DD212254A5

DD212254A5 - Verfahren zur herstellung organischer verbindungen

Info

Publication number: DD212254A5
Application number: DD83255824A
Authority: DD
Inventors: John P Verge; John Goldsworthy; Winston S Marshall
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1982-10-21
Filing date: 1983-10-20
Publication date: 1984-08-08
Also published as: GR78697B; GB8328106D0; GB2128999B; DK482983D0; ES8505199A1; EG16423A; HU187928B; PL139497B1; JPS5993041A; CA1202632A; EP0110541A1; PH19395A; RO87690A; HUT34458A; FI833770A0; DK482983A; AU2025783A; US4740514A; SU1277892A3; IE832456L

Abstract

Verbindungen der allgemeinen Formeln I, worin bedeuten:R hoch 1 Wasserstoff oder C tief 1-6-Alkyl, R hoch 2 Wasserstoff, C tief 1-6-Alkyl o. C tief 3-6-Alkenyl, X und Y jeweils Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl, n die Zahl 2 bis 6 und Z 1H-Tetrazol-5-yl, 1H-Tetrazol-5-ylthio, 1H-Tetrazol-5ylsulfinyl, 1H-Tetrazol-5-ylsulfonyl, Cyano o. Thiocyanc, mit der Massgabe, dass dann wenn X u. Y beide Sauerstoff bedeuten, Z fuer 1H-Tetrazol-5-ylthio, 1H-Tetrazol-5-Ylsulfinyl, 1H-Tetrazol-5-ylsulfonyl o. Thiocyano steht, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch vertraeglichen Salze. Die Verbindungen, in denen Z eine andere Bedeutg. als Cyano o. Thiocyano hat, weisen eine pharmazeutische Aktivitaet auf u. inhibieren die Leucotrien-Wirkung o. -Bildung.

Description

5 Vertreter: Internationales Patentbüro Berlin Wallstraße 23-24, DDR-1020 Berlin

Titel der Erfindung:

Organische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung „~ und ihre pharmazeutische Verwendung

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusam-25 mensetzungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika.

-2-

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel

(CH₂)- Y (/ ^ Z (I)

HO

worin bedeuten:

R Wasserstoff oder C₁ ,.-Alkyl,

2 '

R Wasserstoff, C. __g-Alkyl oder C_3-6-Alkenyl, X und Y jeweils Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl, η eine Zahl von 2 bis 6 und

Z IH-Tetrazol-5-yl, 1H-Tetrazol-5-ylthio, 1H-Tetrazol-5-ylsulfinyl, 1H-Tetrazol-5-ylsulfonyl, Cyano oder Thiocyano,

mit der Maßgabe, daß dann, wenn X und Y beide Sauerstoff bedeuten-, Z iH-Tetrazol-5-ylthio, 1H-Tetrazol-5-ylsulfinyl, 1H-Tetrazol-5-ylsulfonyl oder Thiocyano darstellt, sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Die Verbindungen der oben angegebenen Formel (I), mit Ausnähme' derjenigen, in denen Z Cyano oder Thiocyano bedeutet, die Zwischenprodukte für die Herstellung der übrigen Verbindungen darstellen, weisen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften auf. Sie sind indiziert für die Verwendung unter anderem bei der prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von akuten Hypersensibilitätserkrankungen einschließlich Asthma und bei der Linderung des Status asthmaticus.

Eine spezielle Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind

1 2

solche, in_denen R Wasserstoff oder C.g-Alkyl, R Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl oder C, ,-Alkenyl, X und Y jeweils Sauerstoff oder Schwefel, η 2 bis 6 und Z CN oder IH-Tetrazol-5-yl bedeuten, mit der Maßgabe, daß X und Y nicht beide

Sauerstoff sein können.

Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der Formel (I) , worin R Wasserstoff oder C₁ ,--Alkyl, R² Wasserstoff, C.,-Alkyl oder CUg-Alkenyl, X und

Y jeweils Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl, η 2 bis 6 und Z 1H-Tetrazol-5-yl, iH-Tetrazol-5-ylthio, iH-Tetrazol-5-ylsulfinyl, 1H-Tetrazol-5-ylsulfonyl, Cyano oder Thiocyano bedeuten, mit der Maßgabe, daß dann, wenn X und Y jeweils Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, Z 1H-Tetrazol-5-ylthio, iH-Tetrazol-5-ylsulfinyl, 1H-Tetrazol-5-ylsulfonyl oder Thiocyano darstellt. Derartige Verbindungen sind vorzugsweise solche, in denen X und Y jeweils Sauerstoff oder Schwefel und Z iH-Tetrazol-5-ylthio, 1H-Tetrazol-5-ylsulfinyl, 1H-Tetrazol-5-ylsulfonyl oder Thiocyano bedeuten.

Der in der obigen Formel (I) verwendete Ausdruck "C.,-Alkyl-Gruppe" umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und tert-Butyl, und der Ausdruck "C- ,-Alkenyl-Gruppe" umfaßt beispielsweise Allyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl und 3-Methyl-2-butenyl.

In der obigen Formel (I) ist es bevorzugt, daß R Ci/-" Alkyl bedeutet. Die bevorzugte Bedeutung von R ist C-,,-Alkyl und die bevorzugten Bedeutungen von X sind Sauerstoff oder Schwefel und von Y Schwefel. Darüber hinaus ist es bevorzugt, daß η 2 bis 4 sein sollte. Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen pharmazeutisehen Verbindungen sind solche der Formel (I), worin R

2 C, .-Alkyl, R C, ,-Alkyl, X Sauerstoff oder Schwefel,

Y Schwefel, η die Zahl 2 oder 3 und Z 1H-Tetrazol-5-yl oder 1H-Tetrazol-5-ylthio bedeuten, und die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Eine besonders vorteilhafte Gruppe von pharmazeutischen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel

-4-

0 (CH₂)_n S

N-

worin R C^_-6-Alkyl, R C^-Alkyl und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten,.und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine weitere Gruppe von besonders vorteilhaften Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel

(CH₂)_n

12 worin R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

Wenn die Verbindung der Formel (I) eine Tetrazolyl-, Tetrazolylthio-, Tetrazolylsulfinyl- oder Tetrazolylsulf onylgruppe trägt oder die Verbindung irgendeinen anderen sauren Substituenten aufweist, können Basenadditionssalze hergestellt werden und diese werden als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen. Beispiele für solche Salze sind solche, die von Ammoηiumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten und -bicarbonaten abgeleitet sind, sowie Salze, die von aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen und Hydroxyalkylaminen abgeleitet sind. Zu Basen, die für die Herstellung solcher Salze besonders geeignet sind, gehören Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natxiumbicarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin und Ethanolamin. Die Kalium- und Natrium-

-5- ·*· salzf_ormen sind besonders bevorzugt.

Abgesehen von den pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen liegen auch die übrigen Salze im Rahmen der vorliegenden Erfindung, wie z.B. diejenigen m.it Pikrinsäure oder Oxalsäure, da sie als Zwischenprodukte bei der Reinigung von Verbindungen oder bei der Herstellung anderer pharmazeutisch verträglicher Salze dienen können oder brauchbar sein können für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der freien Verbindung.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, das umfaßt die Umsetzung einer Verbindung- der Formel (I) , worin Z CN oder SCN bedeutet, mit einem Azid, woran sich gegebenenfalls dann, wenn X und/oder Y SuIfinyl oder Sulfonyl oder Z Tetrazolylsulfinyl oder Tetrazolylsulfonyl bedeuten, eine Oxidation anschließt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem'polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und zweckmäßig bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 25. bis 15O⁰C durchgeführt. Das verwendete Azid kann beispielsweise ein Alkalimetallazid sein und es wurde gefunden, daß eine Kombination von Alkalimetallazid, wie Natriumazid, und Ammoniumchlorid besonders zweckmäßig ist.

Wenn es erwünscht ist, ein Schwefelatom in der resultierenden Verbindung in eine SuIfinylgruppe umzuwandeln:

ti

-s-

kann eines'der konventionellen Reagentien für diesen Zweck

verwendet werden und ein mildes Oxidationsmittel, wie 35

Wasserstoffperoxid in Methanol oder Alkalimetallperjodat in wäßrigem Alkohol, ist besonders zweckmäßig, wobei die Umsetzung im allgemeinen bei einer Temperatur -von 25°C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durch-

geführt wird. Im Falle von Verbindungen, in denen eine Sulfonylgruppe vorliegt

Il

muß ein stärkeres Oxidationsmittel, wie z.B. Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Methanol, verwendet werden, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 25 bis 100⁰C durchgeführt wird.

