HU187928B - Process for preparing substituted tetrazole derivatives with pharmaceutical activity - Google Patents

Process for preparing substituted tetrazole derivatives with pharmaceutical activity Download PDF

Info

Publication number
HU187928B
HU187928B HU833615A HU361583A HU187928B HU 187928 B HU187928 B HU 187928B HU 833615 A HU833615 A HU 833615A HU 361583 A HU361583 A HU 361583A HU 187928 B HU187928 B HU 187928B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrazol
formula
compound
hydroxy
compounds
Prior art date
Application number
HU833615A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34458A (en
Inventor
John P Verge
John Goldsworthy
Winston S Marshall
Original Assignee
Lilly Industries Ltd,Gb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd,Gb filed Critical Lilly Industries Ltd,Gb
Publication of HUT34458A publication Critical patent/HUT34458A/hu
Publication of HU187928B publication Critical patent/HU187928B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű szubsztituált tetrazol-származékok előállítására.
Az (1) általános képletben R1 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
X és Y jelentése oxigén- vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, n jelentése 2 és 5 közötti egész szám,
Z jelentése 1 H-tetrazol-5-il, lH-tetrazol-5-il-tio-, 1IItetrazol-5-il-szulfinil- vagy lH-tetrazol-5-ií-szulfonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha X és Y egyaránt oxigénatom, akkor Z jelentése IH-tetrazol-5-il-tio-, 1 H-tetrazoI-5-il-szulfinil- vagy lH-tetrazol-5-il-szulfonil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek kedvező gyógyászati hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek többek között profilaktikus hatást fejtenek ki túlérzékenységgel kapcsolatos megbetegedések esetében; ígv például az asztma és az asztmás állapotok gyógyítására használhatók.
A találmány tárgyához közelálló vegyületeket ismertet a 2 058 785 számú Nagy-Britannia-beli szabadalmi leírás.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül különösen kedvezőek azok, amelyek képletében R1 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
X és Y jelentése oxigén vagy kcnatom, n értéke 2 és 5 közötti egész szám,
Z jelentése lH-tetrazol-5-il-csoport, azzal a megkötéssel, hogy X és Y nem jelenthet egyidejűleg oxigénatomot.
A találmány szerinti vegyületeknek további előnyös csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képlet R1 jelentése 14 szénaiomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-5 szénaiomos alkilcsoport, X és Y jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, n értéke 2 és 5 közötti egész szám, Z jelentése lH-tetrazol-5-Π-, lH-tetrszol-5-il-tio-, 1 H-tetrazol-5-ilszulfinil- vagy IH-tetrazol-S-il.-szulfonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha X és Y egyidejűleg oxigénatom vagy kénatom, akkor Z jelentése 1 H-tetrazol-5-il-tio-, IH-tetrazol-5-il-szulfonil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben 14 szénatomos alkil cső portként célszerűen metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy terc-butil-csoport szerepel.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen azokat állítjuk elő, ahol R1 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, X célszerű jelentése oxigén-vagy kénatom, Y előnyös jelentése kénatom. Igen előnyös, ha n értéke 2, 3 vagy 4. A kedvező gyógyászati hatású vegyületek közül megemlítjük azokat, ahol az (1) általános képletben Rl jelentése 14 szénatoinos alkilcsoport, R2 jelentése 1-5 szénalomos alkilcsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom. Y jelentése kcnatom, n értéke 2 vagy 3, Z jelentése 111tetrazol-5-il- vagy 1 H-tetrazol-5-il-tio-csoport.
Különösen előnyösek azok a gyógyászati hatású (la) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R.1 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3. A találmány szerinti vegyületek további kedvező csoportját képezik az (Ib) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2 és n jelentése a fenti.
Az (1) általános képletű vegyületekből sókat készíthetünk. E sók közül említhetjük meg az ammónium-hidroxiddal, alkáli- vagy alkáÜ-földfém-hidroxiddal-, karbonáttal, továbbá -hidrogén-karbonáttal, továbbá alifás vagy aromás aminokkal, alifás diaminokkal, hidroxi-alkilaminokkal képzett sókat. Különösen előnyös, ha a sóképzéshez ammónium-hidroxidot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kalcium-hidroxidot, metilamint, dietil-amint, etilén-diamint, ciklohexil-amint vagy etanol-amint alkalmazunk. Különösen előnyösek a kálium- vagy nátrium-sók.
