DE2755771A1

DE2755771A1 - Derivate des 4-oxo-imidazolins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2755771A1
Application number: DE19772755771
Authority: DE
Inventors: Gordon Wotton
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1976-12-18
Filing date: 1977-12-14
Publication date: 1978-06-29
Also published as: JPS5382779A; NL7713971A; NO774348L; NZ185909A; ES465176A1; CH639076A5; DK551777A; AU514523B2; SE7714373L; FR2374309A1; FR2374309B1; IL53559A0; FI773812A; AT368498B; ATA893777A; PH14398A; AU3161377A

Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate des 4-Oxo-imidazolidins, die pharmakologisch wirksam sind, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate, sowie für die vorgenannten Verfahren wertvolle Zwischenprodukte.

In der DT-OS 23 23 193 sind Pyrazolidin-Derivate der allgemeinen Formel (I)´ beschrieben.

(I) in der

A ein Äthenylen- oder Äthilynenrest,

R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall- oder Aminsalz,

ein Kolenwasserstoffrest mit 12 oder mehr Kohlenstoffatomen

oder ein Chlorkohlenwasserstoff ist,

m den Wert 0 oder 1 hat,

n und p je eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten,

Y und Z Sauerstoff- oder Wasserstoffatome bedeuten,

mit der Massgabe, dass Y und Z nicht gleichzeitig je ein Sauerstoffatom bedeuten.

Diese Verbindungen haben entweder den Prostaglandinen entsprechende biologische Eigenschaften oder sind Prostaglandin-Antagonisten.

In der FR-PS 2 258 376 sind 10-Aza-prostaglandine der allgemeinen Formel (II)´´ beschrieben (II)

in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, R´ und R´´ die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, R[hoch]O ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, Y für die Äthenylen- oder Äthylengruppe steht und Z die CO-Gruppe oder die CH(~OH)-Gruppe ist. Diese Derivate sind zur Blutdruckbehandlung und zur Behandlung von Gastroindestinalstörungen und bei der Vorbereitung von Entbindungen wertvoll.

In der BE-PS 835 989 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (III)´´ beschrieben.

(III)

in der X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe oder die CROH-Gruppe ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei die Hydroxylgruppe geschützt sein kann, Y die Äthenylen- oder Äthylen darstellt, Z für eine CO- oder CH[tief]2-Gruppe steht, n den Wert 1 bis 8 hat, m den Wert 1, 2 oder 3 besitzt, R[tief]1 ein Wasserstoffatom, eine CH[tief]2OH-Gruppe, deren Hydroxylgruppe geschützt sein kann, eine Gruppe -CO[tief]2W, in der W ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, oder die Gruppe -CONH[tief]2 ist, R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R[tief]2 zusammen mit R[tief]3 und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Carbonylgruppe bilden können, R[tief]3 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe darstellt und R[tief]4 für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen steht, und deren Salze.

Diese Verbindungen besitzen eine wertvolle pharmakologische Aktivität.

Es ist jetzt eine neue Klasse von Verbindungen gefunden worden, die ebenfalls wertvolle pharmakologische Wirksamkeiten besitzen und die sich in der Struktur von den bekannten Verbindungen deutlich unterscheiden.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Derivate des 4-Oxo-imidazolidins der allgemeinen Formel (I) (I)

in der

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,

m den Wert 1 bis 8 hat,

R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,

R[tief]2 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R[tief]3 eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt,

R[tief]4 für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Naphtylgruppe oder für einen 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring enthaltenden Cycloalkyl-alkyl-, Phenyl-alkyl- oder Naphthyl-alkyl-Rest, die jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, steht, wobei die jeweiligen Phenyl- oder Naphthylgruppen durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylalkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert sein können, oder

R[tief]2 und R[tief]4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden können und

R[tief]5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch mindestens ein Halogenatom, eine Nitro-, Hydroxy-, Nitrilgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest CO[tief]2A oder (CO[tief]2A)[tief]2 substituiert sein kann, ein Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Phenyl-cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, wobei die jeweiligen Phenylreste durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder der Rest CO[tief]2A ist, wobei A ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sein kann, und deren Salze.

Eine Gruppe von Derivaten, die unter die allgemeine Formel (I) fallen, sind solche, bei denen

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,

n den Wert 4 bis 8 hat,

R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Koh- lenstoffatomen ist,

R[tief]3 eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt,

R[tief]4 für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder für einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthaltenden Cycloalkyl-alkyl-, Phenyl-alkyl- oder Naphthyl-alkylrest, die jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, steht, wobei die jeweiligen Phenyl- oder Naphthylgruppen durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und

R[tief]5 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, einen Phenyl-alkylrest mit

1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder die Gruppe CO[tief]2A bedeutet, wobei A ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit

1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und

deren Salze.

Besonders geeignete Derivate der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen X ein Sauerstoffatom ist.

Zweckmässigerweise hat n den Wert 5, 6 oder 7, vorzugsweise 6.

R[tief]1 ist ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispiele für R[tief]1 sind das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sec- und tert.-Butyl-, Phenyl-, Benzyl- und die Toluylgruppe, wobei gewöhnlich das Wasserstoffatom und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden.

Geeignete Beispiele für den Rest R[tief]2 sind das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- und Phenylgruppe. Noch geeigneter steht R[tief]2 für ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe.

Geeignete geschützte Hydroxylgruppen R[tief]3 sind leicht hydrolysierbare Reste, wie die acylierten Hydroxylgruppen, bei denen der Acylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise die Acetoxygruppe, und ferner solche Hydroxygruppen, die durch leicht abspaltbare inerte Reste veräthert sind, wie die Benzylgruppe. Vorzugsweise ist R[tief]3 jedoch die Hydroxylgruppe.

Wenn der Rest R[tief]4 ein Alkylrest ist, so weist er zweckmässigerweise 4 bis 9 Kohlenstoffatome auf. Derartige Alkylreste mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen können geradkettige Alkylreste sein, wie die n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- und die n-Heptylgruppe, oder sie können durch eine oder zwei Methylgruppen an den gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigte Alkylreste darstellen. Demzufolge kann R[tief]4 beispielsweise ein Rest -CH[tief]2R[tief]7,-CH(CH[tief]3)R[tief]7 oder -C(CH[tief]3)[tief]2R[tief]7 sein, wobei R[tief]7 ein geradkettiger Alkylrest ist, so dass der Gesamtkohlenstoffgehalt eines derartigen Restes R[tief]4 4 bis 9 Kohlenstoffatome ausmacht.

Wenn R[tief]4 ein Alkylrest ist, bevorzugt man gewöhnlich geradkettige Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppen. Von diesen Gruppen ist die geradkettige Hexylgruppe häufig am vorteilhaftesten. Andere bevorzugte Reste R[tief]4 sind die Reste-CH(CH[tief]3)R[tief]7 und -C(CH[tief]3)[tief]2R[tief]7, wobei R[tief]7 die geradkettige Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe ist.

Wenn der Rest R[tief]4 ein Alkylrest ist, sind Beispiele anderer geeigneter Reste R[tief]4 niedere Alkylreste, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.

Wenn der Rest R[tief]4 ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist oder wenn der Rest R[tief]4 einen durch einen derartigen Cycloalkylrest substituierten Alkylrest bedeutet, kann dieser Cycloalkylrest die Cyclopropylgruppe darstellen. Dieser Cycloalkylrest kann auch 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, wie die Cyclohexylgruppe. Beispiele von geeigneten Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wenn R[tief]4 ein 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring aufweisender Cycloalkyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, die Methyl-, Äthyl-, Propyl, Butyl- und Amylgruppe.

Wenn der Rest R[tief]4 einen Arylrest bedeutet, wie er vorstehend definiert worden ist, sind geeignete Reste R[tief]4 die Phenyl-, Phenyl-methyl-, Phenyl-äthyl-, Phenyl-n-propyl-, Phenyl-n-butyl-, Naphthyl-, Naphthyl-methyl-, Naphthyl-äthyl-, Naphthyl-n-propyl- und die Naphthyl-n-butylgruppe sowie solche Reste, bei denen die Alkylreste durch eine oder zwei Methylgruppen am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigt sein können. In den jeweiligen Phenyl- oder Naphthyl- gruppen können die vorstehend genannten Reste gewöhnlich durch ein, zwei oder drei Reste solcher Substituenten substituiert sein, wie sie vorstehend aufgeführt worden sind. Beispiele derartiger Substituenten sind Fluor-, Chlor- und Bromatome sowie Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n- und Isopropoxy-Gruppen. Andere Beispiele derartiger Substituenten sind die Hydroxy- und die Benzyloxy-Gruppe. Derartige Arylreste, die Substituenten enthalten, sind vorzugsweise mono- oder disubstituiert.

Ausserdem können die Reste R[tief]2 und R[tief]4 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclohexylgruppe, darstellen.

Beispiele geeigneter Reste R[tief]5 sind das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sec- und tert-Butyl-, Phenyl-, Phenyl-methyl-, Phenyl-äthyl-, Phenyl-n-propyl-, Phenyl-n-butyl-Gruppe und solche Phenyl-alkyl-Reste, die durch ein oder zwei Methylgruppen am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen in ihren Alkylanteilen verzweigt sein können. Insbesondere ist der Rest R[tief]5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- und die Äthylgruppe.

Der Rest R[tief]5 kann auch ein Phenyl-cycloalkyl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest sein, wobei ein geeignetes Beispiel für den Rest R[tief]5 die Phenyl-cyclopropyl-Gruppe ist.