Verbindungen der Formel (I), worin Z CN oder SCN bedeutet, können hergestellt werden durch Kondensieren einer Verbindung der Formel 15

A (II)

HQ mit einer Verbindung der Formel

(in:

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z CN oder SCN und einer der Reste A und B OH oder SH und der andere -X(CH₂) X¹V worin X' eine austretende (abspaltbare) Gruppe darstellt, bedeuten.

So können beispielsweise die Cyano- und Thiocyano-Zwischenproduktverbindungen, in denen X Sauerstoff und Y Schwefel bedeuten, z.B. nach der folgenden Reaktion hergestellt werden

« , > „ ι -ι > ο"

O C -9 · » C5 5 -j

-7-

R¹CO

HO R' (IV)

(V)

1 2 worin R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben,

Iο Z CN oder SCN und X¹ eine austretende (abspaltbare) Gruppe, wie z.B. Halogen, insbesondere Brom oder Chlor,bedeuten. Diese Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydrid in Dimethylformamid oder wasserfreiem Natriumcarbonat und Methylethylketon, und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wie z.B. bei 50⁰C bis zur Rückflußtemperatur, durchgeführt v/erden.

Verbindungen der Formel (IV) sind bekannte Verbindungen 2Q oder können aus bekannten Verbindungen unter Anwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (V) können beispielsweise aus 4-Cyanophenol durch eine Folge von Reaktionen hergestellt werden, die umfassen zuerst die Herstellung von 4-Mercaptobenzonitril durch Umsetzung des Phenols mit Dialkylthiocarbamoylhalogenid unter Bildung des O-substituierten N,N-Diethylthiocarbamats, das sich beim Erhitzen mit Zink umlagert unter Bildung der entsprechenden S-substituierten Verbindung. Die Behandlung mit einer Base bei erhöhten Tempera- QQ türen liefert das 4-Mercaptobenzonitril. Die Reaktionsfolge kann für die Herstellung von 4-Mercaptobenzonitril wie folgt erläutert werden:

_o _

O — C-NMe,

S -C-NMe,

Das resultierende 4-Mercaptobenzonitril kann dann mit dem geeigneten Reagens der Formel X¹ (CH-) X", worin X" eine austretende (abspaltbare) Gruppe, wie z.B. ein Halogenatom, ist, wie folgt umgesetzt werden:

Br(CH₂)₂Cl

C1(CH₂)₂S

Wenn es erwünscht ist, Cyano- oder Thiocyano-Zwischenprodukt verbindungen herzustellen, worin X und Y in der Formel (I) beide Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, oder worin X Schwefel und Y Sauerstoff bedeuten, können ähnliche präparative Methoden angewendet werden, wie sie vorstehend beschrieben worden sind^

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch aktiv, wobei sie Inhibitoren der Leucotrien-Wirkung darstellen, wie die folgenden Tests zeigen: (a) der in vitro-Test mit Meerschweinchen-Ileum-Abschnitten in Konzentrationen von

10 ng bis 50 ng nach dem Verfahren von Schild, "Brit. J.· Pharra." 2_, 197-206 (1947) (die pharmakologischen Verbindungen der weiter unten folgenden Beispiele wiesen einen