A gyógyászatilag megfelelő sókon túlmenően egyéb sókat is képezhetünk, így intermedierként állíthatjuk elő e sókat a gyógyászatilag megfelelő sók tisztítására, vagy a szabad vegyületek tisztítására, jellemzésére, azonosítására.
A gyógyászati hatású vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, az (I) általános képletnek megfelelő, de a képletben Z helyen ciano- vagy tio-cianátcsoportot tartalmazó vegyületet egy aziddal reagáltatunk, majd ezt követően kívánt esetben, egy kapott vegyületet oxidálunk.
A találmány szerinti eljárást célszerűen egy szerves oldószerben, mint például poláros, protonmentes oldószerben, így például dimetil-formamidban végezzük megfelelő hőmérsékleten, így 25 és 150 °C között. A művelethez használt azid-vegyületet alkálifém-azidként használhatjuk. Különösen előnyös, ha alkáiifém-azidoí, például nátrium-azidot ammónium-kloriddal elegyítünk.
Kívánt esetben a kapott vegyületben lévő kénatomot szulfiniicsoporttá alakíthatjuk át. Erre a célra célszerűen egy enyhe oxidálószert, mint például hidrogén-peroxidnak metanolos oldatát vagy alkálifém-perjodátnak vizes alkoholos oldatát használhatjuk. Az oxidációt általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának hőmérséklete között végezzük. Abban az esetben, ha szulforiilcscportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, erősebb oxidálószert kell alkalmazni, így például használhatjuk hidrogén-peroxidnak ecetsavas oldatát vagy metaklór-benzoesavnak metanolos oldatát; a reakciót ez esetben előnyösen 25 és 100 °C között végezzük.
Azokat a kiindulási, az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket, ahol a képletben Z jelentése cianovagy tiocianát-csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, Z jelentése ciano- vagy tiocianátcsoport, A és B jelentése közül az egyik hidroxilvagy —SH csoport és a másik szubsztituens jelentése -X(CH2)nX' általános képletű csoport, ahol X jelentése a fenti és X' jelentése egy leszakadó csoport.
így például az X helyében oxigénatomot, Y helyében kénatomot tartalmazó ciano- vagy íiocianát közbenső termékeket az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk eiő; a képletekben R*, R2 jelentése és n értéke a fenti, Z jelentése ciano- vagy tiocianát csoport, X' jelentése egy leszakadó csoport, mint például halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom. A reakciót közömbös szerves oldószerben valamely bázis jelenlétében, mint például nátrium-hidridben, dimetil-formamidban vagy vízmentes nátrium-karbonáttal és metil-etil-ketonban végezzük, előnyösen magasabb hőmérsékleten, így például 50 C és az elegy forráspontjának hőmérséklete között.
187 928
A (IV) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő*. Az (V) általános képletű vegyületeket például 4-ciano-fenolbói állíthatjuk elő úgy, hogy először 4-merkapto-benonitrilt állítunk elő: a cianofenolt díalkil-tiokarbamoil-halogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott O-szubsztituált-N,N-dietil-tíokarbamátot cinkkel forralva a megfelelő S-szubsztituált vegyületet kapjuk. A kapott vegyületet bázissal magasabb hőmérsékleten kezelve 4-merkapto-benzonitrilt nyerünk. A reakció lefutását a B reakeióvázlat mutatja be. A kapott4-nierkapío-benzonitri!t ezt követően a megfelelő X'(CH2)nX általános képletű reagenssel reagáltatjuk, a képletben X jelentése egy leszakadó csoport, így például halogénaíom. E lépést a C reakeióvázlat mutatja be.
Abban az esetben, ha olyan ciano vagy tiocianát közbenső termékeket kívánunk előállítani, ahol az (1) általános képletben X és Y jelentése egyaránt oxigén- vagy kénatom és Y jelentése oxigénatom, ugyancsak a fentiekben leírtak szerint járhatunk el.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatást fejtenek ki, minthogy a leukotrién-hatást inhibitálják. Ennek ellenőrzésére az alábbi vizsgálati módszereket alkalmazzuk.
a) Tengerimalac ileum szegmentjét in vitro kezeljük 10-50 ug koncentrációjú oldatokkal ismert módon (Schild, 1947 Brit. J. Pharm. 2,197—206). A találmány szeiinti vegyületek 10”4 mól-nál kisebb értékű 1QO-t mutattak LTD4-el szemben (LTD4 = leukotrién D4. allergiás bronchusgörcsöt előidéző anyag).