Wenn der Rest R[tief]5 die Phenylgruppe ist oder einen durch eine Phenylgruppe substituierten Rest darstellt, kann er gegebenenfalls derartig substituiert sein, wie es vorstehend für die R[tief]4-Arylreste beschrieben ist.

Wenn der Rest R[tief]5 ein Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet er zweckmässigerweise die Cyclohexylgruppe.

Wenn der Rest R[tief]5 die Gruppe CO[tief]2A ist oder einen Rest mit einer solchen Gruppe bedeutet, sind geeignete Beispiele für A das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropy-, n-, sec- und tert.-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Toluyl-Gruppe und dergleichen, wobei für A gewöhnlich das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt wird.

Der Rest R[tief]5 kann auch ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, der durch Halogenatome, Nitro-, Hydroxy- oder Nitrilgruppen oder durch Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxygruppe, oder durch die Reste CO[tief]2A oder (CO[tief]2A)[tief]2 substituiert sein. In derartigen Fällen ist der Rest R[tief]5 häufig die Methylengruppe, die durch eine der vorerwähnten Reste substituiert ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können übliche Salze bilden, wenn der Rest R[tief]1 oder auch wenn der Rest R[tief]5 ein Wasserstoffatom ist. Beispiele derartiger Salze sind Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Salze, zweckmässigerweise Natrium und Kaliumsalze und Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze.

Aus dem vorstehenden ist ersichtlich, dass eine besonders geeignete Gruppe von Derivaten der allgemeinen Formel (I) die allgemeine Formel (II) aufweist (II)

in der

X und R[tief]1 die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,

n[hoch]1 den Wert 5, 6 oder 7 hat,

R[hoch]1[tief]2 ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist,

R[hoch]1[tief]4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 9

Kohlenstoffatomen bedeutet,

R[hoch]1[tief]5 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

einen Phenylrest, einen Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6

Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Rest CO[tief]2A darstellt,

wobei A ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12

Kohlenstoffatomen ist und

deren Salze.

In der allgemeinen Formel (II) hat n[hoch]1 vorzugsweise den Wert 6. Zweckmässigerweise bedeutet auch X ein Sauerstoffatom.

Der Rest R[hoch]1[tief]2 ist noch zweckmässiger ein Wasserstoffatom, die

Methyl- oder Äthylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe.

Obwohl der Rest R[hoch]1[tief]4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sein kann, ist er üblicherweise ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen. Im letztgenannten Fall sind geeignete und bevorzugte geradkettige und verzweigtkettige Reste für R[hoch]1[tief]4 die vorstehend beschriebenen geeigneten und bevorzugten Reste für R[tief]4, wenn R[tief]4 ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist. Derartige bevorzugte Reste R[hoch]1[tief]4 sind geradkettige Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppen, wobei von diesen Resten gewöhnlich die geradkettige Hexylgruppe am meisten bevorzugt ist. Andere bevorzugte Reste R[hoch]1[tief]4 sind die Reste -CH(CH[tief]3)R[hoch]1[tief]7 und -C(CH[tief]3)[tief]2R[hoc]1[tief]7, bei denen der Rest R[hoch]1[tief]7 die geradkettige Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe ist.

Zweckmässigerweise ist der Rest R[hoch]1[tief]5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- oder die Äthylgruppe.

Eine zweite Gruppe von Derivaten der allgemeinen Formel (I) von besonderem Interesse sind Derivate der allgemeinen Formel (III) (III)

in der

X und R[tief]1 die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, n[hoch]1 den Wert 5, 6 oder 7 hat,

R[hoch]1[tief]2 ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist,

R[hoch]2[tief]4 ein Rest der allgemeinen Formel (IV) ist (IV)

in der

T eine Bindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder durch eine oder zwei Methylgruppen an dem gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigt ist, und

W, Y und Z jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, die Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeuten und

R[hoch]1[tief]5 ein Wasserstoffatom, einen Alkyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, einen Phenyl-alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Rest CO[tief]2A darstellen, wobei A ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und

deren Salze.

In der allgemeinen Formel (III) hat n[hoch]1 vorzugsweise den Wert 6. Zweckmässigerweise ist auch der Rest X ein Sauerstoffatom.

R[hoch]1[tief]2 ist insbesondere ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe.

In der allgemeinen Formel (IV) ist häufig der Rest T ein Rest -(CH[tief]2)[tief]q-, wobei q den Wert 0 bis 4 hat. Zweckmässigerweise sind W und Y Wasserstoffatome.

Zweckmässigerweise ist der Rest R[hoch]1[tief]5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl- und Äthylgruppe.

Eine andere Gruppe von Derivaten der allgemeinen Formel (I) von besonderem Interesse sind solche Derivate der allgemeinen Formel (V) (V)

in der

n[hoch]1 den Wert 5, 6 oder 7 hat,

R[hoch]3[tief]4 ein Rest der allgemeinen Formel (VI) ist

(VI)

in der T, W, Y und Z die bei der allgemeinen Formel (IV) angegebenen Bedeutungen besitzen, und

R[hoch]1[tief]5 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, einen Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Rest CO[tief]2A darstellt, wobei A ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und

deren Salze.

In der allgemeinen Formel (V) hat n[hoch]1 vorzugsweise den Wert 6. Zweckmässigerweise ist auch der Rest X ein Sauerstoffatom.

Noch zweckmässiger ist der Rest R[hoch]1[tief]2 ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe, jedoch vorzugsweise die Methylgruppe.

In der allgemeinen Formel (VI) ist der Rest T häufig der Rest -(CH[tief]2)[tief]q-, wobei q den Wert 0 bis 4 hat. Geeigneterweise sind die Reste W und Y Wasserstoffatome.

Eine weitere Gruppe von Derivaten der allgemeinen Formel (I) mit besonderem Interesse sind Derivate der allgemeinen

Formel (VII) (VII)

in der

n[hoch]1 den Wert 5, 6 oder 7 hat,

R[hoch]1[tief]2 ein Wasserstoffatom, oder die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist,

R[hoch]4[tief]4 einen Rest der allgemeinen Formel (VIII) bedeutet (VIII)

in der T die bei der allgemeinen Formel (IV) angegebenen Bedeutungen besitzt und

r den Wert 0 bis 3 hat, und

R[hoch]1[tief]5 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, einen Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Rest CO[tief]2A darstellt, wobei A ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,

und deren Salze.

In der allgemeinen Formel (VII) hat n[hoch]1 vorzugsweise den Wert 6. Zweckmässigerweise bedeutet der Rest X ein Sauerstoffatom.

Der Rest R[hoch]1[tief]2 ist besonders zweckmässig ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe, jedoch vorzugsweise die Methylgruppe.

In der allgemeinen Formel (VIII) ist der Rest T häufig der Rest -(CH[tief]2)[tief]q-, wobei q den Wert 0 bis 4 hat. Geeigneterweise hat r auch den Wert 1.

Eine Verbindung vorliegender Erfindung ist besonders bevorzugt infolge ihrer vorteilhaften Aktivität. Es handelt sich um die Verbindung 1-(3´-Hydroxy-3´-methyl-n-nonyl)-3-methyl-5-(6"carboxy-n-hexyl)-hydantoin.

Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) (IX)

in der variablen die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert und gegebenenfalls oder notwendigerweise anschliessend die Reste R[tief]1 und/oder R[tief]3 und/oder R[tief]5 bei den erhaltenen Verbindungen in andere variable Reste R[tief]1, R[tief]3 und R[tief]5 umwandelt.

Wenn die Reste R[tief]1 und R[tief]5 bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) Wasserstoffatome sind, kann die Cyclisierung zweckmässigerweise unter wässrigen Bedingungen bei einem sauren pH-Wert durchgeführt werden, beispielsweise in einer 25-prozentigen wässrigen Säure. Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) können durch Umsetzen eines Salzes M[hoch]+C[mit Strich darüber]NX, wobei M[hoch]+ ein Metallion ist und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, wie angegeben, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) (X)

hergestellt werden, in der n, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Das derart erhaltene Metallsalz kann mittels einer Mineralsäure in die Säure der allgemeinen Formel (IX) überführt werden. Zweckmässigerweise ist M[hoch]+ das Natrium- oder Kaliumion, vorzugsweise das Kaliumion.

Wenn der Rest R[tief]1 ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom ist und wenn R[tief]5 ein Wasserstoffatom bedeutet, wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) zweckmässigerweise während der Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) in ein entsprechendes Derivat der allgemeinen Formel (I), in der R[tief]5 ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzen mit einem Salz M[hoch]+C[mit Strich darüber]NX in wässriger Lösung unter Rückfluss oder in wässrigem Dichlormethan mit einem Phasenübergangskatalysator in situ gebildet.

Wenn beide Reste R[tief]1 und R[tief]5 bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) andere Reste als Wasserstoffatome darstellen, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) zweckmässigerweise während der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R[tief]5NCX, in der R[tief]5 kein Wasserstoffatom bedeutet, in situ hergestellt werden, was ein zweites bevorzugtes Verfahren vorliegender Erfindung darstellt. Dieses zweite bevorzugte Verfahren wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder dergleichen, unter Rückfluss durchgeführt. Es wird darauf hingewiesen, dass, wenn bei dieser Reaktion der Rest R[tief]5 ein sterisch gehinderter Rest ist, die Umsetzung dann nur bis zur nichtcyclisierten Verbindung der allgemeinen Formel (IX) fortschreiten kann, wobei die erforderliche Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) mit einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Natriumäthoxid, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel erreicht werden kann. Geeignete Reagentien sind Natriumäthoxid in Benzol oder Kalium-tert.-butoxid in Toluol, Benzol oder Hexamethylphosphoramid.