—4 IC₅₀ gegenüber LTD4 von weniger als 10 molar auf); (b)· der in vivo-Meerschweinchen-Lungenf.unktionstest von Austen und Drazen, "J. Clin. Invest.", 5_3, 1679-1685 (1974), bei intravenösen Dosismengen von 0,05 μg bis 5,0 mg/kg; und (c) der modifizierte "Herxheimer"-Test bei Dosen von 25 bis 200 mg/kg. Der "Herxheimer"-Test basiert auf allergischen Bronchospasmen, die bei Meerschweinchen hervorgerufen werden und einem Asthmaanfall beim Menschen sehr ähneln. Die Vermittler, welche die Bronchospasmen hervorrufen, ähneln sehr denjenigen, die freigesetzt werden, wenn ein sensibilisiertes menschliches Lungengewebe einem Antigen ausgesetzt wird. Bei dem in bezug auf die erfindungsgemäßen Verbindungen angewendeten modifizierten Tests wurden die Tiere mit-, einem Histamin-Antagonisten, Mepyramin, in einer Dosis von 0,5 mg/kg i.p. 30 min vor dem Angriff vorbehandelt. Diese Modifikation maskiert den Histamineffekt, um den Leucotrien-Effekt besser zu zeigen. Die Verbindungen inhibieren auch die Bildung von Leucotrienen, was ihre Wirkung in dem von Harvey und Osborne im "Journal of Pharmacological Methods", _9, 147-155 (1983), beschriebenen Test anzeigte.

Die Verbindungen sind demgemäß indiziert für die therapeutische Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen Leucotriene auftreten. Dazu gehören akute Eypersensibilitätserkrankungen, allergische Reaktionen des Lungensystems, in denen, wie angenommen wird, Leucotriene die kausalen Auslöser von Bronchospasmen sind, beispielsweise bei allergischen Lungenstörungen, wie z.B. extrinsischem Asthma und Industrieasthma, beispielsweise der Farmer-Lunge und der Pigeon Fanciers-Lunge, und bei anderen inflammatorischen Störungen, wie sie beispielsweise mit akuten oder chronischen Infektionserkrankungen, wie ZiB. allergischen Hauterkrankungen, ektopischen und atopischen Ekzemen, Psoriasis, Kontakthypersensibilität und

angioneurotischenÖdemen, Bronchitis und Cysteri-Fibrose und rheumatischem Fieber, einhergehen.

Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, beispielsweise auf oralem oder rektalem Wege durch Inhalierung, topisch oder parenteral, beispielsweise durch Injektion, wobei sie üblicherweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung (Mittel) verwendet werden. Diese Zusammensetzungen (Mittel) bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung und werden auf eine auf dem Gebiet der Pharmazie bekannte Weise hergestellt und sie enthalten normalerweise mindestens eine aktive Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammen-

Setzungen (Mittel) wird.der aktive Bestandteil in der Regel mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt und/oder in einem Träger eingeschlossen, der beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als

Verdünnungsmittel dient, kann es sich dabei um ein festes, halbfestes ,,oder flüssiges Material handeln, das als Vehiculum, Hilfsstoff oder Medium für den aktiven Bestandteil wirkt. Die Zusammensetzung (das Mittel) kann in Form von Tabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensio-

nen, Aerosolen, als Feststoff oder in einem flüssigen Me-. dium, in Form von Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten, in Form von weichen und harten Gelatinekapseln,· Suppositorien, Injektionslösungen und -suspensionen und steril abgepackten Pulvern vorliegen. Für die Verabreichung durch Inhalation gehören zu speziellen Verabreichungsformen Aerosole, Zerstäuber und Verdampfungseinrichtungen.

Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat7 Alginate, Traganth, Gelatine; Sirup, MethylceJLu-· lose, Methyl- und Propvlhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen

(Mittel) können, wie an sich bekannt, so formuliert werden, daß sie den aktiven Bestandteil nach der Verabreichung an den Patienten schnell, anhaltend oder verzögert freisetzen.

Wenn die Zusammensetzungen (Mittel) in einer Einheitsdosierungsform formuliert sind, enthält jede Einheitsdosierungsform vorzugsweise 5 bis 500 mg, insbesondere 25 bis 2 00 mg, des aktiven Bestandteils. Der hier verwendete Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosierungen für Humanpatienten und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorgegebene Menge an aktivem Material, die so berechnet ist, daß sie den gewünschten therapeutischen Effekt ergibt, in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger enthält.

Die aktiven Verbindungen sind wirksam gegenüber einem breiten Dosierungsbereich und die Dosierungen pro Tag liegen normalerweise innerhalb des Bereiches von 0,5 bis 300 mg/kg und bei der Behandlung von erwachsenen Menschen vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 5 bis 100 mg/kg. Es ist jedoch klar, daß die Menge der tatsächlich verabreichten Verbindung von einem Arzt unter Berücksichtigung der relevanten Umstände einschließlich des Zustands des zu behandelnden Patienten, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung und dem gewählten Verabreichungsweg bestimmt wird, so daß die Erfindung keineswegs auf die obengenannten Dosierungsbereiche beschränkt ist.