b) A tengerimalacok tüdőfunkció-vizsgálatáí in vivő végezzük ismert módon (Austen és Drazen 1974. J. Clin. Invest. 53:1679—1685). intravénás dózisként 0,05 jug-5,0 mg/kg mennyiségeket alkalmazunk.
c) Módosított Herxbeimer-féle vizsgálatot végzünk 25-200 mg/kg dózissal. E vizsgálatnál az allergiás tüdőgörcs feloldására törekszünk. Az allergiás bronchusgörcsöt lengerimalacoknál idézzük elő; ez az állapot igen hasonlít a humán asztmás rohamhoz. A bronchusgörcs előidézéséhez használható anyagok igen hasonlatosak a humán tüdőszövetek antigénnel való izgatásánál felszabaduló anyagokhoz. A módosított vizsgálatnál az állatokat egy hisztamin-antagonistával, így mepiraminnal előkezeljük a vizsgálat előtt. Az előkezeléshez 30 perccel a vizsgálat előtt 0,5 mg/kg ip. mepiramln-dózist adunk be. Ezzel a módosítással, a hisztamin-hatást maszkírozva jobban észlelhetjük a leukotrién-hatást. A találmány szerinti vegyületek a leukotrién képződését inhibitálják (ennek vizsgálatát Harvey és Osborne szerint: Journal of Pharmacological Methods 9, 147—155 (1983), végezzük).
A találmány szerinti vegyületek tehát olyan gyógyászati kezelésre alkalmazhatók, ahol a megbetegedésben a leukotriének játszanak szerepet. Itt említhetjük meg a túlzott érzékenységgel kapcsolatos betegségeket, a tüdő allergiás reakcióit, ahol feltételezések szerint a leukotriének szerepet játszanak a bronchusgörcsök kialakulásánál, így például az allergiás tüdő-rendellcuesscgcknc), mint például a külsőleges asztma esetében, az ipari asztmánál, és egyéb gyulladásos megbetegedéseknél, így például az allergiás bőrbetegségeknél, ekcémáknál, pszoriázisnál, angioneurotikus ödémánál, bronchitisznél, reumás láznál vagy hólyagfibrózisnál.
A találmány szerinti vegyületeket különféle módon adhatjuk be, igy például orálisan vagy rektálisan, inhaláció segítségével, helyi úton vagy parenterálisan, így például injekció formájában. A készítmények előállítása ismert módon történik; legalább egy, találmány szerinti vegyületet gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal vagy hígítószerrel elegyítünk; a hatóanyagot hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal elegyítve tölthetjük egy vivőanyagba is, mint például kapszulába, tasakba, vagy egyébbe. Abban az esetben, ha a hordozóanyag hígítóanyagként is szolgál, használhatunk szilárd, félszilárd vagy folyékony anyagokat. A készítményeket előállíthatjuk tabletta, elixír, szuszpenzió, aeroszol alakjában, szilárd vagy folyékony közegben, kenőcsök formájában, amelyek legfeljebb 10 % hatóanyagot tartalmaznak; készíthetünk szilárd vagy lágy zselatin kapszulákat, kúpokat, injekciós oldatokat vagy szuszpenziókat, továbbá steiil porokat, inhalációs célokra aeroszolt, vagy elgőzölög: et őt készíthetünk.
A találmány szerinti készítmények előállításánál segédanyagként használhatunk laktózt, dextrózt, szacharóz:, szorbitolt, mannito’t, keményítőt, akácmézgát, kalcium-foszfátot, alginátot, tragakantot, zselatint, szirupot, metil-cellulózt, metil- vagy propil-hidroxi-benzoátot talkumot, magnézium-sztearátot vagy ásványi olajat. A találmány szerinti készítmények jól ismertek; a készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy azok a hatóan; agoí gyorsan vagy lassítva adják le.
A találmány szerinti készítményeket dózisegységekben állítjuk elő, célszerűen egy dózisegység 5-500 mg, célszerűen 25-200 mg hatóanyagot tartalmaz. A dózisegység kifejezés arra utal, hogy a készítményegységek egyúltak kezelésre alkalmas, hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
\ találmány szerinti vegyületek széles dóristartományban adhatók. A napi dózis értéke általában 0,5— 30C mg/kg érték között lehet a humán gyógyászatban. Ez az érték célszerűen 5—100 mg/kg. A ténylegesen beadandó dózisértéket azonban az orvos állapítja meg a körülmények figyelembevételével. A dózis értékét befolyásolj i a beteg állapota, a választott vegyület, az alkalmazás módja. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.
1. példa (i) 0-(4-ciano-fenil)-N ,Ν-dimetil-tiokarbamát
59,5 g 4-ciano-fenol, 75,9 g kálium-karbonát, 72,9 g dimetil tiokarbamoil-klorid és 1 liter vízmentes aceton elegyét szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük. Ezt követően az elegyet 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (lásd Newman és Karnes J.O.C.37 [1966]).
/ reakcióelegyet lehűtjük, 3 ii tér vízhez öntjük, majd 30 percig erélyesen keverjük. A szilárd terméket szűréssel tlkülönítjük, a szűrőn vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Csaknem fehér színű terméket kapunk. Hozam: 94,21 %. O.p.: 122-123 °C.
(ii) S-(4-ciano-fenil)-N,N-dimetil-tiokarbamát
51,0 g (i) pont alatt kapott terméket 4,0 g cinkgyapottal elkeverünk, az elegyet 220 °C hőmérsékleten, nitrogénáramban 3 óra hosszat tartjuk. A nyers terméket
187 928 szén-tetraklorid és hexán elegyéből átkristályosítva tiszta fehér kristályokat kapunk. Hozam: 69,20 %. Olvadáspont: 110 °C.
(iii) 4-merkapto-benzonitril
35,3 g (ii) szerint kapott terméket 4 %-os etanolos káliuni-hidroxid-oldattal (720 ml) 2 óra hosszat forralunk.
Az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, majd 2 n sósav-oldattal megsavanyitjuk. Az így kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk; ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgás, szilárd anyag formájában. Hozam: 80,46 %. Olvadáspont: 60 °C.
(iv) 3-(4-ciano-fenil-tio)-i -klór-propán
10,00 g 4-merkapto-benzonitril, 30,67 g kálium-karbonát és 100 ml aceton vízmentes elegy éhez forralás közben 11,67 g l-bróm-3-klór-propánt adunk, majd a forralást további 3 óra hosszat folytatjuk. Ekkor újabb 6 g bróm-klór-propánt adunk az elegyhez, majd a forralást tovább folytatjuk.
A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml vízzel elkeverjük, majd 2x100 100 ml diklórmetánnal extraháijuk. Az extraktumokat szárítjuk, bepároljuk; sárgás színű olajos terméket kapunk. A kapott nyers olajat Vigreux oszlopon desztilláljuk, a 160/0,4 Hgmm forráspontú frakciót összegyűjtjük; színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapunk; az olaj állás során kikristályosodik. Hozam: 58,40 %.
(v) 4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-piOpi!-fcnoxi)propil-tioj-benzonitril %-os nátrium-hidridnek (0,57 g) 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, benzollal mosott szuszpenziójához 4,56 g 2,4-dihidroxi-3-propii-acetofenont és 3,55 g nátrium-jodidot adunk, majd az elegyet 50 °C hőmérsékleten 20 percig kevertetjük. 5,00 g 3-(4-cíanofenil-tio)-l-klór-propánnak 15 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát ezt követően fenti elegyhez csepegtetjük, majd a reakcióelegyet keverés és forralás közben 100 ’C-on tartjuk 4 óra hosszat.
Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, a dimetilformamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml vízzel elkeverjük, majd 2x100-100 ml diklór-metán nal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 150-150 ml 25 %-os nátrium-karbonát-oldattal, majd 200-200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk majd bepótoljuk. Barna olajat kapunk, amely gyorsan kikristályosodik. Hozam: 79,77 %. O.p.: 100 °C.
(vi) 14<2-hidroxi-3-propiH-3<3-l4-( 1 ll-t ctrazol-5 -il)fenil-tio]-propoxi>-fenil»-etanon
6,7 g, az (v) pont alatt előállított benzonitril-oldathoz 60 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk, majd az oldathoz 2,96 g nátrium-azidot és 2,44 g ammőnium-kloridot adagolunk, A kapott szuszpenziót 120 °C hőmérsékleten két óra hosszat forraljuk. További 1,2 g nátrium-azidor és 1,0 g ammónium-kloridot adunk az elegyhez, majd a forralást újabb 2 óra hosszat folytatjuk.
A reakcióelegyet lehűtjük, 600 ml vízzel elkeverjük,a leszűrt anyagot vákuumban szárítjuk, majd etanol és víz elegyéből (a színtelenítéshez aktív szenet használunk) átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk halvány sárga szilárd termék formájában. Hozam: 70,30 %. O.p.: 160-162 °C.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-[24-aceíil-3-hidroxil-2-propil-fenoxi-etil-tioj-benzonitril, olvadáspont 114-116 °C. Hozam: 81,76%.
-«2-hidroxi-3-propil4-<2-[4-(l H-tetrazol-5-il)-feniltio]-etoxi>-fenil»-etanon: olvadáspont: 167-169 °C. Hozam: 100 %.
2. példa
0) 2-hidroxi-3-propil4-merkapto-acetofenon
Az 1. példában az (i), (ii) és (iii) pontban leírtak szerinl járunk cl. Kiindulási anyagként 2,4-hidroxi-3-propilaceloicnont használunk. Hozam: 58,00 %. Olvadáspont: 70-72 °C.
fii) 2-hidroxi-3-propil4-(3-klór-propil-tio)-acetofenon
Az 1. példa (iv) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként a fenti (i) lépés szerint előállított vegyületet használjuk. Folyékony anyagot kapunk. Hozam:
64,11 %. Forráspont: 204 °C/0,05 Hgmm.
(iii) 4-[3-(4-acetÍl-3-hidroxi-2-propil-fenii-tio)propoxij-benzonitri!
E vegyületet az 1. példa (v) pontja szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 4-ciano-fenolt és a fenti (ii) pont szerinti terméket használjuk. Hozam: 75,00 %. Olvadáspont: 90-92 °C.
(iv) 1 -«2-hidroxi-3-propil4-<3-[4-(T H-tetrazol-5-il)fenoxi]-propil-tio>-fenil»-etanon
Az 1. példa (vi) pontja szerint járunk el, kiindulási anyagként a Fenti (iii) pont szerinti benzoniírilt használjuk. Hozam: 53.10,%. Olvadáspont: 178-182 °C.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
4-[2-(4-acetil-3-hidioxi-2-propil-fenil-tio)-ctoxij-benzonitril, olvadáspont 102—104 °C. Hozam: 96,25 %.
-«2-hidroxi-3-propil4-<2-[4-(l H-tetrazol-5-il)-fenoxi]eti]-tio)-fcnil»etaiion, olvadáspont 172-175 °C. Hozam:
3,12%.
-4I
187 928
3. példa (i) 4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil-tio)-propil-tio]benzonitril
E vegyületet az 1. példa (v) pontja szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 2-hidroxi-3-propil4-merkapto-aeetofenont használunk. Hozam: 69*87 %. Olvadáspont:
°C.
(ii) 1 -«2-hidroxi-3-propil4-<3-[4-(l H-tetrazoi-5-il)fenil-tio]-propil-tio>-tenii»-etanon
Az 1. példa (vi) pontja szerint járunk el, kiindulási 15 anyagként a fenti (i) pont szerinti benzonitrilt használjuk. Hozam: 53,65 %. Olvadáspont: 160-162 °C.
4. példa 20
-<2-hidroxi-3-propil 4-<3-[4-(l H-tetrazol-5-ii)fenil-szulfinil]-propo.\i)-fenil»-etanon
0,412 g l-<2-hidroxi-3-propil4<3-[4-(3H-tetrazol-5-il)- 25 fenil-tio]-propoxi>-fenii»-etanont 20 ml metanolban oldunk, majd 0,7 ml 20 %-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot 36 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (lásd Drabowich és Mikozajczyk Synth. Comm. 11 (12) 1025-1030 oldala- 30 kát [1981]).
ml vizet adunk az elegyhez, a metanolt vákuumban bepároljuk, a visszamaradó vizes fázist 20—20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban 35 bepároljuk. Halványsárga színű szilárd anyagot kapunk, amit etanol és víz eíegyéből (aktív szén használatával) átkristályosítunk, A cím szerinti vegyületet könnyű fehér kristályok formájában kapjuk. Hozam: 21,03 %. Olvadáspont: 130 °C (bomlás). 40
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet:
-<(2-Hidroxi-3-propil4-(2-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenilszulfinil]-etoxi)-fenil)>-etanon.Hozam: 83,33 %. Olvadáspont: 128-130 °C. 45
5. példa l-«2-hidroxi-3-propil4-<3-[4-(l H-tetrazol-5-il)-fenil- 50 szül fon il] -pro poxi>-fe n il» -e tanon
0,412 g I-«2-hidroxi-3-propil4-(3-[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil-tio]-propoxi)-fenil))-etanont 6 ml jégecettel oldunk, majd 6 ml 20 %-os vizes hidrogén-peroxidot adunk az 55 elegyhez. A kapott oldatot 60 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat forraljuk.
A reakcióelegyet lehűtjük, 75 ml vízhez öntjük, majd 30 percig egyenletesen kevertetjük. A pelyhes csapadékot szűréssel elkülönítjük, vákuumban szárítjuk, majd 60 éter és víz eíegyéből átkristályosítjuk (a színtelenítéshez aktív szenet használva). A cím szerinti vegyületet fehér szilárd termék formájában kapjuk. Hozam: 86,4 %. Olvadáspont: 120 °C.
bentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
i «2-hídroxi-3-propil4-<3-f4-(l H-tetrazol-5-il)-fenoxi)prcpil]szulfonil)-fenil»-etanon.olvadáspont 168—172 °C. Hozam: 71,11 %.
í -«2-hidroxi-3-propil4-<2-[-(l H-tetrazol-5-il)-fenilszulfcnil]-etoxi)-fenil»-etanon,olvadáspont 197—199 °C. Hozam: 32,41 %.
6. példa
-<2-hidroxi-3-propil4-[3-(4-tiocianátó-fenoxi)-propoxi]fenilí-etanon
4,06 g 4-(3-klór-propoxi)-2-hidroxi-3-propil-acetofenout, 2,25 g 4-tiocianáto-fenolt (JACS Vol. 78 858. oldal), 2,25 g nátrium-jodidot cs 6 g vízmentes nátriumkarbonátot 60 ml vízmentes metil-etil-ketonnal elegyítürk., majd az elegyet keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 80 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 100 ml vízzel és 100 ml diklór-metánnal elkeverjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 100 ml diklórmetánnal mégegyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás után 5,0 g sárga színű, nyúlós termék marad hátra, ami lassan kikristálvosodik. Ezt az anyagot éter és könnyű petrol-éter eíegyéből átkristálycsítjuk. 3,2 g fehérszínű vegyületet kapunk. Hozam: 54.50 %. Olvadáspont: 85 °C.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet:
l-<2-hidroxi-3-propil4-[2-(4-tiocianáto-fenoxi)-etoxi]feiiiD-etanon, olvadáspont: 86 °C. Hozam: 68,17 %.
7. példa
-«2-hidroxi-3-propil4-(3-[4-(l H-tetrazol-5-il-tio)fe no xi ] -pro po xi>-fe nil»-e tanon
7,7 g l-<2-hidroxi-3-propil4-[3-(4-tiocianát-fenoxi)piopoxi]-fenil>-etanont, 3,9 g nátrium-azidot és 3,2 g arimónium-kloridot feloldunk 40 ml vízmentes dimetilformamidban, majd az elegyet 115 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat forraljuk.
Az elegyet ezután 200 ml jeges vízhez öntjük, majd a pH-ί n-sósavval 3,0 értékre állítjuk be. amikoris sárga szí-, nű csapadékot kapunk. A kapott anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, 80 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. A kapott oldatot 40 ml éterrel kétszer extraháljuk; a szerves fázist döntjük. A vizes fázist 5n sósav-oldattal negsavanyítjuk, ekkor nyúlós, szilárd csapadékot kapuik, Vizes metanolból való átkristályositás után 5,9 g hilványsárga színű anyagot kapunk. Olvadáspont: 114 °C. Hozam: 69,01 %.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet is:
-«2-hidroxi-3-propil4-<2-[4-(l H-tetrazol-5-il-tio)- A hatóanyagot a keményítővel elkeverjük, majd polifenoxi]-etoxí)-fenil»-etanon, olvadáspont: 160 °C. Ho- vinil-pirrolidon alkoholos oldatával masszává gyúrjuk;
zam: 51,33%. ezt szitán átdörzsöljük, szárítjuk, nátrium karboxi-metilkeményítővel és sztearinsawal elkeverjük és a tablettákat gépen kipréseljük. 620 mg-os tablettákat állítunk elő.
8. példa
-«2 -hidra xi -3 -pro pil 4-<2 -[4 -(1 H-t etra zo 1 -5 -ii szulfonil)-fenoxij-etoxi)-fenil»-etanon
1,85 g 1-<(2-iiidroxi-3-propti4-(2-[4-(l H-tetrazol5-il-tio)-fenoxi]-etoxi}-feni!»-etanont feloldunk 30 ml jégecetben, Az oldathoz hidrogén-peroxidot (100 térfogat, 5 ml) adunk, majd az elegyet 70 °C hőmérsékleten hat óra hosszat kevertetjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk; a maradékot vízzel eldörzsöljük; szilárd anyagot kapunk. Éterből és könnyű benzin elegyéből végzett átkristályosítás után 1,02 g fehér színű termékhez jutunk. O.p.: 100-102 °C. Hozam: 51,26 %.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet is:
-«2-hidroxi-3-propi!4-(3-[4-(l H-teirazol-5-il-szulfonil)-fenoxi]-propoxi>fenil»-etanon. olvadáspont 88-90 °C. Hozam: 62,17%.
Kiszerelési példák
9. példa
Aeroszol hatóanyag (1. példa (vi) vegyülete) 100 mg
Etanol 300 ml
12/114 hajtóanyag q.s.
A hatóanyagot etanollal oldjuk, üvegedényekbe töltjük, 0,05 mm átmérőjű szeleppel zárjuk és a fenti hajtóanyageleggye! töltjük.
10. példa
Tabletta
hatóanyag (1. példa (vi) vegyülete) 100 mg
szárított keményítő 400 mg
polivinil-pirrolidon 50 mg
nátrium-karboximetil-keményítő 50 mg
sztearinsav 20 mg
11. példa θ Kapszulák hatóanyag (1. példa (vi) vegyülete) 50 mg folyékony keményítő 300 mg szílikonfolyadék 5 mg
Egy adag keményítőt fenti szilikonfolyadékkaí elegyí tünk; a kapott porhoz ezután hozzáadjuk a hatóanyagot, és a megmaradt keményítőt. Az elkevert elegyet szilárd zselatin kapszulába töltjük.

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű szubsztituált tetrazol-származékok előállítására - a képletben R! jelentése 14 szénatomos alkilesoport,
    R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilesoport,
    X és Y jelentése oxigén- vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, n jelentése 2 és 5 közötti egész szám,
    Z jelentése lH-tetiazol-5-il-, lH-tetrazol-5-il-tio-, 1Htetrazol-5-il-szulfinil- vagy lH-tetrazol-5-il-szulfo35 nil-csoport, azzal a megkötéssel, hogyha X és Y egyaránt oxigénatom, akkor Z jelentése lH-tetrazol-5-il-tio-, 1 H-tetrazol-5-il-szulfinil-vagy lH-tetrazol-5-il-szuifonil-csoport — azzal jellemezve, hogy valamely, az (1) általános képletig nek megfelelő, de Z helyén -CN vagy -SCN csoportot tartalmazó vegyületet, a képletben R1, R3 ,X, Y és m jelentése a fenti, egy aziddal reagáltatunk, majd egy kapót’ (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben oxidálunk.
    45 2. Eljárás leukoírién-hatást inhibltáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3, X, Y, Z és n jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos — a
    5Q gyógyászatban ismert vivő- és segédanyagokkal elegyítünk, és készítménnyé alakítunk.
HU833615A 1982-10-21 1983-10-19 Process for preparing substituted tetrazole derivatives with pharmaceutical activity HU187928B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8230076 1982-10-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34458A HUT34458A (en) 1985-03-28
HU187928B true HU187928B (en) 1986-03-28

Family

ID=10533747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833615A HU187928B (en) 1982-10-21 1983-10-19 Process for preparing substituted tetrazole derivatives with pharmaceutical activity

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4595540A (hu)
EP (1) EP0110541A1 (hu)
JP (1) JPS5993041A (hu)
KR (1) KR840006480A (hu)
AU (1) AU2025783A (hu)
BG (1) BG40809A3 (hu)
CA (1) CA1202632A (hu)
CS (1) CS255856B2 (hu)
DD (1) DD212254A5 (hu)
DK (1) DK482983A (hu)
EG (1) EG16423A (hu)
ES (1) ES526528A0 (hu)
FI (1) FI833770A (hu)
GB (1) GB2128999B (hu)
GR (1) GR78697B (hu)
HU (1) HU187928B (hu)
IE (1) IE56113B1 (hu)
IL (1) IL69996A0 (hu)
NZ (1) NZ206001A (hu)
PH (1) PH19395A (hu)
PL (1) PL139497B1 (hu)
PT (1) PT77520B (hu)
RO (1) RO87690B (hu)
SU (1) SU1277892A3 (hu)
ZA (1) ZA837749B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5135940A (en) * 1982-09-23 1992-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
CA1309557C (en) * 1985-06-18 1992-10-27 Robert N. Young Leukotriene antagonists
US4990526A (en) * 1985-06-18 1991-02-05 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists, compositions and methods of use thereof
US4663332A (en) * 1985-10-10 1987-05-05 Hoffman-La Roche Inc. 5-substituted N-alkylated tetrazoles
US4774432A (en) * 1986-07-07 1988-09-27 Gte Products Corporation Electric lamp with flexible cover holder
WO2004018386A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2173778A1 (en) * 1972-03-02 1973-10-12 Aries Robert 5-phenoxyalkyltetrazoles - hypocholesterolaemics and anorectics
DE2424742C3 (de) * 1974-05-21 1982-04-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ATE7897T1 (de) * 1979-09-05 1984-06-15 Glaxo Group Limited Phenol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
GB2058785B (en) * 1979-09-05 1983-05-25 Glaxo Group Ltd Phenol derivatives
FI73423C (fi) * 1980-02-29 1987-10-09 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.
EP0056172B1 (en) * 1981-01-09 1985-04-03 FISONS plc Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
US4567201A (en) * 1981-11-25 1986-01-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof
US4499299A (en) * 1981-12-30 1985-02-12 Ici Americas Inc. Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
US4585781A (en) * 1982-12-31 1986-04-29 Glaxo Group Limited Heterocyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SU1277892A3 (ru) 1986-12-15
RO87690A (ro) 1985-09-30
US4740514A (en) 1988-04-26
GB2128999B (en) 1986-07-02
HUT34458A (en) 1985-03-28
KR840006480A (ko) 1984-11-30
ES8505199A1 (es) 1985-05-16
PT77520B (en) 1986-05-28
ZA837749B (en) 1984-11-28
DK482983D0 (da) 1983-10-20
GR78697B (hu) 1984-09-27
CA1202632A (en) 1986-04-01
AU2025783A (en) 1984-05-03
GB8328106D0 (en) 1983-11-23
FI833770A (fi) 1984-04-22
PL139497B1 (en) 1987-01-31
CS773383A2 (en) 1987-06-11
EG16423A (en) 1987-10-30
IL69996A0 (en) 1984-01-31
EP0110541A1 (en) 1984-06-13
DD212254A5 (de) 1984-08-08
ES526528A0 (es) 1985-05-16
PT77520A (en) 1983-11-01
US4595540A (en) 1986-06-17
RO87690B (ro) 1985-10-01
DK482983A (da) 1984-04-22
GB2128999A (en) 1984-05-10
JPS5993041A (ja) 1984-05-29
IE832456L (en) 1984-04-21
BG40809A3 (en) 1987-02-16
IE56113B1 (en) 1991-04-24
NZ206001A (en) 1985-08-16
PH19395A (en) 1986-04-10
PL244215A1 (en) 1985-01-30
CS255856B2 (en) 1988-03-15
FI833770A0 (fi) 1983-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3854890T2 (de) Chinolinderivate, ihre Verwendung zur Behandlung der überempfindlichen Krankheit und eine pharmazeutische Zusammensetzung davon
AU601541B2 (en) Leukotriene antagonists
US5786355A (en) 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
CS399991A3 (en) Amide derivatives
US4857644A (en) Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents
US4992576A (en) Intermediates for leukotriene antagonists
HU187928B (en) Process for preparing substituted tetrazole derivatives with pharmaceutical activity
EP0469901B1 (en) Sulfonamide derivatives
US5235064A (en) Leukotriene antagonists
GB2065121A (en) Isoquinoline Derivatives
CS9200024A3 (en) Sulfonamide derivatives, process of their preparation and pharmaceuticalcompositions comprising them
US4859679A (en) Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives
AU610218B2 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
US5025016A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment
US5399703A (en) Tetrazole derivatives and drugs
HU192090B (en) Process for preparing new tetrazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4820722A (en) Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists
US6194585B1 (en) Process for preparing 5-lipoxygenase inhibitors
JPS61268680A (ja) 新規なイソオキサゾール誘導体
Sato et al. Synthesis and evaluation of novel fluorinated sulotroban-related sulfonamide derivatives as thromboxane A2 receptor antagonists
CA1247628A (en) Resorcinol ethers
WO1994008956A1 (en) N-t-BUTYLANILINE ANALOG AND LIPID LEVEL DEPRESSANT CONTAINING THE SAME
US4057634A (en) Antiprotozoal(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridazines
US3991191A (en) Antiprotozoal (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyrimidines
US5171882A (en) Leukotriene antagonists