Die Umwandlung eines Derivats der allgemeinen Formel (I) in ein anderes Derivat der allgemeinen Formel (I), wobei R[tief]1, R[tief]3 und/oder R[tief]5 eine andere Bedeutung als zuvor haben, kann gegebenenfalls oder erforderlichenfalls in üblicher Weise erreicht werden.

Gegebenenfalls kann der Rest R[tief]1 bei einer Verbindung beispielsweise nach üblichen Veresterungs- und/oder Verseifungsverfahren variiert werden. In gleicher Weise können die Schutzgruppen von geschützten Hydroxylgruppen als Reste R[tief]3 in üblicher Weise abgespalten werden. Wenn beispielsweise der Rest R[tief]3 die Benzyloxygruppe ist, kann die Benzylgruppe glatt durch Hydrogenolyse abgespalten werden. Es ist ersichtlich, dass Derivate der allgemeinen Formel (I) mit geschützten Hydroxylgruppen wertvolle Zwischenverbindungen bei der Herstellung der entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel (I) mit freien Hydroxylgruppen sind. Auch wenn ein Derivat der allgemeinen Formel (I) ein saures Wasserstoffatom oder saure Wasserstoffatome enthält, können in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzen eines Derivats der allgemeinen Formel (I) mit einer entsprechenden Base, dessen Salz hergestellt werden. Für die Salzbildung von Derivaten der allgemeinen Formel (I), in der R[tief]5 ein Wasserstoffatom ist, sollte eine starke Base verwendet werden, beispielsweise Natrium in einem Alkohol, wie Äthanol oder dergleichen.

Auch kann man Derivate der allgemeinen Formel (I), in der R[tief]5 ein Wasserstoffatom ist, in entsprechende Derivate, jedoch mit einer anderen Bedeutung für den Rest R[tief]5 mittels üblicher Substitutionsreaktionen mit einer Verbindung der allgemeinen

Formel R[tief]5X, in der X ein ersetzbarer Rest, wie ein Halogenatom, oder ein anderer leicht abspaltbarer Rest ist, umwandeln.

Bei derartigen Reaktionen kann es erforderlich sein, zuerst ein Derivat der allgemeinen Formel (I), in der R[tief]5 ein Wasserstoffatom ist, in ein Alkalimetallsalz zu überführen.

Es ist für den Fachmann ersichtlich, dass in bestimmen Fällen bei der Substitution des Wasserstoffatoms des Restes R[tief]5 auch das Wasserstoffatom des Restes R[tief]1 substituiert wird. Wenn demzufolge ein Derivat gewünscht wird, bei dem der Rest R[tief]1 ein Wasserstoffatom ist und der Rest R[tief]5 substituiert ist, so bevorzugt man eine Veresterung des Wasserstoffatoms des Restes R[tief]1 vor der Substitutionsreaktion mit einer anschliessenden Verseifung nach erfolgter Substitutionsreaktion, um zu dem gewünschten Derivat der allgemeinen Formel (I) zu gelangen, in der R[tief]1 ein Wasserstoffatom ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind neu und bilden demzufolge als Zwischenverbindungen einen wertvollen Teil vorliegender Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) lassen sich nach dem in der BE-PS 835 989 beschriebenen Verfahren oder nach analogen Verfahren herstellen.

Es ist klar ersichtlich, dass die Derivate der allgemeinen Formel (I) asymmetrische Zentren besitzen, und dass diese Derivate in einer Anzahl von stereoisomeren Formen vorliegen können. Die Erfindung erstreckt sich auch auf diese stereo- isomeren Formen sowie auf deren Gemische. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können nach üblichen Verfahren voneinander getrennt werden.

Die Derivate der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Aktivitäten. So hemmen sie beispielsweise die Sekretion des Magensaftes, haben eine Anti-Ulkus-Aktivität und eine cardiovasculäre Aktivität, beispielsweise eine Wirksamkeit gegen hohen Blutdruck, hemmen die Blutplättchen-Aggregation, wirken auf den Respirationstrakt, d.h. sie haben Bronchodilator-Aktivität, und zeigen eine Anti-Fertilitätswirkung und eine Wirkung auf die glatte Muskulatur und besitzen eine antiarrythmische Aktivität.

Im allgemeinen kann man sagen, dass die Derivate der allgemeinen Formel (I) vorliegender Erfindung in ihren pharmakologischen Wirkungen den natürlichen Prostaglandinen entsprechen, dass ihre Wirkungen jedoch selektiver sind.

Demzufolge bilden einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung Arzneipräparate mit einem Gehalt an Derivaten der allgemeinen Formel (I) mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder Excipientien.

Selbstverständlich hängt die Konfektionierung der erfindungsgemässen Arzneipräparate von der Art der von dem entsprechenden Derivat der allgemeinen Formel (I) gezeigten Aktivität ab, sowie von anderen Faktoren, beispielsweise dem Vorzug einer bestimmten Verabreichungsart bei einer bestimmten Therapie.

Die Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschbonbons oder als flüssige Präparate, wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.

Tabletten und Kapseln für eine orale Verabreichung können in Einzeldosen vorliegen und enthalten herkömmliche pharmakologisch verträgliche Excipientien, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Zerfallhilfsmittel und verträgliche Anfeuchtemittel. Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen werden. Flüssige orale Präparate der erfindungsgemässen Arzneipräparate sind z.B wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere oder auch Trockenpräparate, die mit Wasser oder einem anderen Verdünnungsmittel vor Gebrauch rekonstituiert werden. Die flüssigen Präparate können herkömmliche Zusatzmittel enthalten, die Suspensionshilfsmittel, Emulgiermittel, nichtwässrige Trägermittel, die Speiseöle sein können, Konservierungsmittel und gegebenenfalls übliche Geschmackskorregentien oder Farbstoffe.

Für eine parenterale Verabreichung werden die erfindungsgemässen Derivate der allgemeinen Formel (I) in einem sterilen Verdünnungsmittel, je nach Konzentration und Verdünnungsmittel, entweder suspendiert oder gelöst. Die erfindungsgemässen Derivate können für Injektionen gelöst und steril filtriert werden, bevor sie in eine geeignete Flasche oder Ampulle gefüllt und verschlossen werden. Vorteilhafterweise können auch Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und/ oder puffernde Substanzen, in dem Verdünnungsmittel gelöst werden. Parenterale Suspensionen werden in der gleichen Weise hergestellt, jedoch wird das erfindungsgemässe Derivat in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht durch Filtrieren sterilisiert. Das erfindungsgemäße Derivat kann durch Behandeln mit Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Verdünnungsmittel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise setzt man der Suspension eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.

Man kann die erfindungsgemässen Arzneipräparate auch als Aerosol oder als feinteiliges Pulver für eine Insufflation herstellen.

Wie allgemein üblich, werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate von einer geschriebenen oder gedruckten Anweisung für die Verwendung begleitet.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Arzneipräparate hängt natürlich von dem eingesetzten Derivat der allgemeinen Formel (I) sowie von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder zur Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen oder Tieren mit dem kennzeichnenden Merkmal, dass dem betreffenden Mensch oder Tier eine wirksame Menge eines Derivats der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird.

Gewöhnlich werden die Derivate der allgemeinen Formel (I) vorliegender Erfindung in der Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung bezüglich der Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie ihrer pharmakologischen Eigenschaften.

Beispiel 1

Verbindung 1

9,6 g.2-(N-3´-Hydroxy-3´-methyl-n-decyl)-amino-azelainsäuredimethylester werden mit 1,365 g Methylisocyanat in 80 ml wasserfreiem Benzol drei Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck erhält man 10.2 g einer blassgelben gummiartigen Substanz, die an Kieselgel mit einem Packungsverhältnis von 30 : 1 unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 6 g 1-(3´-Hydroxy-3´-methyl-n-decyl)-3-methyl-5-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin als helles Öl.

Die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen sind in analoger Weise hergestellt worden.

Beispiel 2

Verbindung 13

20 g 2-[N-(3´-Hydroxy-3´-methyl)-n-nonyl]-amino-azelainsäure-dimethylester werden mit 5,12 g tert.-Butylisocyanat in 200 ml wasserfreiem Benzol 3 Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck erhält man 20 g einer blassgelben gummiartigen Substanz, die an 600 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 11,6 g 2-[N-(3´-Hdydroxy-3´-methyl-n-nonyl)-N-(N´-tert.-butyl-formamido)]-amino-azelainsäure-dimethylester als klare gummiartige Substanz.

Beispiel 3

Verbindung 14

10 g 2-[N-(3´-Hydroxy-3´-methyl-n-nonyl)-N-(N´-tert.-butyl-formamido)]-amino-azelainsäure-dimethylester werden mit

2,5 g Kalium-tert.-butoxid in 150 ml wasserfreiem Toluol 3 Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Toluols unter vermindertem Druck wird die erhaltene gummiartige Substanz zwischen Äther und sehr verdünnter Salzsäure verteilt. Die ätherische Lösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8,4 g einer gelben gummiartigen Substanz, die an 250 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 5,2 g 1-(3´-Hydroxy-3´-methyl-n-nonyl)-3-tert.-butyl-5-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin als klare gummiartige Substanz.