Die Erfindung wird durch die folgenden' Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1

(i) O-(4-Cyanophenyl)-Ν,Ν-dimethylthiocarbamat Eine Mischung von 59,5 g 4-Cyanophenol, 75,9 g Kaliumcarbonat, 72,9 g Dimethylthiocarbamoylchlorid und 1 1 trokkenem Aceton wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt (vgl.

Newman und Karnes, "J.O.C.", 3_1' 3980 (1966X)

10

Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, in 3 1 Wasser gegossen und 30 min lang stark gerührt. Das feste Material wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser auf dem Sinter gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man das Produkt in Form eines grauweißen Feststoffes erhielt, F. 122 bis 123°C.

(ii) S-(4-Cyanophenyl)-Ν,Ν-dimethylthiocarbamat 51,0 g des Produkts der Stufe (i) wurden mit 4,0 g Zinkwolle unter einem Stickstoffstrom 3 Stunden lang auf 22O⁰C erhitzt.

Das Rohprodukt wurde in CCl₄/Hexan umkristallisiert, wobei man reihweiße Nadeln erhielt, F. 110⁰C

(iii) 4-Mercaptobenzonitril

35,3 g des Produkts der Stufe (ii) wurden 2 Stunden lang mit 720 ml einer 4 %igen ethanolischen Kaliumhydroxidlösung unter Rückfluß erhitzt

30

Das Ethanol wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit 2 molarer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der resultierende^Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelblichen Feststoffes erhielt, F. etwa 6O⁰C. -

(^iv) 3-.(4-Cyanopheny 1 thio) -1 -chloropropan Zu einer unter Rückfluß siedenden Suspension von 10,00 g 4-Mercaptobenzonitril, 30,67 g Kaliumcarbonat und 100 ml trockenem Aceton wurden 11,67 g i-Bromo-3-chloropropan zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß wurde weitere 3 Stunden lang fortgesetzt. In dieser Stufe wurde eine weitere Menge (6 g) Bromochloropropan zugegeben, dann wurde das Erhitzen unter Rückfluß weitere 16 Stunden lang fortgesetzt

10

Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser gerührt, dann mit 2 mal 100 ml Dichlormethan extrahiert; die Extrakte wurde getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt. Das rohe Öl wurde auf einer Vigreux-Kolonne destilliert und die bei 160°C/0,4 mmHg siedende Fraktion wurde gesammelt, wobei man das Produkt in Form eines farblosen Öls erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte.

(v) 4-/1-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propylthioj-

benzonitril

Zu einer Suspension von mit Benzol gewaschenem 50 %igem Natriumhydrid (0,57 g) in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurden 4,56 g 2,4-Dihydroxy-3-propyl-acetophenon und 3,55 g Natriumjodid zugegeben und die Mischung wurde 2 0 min lang bei 50?C gerührt. Eine Lösung von 5,00 g 3-(4-Cyanopheny1-thio)-1-chloropropan in 15 ml trockenem Dimethylformamid wurde dann zugetropft und die Reaktionsmischung wurde erhitzt und gerührt bei 100⁰C für einen Zeitraum von 4 Stunden.

Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, das Dimethylformamid wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser gerührt und mit 2 mal 100 ml Dichlormethan extrahiert. ,Die kombinierten Extrakte wurden mit 2 mal 150 ml einer 25 %igen Natriumcarbonatlösung und 2 mal 200 ml Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei man das Produkt in Form eines braunen Öls

erhielt, das schnell kristallisierte, F. 10O⁰C.

(vi) 1-l2-Hydroxy-3-propyl-4-£"3-(4-(iH-tetrazol-5-yl)

phenylthio) propoxy7phenyl}ethanon

Zu einer Lösung von 6,7 g des Benzonitrils (hergestellt wie in dem obigen Abschnitt (v)) in 60 ml trockenem Dimethylformamid wurden' 2,96 g Natriumazid und 2,44 g Ammoniumchlorid zugegeben und die Suspension wurde 2 Stunden lang auf 120?C erhitzt. Dann wurde eine weitere Menge Natriumazid (1,2 g) und Ammoniumchlorid (1,0 g) zugegeben und das Erhitzen wurde weitere 2 Stunden lang fortgesetzt.

Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit 600 ml Wasser gerührt und das abfiltrierte Material wurde im Vakuum getrocknet und schließlich aus Ethanol/Wasser umkristallisiert (mit entfärbender Aktivkohle), wobei man die Titelverbindung, in Form eines beigefarbenen Feststoffes erhielt, F. 160 bis 162°C.

Die nachstehend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:

4-(2- (4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) ethy 1 thio_7benzonitril, F. 114-116°C 1-{2-Hydroxy-3-propy1-4-/2-(4-(IH-tetrazol-5-yl)phenylthio) ethoxy_7p.henyi^ethanon., F, 167-169°C

Beispiel 2 '

(i) 2-Hydroxy-3-propyl-4-thioacetophenon Die obige Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben unter Anwendung der Stufen (i), (ii) und (iii) hergestellt unter Verwendung von 2,4-Hydroxy-3-propy!acetophenon als Ausgangsmaterial, F. 70 bis 72°C.

(ii) 2-Hydroxy-3-propyl-4-(3-chloropropylthio)acetophenon Die obige Verbindung wurde wie in Beispiel 1 (iv) beschrieben hergestellt unter Verwendung des. Produkts der obigen Stufe (i). Die resultierende Verbindung war eine Flüssig-

-15-keit, Kp. 205°C/0,05 mm Hg.

(iii) 4-/5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy/-

benzonitril

Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 (v) beschrieben hergestellt unter Verwendung von 4-Cyanophenol und des Produkts der obigen Stufe (ii), F. 90 bis 92°C.

(iv) 1-{2-Hydroxy-3-propyl-4-/3-(4-(1H-tetrazol-5-yl)-

phenoxy)propylthiojpheny l] ethanon

Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 (vi) beschrieben hergestellt unter Verwendung des Benzonitrils der obigen Stufe (iii) als Substrat, F. 178-182°C.

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:

4-/_2-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)ethoxy7~ benzonitril, F.: 102-104⁰C

1-[2-Hydroxy-3-propy1-4-/2-(4-(1H-tetrazol-5-yl)phenoxy)-ethylthio7phenyl)ethanon, F. 172-175°C.

Beispiel 3

(i) 4-/3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propyl-

thiö^-benzonitril

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1

(v) hergestellt, jedoch unter Verwendung von 2-Hydroxy-3-propyl-4-thioacetophenon, F. etwa 8O⁰C.

(ii) 1-{2-Hydroxy-3-propy1-4-/3-(4-(iH-tetrazol-5-yl)-

phenylthio)propylthio7phenyl^ ethanon

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 (vi) hergestellt unter Verwendung des Benzonitrils aus der Obigen Stufe (i) als Substrat, F. 160 bis 162°C. 35

Beispiel 4

1-{2-Hydroxy-3-propyl-4-/3-(4-(iH-tetrazol-5-yl)phenyl-

sulf inyl) propoxy_7phenylT; ethanon

0,412 g 1-{2-Hydroxy-3-propyl-4-Z3-(4-<1H-tetrazol-5-yl)-phenylthio)propoxy_7phenylj ethanon wurden in 20 ml Methanol gelöst und es wurden 0,7 ml 20 %iges wäßriges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 3 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt (vgl. Drabowicz und Mikozajczyk, "Synth. Comm.", 11 (12), 1025 bis 1030 (1981))

Es wurden 2 0 ml Wasser zugegeben, das Methanol wurde im Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wäßrige Phase wurde mit 2 mal 20 ml Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen blaßgelben Feststoff erhielt, -der aus Ethanol/Wasser (mit entfärbender.Aktivkohle) umkristallisiert wurde, wobei man das Produkt-Sulfoxid in Form von flockigen weißen Kristallen erhielt, F. 13O⁰C (Zers.).

Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt:

1-£2-Hydroxy-3-propyl-4-/2-(4-(1H-tetrazol-5-yl)phenylsulfinyl) ethoxy_7phenyl} ethanon, F. 128-13O⁰C.

