,N-dwumetylotiokarbaminian S-/4-cyjanofenylu/, (35,3 g) otrzymanego jak opisano wyzej,ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna z 4% etanolowym roztworem wodorotlenku sodu (720 ml). Odparowuje sie etanol, pozostalosc zawiesza sie w wodzie i zakwasza 2-molarnym kwasem solnym. Powstaly osad gromadzi sie przez odsaczenie i suszy, otrzymujac 4-merkaptobenzonitryl w postaci zóltawego ciala sta¬ lego topniejacego w temperaturze okolo 60°C. d. Wytwarzanie 3-/4-cyjanofenylotio/-1-chloro-propanu.Do ogrzewanej w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna zawiesiny 4-merkaptobenzoni- trylu (10,0 g), weglanu potasu (30,67 g) i suchego acetonu (100 ml) dodaje sie 1-bro=o-3-chlo- ropropan (11,67 g) i kontynuuje ogrzewanie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych trzech godzin, po czym dodaje sie dalsza ilosc (6 g) bromochloropropanu, i kontynuuje sie ogrzewanie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 16 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza z woda (100 ml), a nastepnie ekstrahuje dwuchlorometanem (2 x 100 ml), po czym ekstrakty suszy sie i odparowu¬ je, otrzymujac zólty olej. Surowy olej destyluje sie na kolumnie Vigreux i zbiera frakcje wrzaca pod cisnieniem 53,3288 Pa w temperaturze 160°C, otrzymujac produkt w postaci bezbar¬ wnego oleju, który krystalizuje po odstaniu. e. Wytwarzanie 4-/3-/4-acetylo-3-hydroksy-2-propylofenoksy/propylotio/benzoni-rylu.Do przemytej benzenem 50% zawiesiny wodorku sodu (0,57 g) w suchym dwumetyloformami- dzie (50 ml) dodaje sie 2,4-dwuhydroksy-3-propyloacetofenon (4,56 g) i jodek sodu (3,55 g) i mieszanine poddaje sie w ciagu 20 minut mieszaniu w temperaturze 50°C. Nastepnie v:.~:rapla sie roztwór 3-/4-cyjanofenylotio/-1-chloropropanu (5,00 g) w suchym dwumetyloformamidzie (15 ml) i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie i poddaje mieszaniu w ciagu 4 godzin w temperaturze 100°C, po czym mieszanine reakcyjna ochladza sie, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem dwuzety- loformamid a pozostalosc miesza sie z woda (100 ml) i ekstrahuje dwuchlorometanem (2 x 100 ml).Polaczone ekstrakty przemywa sie 25% roztworem weglanu sodu (2 x 150 ml) i woda (2 x 200 ml), suszy (MgSO^) i odparowuje, otrzymujac produkt w postaci brazowego oleju, który szybko kry¬ stalizuje, o temperaturze topnienia 100°C. f. wytwarzanie 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- { 3-/4-/1H-tetrazolilo-5/fenylotio/propoksyj fenylo/etanonu-1• Do roztworu 4-/3-/4-acetylo-3-hydroksy-2-propylofenoksy/propylotiq/benzonitrylu (6,7 g), otrzymanego jak opisano wyzej, w suchym dwumetyloformamidzie (60 ml) dodaje sie azyde sodu (2,96 g) i chlorek amonu (2,44 g) i zawiesine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperarorze 120°C. Nastepnie dodaje sie dalsza ilosc azydku sodu (1,2 g) i chlorku amonu i kontynuuje sie ogrzewanie w ciagu dalszych dwóch godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sie, miesza z woda (600 ml), odsaczony produkt suszy pod zmniejszonym cisnieniem i wreszcie przekrystalizowuje z mieszaniny etanol/woda (z odbarwieniem weglem drzewnym), otrzymujac tytulowy zwiaze!-: w po¬ staci bezowego ciala stalego o temperaturze topnienia 160-162°C.W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: 4-/2-/4-acetylo-3-hydroksy-2-propylofenoksy/etylotio/benzonitryl o temperaturze topnie¬ nia 114-116°C; 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- (2-/4-/1H-tetrazolilo-5/fenylotio/etoksyj fenylo/etanon o temperaturze topnienia 167-169°C.6 139 497 Przyklad II. Wytwarzanie 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- [3-/4-/lH-tetrazolilo-5/ fenoksy/propylotio l fenylo/-etanonu a) Wytwarzanie 2-hydroksy-3-propylo-4-tioacetofenonu.Postepuje sie jak opisano w przykladzie I w punktach a9 b i c9 stosujac jako zwiazek wyjsciowy 2,4-hydroksy-3-propyloacetofenon« Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 70-72 d b) wytwarzanie 2-hydroksy-3-propylo-4-/3-chloropropylotio/acetofenonu.Postepuje sie jak opisano w przykladzie I punkt d, stosujac jako zwiazek wyjsciowy 2-hydroksy-3-propylo-4-tioacetofenon, otrzymany jak opisano wyzej. Otrzymany produkt ma po¬ stac cieczy, wrzacej w temperaturze 205°C pod cisnieniem 6,666 Pa. c) wytwarzanie 4-/3-/4-acetylo-3-hydroksy-2-propylofenylotio/propoksy/benzonitrylui Zwiazek ten wytwarza sie jak opisano w przykladzie I punkt ef stosujac 4-cyjanofenol i 2-hydroksy-3-propylo-4-/3-chloropropylotio/acetofenon. Otrzymany produkt topnieje w tempe¬ raturze 90-92°C. d) Wytwarzanie 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- £3-A-/lH-tetrazolilo-5y^enoks^7prppylotioJ fenylo/etanomu Zwiazek ten wytwarza sie jak opisano w przykladzie I punkt f, stosujac jako substrat 4-/3-/4-acetylo-3-hydroksy-2-propylofenylotio/propoksy/benzonitryl otrzymanyjak opisano wyzeji Otrzymany zwiazek tytulowy topnieje w temperaturze 178-182°C.W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: 4-/2-/4-acetylo-3*hydroksy-2-propylofenylotio/-etoksy/benzonitryl o temperaturze to¬ pnienia 102-104°C, 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- {2-/"4-/lH-tetrazolilo-5/fenoksy/etylotio } fenylo/etanon o temperaturze topnienia 172-175°C.Przyklad III. Wytwarza sie 4-/2-/4-acetylo~3-hydroksy-2-propylofenylotio/pro- pylotio/benzonitryl, postepujac jak opisano w przykladzie I punkt e, wychodzac z 2-hydroksy- 3-propylo-4-tioacetcfenonu. Otrzymany produkt topnieje w temperaturze okolo 80°C. Z otrzyma¬ nego 4-/3-/4-acetylo-3-hydroksy-2-propylofenylotio/propylotio/benzonitrylu, postepujac jak opisano w przykladzie I punkt f, wytwarza sie 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- {,3-/4-/1 H-tetrazo- lilo-5/fenylotio/propylotioj fenylo/etanon o temperaturze topnienia 160-162°C.Przyklad IV. wytwarzanie 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- (3-/4-/1H-tetrazolilo-5/ fenylosulfinylo/propoksy J -fenylo/etanonu. 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- [ 3-/4-/lH-tetrazolilo-5/fenylotiq/propoksyj fenylo/etanon (0,412 g) rozpuszcza sie w metanolu (20 ml) i dodaje 20$ wodny roztwór nadtlenku wodoru.Otrzymany roztwór ogrzewa sie w ciagu 36 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna (patrz Drabowicz i Mikczajczyk, Synth. Comm. 11 /12/ 1025-1030 /19S1/). Nastepnie'dodaje sie wode (20 ml), odparowuje metanol pod zmniejszonym cisnieniem a pozostala faze wodna ekstra¬ huje sie octanem etylu (2 x 20 ml), polaczone ekstrakty eterowe suszy sie siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac jasna, zólta substancje stala, która przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanol/woda (z odbarwieniem weglem drzewnym), otrzymujac produkt sulfotlenkowy w postaci puszystych krysztalów o temperaturze topnienia 130°C (z roz¬ kladem), W podobny sposób wytwarza sie 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- [ 2-/4-/1K-tetrazolilo-5/fe- nylosulfinylo/-etoksy \ fenylo/-etanon o temperaturze topnienia 128-130°C.Przyklad V. Wytwarzanie 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- [ 3-/4-/lH-tetrazolilo-5/fe- nylosulfonylc/propoksyj fenylo/etanonu. 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- { 3-/4-/lH-tetrazolilo-5/fenylosulfonylo/propoksyj fenylo/ etanon (0,412 g) rozpuszcza sie w lodowatym kwasie octowym (6 ml) i dodaje 20% wodny roztwór nadtlenku wodoru (1 ml). Otrzymany roztwór ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w temperaturze 60°C.Mieszanine reakcyjna ochladza sie, wylewa do wody (75 ml) i miesza intensywnie w ciagu 30 mi¬ nut. Odsacza sie klaczkowaty osad, suszy pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z mieszaniny etanol/woda (z odbarwieniem weglem drzewnym), otrzymujac pozadany zwiazek sulfonowy w postaci bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 120°C.139 497 7 W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- { 3-/4-/1K-tetrazolilo-5/fenoksy/-propylosulfonylq/fenylo/ etanon o temperaturze topnienia 168-172°C; 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- £2-/4-/1H-tetrazolilo-5/fenylosulfonylo/etoksyJ fenylo/ etanon o temperaturze topnienia 197-199°C Przyklad VI, Wytwarzanie 1-{2-hydroksy-3~propylo-4-/3-/4-tiocyjanofenoksy/ propoksy/fenylo} etanonu.Mieszanine 4-/3-chloropropoksy/-2-hydroksy-3-propyloacetofenonu (4,06 g), 4-tiocyja- nofenolu (JACS Vol 78 str, 853) (2,25 g), jodku sodu (2,25 g) i bezwodnego weglanu sodu (6 g) ogrzewa sie i miesza w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 80 godzin w ketonie metylowoetylowym (60 ml, bezwodnym). Odparowuje sie rozpuszczalnik a pozostalosc miesza sie z woda (100 ml) i dwuchlorometanem (100 ml)i Oddziela sie warstwe organiczna,a warstwe wodna ekstrahuje ponownie dwuchlorometanonem (100 ml). Warstwy organiczne laczy sie, przemywa woda i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu powstaje 5*0 g zóltej zywicy, któ¬ ra powoli krystalizuje, Pd przekrystalizowaniu z mieszaniny^eter/eter naftowy otrzymuje sie 3,2 g bialego produktu o temperaturze topnienia 85°C, Podobnie wytwarza sie 1- {2-hydroksy-3-propylo-4-/2-/4-tiocyjanofenoksy/etoksy/feny¬ lo etanon o temperaturze topnienia 86°C, Przyklad VII, wytwarzanie 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- £3-A-/lH-tetrazolilo-5- tio/fenoksy7propoksyj fenylo/etanonu.Mieszanine 1- [2-hydroksy-3-propylo-4-/^-/4-tiocyjanofenoksy/propoksy/fenylo j etano¬ nu (7,7 g),azydku sodu (3,9 g) i chlorku amonu (3,2 g) rozpuszczonego v; bezwodnym dimetylo¬ formamidzie (40 ml) miesza sie i ogrzewa w ciagu 4 godzin w temperaturze 115°C, Mieszanine wylewa sie nastepnie do 200 ml wody z lodem i nastawia pH na 3f0 1 N kwasem solnym, powodujac wytracenie zóltego osadu, który zbiera sie, przemywa wodc\ i rozpuszcza w 2 N roztworze NaOK (80 ml). Roztwór ten ekstrahuje sie dwukrotnie 40 ml eteru i warstwy organiczne odrraca sie.Warstwe wodna zakwasza sie 5 N kwasem solnym, powodujac wyt.acenie gestego stalego osadui Po krystalizacji z uwodnionego metanolu otrzymuje sie 5,9 g jasnozóltego stalego produktu o temperaturze topnienia 114°C, W podobny sposób wytwarza sie 1-/2-hydroksy-3-propylo-4-[ 2-/4-/1H-tetrazolilo-5-tio/ fenoksy/etoksyj -fenylo/etanon o temperaturze topnienia 160°C, Przyklad VIII, Wytwarzanie 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- { 2-/4-/1K-tetrazolilo- -5-sulfonylo/fenoksy/etoksyj fenylo/etanonu, 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- [ 2-/4-/lH-tetrazolilo-5-tio/fenoksy/etoksyJ fenylo/etanon (1f85 g) rozpuszcza sie w 30 ml lodowatego kwasu octowego, dodaje sie nadtlenek wodoru (100 objetosci, 5 ml) i mieszanine ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 6 godzin w temperaturze 70°C, Odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem^ pozostalosc rozciera sie z woda otrzymujac stala substancje, która po przekrystalizowaniu z mieszaniny eter/eter nafto¬ wy daje 1,2 g bialego produktu o temperaturze 100-102°C, Podobnie wytwarza sie 1-/2-hydroksy-3-propylo-4- { 3-/4-/lH-tetrazolilo-5-sulfonylo/ fenoksy/propoksyj -fenylo/etanon o temperaturze topnienia 88-90°C, Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-/2-hydroksyfenylo/-alkanali i -alkanonów o ogól- *1 2 nym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, R ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla lub grupe alkenyIowa o 3-6 atomach wegla, X i Y oznacza kazdy atom tlenu, siarki, grupe sulfinylowa lub sulfonyIowa, n oznacza liczbe calkowita 2-6 a Z oznacza grupe 1H-tetrazolilowa-5, lH-tetrazolilo-5-tio, lH-tetrazolilo-5- sulfinylowa lub 1K-tetrazolilo-5-sulfonylowa z tym, ze gdy zarówno X jak i Y oznaczaja atom8 139 497 tlenu, wówczas Z oznacza grupe 1K-tetrazolilo-5-tio, 1H-tetrazolilo-5-sulfinylowa lub 1H-te- trazolilo-5-sulfonylowa; ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe-CN lub-SCN a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z azydkiem, i ewentualnie, gdy w pozadanym zwiazku X i/lub Y ma oznaczac grupe sulfinylowa lub sulfonylowa lub Z ma oznaczac grupe 1K-tetrazolilo- -5-sulfinylowa lub 1H-tetrazolilo-5-sulfonylowa, utlenia sie otrzymany zwiazek. 0-C-NMe2 Schemat / BrCCH^a Cl(CH^-^CN Schemat 2139497 ^ R'CO-f X- (CH2)-Y-Q- 2 HO R2 Wzór 1 N-N ^^¦soy HO R2 H /y^ R HO R* h Wzór Ib RtO-fVA HO R2 Wzór Z b/Vz /feV,3 W~Yi RtXKV0H ^(CH^-Y-^-z HO R2 /Yzev-./ Wzór 5 PL PL PL