Beispiel 4

Verbindung 15

20 g 2-(N-3´-Benzyloxy-n-nonyl)-amino-azelainsäure-dimethyl-ester werden mit 2,46 g Methylisocyanat in 200 ml wasserfreiem Benzol 3 Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck erhält man ein dunkelgelbes Öl, das an Kieselgel mit einem Packungsverhältnis von 30 : 1 unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 9 g 1-(3´-Benzyloxy-n-nonyl)-3-methyl-5-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin als farblose gummiartige Substanz.

Beispiel 5

Verbindung 16

1,1 g 1-(3´-Hydroxy-3´-methyl-n-nonyl)-3-äthyl-5-(6"-äthoxy-carbonyl-n-hexyl)-hydantoin werden mit 7,5 ml 10-prozentiger wässriger Kaliumcarbonatlösung und 30 ml Äthanol über Nacht unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Diese Lösung extrahiert man dreimal mit je 100 ml Äther. Die ätherische Lösung wird anschliessend mit 5 prozentiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die erhaltene wässrige Phase wird mit Äther rückgewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die in dem Äther extrahierte Substanz und die ätherische Lösung werden mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 770 mg 1-(3´-Hydroxy-3´-methyl-n-nonyl)-3-äthyl-5-(-6"-carboxy-n-hexyl)-hydantoin als farblose gummiartige Substanz.

Die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen sind in analoger Weise hergestellt worden.

Tabelle II

Beispiel 6

Verbindung 30

10 g 2-(N-3´-Hydroxy-3´-methyl-n-nonyl)-amino-azelainsäure-dimethylester werden mit 1,89 g Methylisothiocyanat in 100 ml wasserfreiem Toluol 3 Stunden unter Rückfluss sieden gelassen. Nach dem Abdampfen des Toluols unter vermindertem Druck erhält man 11,1 g eines gelben Öls, das an 330 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 9,49 g 1-(3´-Hydroxy-3´-methyl-n-nonyl)-3-methyl-5-(6"methoxycarbonyl-n-hexyl)-2-thio-hydantoin als hellgelbes Öl.

Die in der nachstehenden Tabelle III aufgeführten Verbindungen sind in analoger Weise hergestellt worden.

Beispiel 8

Verbindung 34

5 g 1-(3´-Benzyloxy-n-nonyl)-3-methyl-5-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin werden in 50 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan in Gegenwart von 10-prozentigen Palladium-Holzkohle-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches durch Kieselguhr und nach Abdampfen des Dimethoxyäthans unter vermindertem Druck erhält man 3,8 g eines farblosen Öls, das an 110 g Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eulierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 2,48 g 1-(3´-Hydroxy-n-nonyl)-3-methyl-5-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin als farbloses Öl.

Beispiel 9

Verbindung 43

In eine eiskalte Lösung von 40 g 2-[N-(3´-Hydroxy-3´-methyl)-n-nonyl]-amino-azelainsäure-dimethylester in 1 Liter wasserfreiem Äther leitet man wasserfreies Chlorwasserstoffgas ein. Nach dem Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck wird das erhaltene Hydrochlorid mit 300 ml Wasser verührt. Dann fügt man eine Lösung von 8,2 g (1,01 Äquivalente) Kaliumcyanat in 20 ml Wasser hinzu und rührt die erhaltene Suspension 90 Minuten bei Raumtemperatur und lässt sie dann 90 Minuten unter Rückfluss sieden. Nach dem Abkühlen extrahiert man das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan. Die Dichlormethanlösung wird mit Kochsalzslöung gewaschen, bis die Waschwässer neutral reagieren, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält 38 g einer gelben gummiartigen Substanz, von der eine Probe zur Reinigung an Silicagel mit einem Packungsverhältnis von 30 : 1 unter Verwendung von Chloroform und von Chloroform-Methanol-Gemischen als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 1-(3´-Hydroxy-3´-methyl-n-nonyl)-5-(6"-methoxy-carbonyl-n-hexyl)-hydantoin als hellgelbe gummiartige Substanz.

Beispiel 10

Verbindung 44

5 g 1-(3´-Hydroxy-3´-methyl-n-nonyl)-5-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden zu einer gerührten Suspension von 376 mg Natriumhydrid (als 80-prozentige ölige Dispersion) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Dann tropft man 1,01 g Chlormethyl-methyläther in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid hinzu und rührt das erhaltene Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur. Danach verteilt man das Reaktionsgemisch zwischen sehr verdünnter Salzsäure und Äther. Die ätherische Lösung wird mit 5-prozentiger wässriger Natriumhydroxidlösung und anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen, bis die Waschwässer neutral reagieren, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,1 g eines gelben Öls, das an Silicagel in einem Packungsverhältnis von 30 : 1 unter Verwendung von Chloroform und von Gemischen aus Chloroform und 1 Prozent bzw. 2 Prozent Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 2,5 g 1-(3´-Hydroxy-3´-methyl-n-nonyl)-3-methoxy-methyl-5-(6"-methoxycarbonyl-n-hexyl)-hydantoin als blassgelbe gummiartige Substanz.

Die in der nachstehenden Tabelle IV aufgeführten Verbindungen sind in analoger Weise hergestellt worden.

Formel

Beispiel 11

Verbindung 50

Zu einer 1-prozentigen Lösung von Natriumhydroxid in wasserfreiem Methanol (1 Äquivalent) gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1-(3´-Hodroxy-3´-methyl-n-nonyl)-3-methyl-5-(6"-carboxy-n-hexyl)-hydantoin in wasserfreiem Methanol.

Nach dem Abdampfen des Methanols bei 30°C unter vermindertem Druck verreibt man die erhaltene Substanz mit Petroläther mit einem Siedebereich von 40 bis 60°C. Dann filtriert man die erhaltene Substanz ab, trocknet sie über Natriumhydroxid in einem Vakuumexikator und mahlt sie schliesslich zu einem feinen blassgelben Pulver.

In analoger Weise wird das entsprechende Lithiumsalz hergestellt.

Verbindung 1

IR (cm[hoch]-1 : 3450, [OH]; 1760, 1700, [-N-C-N-C-];

1730, [-CO[tief]2CH[tief]3].

NMR [kleines Tau]: 7,15, (s), [OH];

7,05, (s), [-N-CH[tief]3];

6,95 - 6,35, (m) [-N-CH[tief]2-];

6,35, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

6,0, (breites t), [-N-CH].

Analyse für : C[tief]23H[tief]42N[tief]2O[tief]5

berechnet : C, 64,76; H, 9,92; N, 6,57%;

gefunden : C, 64,44; H, 9,92; N, 6,71%.

Massenspektrum: C[tief]23H[tief]42N[tief]2O[tief]5

berechnet: 426,3093

gefunden: 426,3065.

Verbindung 2

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];

1730, [-CO[tief]2Et],

NMR (kleines Tau) : 7,2, (s) [OH]; 6,2 - 6,8, (m), [CH[tief]3CH[tief]2N-; -N-CH[tief]2];

(CCl[tief]4) 5,9, (m) [-N-CH; CO[tief]2CH[tief]2CH[tief]3.

Verbindung 3

I.R. (cm[hoch]-1 : 3500, [OH]; 1710, 1760 [-N-C-N-C-];

1730, [-CO[tief]2Et].

NMR (kleines Tau) : 7,2, (s), [OH]; 7,0, (s), [-N-CH[tief]3];

6,2 - 7, (M), [-N-CH[tief]2];

5,9, (m) [-N-CH; -CO[tief]2CH[tief]2CH[tief]3].

Verbindung 4

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];

1720, [-CO[tief]2-CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) : 7,05, (s), [-N-CH[tief]3; OH];

6,2 - 6,9, (m), [-N-CH[tief]2];

6,35, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

6,0, (t), [-N-CH].

Analyse für: C[tief]20H[tief]34N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 62,80; H, 8,96; N, 7,32%;

gef. : C, 62,61; H, 8,95; N, 7,19%.

Massenspektrum: C[tief]20H[tief]34N[tief]2O[tief]5

ber. : 382,2468

gef. : 382,2466.

Verbindung 5

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];

1730, [-CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) : 7,75, (t), [-CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

7,3, (m), [-CH[tief]2Ph];

7,1, (s), [-OH];

7,05, (s), [-N-CH[tief]3];

6,5 - 7,0, (m), [-N-CH[tief]2];

6,5, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

6,05, (breit.t), [-N-CH].

Massenspektrum: C[tief]24H[tief]34N[tief]2O[tief]4[m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 414,2518

gef. : 414,2523.

Verbindung 6

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];

1730, [-CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) : 7,3, (s), [OH];

7,05, (s), [-N-CH[tief]3];

6,3 - 7, (m), [-N-CH[tief]2];

6,35, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

6,0, (m), [-N-CH].

Analyse für : C[tief]22H[tief]40N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 64,05; H, 9,77; N, 6,79%;

gef. : C, 64,14; H, 9,68; N, 6,62%.

Massenspektrum : C[tief]22H[tief]38N[tief]2O[tief]4 [m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 394,2832

gef. : 394,2848.

Verbindung 7

I.R. (cm[hoch]-1 : 3500 [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-];

1730, [-CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) : 7,75, (m), [-CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

7,2, (s), [OH];

7,05, (s), [-N-CH[tief]3];

6,4 - 6,9, (m), [-N-CH[tief]2];

6,35, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

6,05, (m), [-N-CH].

Massenspektr.: C[tief]22H[tief]38N[tief]2O[tief]4 [m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 394,2831

gef. : 394,2794.

Verbindung 8

I.R. (cm[hoch]-1 : 3500 [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];

1730, [-CO[tief]2CH[tief]3].

Verbindung 9

I.R. (cm[hoch]-1 : 3500 cm [hoch]-1, [OH]; 1710, 1770, [-N-C-N-C-];

1730, [-CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) : 7,75, (t), [-CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

7,45, (s), [OH];

6,2 - 7,0, (m), [-N-CH[tief]2];

6,37, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

5,95, (m), [-N-CH];

2,65. (s) [C[tief]6H[tief]5.

Massenpekt.: C[tief[27H[tief]42N[tief]2O[tief]5

ber. : 474,3094

gef. : 474,3083.

Verbindung 10

I.R. (cm[hoch]-1 : 3500 [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-];

1730, [-CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) : 7,8, (t), [-CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

7,3, (m), [-CH[tief]2-Ar];

7,1, (s), [-N-CH[tief]3];

6,5 - 7, (m), [-N-CH[tief]2];

6,45, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

6,1, (m), [-N-CH]

2,65. (breites s), [-Ar].

Massenpekt.: C[tief[25H[tief]33N[tief]2O[tief]4F[tief]3[m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 482,2392

gef. : 482,2415.

Verbindung 11

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500 [OH]; 1710, 1760, [-N-C-N-C-];

1730, [-CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) : 7,75, (t), [-CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

7,15, (s),[OH];

7,1, (s), [-N-CH[tief]3];

6,2 - 7, (m), [-N-CH[tief]2];

6,4, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

6,05, (m), [-N-CH]

Massenspekt.: C[tief[17H[tief]30N[tief]2O[tief]5

ber. : 342,2154

gef. : 342,2144.

Massenpekt.: C[tief]17H[tief]28N[tief]2O[tief]4[m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 324,2049

gef. : 324,2050.

Verbindung 12

I.R. (cm[hoch]-1 : 3500 [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];

1740, [-CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) : 7,75, (t), [-CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

7,1, (s), [OH];

6,2 - 7, (m), [-N-CH[tief]2];

6,4, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

6,1, (m), [-N-CH]

Massenspekt.: C[tief]27H[tief]48N[tief]2O[tief]5

ber. : 480,3564

gef. : 480,3536.

Verbindung 13

I.R. (cm[hoch]-1) : 3400, [OH]; 1740, [-CO[tief]2CH[tief]3].

1630, [-N-C-N-].

Analyse für : C[tief]26H[tief]50N[tief]2O[tief]6

ber: : C, 64,16; H, 10,36; N, 5,76%;

gef. : C, 64,22; H, 10,69; N, 5,43%.

Massenspektr.: C[tief]25H[tief]44N[tief]2O[tief]4 [m[hoch]*-H[tief]2O-

CH[tief]3OH]

ber. : 436,3301

gef. : 436,3293.

Verbindung 14

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH];

1700, 1750, [-N-C-N-C-];

1735, [-CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) 7,2, (s), [OH];

6,3 - 7, (m), [-N-CH[tief]2-];

6,3, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

6,2, (m), [-N-CH].

Analyse für : C[tief]25H[tief]46,N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 66,05; H, 10,20; N, 6,16%;

gef. : C, 65,89; H, 10,30; N, 6,13%

Massenspektr.: C[tief]25H[tief]46N[tief]2O[tief]5

ber. : 454,3406

gef. : 454,3451;

Massenspektr.: C[tief]25H[tief]44N[tief]2O[tief]4 [m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 436,3301

gef. : 436,3317.

Verbindung 15

I.R. (cm[hoch]-1) : 1710, 1760, [-N-C-N-C-];

1730, [-CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) 7,1, (d), [-N-CH[tief]3];

6,3 - 7, (m), [-N-CH[tief]2-];

6,35, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

6,2, (m), [-N-CH].

5,5, (s.mit Schulter), [-OCH[tief]2Ph];

2,75, (s), [-OCH[tief]2Ph].

Analyse für : C[tief]25H[tief]44N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 68,82; H, 9,08; N, 5,73%;

gef. : C, 68,62; H, 9,21; N, 5,66%

Massenspektr.: C[tief]28H[tief]44N[tief]2O[tief]5

ber. : 488,3250

gef. : 488,3287

Verbindung 16

I.R. (cm[hoch]-1) : 3700 - 2500, [-CO[tief]2H; OH];

1760, 1710, 1700 [-N-C-N-C-; CO[tief]2H].

NMR (kleines Tau) : 7,0 - 5,9, (m), [(-N-CH[tief]2)x2; -N-CH];

4,4 (breites S), [-CO[tief]2H; OH].

Massenspektr.: C[tief]22H[tief]40N[tief]2O[tief]5

ber. : 412,2937

gef. : 412,2917.

Verbindung 17

I.R. (cm[hoch]-1) : 3700 - 2400, [-CO[tief]2H; OH];

1760, 1720, 1700, [-N-C-N-C-; -CO[tief]2H];

NMR (kleines Tau) 7,05, (s), [-N-CH[tief]3];

6,95 - 6,35, (m), [-N-CH[tief]2-];

6, (breites), [-N-CH];

3,15, (breites s); [CO[tief]H; OH];

Analyse für : C[tief]22H[tief]40N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 64,05; H, 9,77; N, 6,79%;

gef. : C, 64,36; H, 9,99; N, 6,99%

Massenspektr.: C[tief]22H[tief]38N[tief]2O[tief]4 [m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 394,2831

gef. : 394,2848.

Verbindung 18

I.R. (cm[hoch]-1) : 3700 - 2500, [-CO[tief]2H; OH];

1760, 1700(breit) [-N-C-N-C-; -CO[tief]2H];

NMR (kleines Tau) 7,05, (s), [-N-CH[tief]3];

(CD[tief]3)[tief]2CO : 7,05, (s), [-N-CH[tief]3];

6,9 - 6,1, (m), [-N-CH[tief]2-];

5,9 - 5,7, (s + t), [-N-CH;CO[tief]2H; OH].

Massenspektr.: C[tief]17H[tief]30N[tief]2O[tief]5

ber. : 342,2155

gef. : 342,2174

Verbindung 19

I.R. (cm[hoch]-1) : 3700 - 2400, [-CO[tief]2H; OH];

1760, 1700(breit) [-N-C-N-C-; CO[tief]2H];

NMR (kleines Tau) 7,1, (s), [-N-CH[tief]3];

6,6, (m), [-N-CH[tief]2-];

6,05 (breites s), [CO[tief]2H; OH];

5,85, (t); [-N-CH];

Analyse für : C[tief]19H[tief]32N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 61,93; H, 8,75; N, 7,60%;

gef. : C, 61,99; H, 8,97; N, 7,64%

Massenspektr.: C[tief]19H[tief]32N[tief]2O[tief]5

ber. : 368,2311

gef. : 368,2313.

Verbindung 20

I.R. (cm[hoch]-1) : 3700 - 2400, [-CO[tief]2H; OH];

1760, 1700 [-N-C-N-C-; CO[tief]2H];

NMR (kleines Tau) 7,3, (m), [-CH[tief]2Ph];

7,05, (s), [-N-CH[tief]3];

6,8 - 6,1, (m), [-N-CH[tief]2;

6,15, (s), [-CO[tief]2H; OH];

5,8, (t); [-N-CH];

Analyse für : C[tief]23H[tief]34N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 66,01; H, 8,19; N, 6,69%;

gef. : C, 65,82; H, 8,38; N, 6,37%

Massenspektr.: C[tief]23H[tief]32N[tief]2O[tief]4 [m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 400,2362

gef. : 400,2323.

Verbindung 21

I.R. (cm[hoch]-1) : 3700 - 2400, [-CO[tief]2H; OH];

1760, 1720, 1700 [-N-C-N-C-; CO[tief]2H];

NMR (kleines Tau) 7,1, (m), [-N-CH[tief]3];

6,8 - 6,1, (m), [-N-CH[tief]2];

6,1, (s), [-CO[tief]2H; OH];

5,85, (t); [-N-CH];

Massenspektr.: C[tief]21H[tief]36N[tief]2O[tief]4 [m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 380,2675

gef. : 380,2672.

Verbindung 22

I.R. (cm[hoch]-1) : 3700 - 2500, [-CO[tief]2H; OH];

1760, 1740 to 1690, [-N-C-N-C-; CO[tief]2H];

NMR (kleines Tau) 7,1, (s), [-N-CH[tief]3];

(CD[tief]3)[tief]2CO 6,9 - 6,1, (m), [-N-CH[tief]2;

5,9, (t); [-N-CH];

5 - 3, breit.Buckel [CO[tief]2H; OH].

Analyse für : C[tief]21H[tief]38N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 63,29; H, 9,61; N, 7,03%;

gef. : C, 62,94; H, 9,79; N, 6,65%

Massenspektr.: C[tief]21H[tief]36N[tief]2O[tief]4 [m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 380, 2675

gef. : 380,2641.

Verbindung 23

I.R. (cm[hoch]-1) : 3700 - 2500, [-CO[tief]2H; OH];

1760, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; CO[tief]2H];

NMR (kleines Tau) 7,25, (d), [-N-CH[tief]3];

6,9 - 6,1, (m), [-N-CH[tief]2;

5,6, (breites s), [-CO[tief]2H, OH];

2,65, (m), [Ph].

Analyse für : C[tief]21H[tief]30N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 64,60; H, 7,74; N, 7,17%;

gef. : C, 64,83; H, 7,96; N, 6,91%

Massenspektr.: C[tief]21H[tief]28N[tief]2O[tief]4 [m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 372,2049

gef. : 372,2037.

Verbindung 24

I.R. (cm[hoch]-1) : 3700 - 2500, [-CO[tief]2H; OH];

1760, 1710 (breit) [-N-C-N-C-; CO[tief]2H];

NMR (kleines Tau) 7,1, (s), [-N-CH[tief]3];

6,8 - 6,1, (m), [-N-CH[tief]2;

5,9, (t), [-N-CH];

4,5,(breit), [CO[tief]2H; OH];

Analyse für : C[tief]20H[tief]36N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 62,47; H, 9,44; N, 7,29%;

gef. : C, 62,40; H, 9,59; N, 7,04%

Massenspektr.: C[tief]20H[tief]36N[tief]2O[tief]5

ber. : 384,2624

gef. : 384,2640.

Verbindung 25

I.R. (cm[hoch]-1) : 3700 - 2400, [-CO[tief]2H; OH];

1760, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; CO[tief]2H];

NMR (kleines Tau) 6,7, (s), [CO[tief]2H; OH];

7 - 6,3, (m), [-N-CH[tief]2;

6,1, (t), [-N-CH];

Analyse für : C[tief]24H[tief]44N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 65,42; H, 10,07; N, 6,36%;

gef. : C, 65,21; H, 10,29; N, 6,08%

Massenspektr.: C[tief]24H[tief]44N[tief]2O[tief]5

ber. : 440,3250

gef. : 440,3280.

Verbindung 26

I.R. (cm[hoch]-1) : 3200 - 2600, [-CO[tief]2H; OH];

1770, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; CO[tief]2H];

NMR (kleines Tau) 7 - 6,1, (m), [-N-CH[tief]2;

5,95,(breit), [CO[tief]2; OH];

5,6, (t), [-N-CH];

2,6 (d), [Ph].

Massenspektr.: C[tief]26H[tief]38N[tief]2O[tief]4 [m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 442,2832

gef. : 442,2841.

Verbindung 27

I.R. (cm[hoch]-1) : 3200 - 2400, [-CO[tief]2H; OH];

1770, 1730 - 1680, [-N-C-N-C-; CO[tief]2H];

NMR (kleines Tau) 7,8, (t), [CH[tief]2H; OH];

D[tief]6DMSO 7,4 (m), [CH[tief]2-Ar];

7,15, (s), [-N-CH[tief]3];

7 - 6, (m), [-N-CH[tief]2];

5,8, (m), [-N-CH].

Analyse für : C[tief]24H[tief]33N[tief]2O[tief]5F[tief]3

ber. : C, 59,25; H, 6,83; N, 5,76%;

gef. : C, 59,29; H, 7,13; N, 5,82%

Massenspektr.: C[tief]24H[tief]31N[tief]2O[tief]4F[tief]3 [m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 468,2236

gef. : 468,2245.

Verbindung 28

I.R. (cm[hoch]-1) : 3200 - 2400, [CO[tief]2H; OH];

1760, 1730 - 1690, [-N-C-N-C-; CO[tief]2H];

NMR (kleines Tau) 7,75, (t), [-CH[tief]2-CO[tief]2H];

(D[tief]6DMSO) 7,1 (s), [-N-CH[tief]3];

7 - 6, (m), [-N-CH[tief]2];

5,8, (t), [-N-CH].

Analyse für : C[tief]16H[tief]28N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 58,52; H, 8,59; N, 8,53%;

gef. : C, 58,59; H, 8,71; N, 8,70%

Massenspektr.: C[tief]16H[tief]28N[tief]2O[tief]5

ber. : 328,1998

gef. : 328,1995.

Verbindung 29

I.R. (cm[hoch]-1) : 3200 - 2400, [-CO[tief]2H; OH];

1760, 1680 , [-N-C-N-C-; CO[tief]2H];

NMR (kleines Tau) 7 - 6,2 (m), [-N-CH[tief]2];

(CD[tief]3)[tief]2CO 6,1, (breites s), [CO[tief]2H; OH];

6,0, (m), [-N-CH-C-];

5,5, (m), [-C-N-CH]..

Analyse für : C[tief]26H[tief]46N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 66,92; H, 9,94; N, 6,00%;

gef. : C, 66,57; H, 10,06; N, 6,25%

Massenspektr.: C[tief]26H[tief]46N[tief]2O[tief]5

ber. : 466,3406

gef. : 466,3403.

Verbindung 30

I.R. (cm[hoch]-1) : 3510, [OH]; 1750 - 1720, [-N-C-N-C-; CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) 7,75, (m), [OH; CH[tief]2-CO[tief]2CH[tief]3];

6,8, (s), [-N-CH[tief]3];

7 - 6,2, (m), [-N-CH[tief]2];

6,35, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

5,9, (m), [-N-CH]..

Analyse für : C[tief]22H[tief]40N[tief]2O[tief]4S

ber. : C, 61,64; H, 9,41; N, 6,53; S, 7,48%;

gef. : C, 61,71; H, 9,51; N, 6,54; S, 7,34%

Massenspektr.: C[tief]22H[tief]38N[tief]2O[tief]3S[m[hoch]*-H[tief]2O]

ber. : 410,2603

gef. : 410,2610.

Verbindung 31

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH]; 1740, [-N-C-N-C-; CO[tief]2Et].

NMR (kleines Tau) 7,7, (s), [OH];

6,8, (s), [-N-CH[tief]3];

6,9 - 6,2, (m), [-N-CH[tief]2];

5,9, (m), [-N-CH; -CO[tief]2CH[tief]2CH3].

Analyse für : C[tief]23H[tief]42N[tief]2O[tief]4S

ber. : C, 62,41; H, 9,56; N, 6,33; S. 7,24%;

gef. : C, 62,54; H, 9,85; N, 6,05; S, 7,35%

Massenspektr.: C[tief]23H[tief]42N[tief]2O[tief]4S

ber. : 442,2865

gef. : 442,2866.

Verbindung 32

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH]; 1740, 1720 [-N-C-N-C-; CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) 7,45, (s), [OH];

6,8, (s), [-N-CH[tief]3];

6,9 - 6,2, (m), [-N-CH[tief]2];

6,4, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3].

5,9, (m), [-N-CH].

Massenspektr.: C[tief]17H[tief]30N[tief]2O[tief]4S

ber. : 358,1926

gef. : 358,1956.

Verbindung 34

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH]; 1760, 1710, [-N-C-N-C-]; 1730, [-CO[tief]2CH[tief]3

NMR (kleines Tau) 7,05, (s), [-N-CH[tief]3];

6,7 - 6,2, (m), [-N-CH[tief]2];

6,35, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

6,0, (s), [-N-CH].

Analyse für : C[tief]21H[tief]38N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 63,29; H, 9,61; N, 7,03%;

gef. : C, 63,61; H, 9,83; N, 7,34%

Massenspektr.: C[tief]21H[tief]38N[tief]2O[tief]5

ber. : 398,2780

gef. : 398,2769.

Verbindung 35

I.R. (cm[hoch]-1) : 3550, [OH]; 1770, 1730 (breit) [-N-C-N-C-]; -CO[tief]2CH[tief]3

" "

O O

NMR (kleines Tau) 7,75, (t), [CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

7,35, (m), [Ph - CH];

7,35, (s), [OH];

7,0 - 6,2, (m), [-N-CH[tief]2];

6,4, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

6,1, (m), [-N-CH] x 2;

2,7, (s), [Ph].

Massenspektr.: C[tief]30H[tief]44N[tief]2O[tief]4 (m[hoch]*-H[tief]2O)

ber. : 496,3301

gef. : 496, 3303.

Verbindung 36

I.R. (cm[hoch]-1) : 3550, [OH]; 1770, 1710 [-N-C-N-C-]

" "

O O

1730, [-CO[tief]2C[tief]2H[tief]5.

NMR (kleines Tau) 7,7 (t), [CH[tief]2CO[tief]2C[tief]2H[tief]5];

7,5, (s), [OH];

7,0, (s), [-N-CH[tief]3];

7,0 - 7,2, (m), [-N-CH[tief]2];

6,05 (t), [-N-CH];

5,85, (q), [-C-O-CH[tief]2CH[tief]3].

"

O

Massenspektr.: C[tief]24H[tief]42N[tief]2O[tief]4 (m[hoch]*-H[tief]2O)

ber. : 422,3144

gef. : 422, 3156.

Verbindung 37

I.R. (cm[hoch]-1) : 3550, [OH]; 1760, 1710 [-N-C-N-C-]

" "

O O

1720, [-CO[tief]2C[tief]2H[tief]5.

NMR (kleines Tau) 7,75 (t), [CH[tief]2CO[tief]2C[tief]2H[tief]5];

7,5, (s), [OH];

7,05, (s), [-N-CH[tief]3];

6,9 - 6,2, (m), [-N-CH[tief]2];

6,05 (m), [-N-CH];

5,9, (q), [-CO[tief]2CH[tief]2CH[tief]3].

Massenspektr.: C[tief]22H[tief]38N[tief]2O[tief]4 (m[hoch]*-H[tief]2O)

ber. : 394,2832

gef. : 394,2826.

Verbindung 38

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH]; 1770, 1710 [-N-C-N-C-]

" "

O O

1740, [-CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) 7,75, (s), [OH];

7,1, (m), [CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

6,9 - etwa 6,3, (m), [-N-CH[tief]2];

6,95, (s), [-N-CH[tief]3];

6,25, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

5,7, (t), [-N-CH].

Massenspektr.: C[tief]17H[tief]28N[tief]2O[tief]4 (m[hoch]*-H[tief]2O)

ber. : 324,2048

gef. : 324,2056.

Verbindung 39

I.R. (cm[hoch]-1) : 3700 - 2500, [-CO[tief]2H; OH];

1760, 1720 (breit) [-N-C-N-C-; CO[tief]2H].

" "

O O

NMR (kleines Tau) 7,7, (m), [CH[tief]2CO[tief]2H];

7,3, (m), (Ph-CH];

7,0 - 6,1, (m), [-N-CH[tief]2];

5,9, (t), [-N-CH] x 2;

5,7, (breites s), [CO[tief]2H; OH];

2,75, (s), [Ph].

Massenspektr.: C[tief]29H[tief]42N[tief]2O[tief]4 (m[hoch]*-H[tief]2O)

ber. : 482,3145

gef. : 482,3184.

Analyse für: C[tief]29H[tief]44N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 69,57; H, 8,86; N, 5,60%;

gef. : C, 69,83; H, 9,05; N, 5,32%.

Verbindung 40

I.R. (cm[hoch]-1) : 3800 - 2500, [-CO[tief]2H; OH];

1770, 1720 (breit) [-N-C-N-C-; CO[tief]2H].

" "

O O

NMR (kleines Tau) 7,7, (t), [CH[tief]2CO[tief]2H];

7,1, (s), (-N-CH[tief]3];

7,0 - 6,1, (m), [-N-CH[tief]2];

6,2, (breites s), [CO[tief]2H; OH];

5,8, (t), [-N-CH].

Massenspektr.: C[tief]22H[tief]38N[tief]2O[tief]4 (m[hoch]*-H[tief]2O)

ber. : 394,2831

gef. : 394,2823.

Analyse für: C[tief]22H[tief]40N[tief]2O[tief]5

ber. : C, 64,05; H, 9,77; N, 6,79%;

gef. : C, 63,98; H, 9,97; N, 6,57%.

Verbindung 41

I.R. (cm[hoch]-1) : 3700 - 2500, [-CO[tief]2H; OH];

1760, 1710(breit) [-N-C-N-C-; CO[tief]2H].

" "

O O

NMR (kleines Tau) 7,8, (t), [CH[tief]2CO[tief]2H];

7,2, (s), (-N-CH[tief]3];

6,9 - 6,1, (m), [-N-CH[tief]2];

5,95, (t), [-N-CH];

4,6 - 3,3,(br.Buckel) [-CO[tief]2H; OH].

Massenspektr.: C[tief]20H[tief]34N[tief]2O[tief]4 (m[hoch]*-H[tief]2O)

ber. : 366,2518

gef. : 366,2513.

Verbindung 42

Massenspektr.: C[tief]16H[tief]26N[tief]2O[tief]4 (m[hoch]*-H[tief]2O)

ber. : 310,1892

gef. : 310,1891.

Verbindung 43

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH]; 3300, [NH];

1770, 1710 [-N-C-N-C-; CO[tief]2H].

" "

O O

1730, [-CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) 7,85, (m), [-CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

7,5 - 6,5, (m), (-N-CH[tief]32];

6,4, (2), [-CO[tief]2CH[tief]3];

5,95, (breites s), [-N-CH];

4,6 - 3,3,(br.Buckel) [-CO[tief]2H; OH].

Massenspektr.: C[tief]21H[tief]36N[tief]2O[tief]4 (m[hoch]*-H[tief]2O)

ber. : 380,2675

gef. : 380,2659

Verbindung 44

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH]; 1770, 1720 (breit) [-N-C-N-C-; CO[tief]2CH[tief]3].

" "

O O

NMR (kleines Tau) 7,8, (t), [CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

7,3, (s), [OH];

7 - 6 (m), [-N-CH[tief]2];

6,6, (s), (-OCH[tief]3];

6,3, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

5,9, (t), [-N-CH];

5,2, (s), [CH[tief]2OCH[tief]3].

Massenspektr.: C[tief]23H[tief]40N[tief]2O[tief]5 (m[hoch]*-H[tief]2O)

ber. : 424,2937

gef. : 424,2942.

Verbindung 45

I.R. (cm[hoch]-1) : 3550, [OH]; 1760 - 1710, (breit)

[-N-C-N-C-; -CO[tief]2CH[tief]3].

" "

O O

NMR (kleines Tau) 7,75, (t), [CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

7,4, (s), [OH];

7 - 6,4 (m), [-N-CH[tief]2];

6,4, (s), [CO[tief]2CH[tief]3];

6,25, (s), [-CO[tief]2CH[tief]3];

5,9, (s + m), [-N-CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3; -N-CH].

Massenspektr.: C[tief]24H[tief]40N[tief]2O[tief]6 (m[hoch]*-H[tief]2O)

ber. : 452,2886

gef. : 452,2892.

Verbindung 46

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH]; 1765, 1720 (breit) [-N-C-N-C-; CO[tief]2CH[tief]3].

" "

O O

NMR (kleines Tau) 7,7, (t), [CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

7,3, (s), [OH];

7,0 - 6,3 (m), [-N-CH[tief]2];

6,35, (s), [CO[tief]2CH[tief]3];

5,85, (m), [-N-CH];

5,65, (s), [-CH[tief]2CN].

Massenspektr.: C[tief]23H[tief]37N[tief]3O[tief]4 (m[hoch]*-H[tief]2O)

ber. : 419,2784

gef. : 419,2771.

Analyse für : C[tief]23H[tief]39N[tief]3O[tief]5

ber. : C, 63,13; H, 8,98; N, 9,60%;

gef. : C, 63,21; H, 9,13; N, 9,31%.

Verbindung 47

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH]; 1730, (sehr breit) [-N-C-N-C-; CO[tief]2CH[tief]3].

" "

O O

NMR (kleines Tau) 7,75, (t), [CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

7,6, (s), [OH];

7 bis etwa 6,4 (m), [-N-CH[tief]2];

6,4, (s), [CO[tief]2CH[tief]3];

6,2, (s), [BC

5,9, (m), [-N-CH];

4,9, (s),

Massenspektr.: C[tief]26H[tief]42N[tief]2O[tief]8 (m[hoch]*-H[tief]2O)

ber. : 510,2941

gef. : 510,2937.

Verbindung 48

I.R. (cm[hoch]-1) : 3200 - 2600, [-CO[tief]2H; OH];

1770, 1700 (breit) [-N-C-N-C-; CO[tief]2H].

" "

O O

NMR (kleines Tau) 7,7, (t), [CH[tief]2CO[tief]2H];

7 bis etwa 6,1 (m), [-N-CH[tief]2];

6,65, (s), [-OCH[tief]3];

5,95, (m), [-N-CH];

5,15, (s), [-N-CH[tief]2OCH[tief]3];

4,3 (breites s) [CO[tief]2H; OH].

Massenspektr.: C[tief]21H[tief]34N[tief]2O[tief]4 (m[hoch]*-H[tief]2O-MeOH)

ber. : 378,2519

gef. : 378,2507.

Verbindung 49

I.R. (cm[hoch]-1) : 3600 - 2400, [-CO[tief]2H; OH];

1760 - 1690, [-N-C-N-C-; CO[tief]2H].

" "

O O

Verbindung 50

Analyse für: C[tief]21H[tief]37N[tief]2O[tief]5Na

ber. : C, 59,98; H, 8,87; N, 6,66; Na, 5,47%;

gef. : C, 60,15; H, 9,19; N, 6,71; Na, 5,52%.

Verbindung 51

I.R. (cm[hoch]-1) : 3500, [OH]; 1760, 1710, [-N-C-N-C-];

" "

O O

1730, [CO[tief]2CH[tief]3].

NMR (kleines Tau) 7,8, (t), [-CH[tief]2CO[tief]2CH[tief]3];

7.2, (Buckel) [-OH];

7 bis etwa 6,2, (m), [-N-CH[tief]2-];

6,4, (s), -CO[tief]2CH[tief]3];

6,05, (t), [-N-CH];

5,45, (s), [CH[tief]2Ph];

2,7, (breites s) [CH[tief]2Ph].

Pharmakologische Versuche

Wirkung als Bronchodilator:

1. Die Verbindungen nach vorliegender Erfindung werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die durch 5-Hydroxy-tryptamin oder durch Histamin induzierte Bronchokonstriktion bei anästhesierten, künstlich beatmeten Meerschweinchen zu hemmen (vgl. H.Konzett und R. Rossler in Arch. Exp. Arth. Pharmak. 195 (1940), Seite 71). Die Verbindungen werden intravenös verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle A angegeben.

2. Die Verbindungen vorliegender Erfindung werden auch auf ihre Fähigkeit untersucht, bei Bewusstsein befindliche Meerschweinchen gegen eine durch ein Histaminaerosol induzierte Bronchokonstriktion (Herxheimer-Test) zu schützen. Bei diesen Versuchen werden die Verbindungen mittels eines Aerosols oder auf oralem Wege verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle B angegeben. Diese Ergebnisse sind Mittelwerte von mehreren Versuchen.

Ähnliche Ergebnisse werden gegenüber einer durch Histamin induzierten Bronchokonstriktion erhalten. Beispielsweise besitzt die Verbindung Nr. 21 bei intravenöser Verabreichung einen ID[tief]50-Wert von 0,6
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g/kg Körpergewicht gegen eine durch Histamin induzierte Konstriktion.

Wirkung gegen Magengeschwüre

Die Aktivität gegen Magengeschwüre wird durch die Hemmung einer durch Indomethacin induzierten Magenschädigung bei Ratten nach der Methode von Eleghe in "Israeli J. Med. Sci." 10 (1974), Seite 1451, beurteilt. Man lässt die Ratten über Nacht hungern und verabreicht ihnen dann subcutan 15 mg/kg Körpergewicht Indomethacin und tötet die Tiere 4 Stunden später. Die Mägen werden in n-Kochsalzlösung aufgeschlämmt, entlang der festgesteckten grossen Kurvatur geschnitten und auf Magenschädigungen nach dem folgenden System eingestuft:

1 - 3 Punkte: nach dem Grad einer Rötung und einer schwachen Blutung;

4 - 6 Punkte: nach dem Grad eines Angriffs auf die Schleimhaut;

7 - 9 Punkte: gemäss der Tiefe der Magenschädigung.

Es werden für jede Behandlung Gruppen von jeweils 7 Ratten verwendet. Die zu untersuchende Verbindung oder das blosse Lösungsmittel (Blind-Versuch) werden 30 Minuten vor einer Verabreichung von Indomethacin verabfolgt. Die Dosis für die zu untersuchende Verbindung beträgt 100 mg/kg Körpergewicht und wird oral verabreicht. Die Kontrollgruppen erhalten nur das Lösungsmittel, das gleichzeitig mitverabreicht wird. Für jede Behandlung werden unter Anwendung des vorgenannten Bewertungssystems erhalten, und man wendet den Mann-Witney-Test für die Signifikanz des Unterschieds zwischen den bei den

Behandlungen erhaltenen Werten an.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle C angegeben.

Im Vergleich zum Blindversuch, also bei einer Behandlung nur mit dem Lösungsmittel, senken die Verbindungen vorliegender Erfindung die gemittelte Punktzahl bei Magengeschwüren und besitzen deshalb eine signifikante Wirksamkeit gegen Magengeschwüre.

Wirkung gegen eine Sekretion des Magensaftes:

Die Verbindungen der Erfindung werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die pentagastrin-stimulierte Sekretion des Magensaftes bei anästhesierten perfundierten Mägen von Ratten zu hemmen (vgl. M.N. Ghosh und H.O. Schild in "Brit. J.Pharmak." 13 (1958), Seite 54).

Die Verbindungen werden intravenös verabreicht.

Die Verbindung Nr. 17 hemmt die Magensaft-Sekretion bei intravenöser Verabreichung von Dosen von 5 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Wirkung gegen eine Blutplättchenaggregation:

Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit untersucht, die Blutplättchenaggregation zu hemmen, die in vitro durch Kollagen in einem menschlichen, blutkörperchenreichen Plasma induziert worden ist.

Die Verbindungen Nr. 18 und Nr. 17 hemmen die Aggregation 100 prozentig bzw. 34 prozentig bei einer Konzentration von 100
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Mol. Der IC[tief]50-Wert für die Verbindung Nr. 18 gegen eine durch Kollagen induzierte Aggregation beträgt 7
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Mol.

Anti-arrhythmische Aktivität:

Die Verbindungen werden auf ihre anti-arrhythmische Aktivität geprüft, indem ihre Fähigkeit bestimmt wird, das Herzflimmern bei Mäusen, die Chloroform ausgesetzt sind, zu verhindern.

Die Verbindung Nr. 17 verhindert bei einer intraperitonealen Verabreichung von 100 mg/kg Körpergewicht das mittels Chloroform hervorgerufene Herzflimmern bei einer Gruppe von 3 Mäusen.

Toxizität:

Die Verbindungen vorliegender Erfindung scheinen keine akute Toxizität zu besitzen. Beispielsweise zeigt die Verbindung Nr. 17 bei Mäusen keine Toxizität bei Dosen bis zu 300 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung oder bei Dosen bis zu 100 mg/kg Körpergewicht bei intraperitonealer Verabreichung. Die Verbindung Nr. 21 beispielsweise zeigt bei Mäusen keine Toxizität bei Dosen bis zu 900 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung.

Claims

1. Derivate des 4-Oxo-imidazolidins der allgemeinen Formel (I) in der

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,

n den Wert 1 bis 8 hat,

R[tief]3 eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt,

R[tief]4 für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Nahpthylgruppe für einen 3 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthaltenden Cycloalkyl-alkyl- oder Phenyl-alkyl- oder Naphthyl-alkyl-Rest, die jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, steht, wobei die jeweiligen Phenyl- oder Naphthylgruppen durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethal-, Hydroxy- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylalkoxy-Rest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substitu- iert sein können, oder

R[tief]5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der durch mindestens ein Halogenatom, eine Nitro-, Hydroxy- oder Nitrilgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest CO[tief]2A oder (CO[tief]2A)[tief]2 substituiert sein kann, ein Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, ein Phenyl-cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, wobei die jeweiligen Phenylreste durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder der Rest CO[tief]2A ist, wobei A ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sein kann,

und deren Salze.

[tief

2. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) X ein Sauerstoffatom ist.

3. Derivate nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) n den Wert 5, 6 oder 7 hat.

4. Derivate nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

5. Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist.

6. Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) R[tief]3 die Hydroxylgruppe ist.

7. Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) R[tief]4 ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.

8. Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) R[tief]5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

9. Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) R[tief]5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der durch mindestens ein Halogenatom, eine Nitro-, Hydroxy- oder Nitrilgruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest CO[tief]2A oder (CO[tief]2A)[tief]2 substituiert sein kann.

10. Derivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichneten, dass in der allgemeinen Formel (I) R[tief] die Methylgruppe ist, die durch mindestens ein Halogenatom, eine Nitro-, Hydroxy- oder Nitrilgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Rest CO[tief]2A oder (CO[tief]2A)[tief]2 substituiert sein kann.

11. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I)

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,

n den Wert 4 bis 8 hat,

R[tief]3 eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt,

R[tief]4 für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalklyrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder für einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthaltenden Cycloalkyl-alkyl-, Phenyl-alkyl- oder Naphthyl-alkyl-Rest, die jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, steht, wobei die jeweiligen Phenyl- oder Naphthylgruppen durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,

R[tief]5 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder der Rest CO[tief]2A ist, wobei A ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,

und deren Salze.

12. Derivate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) n ein Wert 5, 6 oder 7 hat.

13. Derivate nach den Ansprüchen 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) R[tief]3 die Hydroxygruppe ist.

14. Derivate nach den Ansprüchen 11,12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) R[tief]4 ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.

15. Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) R[tief]5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

16. Derivate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) II aufweisen, in der

X und R[tief]1 die in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen besitzen,

n[hoch]1 denWert 5, 6 oder 7 hat,

R[hoch]1[tief]4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und

R[hoch]1[tief]5 für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenyl-alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Rest CO[tief]2A steht, bei dem A ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,

und deren Salze.

17. Derivate nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) X ein Sauerstoffatom ist.

18. Derivate nach den Ansprüchen 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II)

R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

19. Derivate nach den Ansprüchen 16, 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II)

R[hoch]1[tief]2 ein Wasserstoffatom ist.

20. Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II)

R[hoch]1[tief]2 die Methylgruppe ist.

21. Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II)

R[hoch]1[tief]4 ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.

22. Derivate nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II)

R[hoch]1[tief]4 die n-Phenyl-, n-Hexyl- oder die n-Heptylgruppe ist.

23. Derivate nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II)

R[hoch]1[tief]4 die n-Hexylgruppe ist.

24. Derivate nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II)

R[hoch]1[tief]4 der Rest -CH(CH[tief]3)R[hoch]1[tief]7 ist, wobei R[hoch]1[tief]7 die n-Butyl-, n-Pentyl- oder die n-Hexylgruppe ist.

25. Derivate nach mindesten einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II)

R[hoch]1[tief]5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

26. Derivate nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II)

R[hoch]1[tief]5 die Methylgruppe ist.

27. Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 16 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II)

R[tief]1 ein Natriumatom ist.

28. 1-(3´-Hydroxy-3´-methyl-n-nonyl)-3-methyl-5-6"carboxy-n-hexyl)-hydantoin.

29. Das Natriumsalz der Verbindung nach Anspruch 28.

30. Verfahren zur Herstellung eines Derivats des 4-Oxo-imidazolidins nach den Ansprüchen 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) (IX)

in der die Variablen die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert und danach gegebenenfalls oder erforderlichenfalls die Reste R[tief]1 und/oder R[tief]3 und/oder R[tief]5 in andere Reste R[tief]1, R[tief]3 und/oder R[tief]5 umwandelt.

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX), in der

R[tief]1 ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom ist, und

R[tief]5 ein Wasserstoffatom bedeutet, während der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) (X)

mit einem Salz M[hoch]+C[mit Strich darüber]MX, in der M[hoch]+ ein Metallion ist, in situ bildet.

32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R[tief]1 und R[tief]5 andere Reste als Wasserstoffatome sind, während der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) (X)

mit einer Verbindung R[tief]5NCX, in der R[tief]5 ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom ist, in situ bildet.

33, Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem der Derivate der 4-Oxo-imidazolidins der allgemeinen Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis 29 und pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder Excipientien.