Beispiel 5

1~l2-Hydroxy-3-propyl-4-Zl-(4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl-

QQ sulfonyl) -propoxy_7phenyl ] ethanon

0,412 g 1-t2-Hydroxy-3-propy.l-4-/3-(4-{1H-tetxazol-5-yl)-phenylthiopropoxvTphenyl^ethanon wurden in 6 ml Eisessig gelöst und- es wurde 1 ml 20 %iges wäßriges Wasserstoffperoxid zu der Mischung zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 4 Stunden lang auf 60⁰C erhitzt.

Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, in 75 ml Wasser gegossen und 30 min lang stark gerührt. Der ausfallende Nieder-

schlag wurde durch Filtrieren gesammelt, im Vakuum getrocknet und schließlich aus Ethanol/Wasser (mit entfärbender Aktivkohle) umkristallisiert, wobei man das gewünschte SuIfon in Form eines weißen Feststoffs erhielt, F. 120⁰C.

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:

1-{2-Hydroxy-3-propyl-4-/3-(4-(1H-tetrazol-5-yl)phenoxy)-propylsulfonyl/phenyljethanon, F. 168-172⁰C. 1-[2-Hydroxy-3-propyl-4-/2~-(4-{1H-tetrazol-5-yl)-phenylsulfonyl)ethoxyjphenyljethanon, F. 197-199⁰C.

Beispiel 6

1 -^-Hydroxy-S-propyl^-/?- (4-thiocyanophenoxy)propoxy7-

phenyl] ethanon .

Eine Mischung von 4,06 g 4-.{3-Chloropropoxy)-2-hydroxy-3-propylacetophenon, 2,2 5 g 4-Thiocyanophenol (JACS, Band 78, Seite 858), 2,25 g Natriumjodid und 6 g wasserfreiem Natriumcarbonat wurde erhitzt und unter Rückfluß gerührt in 60 ml wasserfreiem Methylethylketon für einen Zeitraum von 80 Stunden. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und die zurückbleibende Masse wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde ein zweites Mal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die beiden organischen Schichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen blieben 5,0 g eines gelben Harzes (Gummis) zurück, das lang kristallisierte. Es wurde aus Äther/leichtem Petroläther umkristallisiert, wobei man 3,2 g eines weißen Feststoffes erhielt, F. 85°C.

Die nachfolgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt:

1--{_2-Hydroxy-3-propyl-4-/2- (4-thiocyanophenoxy) ethoxy_/phenyl3 ethanon, F. 86⁰C.

Beispiel 7

1-{2-Hydroxy-3-propyl-4-/3-(4-(1H-tetrazol-5-ylthio)phenoxy)-

propoxYjphenylj ethanon .

. 5Eine Mischung von 7,7 g 1-^,2-Hydroxy-3-propyl-4-j/3- (4-thiocyanophenoxy)propoxy/phenyI^ethanon, 3,9 g Natriumazid und 3,2 g Ammoniumchlorid,.gelöst in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid, wurde gerührt und erhitzt auf 115°C für einen Zeitraum von 4 Stunden

10

Die Mischung wurde in 200 ml Eis/Wasser gegossen und der pH-Wert wurde mit η-Chlorwasserstoffsäure auf 3,0 eingestellt, wobei man einen gelben Niederschlag erhielt. Die- ~~™ ser wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in 80 ml 2 η NaOH-Lösung gelöst. Diese Lösung wurde 2 mal mit 40 ml Äther extrahiert und die organischen Schichten wurden verworfen. Die wäßrige Schicht wurde mit 5 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei man einen klebrigen festen Niederschlag erhielt. Nach der Kristallisation in wäßrigem Methanol erhielt 5,9 g eines blaßgelben Feststoffes, F. 114°C...-

Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt: 1-£2-Hydroxy-3-propyl-4-£2-(4-(1H-tetrazol-5-ylthio)-phenoxy) -ethoxyyphenyIjethanon, F. 160⁰C. 25

Beispiel 8

. i-l2-Hydroxy-3-propyl-4-Z2-(4-{1H-tetrazol-5-ylsulfonyl)-phenoxy)ethoxyTphenylj ethanon

/85 g 1-[2-Hydroxy-3-propyl-4-/2-(4-(1H-tetrazol-5-ylthio)-phenoxy)ethoxy/phenyl^ethanon wurden in 30 ml Eisessig gelöst. Es.wurden 5 ml (100 vol) Wasserstoffperoxid zugegeben und die Mischung wurde gerührt und erhitzt auf 7O⁰C für einen Zeitraum von 6 Stunden. Das Lösungsmittel wurde unter

35Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben,, wobei man einen Feststoff erhielt. Nach der Umkristallisation aus Äther/leichtem Petroläther erhielt man 1,02 g eines weißen Produkts, F. 100 bis 102⁰C.

Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt: 1-£2-Hydroxy-3-propyl-4-/3-(4-(1H-tetrazol-5-ylsulfonylphenoxy)propoxy7phenyl^ethanon, F. 88-90⁰C.

Die'folgenden Formulierungen (Zubereitungen) wurden aus erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verbindungen, wie sie in"den obigen Beispielen beschrieben sind, hergestellt.

Beispiel 9 10

Aerosol

aktiver Bestandteil 100 mg

Ethanol 30 ml

Treibmittel 12/114 q.s..

Der aktive Bestandteil wurde in Ethanol gelöst, in Glasflaschen gefüllt, mit einem Ventil (eingestellt auf 0,05 ml) verschlossen und mit den gemischten Treibmitteln versetzt.

Beispiel 10

Tablette

aktiver Bestandteil 100 mg

getrocknete Stärke 400 mg

^° Polyvinylpyrrolidon 50 mg

Natriumcarboxymethylstärke 50 mg

Stearinsäure 2 0 mg

Der aktive Bestandteil und die Stärke wurden miteinander ^ou gemischt und mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Alkohol zu einer Masse vereinigt. Die Masse wurde durch ein Sieb extrudiert, getrocknet, zerkleinert·und mit Natriumcarboxymethylstärke und Stearinsäure gemischt, bevor sie auf einer Tablettenherstellungsvorrichtung gepreßt wurde. Dabei erhielt man Tabletten mit einem Gewicht von 620 mg.

1 Beispiel

Kapseln

aktiver Bestandteil 50 rag

5 ' fließfähige Stärke - ' · 300 mg

Silicon-Fluid 5 mg

Ein Teil der Stärke wurde mit dem Silicon-Fluid gemischt. Dem Pulver wurden der aktive Bestandteil und der Rest 10 der Stärke zugegeben. Die durchgemischte Mischung wurde in harte Gelatinekapseln gefüllt.

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

' Hd

worin bedeuten:

R Wasserstoff oder C. -Alkyl,

— R Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl oder C__,-Alkenyl, χ und Y jeweils Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl,

η eine Zahl von 2 bis 6 und

Z m-Tetrazol-5-yl, IH-Tetrazol-5-ylthio, 1H-Tetrazol-5-ylsulfinyl, iH-Tetrazol-5-ylsulfonyl, Cyano oder Thiocyano,

mit der Maßgabe, daß dann, wenn X und Y beide Sauerstoff bedeuten, Z für 1H-Tetrazol-5-ylthio, 1H-Tetrazol-5-ylsulfinyl oder 1H-Tetrazol-5-ylsulfonyl steht, sowie ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch ver-

träglichen Salze, .

gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (I), worin Z CN oder SCN bedeutet, mit einem Azid umgesetzt wird, woran sich gegebenenfalls dann, wenn in der gewünschten Verbindung X und/oder Y Sulfinyl oder Sulfonyl oder ζ 1H-Tetrazol-5-ylsulfinyl oder 1H-Tetrazol-5-ylsulfonyl bedeuten, eine Oxidation anschließt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin R C ^-Alkyl, R C-,/--Alkyl, X Sauerstoff oder Schwefel, Y Schwefel, η die Zahl 2 oder 3 und Z 1H-Tetrazol-5-yl oder 1H-Tetrazol-5-ylthio bedeuten.

1 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, worin R C-i__fi-Alkyl, R² C, g-Alkyl, X Sauerstoff, Y Schwefel, Z 1H-Tetrazol-5-yl und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten.