NO774348L

NO774348L - Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med farmakologisk aktivitet

Info

Publication number: NO774348L
Application number: NO774348A
Authority: NO
Inventors: Gordon Wootton
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1976-12-18
Filing date: 1977-12-16
Publication date: 1978-06-20
Also published as: FR2374309A1; ATA893777A; IL53559A0; NL7713971A; FR2374309B1; JPS5382779A; PH14398A; DE2755771A1; CH639076A5; ES465176A1; NZ185909A; AU514523B2; DK551777A; AU3161377A; AT368498B; FI773812A; SE7714373L

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser

med farmakologisk aktivitet

Oppfinnelsen vedrører nye forbindelser som hår farmakologisk aktivitet, en fremgangsmåte for fremstilling av disse, mellomprodukter som er anvendelige ved fremgangsmåten og farma-søytiske preparater som inneholder dem.

BRD-off.skrift nr. 2323193 åpenbarer at pyrazplidin-derivater av formel (I) ':

hvor A er CH=CH eller C=C; R er H, et alkalimetall, et aminsalt, eller en 12C-hydrokarbon- eller klorhydrokarbonrest; m er 0 eller .1; n er 0-6; p er 0-6; og Y og Z er 0 eller med unntagelse av at Y og Z ikke begge er 0; har lignende biologiske egenskaper som prostaglandinene eller, er antagonister for prostaglandiner.

Fransk patentsøknad nr. 2258376 åpenbarer at 10-aza-prostaglandiner av formel (II)":

hvor R=Heller lavere alkyl; R' og R"=CH3eller C2H5' R°=H"eller et lavere alkyl; Y=-CH2CH2-, eller -CH=CH-; Z=-C0 eller. -CH(~0H)-; er nyttige ved'behandling av blodtrykk- og gastro-intestinale forstyrrelser, og ved forberedelse til fødsel.

Belgisk patentskrift nr. 835989 åpenbarer at . forbindelser av formel (III) " :

hvor:

X er CO, beskyttet CO, CROH hvor R er hydrogen eller ■ 4~alkyl og hvor OH-andelen kan være beskyttet; Y er CH2CH2 eller CH=CH; Z er CO eller CH2; n er 1-8; m er 1, 2 eller 3; R^er hydrogen; CH2OH, CH2OH hvor OH-andelen er beskyttet, C02W hvor W er hydrogen eller C02W representerer en estergruppe hvor ester-andelen inneholder 1 - 12 karbonatomer, eller CONH2; R2er hydrogen, C^_^-alkyl, eller danner, sammen med R^ og karbonatomet som det er knyttet til, en karbonylgruppe; R^ er hydrogen, hydroksyl eller beskyttet, hydroksyl; R. er hydrogen eller C, n-4 x—y alkyl; . og salter derav; har nyttig farmakologisk aktivitet-.-En ny klasse forbindelser som også har nyttig farmakologisk aktivitet er nå oppdaget, nemlig forbindelser som er strukturelt forskjellige.fra de forbindelser fra teknikkens stand som det er referert til ovenfor.

Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse av formel (I):

hvor : X er 0 eller S;

n er 1 8;

R er hydrogen, eller C02R-^representerer en estergruppe hvor R^-andelen inneholder 1-12 karbonatomer;

R2er hydrogen, C1_4~alkyl eller fenyl;

R^er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl;

R4>er hydrogen, C1_g-alkyl, C3_8-cykloalkyl, C3__g-cykloalkyl-Cj^-alkyl, fenyl , fenyl-C^-alkyl, naftyl, naftyl-C1_6-alkyl, hvor hver av fenyl- eller naftyl-andelene.kan være substituert med en eller flere halogen-, trifluormetyl-, C1_6~alkyl-, hydroksy-, C1_6~<alkoksy->, fenyl-C^-alkoksy- eller nitrogrupper ; eller

R-2 og kan sammen med karbonatomet som det er knyttet til, representere en C,- g-cykloalkylgruppe;

R5er hydrogen, C^_g-alkyl,^-alkyl substituert med en nitro-, hydroksy-, C1_6-alkoksy-, C02A-, (C02A)2-, CN- «iler halogengruppe, C5_g-cykloalkyl, fenyl, fenyl-C^ ^-alkyl, fenyl-C^g-cykloalky 1, hvor hver av fenyl-andelene kan være substituert med en eller flere halogen-, trifluormety1-, C^_^-alkyl-, ^-alkoksy- eller nitrogrupper; eller en gruppe C02A; i R,- er A, når den er til stede, hydrogen eller CC^A representerer en ester-gruppe hvor A-andelen inneholder 1 - 12 karbonatomer; og salter derav.

En gruppe forbindelser innen formel (I) inkluderer dem hvor :■

X er 0 eller S;

n er 4 - 8;

R^er hydrogen eller C02R-^representerer en estergruppe hvor ■ R^-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; ' '~

R2er hydrogen,^-alkyl eller fenyl;

R^ er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl;

R^er hydrogen, C^_g-alkyl, C,- g-cykloalky1, C^_g-cykloalkyl-C^_g-alkyl, fenyl, fenyl-C^_g-alky1, naftyl, naftyl-C^ ^-alkyl, hvor hver fenyl- eller naftyl-andel kan være substituert med en eller flere halogen-, trifluormety1-, ^-aikyl- , C^_g-alkoksy-eller'nitrogrupper;

R,, er hydrogen, C^_^-alkyl, fenyl, fenyl-C^_g-alkyl, eller eh gruppe C02A hvor A er hydrogen eller C02A representerer en ester-gruppe hvor A-andelen inneholder 1 -. 12 karbonatomer; og salter derav.

Spesielt egnede forbindelser innen formel (I) inkluderer dem hvor X er 0.

Passende er n lik 5,6 eller 7, fortrinnsvis 6.

R^ er hydrogen eller C02R^representerer en estergruppe hvor R^-andelen inneholder 1-12 karbonatomer. Eksempler på R^inkluderer hydrogen, metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, sek.- og tert.-butyl, fenyl, benzyl, toluyl o.l., mens normalt hydrogen eller^-alkylgrupper foretrekkes.

Egnede eksempler på R2inkluderer hydrogen, metyl,.etyl og fenyl. Mer passende er R2hydrogen, metyl eller etyl, .fortrinnsvis metyl.

Egnede beskyttede hydroksylgrupper R^inkluderer lett.

hydrolyserbare grupper, for eksempel acylerte hydroksygrupper hvor acyl-andelen inneholder 1-4 karbonatomer, for eksempel acetoksygruppen; og hydroksygrupper foretret méd lett fjernbare inerte grupper, for eksempel benzylgruppen elier ligta-ende grupper. Fortrinnsvis er R., hydroksyl.

Egnede grUpper R^inkluderer, når R^ er en alkylgruppe, g-alkylgrupper. Slike C4_g-alkylgrupper kan være. rettkjedede alkylgrupper,.for eksempel n-butyl, n-pentyl, n-heksyl og n-heptyl, eller kan være alkylgrupper som er forgrenet med én eller to metylgrupper (ved det samme eller ved forskjellige karbonatomer).. Således kan for eksempel R4være en gruppe CH2R7, CH(CH3)R7 ,eller C(CH3)^Ry/ hvor Ry er en rettkjedet alkylgruppe slik at karbon-, innholdet i den resulterende gruppe R^' er 4 - 9.

Generelt inkluderer foretrukne grupper R^, når R^er en alkylgruppe, rettkjedet pentyl, heksyl og heptyl. Av disse er rettkjedet heksyl ofte den mest anvendelige. Andre foretrukne grupper R^inkluderer grupper CH(CH3)R7og C(CH3)2R7 hvor Ry er rettkjedet butyl, pentyl og heksyl.

Andre egnede eksempler på R^, når R^er en alkylgruppe, inkluderer de.lavere alkylgrupper, dvs. når R^er en^-alkylgruppe.

Når R^er eller inneholder en C3_g-cykloalkyl-andel, kan andelen være cyklopropyl. Andelen kan også være en C,-_g-cykloalkyl-andel, for eksempel en cykloheksyl-andel. Eksempler på egnede C^_g-alkyl-andeler når R^er en C3_g-cykloalkyl-C^_^-alkyigruppe, inkluderer metyl, etyl, propyl, butyl og amyl.

Når R^ er en arylgruppe som tidligere definert, inkluderer egnede grupper R^fenyl, fenylmetyl, fenyl-etyl, feny1-n-propyl, f enylr-n-butyl, naf tyl, naf tyl-metyl, naftyl-etyl, naftyl-n-propyl og naftyl-n-butyl, og slike grupper som er. forgrenet i ålkyl-andelen med en eller to metylgrupper (på det samme eller på forskjellige karbonatomér). Disse grupper kan være substituert i fenyl- eller nafty1-andelen med normalt en, to eller tre grupper utvalgt fra. de substituentgrupper som er angitt tidligere. Eksempler på egnede substituentgrupper inkluderer fluor-, klor- og bromatomer og CF-j-, metyl-, etyl-, n- og iso-propyl-, metoksy- og etoksy-, n- og iso-propoksy- og nitrogrupper. Andre eksempler på slike grupper inkluderer hydroksyl og benzyloksy. Aryl-andelene vil fortrinnsvis, når de er substituert med slike grupper, være mono- eller di-substituert.

Videre kan R2og R4, sammen med karbonatomet som de er knyttet til, representere en C^_g-cykloalkylgruppe, for eksempel cykloheksyigruppen.

Egnede eksempler på R,- inkluderer hydrogen, metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, sek.- og tert.-butyl; fenyl; fenylmetyl, fenyletyl, fenyl-n-propy1, feny1-n-butyl, og slike fenylalkyl-grupper som er forgrenet i sine alkyl-andeler med en eller to metylgrupper (på det samme eller på forskjellige karbonatomer). Mer egnet er R^ C^_g-ålkyl, for eksempel metyl og etyl.

Rg kan også være en fenyl-C-^g-c<y>kloalk<y>l<g>ru<p>pe, i hvilket tilfelle egnede eksempler på R^inkluderer fenyl-cyklopropyl.

Når R^ er eller inkluderer en fenyl-andel, kan den even-tuelt være substituert som beskrevet ovenfor for R^-arylgrupper.

'Når R^er C^_g-cykloalkyl, er den passende cykloheksyl..

Når R,, er eller inneholder en gruppe CO2A, inkluderer egnede eksempler på A hydrogen, metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, sek.- og tert.-butyl, fenyl, benzyl, toluyl og lignende, mens normalt for A hydrogen eller C^_g-alkyl foretrekkes.

R,, kan også være en C^ ^-alkylgruppe som er substituert med en nitro-, hydroksy-, C^_g-alkoksy- (for eksempel metoksy) , C02A-, (C02A)2-, CN- eller halogengruppe. I slike tilfeller vil R,- ofte være en metylengruppe som er substituert med én av disse grupper.

Forbindelsene av formel (I) kan danne konvensjonelle salter. Slike salter inkluderer slike med alkali- og jordalkali-metaller, gjerne natriUm og kalium, og ammonium- og substituert ammonium-salter.

Av det som er sagt ovenfor, vil det sees at én spesielt egnet gruppe av forbindelser innen formel (I) har formel (II):

hvor:

X og R^er som definert for formel (I);

n<1>er 5, 6 eller 7;

R'2 er hydrogen, metyl, etyl eller fenyl;

R' er hydrogen eller C. _-alkyl;

R er hydrogen, C^_g-alkyl, f eny 1,. f enyl-C^_^-alky 1,

éller en gruppe CC^A hvor A er hydrogen eller CC^A representerer en ester-gruppe hvor A-andelen inneholder 1-12 karbonatomer;

og salter derav.

I formel (II) er n' fortrinnsvis 6. X er også passende 0.

R'2er mer passende hydrogen, metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl.

Selv om Rkan være hydrogen eller en^-alkylgruppe, ér det normalt en C4_g-alkylgruppe. I slike tilfeller inkluderer egnede og foretrukne rettkjedede og forgrenede grupper R'4dem som tidligere er beskrevet som egnet og foretrukket for gruppen R^når R^er en C4_g-alkylgruppe. Slike foretrukne grupper R'^ inkluderer rettkjedet pentyl, heksyl og heptyl, og av disse er normalt den mest anvendelige rettkjedet heksyl. Andre foretrukne grupper R'4 inkluderer CH(CH3)R'7og C^CH^)^.^ hvor R'?er rettkjedet butyl, pentyl eller heksyl.

R ',- er C^_g-alkyl, for eksempel metyl og etyl.

En annen gr.uppe av forbindelser innen formel (I) av spesiell interesse er de som har formel (III) :

hvor :

X og R^er som definert, for formel (I) ;

n' er 5 , 6 eller 7;

R2' er hydrogen, metyl, etyl eller fenyl;

R4er en gruppe av formel (IV):

hvor Ter en binding, eller en g-alkylengruppe som kan være rettkjedet eller forgrenet med en eller to metylgrupper på det samme eller på forskjellige karbonatomer; og W, Y og Z er hyer hydrogen- eller fluor-, klor- eller bromatomer, eller CF^-/

metyl-, etyl-, n- eller iso-propyl-, metoksy-, etoksy-, n- eller iso-propoksy- eller nitrogrupper;

R er hydrogen, C^_g-alkyl, fenyl, fenyl-C^_g-alkyl, eller en gruppe CC^A hvor A er hydrogen eller C02A representerer en estergruppe i hvilken A-andelen inneholder 1 - 12 karbonatomer; og salter derav.

I formel (III) er n.' fortrinnsvis 6. X er gjerne også 0. R'2 er mer passende hydrogen-, metyl, eller etyl, fortrinnsvis metyl.

I formel (IV) vil T ofte være en gruppe -(CH-) - hvor q

Z q

er 0 - 4. Dessuten er gjerne W og Y hydrogen.

R',, er gjerne C^^-alkyl, for eksempel metyl og etyl. En annen gruppe forbindelser innen formel (I) av spesiell interesse er de med formel (V):

hvor : X.og R-^ er som definert for formel. (I) ;

n' er 5, 6 eller 7; R' er hydrogen, metyl, etyl eller fenyl;

R<3>^er en gruppe av fo'rmel (VI):

hvor T, W, Y og Z er som definert for formel (IV);

Rer hydrogen, C^_g-alkyl, fenyl, fehyl-rC^_^-alky 1, eller en gruppe CC^A hvor A er hydrogen eller CC^A representerer en. estergruppe hvor A-andelen inneholder 1-12 karbonatomer;. og salter derav.

I formel (V) er n' fortrinnsvis 6. Dessuten er X gjerne 0 •

R'2er mer passende hydrogen, metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl.

I formel (VI) vil T ofte være en gruppe -(CH„) - hvor z q q er o - 4. Dessuten er W og Y gjerne hydrogen.

R''er passende C^_g-alkyl, for eksempel metyl og etyl.

En ytterligere gruppe av forbindelser innen formel (I) av interesse har.formel (VII):

hvor:

X og R-^er som definert for formel (I) ; n ' er 5 , 6' eller 7; R '2 er hydrogen, metyl, etyl eller fenyl; 4 R^er en gruppe av.formel (VIII):

hvor T er som definert for formel (iv), og

r er 0 - 3;

R',_ er hydrogen, C^_g-alkyl, fenyl, fenyl-C-^ g-alkyl, eller

en gruppe CC^A hvor A er hydrogen eller CC^A.representerer en estergruppe hvor A-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; og salter derav.

I formel (VII) er n' fortrinnsvis 6. Dessuten er X gjerne 0.

R'2er mer passende-hydrogen, metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl.

I formel (VIII) vil T ofte være en gruppe -(CH~) ,q„- hvor

q er 0 - 4. Dessuten er r gjerne 1.

Rer passende g-alkyl, for eksempel metyl og etyl.

Én forbindelse i henhold til oppfinnelsen som spesielt foretrekkes på grunn av sin nyttige aktivitet, er 1-(3'-hydroksy-' 3 '-metyl-n-nonyl)-3-metyl-5-(6"-karboksy-n-heksyl)hydantoin.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I), omfattende cyclisering av en forbindelse av formel (IX):

hvor de variable grupper er som definert ovenfor; og deretter,

om ønskelig eller nødvendig, omdannelse av og/eller R^

og/eller R,, i den således dannede forbindelse til andre' variable Rl'R3 °g V

Når R^og R,, er hydrogen i forbindelsen av formel (IX), så kan.cykliseringen gjerne utføres i vandige betingelser ved sur pH, for eksempel i 25 % vandig syre. Slike forbindelser av

H—

formel. (IX) kan fremstilles ved omsetning av et salt M CNX, hvor M<+>er et metallion og X er 0 eller S som definert, med en forbindelse av formel (X):.

hvor n, R^, R2, R^ og R^er som definert. Det således oppnådde metallsalt kan omdannes -til syren (IX) med mineralsyre. Passende er M+ et natrium- eller kalium-ion, fortrinnsvis et kalium-ion.

HvisR^er noe annet enn hydrogen og R,_. er. hydrogen, dannes forbindelsen av formel (IX) bekvemt, in situ under omdannelsen av en forbindelse av formel (X) til en tilsvarende forbindelse av formel (I) (hvor R^ er hydrogen) ved omsetning med M+CNX, en foretrukken fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen. Denne omdannelse kan passende utføres ved anvendelse av et hydroklorid-salt av forbindelsen av. formel (X) og omsetning av dette salt med M<+>CNXi vandig løsning under tilbakeløp eller i vandig diklormetan med en faséoverføringskatalysator.

Hvis både R^ og R^er noe annet enn hydrogen i forbindelsen av formel (IX), så fremstilles forbindelsen av formel (IX) bekvemt in situ under omsetningen av en forbindelse av formel (X) med R,-NCX (hvor R^H) , en annen foretrukken fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen. Denne annen foretrukne fremgangsmåte utføres gjerne under tilbakeløpskjøling i et inert løsningsmiddel, for eksempel benzen og lignende. Det skal angis at når R,, ved .denne reaksjon er en sterisk hindret gruppe, så. kan denne reaksjon skride frem bare så langt som den ucykliserte forbindelse av formel (IX); i hvilket tilfelle den nødvendige cyklisering av forbindelsen (IX) kan utføres med en sterk base, for eksempel natriumhydrid eller na.tr iume tok syd, i et tørt organisk løsnings-middel. Natrium-etoksyd i benzen, eller kalium-t-bu.toksyd i toluen, benzen eller heksametylfosforamid er egnede reagenser.

Omdannelsen av en forbindelse av formel (I) til en

annen forbindelse av formel (I) hvor R^, R^ og/eller R,- er for-andret, om ønskes eller nødvendig, kan utføres på konvensjonell måte.

For eksempel, om ønsket kan gruppen R^i forbindelsen varieres ved konvensjonell forestring og/eller deforestring. Likeledes kan beskyttede R^-hydroksy-andeler avbeskyttes på konvensjonell måte. For eksempel når R^er en benzyloksygruppe, kan benzylgruppen lett dannes ved hydrogenolyse. Således kan det sees at "beskyttede hydroksy"-forbindelser i henhold til formel (I) er nyttige mellomprodukter ved fremstilling av de tilsvarende "frie hydroksy"-forbindelser av formel (I). Dessuten, når en forbindelse av formel (I) inneholdér som sure grupper hydrogenatom(er), kan salter derav fremstilles på konvensjonell måte, for eksempel ved omsetning av forbindelsen

av formel (I) med den nødvendige base. For salter av forbindelser hvor R^er hydrogen, bør basen være en sterk base, for eksempel natrium i en alkohol, for eksempel etanol .eller lignende.

Hvis R,, er hydrogen, kan forbindelser av formel (I) omdannes til tilsvarende forbindelser, men med forskjellige -R^-verdier ved konvensjonelle substitusjonsreaksjoner med R^X hvor X er en forskyvbar gruppe, for eksempel et halogehid eller en annen gruppe som lett kan forsvinne. I slike reaksjoner kan det være nødvendig først å omdanne forbindelsen' av formel (I)

til et alkalimetallsalt av R^-hydrogenet.

Fagmannen på.området vil erkjenne at i noen tilfeller vil substituering av et R^-hydrogen også substituere et R-^-hydrogen. Således, hvis en forbindelse ønskes hvor R^ er hydrogen og Rj. eir substituert, 'vil det i slike tilfeller være foretrukket å forestre R^-hydrogenet før substitueringsreaksjonen

og deretter deforestre etter substitueringsreaksjonen, slik at man får. den ønskede R^-hydrogen-forbindelse.

Det antas at forbindelsene av formel (IX) er nye , og således utgjør de en viktig del av denne forbindelse som mellomprodukter .

Forbindelsene av formel (X) kan fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet i belgisk patentskrift nr.

835989 eller ved analoge fremgangsmåter.

Det vil naturligvis forstås at forbindelsene av formel

(I) har asymmetriske sentra og således er istand til å eksistere

,i en rekke stereoisomere former. Oppfinnelsen strekker seg til hver av disse stereoisomere former og til blandinger derav. De forskjellige stereoisomere former kan separeres fra hverandre ved vanlige metoder.

Forbindelser innen formel (I) har nyttig farmakologisk aktivitet. For eksempel har forbindelser innen formel (I) anti-gastrisk sekresjonsaktivitet, for eksempel anti-ulcer-aktivitet, kardiovaskulær aktivitet for eksempel anti-hypertensiv aktivitet ■, blodplate-aggregerings-inhiberingsaktivitét, de påvirker åndedretts-veiene, har for eksempel bronkiodilator-aktivitet og har anti-fertilitets-, glatt muskel- og anti-arrytmisk aktivitet.

Generelt kan det sies at forbindelser- innen formel (I)

har en rekke farmakologiske aktiviteter lik dem som vises av de naturlige prostaglandiner, men at disse aktiviteter har tendens til å være en god del mer selektive.

Oppfinnelsen tilveiebringer derfor også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (I) og en farma-søytisk akseptabel bærer.

Det er klart at sammensetningen av det farmasøytiske preparat vil være avhengig av naturen av den aktivitet som vises av. den valgte forbindelse av formel (I), og av andre faktorer,

for eksempel en preferanse i et spesielt område av terapi for en spesiell administreringsmåte.

Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulvere, granulater, halspastiller eller flytende blandinger, for eksempel orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner.

Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle eksipienter, for eksempel biridemidler, fyllstoffer, tabletteringssmøremidler, smuldremidler, samt akseptable fuktemidler bg lignende. Tablettene kan belegges i henhold til kjente metoder i den normale farma-søytiske praksis. Orale flytende preparater kan for eksempel være i form av vandige eller oljesuspensjoner, løsninger, emul- sjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres i form av et tørt produkt for rekonstituering med vann eller en annen egnet legemiddel-bærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, for eksempel suspenderings-midler, emulgeringsmidler, ikke-vandige legemiddelbærere (som kan inkludere spiselige oljer), konserveringsmidler, og om ønsket konvensjonelle aroma- eller farvemidler, og lignende.

For parenteral administrering fremstilles flytende enhetsdoseformer under anvendelse av forbindelsen av formel (I)

og en steril legemiddelbærer. Forbindelsen kan, avhengig av den bærer og den konsentrasjon som anvendes, enten suspenderes eller oppløses i bæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses for injeksjon og filter-steriliseres før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle og forsegling. Slike hjelpe-stoffer som et lokalt anestetikum, konserveringsmidler og pufringsmidler kan fordelaktig være oppløst i legemiddelbæreren. Parenterale suspensjoner fremstilles på ialt vesentlig samme

måte med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddelbæreren istedenfor å bli oppløst, og at sterilisering ikke kan utføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved ekspo-néring for etylenoksyd før suspendering i den sterile legemiddel-bærer. Et overflateaktivt eller fuktemiddel inkluderes med for-del i preparatet for å forenkle ensartet fordeling av forbindelsen.

Når det er aktuelt, kan preparatene i henhold til oppfinnelsen presenteres som en aerosol-for oral administrering eller som et mikrofint pulver for insufflering.

Som vanlig praksis vil preparatene vanligvis være led-saget av skrevne eller trykte veiledninger for bruk ved den aktuelle medisinske behandling.

Det vil naturligvis forstås at den nøyaktige dosering

som anvendes ved behandlingen av de lidelser som er beskrevet ovenfor, vil være avhengig av den aktuelle forbindelse av formel (r) som anvendes, og også av andre, faktorer, for eksempel hvor alvorlig den lidelse er som skal behandles.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for. behandling og/eller profylakse av lidelser hos mennesker eller dyr, omfattende administrering til den lidende av en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I).

Normalt vil imidlertid forbindelsene bli anvendt i terapi av lidelser hos mennesker.

Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser av formel (i) og deres farmakologiske egenskaper.

EKSEMPEL 1 Forbindelse 1

9,6 g dimetyl-2-[N-3'-hydroksy-3 '-metyl-n-decyl]amino-azelat ble tilbakeløpsbehandlet med 1,365 g mety1-isocyanat i 3 timer i 80 ml tørr benzen. Benzenen ble. fordampet i vakuum, slik at man fikk 10,2 g av en blekgul gummi. Denne ble kromatografert på kiselgel (pakkeforhold 30:1), under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, slik at man fikk 1-(3 '-hydroksy-3'-metyl-n-decyl) -3-metyl-5-(6"-metoksykarbonyl-n^heksyl)hydantoin i form av en klar olje (6 g) .

Forbindelsene som er vist i tabell 1, ble fremstilt på lignende måte.

EKSEMPEL 2 Forbindelse 13 ' 20 g dimety1^2-[N-(3 '-hydroksy-3'-metyl)-n-nonyl]araino-azelat ble tilbakeløpsbehandlet med 5,12 g t-butyl-isocyanat i '200 ml.tørr benzen i 3 timer. Benzenen ble fordampet i vakuum slik at man fikk 20 g av en blekgul gummi. Gummien ble kromatografert på 600 g kiselgel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, slik at man fikk dimetyl-2-[N-(3'-hydroksy-3'-hydroksy-3'-mety1-n-nony1)-N-(N'-t-butylformamido)]åminoazelat (11,6 g) i form av en klar gummi.

EKSEMPEL 3 Forbindelse 14

10 g dimetyl-2-[N-(3'-hydroksy-3'-mety1-n-nony1)-N-(N'-t-butylformamido)]åminoazelat ble tilbakeløpsbehandlet med 2,5 g kalium-t-butoksyd i 150 tørr toluen i 3 timer. Toluenen ble fordampet i vakuum, og den resulterende gummi ble fordelt mellom eter og svært fortynnet saltsyre. Eterløsningen ble vasket med saltvann, tørket (MgSO^) og inndampet i vakuum slik at man fikk 8-,4 g av en gul gummi. Gummien ble kromatografert på 250 g kiselgel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, slik at man fikk 1-(3 '-hydroksy-3 '-mety1-n-nonyl)-3-t-butyl-5-(6"-metoksykarbonyl-n-heksyl)hydantoin (5,2 g) i form av en klar gummi. EKSEMPEL 4 Forbindelse 15 20 g dimetyl-2-[N-3'-benzyloksyrn-nonyl]åminoazelat ble tilbakeløpsbehandlet med 2,46 g metyl-isocyanat i 200 ml tørr benzen i 3 timer. Benzenen ble fordampet i vakuum slik at man fikk en dypgul olje som ble kromatografert på kiselgel (30:1 pakkeforhold), under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel, slik at man fikk 1-(3 '-benzyloksy-n-nonyl)3-metyl-5-(6"-metoksy^ karbonyl-n-heksyl)hydantoin (9 g) i form av en farveløs gummi. EKSEMPEL 5 Forbindelse 16

1,1 g 1-(3'-hydroksy-3 '-metyl-n-nonyl)-3-ety1-5-(6 "-etoksykarbonyl-n-heksyl)hydantoin ble tilbakeløpsbehandlet natten over med 7,5 ml av en 10 % vandig kaliumkarbonat-løsning. og 30 ml etanol. Løsningen ble avkjølt og surgjort med konsentrert saltsyre. Produktet ble ekstrahert inn i eter (3 x 100 ml). Eter-løsningen ble ekstrahert med 5 % natriumbikarbonat-løsning. Den resulterende vannfase ble tilbakevasket med eter og blé så surgjort med fortynnet saltsyre. Produktet ble ekstrahert inn i . eter, og eterløsningen ble vasket med saltvann, tørket (MgSO^)

og inndampet i vakuum slik at man fikk 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-3-etyl-5-(6 n-karboksy-"n-heksyl)hydantoin i form av en farve-løs gummi (770 mg).

De forbindelser som er vist i tabell 2, ble fremstilt på lignende måte..

EKSEMPEL 6 Forbindelse 30 10 g dimetyl-2-[N-3 '-hydroksy-3 '-metyl-n-nonyl]åmino-azelat ble tilbakeløpsbehandlet med 1,89 g metylrisotiocyanat i 100 ml tørr toluen i 3 timer. Toluenen ble fordampet i vakuum slik at man fikk 11,1 g av en gul olje. Oljen ble kromatografert på 330 g kiselgel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel slik at man fikk 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-3-mety1-5-(6"-metoksykarbonyl-n-heksyl)-2-tiohydantoin (9,49 g) i form av en blekgul olje.

'De forbindelser som er vist i tabell 3, ble fremstilt

på lignende måte.

EKSEMPEL 8 Forbindelse 34 5 g 1-(3'-benzyloksy-n-nonyl)-3-metyl-5-(6"-metoksy-karbonyl-n-heksyl)hydantoin ble hydrogenolysert over 10 % palladium/trekull i 50 ml tørt dimetoksyetan ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom kiselgul, og dimétoksymetanet ble fordampet i vakuum slik at man fikk. 3,8 g av en farveløs olje. Oljen ble kromatografert på 110 g silikagel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. slik at man fikk 1-(3'-hydroksy-n-nonyl)-3-metyl-5-(6"-metoksy-karbonyl-n-heksyl)hydåntoin i form av en farveløs olje (2,48 g). EKSEMPEL 9 Forbindelse 43

Tørr hydrogenklorid-gass ble ført inn i en iskold løs-ning av 40 g dimetyl-2-[N-(3 '-hydroksy-3'-metyl)-n-nonyl]amirio-. azelat i 1 liter tørr eter. Eteren ble fordampet i vakuum, og det resulterende hydroklorid ble omrørt med 300 ml vann. En løsning av kaliumcyanat (8,2 g; 1,01 ekv.) i 20 .ml vann ble tilsatt, og den resulterende suspensjon ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer og deretter ved tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen fikk avkjøle seg, og produktet ble ekstrahert inn i diklormetah. Diklormetanløsningen ble vasket med saltvann inntil vaskevannet

var nøytralt og ble så tørket og inndampet slik at man fikk 38 g av en gul gummi. En prøve ble renset ved hjelp av kolohne-krpmato<g>rafi. (silikagel, 30:1) under anvendelse av kloroform, og kloroform/metanolblandinger som elueringsmidler slik at man fikk 1-(3'-hydroksy-3 '-metyl-n-nonyl)-5-(6"-metoksykarbony1-n-heksyl)hydantoin i form av en blekgul gummi.

EKSEMPEL 10 Forbindelse 44

5 g 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-5-(6"-metoksykarbony1-n-heksyl)hydantoin i 10 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (376 mg; 80 % oljedispersjon) i 20 ml tørt dimetylformamid under nitrogen ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt natten over. 1,01 g klormetylmetyleter i 10 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved. romtemperatur. Produktet ble fordelt mellom svært fortynnet saltsyre og eter. Eterløsningen ble vasket med 5 % vandig natriumhydroksyd-løsning og med.saltvann inntil vaskevannet var nøytralt, ble så tørket og inndampet i vakuum slik at man fikk 4,1 g av en gul olje. Oljen ble kromatografert på silikagel (30:1) under anvendelse av kloroform, 1 % metanol/ kloroform og 2 % metanol/kloroform som elueringsmidler slik at

man fikk 1-(3 '-hydroksy-3 '-metyl-n-nonyl)-3-metoksymetyl-5-(6"-metoksy-karbonyl-n-heksyl)hydahtoin (2,5 g) i form av en blekgul gummi.

De forbindelser som er,angitt i tabell 7, ble fremstilt på lignende måte. EKSEMPEL. 11 Forbindelse 50 '.'•"_

En 1 % løsning av natriumhydroksyd i tørr metanol (1 ekv.) ble tilsatt til en løsning av 1-(3'-hydroksy-3'-metyl-n-nonyl)-3-metyl-5-(6"-karboksy-n-heksyl)hydantoin i tørr metanol ved romtemperatur . Metanolen ble fordampet i vakuum ved 30° C, og produktet ble triturert med 40/60 petroleter. Produktet ble opp-samlet og tørket over natriumhydroksyd i en vakuum-desikator og ble så malt til et fint, blekgult pulver.

På lignende måte ble det tilsvarende litiumsalt fremstilt.

Analyse- data

Forbindelse 1

I.R. (cm"<1>) : 3450, [OH] ; 1760, 1700, [-N-C-N-C-].;

II II

0 0

1730, |>C02CH3 J ,

NMR., (T) : 7,15 , (s) , [OH] ;

7,05, (s), [-N-CH3];

6,95 til 6,35, (m) , [-N-CH2~] ;

6,35, (s), [-C02CH3];

6,0, (bred t), [-N-CH].

Analyse : C^H^N^ krever : C, 64,76; H,.9,92;N, 6,57 % —. funnet : C, 64,44; H, 9,92; N, 6,71 %

Massespek.<C>23<H>42<N>2°5

krever : 426 ,3093 '

funnet : 426,3065

Forbindelse 2

I.R. (cm<-1>) : 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-]; ii ii

0 0

1730, [-C02Et]

NMR (T) 7,2, (s) [OH] ; 6,2 til 6,8, (m) , [CH,CH„N-; V (CCl 4' ) -N■ -CH2]; 5,9, (m) [-Ni -CH;C02CH2CH3]

Forbindelse 3 I.R. (cm"1) : 3500, [OH]; 1710, 1760[-N-C-N-C-];

II II

0 0

1730, [-C02Et]

NMR (T) : 7,2, (s), [OH]; 7,0, (s), [-N-CH-j];

6, 2 til 7 , (m) , [-N-CH2] ;

5,9, (m) [-N-CH; -C02CH2CH3]

Forbindelse 4

I.R. (cm<-1>) 3500, [OH]; 1700, 1760,,[-N-C-N-C-]

II II

,00

1720, [-C02-CH3].

NMR (T ) .: 7,05, (s), [-N-CHj ;. OH] ;

6.2 til 6,9, (m) , [-N-CHJ ;

6,35, (s), [-C02CH3]

6.0, (t)., [ -N-CH]

Analyse .<:><C>20<H>34<N>2<0>5

krever : C, 62,80; H, 8,96; N, 7,32 % funnet : C, 62,61;.H, 8 , 95; N, 7,19%

Massespek.<:><C>2o<H>34<N>2°5

krever 382,2468 funnet : 382,2466

Forbindelse 5

I.R. (cm<-1>) : 3500, [OH] ; 1700, 1760., [-N-C-N-C-]; ii ii 0 0 1730, [-C02CH3]NMR (T) : 7,75, (t) , [-CH2C02CH3] ; 7,3, (m), [-CH2Ph]; 7.1, (s), l-OH]; 7,05, (s), [-N-CH3]; 6,5 til 7,0, (m), [-N-CH2]; 6 ,5, (-s) , [-C02CH3] ;

6,05, (bred t) , [-N-CH]

Massespek.<:><C>24<H>34<N>2<0>4<[>m<*->H2°], krever : 414,2518

funnet : 414,25 23

Forbindelse 6

I.R. (cm"<1>) 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-]; ■i ii 0 0 1730, [-C02CH3] .

NMR K) : 7 ,3 , (s.) , [OH] ;

7,05, (s), [-N-CH3];

6.3 til 7, (m), [-N-CH2];

6,35, (s), [-C02C<H>3];

6,0, (m), [-N-CH].

Analyse<:><C>22<H>4Q<N>2<0>5

krever C, 64,05; H, 9,77; N, 6,79 % funnet : C, 64,14; H, .9 ,68 ; N , 6 ,62 %

Forbindelse 7 Forbindelse 8

Forbindelse 9

NMR' { <X ) : 7,8, (t) , [-CH2C02CH3] ;

7.3, (m), I-CH2-Ar];

7,1, (s), [-N-CH3];

6,5 til 7, (m), [-N-CH23;

6,45, (s), [-C02CH3];

6,1, (ra), [-N-OH];

2,65, (bred s), ]-Ar].

Massespek. :<C>25<H>33<N>2<0>4<F>3<[m*->H20]

krever : 482,2392

funnet : 482,2415

Forbindelse 11

I.R. (cm ) : 3500., [OH] ; 1710, 1760, [-N-C-N-C-] ;

II II

0 0 1730, [-C02CH3].

NMR (T) : 7,75, (t), [-CH2-C02CH3];

7,15, (s) , [OH] ;

7,1, (s) , [-N-CH3]:;

6,2 til 7, (m), [-N-CH2J;

6.4, (s), [-C02CH3];

6.05, (m), [-N-CH].

Massespek. ci7<H>3o<N>2°5

krever : 342,2154

funnet : 342,2144 Massespe<k.><:><C>17<H>28<N>2°4<tm*->H20l

krever : 324,2049

funnet : 324,2050

Forbindelse 12

I.R. (cm"1) : 3500, [OH]; 1700, 1760, [-N-C-N-C-];

ii ii 0 0

1740, [-C02CH3].

NMR (T) : 7,75, (t), [-CH2C02CH3];*

7,1, (s), [OH];

6,2 til 7, (m), [-N-CH2];

6,4, (s), [-C02CH3];

6,1, (m), [-N-CH]..

Massespek. : C2 7H48N2°5

krever : 480.,3564

funnet : 480,3536

Forbindelse 13 I.R. (cm<_1>) 3400, [OH] ; 1740, [-C0 CH3];

1630, [-N-C-N-].

II

0

Analyse :<C>26<H>50<N>2<0>6

krever : C, 64,16; H, 10^36; N, 5,76 %

funnet : C, 64,22; H, 10,69; N, 5,43 %

Massespek .<:><C>25<H>44<N>2°4[m*-H20-CH3OH] .

. krever 436,3301 funnet :• 436,3293

Forbindelse 14

I.R. (cm<-1>) : 3500, [OH];

1700, 1750, [-N-C-N-C-];.

ii ii

0 o

1735 , [-C02CH3] ..

NMR (T ) : 7,2, (s) ,.[OH] ;

6,3 til 7, (m), [-N-CH2~]; 6 ,3 , (s) , [-C02CH3] ;

6,2, (m) , [ -N-CH] .

Analyse<:><C>25<H>46<N>2<0>5

krever : C, 66,05; H, 10,20; N, 6,16 %

funnet : C, 65,89; H, 10,30; N, 6,13 %

Massespek.<C>25H46<N>2°5

krever : 454,3406

funnet : 454,3451 Massespe<k.><:><C>25<H>44<N>2°4fm^-H20^

krever : 436,3301

funnet : 436,3317

Forbindelse 15

I.R. (cm<-1>) : 1710, 1760, [-N-C-N-C-];

II II

0 0

1730, [C02CH3].

NMR (T) : 7,1, (d), [-N-CH3];

6,3 til 7, (m), [-N-CH ];

6,35, (s), [-C02CH3];

6,2, (m), [-N-CH];

5,5, (s, med skulder), [-0CH_2Ph] ; 2 ,75 , (s)., [-0CH2Ph] .

Analyse .:. C^H^O,.

krever : C, 68,82; H, 9,08; N, 5,73 %

funnet : C, 68,62; H, 9,21; N, 5,66 %

Massespek.<:><C>28<H>44<N>2°5

krever :' 488,3250

funnet 488,3287

Forbindelse 16 I.R. (cm<-1>) : 3700 - 2500,.[-C02H; OH];

1760, 1710, 1700 [-N-C-N-C-; CO-H]

ri ii

0,0

NMR: (T) : ,7,0 - 5,9, (m) , [ (-N-CHJX2; -N-CH] ;

4,4 (bred s), [-C02H; OH].

Massespek. : C2 2H40N2°5

krever : 412,2937

funnet : 412,2917

Forbindelse 17

I.R. (cm_1) : 3700 - 2400, [-C02H; OH];

1760, 1720, 1700, [-N-C-N-C-; C09H] ..

ii ii

0 0

NMR (Tl) : 7,05, (s), [-N-CH3 ] ;

6,95 - 6,35, (m) , [-N-CHJ ; 6 , (bred s) , [-N-CH] ;

3,15, (bred s), [C02H; OH].

Analyse<:>C22^ 205

krever : C, 64,05; H, 9,77; N, 6,79 %

funnet C , 64 ,36 ; H, 9 ,99 ; N,'6,99 %

Massespek. : C22H38<N>2°4<[m>'<*>~<H>20l

krever : 394,2831

funnet : 394,2848

Forbindelse 18 I.R. (cm<-1>) : 3700 - 2500, [C02H; OH];

1760, 1700. (bred), [-N-C-N-C-; CO„H] .

ii ii 0 0

NMR (T) : 7., 05 , (s) , [ -N-CH3 ] ;

(<CD>3)2<CO>,6,9-6,1, (m) , [-N-CEL,];

5,9 - 5,7, (s t) , [ -N-CH; C02H; OH] .

Massespek..<:>ci7H3oN2°5 '

krever : 342,2155

funnet : 342,2174

Forbindelse 19

I.R. (cm<-1>) : 3700 - 2400, [C02H; OH]

1760, 1700 (bred) [-N-C-N-C-; CO-H].

ii ii ■ ^

0 0

NMR (t) : 7,1, (s) , [N-CH_3]<;>

6,6, (m), [-N-CH2];

6,05, (bred s), [C02H; OH] ; 5 ,85, (t) , [-N-CH] ;

Analyse : C-^H^N^

krever : C, 61,93; H, 8,75; N, 7,60 %

funnet .: C, 61,99; H, 8,97; N, 7,64 %

Massespek.<:><c>i9<H>32<N>2°5 krever : 368,2311

funnet : 368,2313

Forbindelse 20

I.R. (cm-1):3700 - 2400, [C02H; OH]; 1760 - 1700, [-N-C-N-C-; CO-H]. ■i ii ^ .00

NMR (X) : 7,3, (m), [-CH2Ph];

7,05, (s), [-N-CH3]; 6,8-6,1, (m), [-N-CH2];

6,15, (s), [-C02H; OH]; 5,8, (t), [-N-CH].

Analyse<:>C^H^N^

krever : C, 66,01; H, 8,19; N, 6,69 %

funnet : C,65,82; H, 8,38; N, 6,3 7 %

Massespek. :<C>23H32N2°4[m<*->H2°]

krever : 400,2362

funnet : 400,232.3

Forbindelse 21 I.R. (cm<-1>) : 3700 - 2400, [C02H; OH];

1760, 1720, 1700, [-N-C-N-C-; CO^H].

ii ,ii 0 0

NMR ( X) : 7,1, (s) , [-N-CH^];

6.8 - 6 ,1, (m) , [-N-GH_2];

6,1, (s) , [C02H; OH] ; 5,85, (t), [-N-CH].

Massespek. : C21H36<N>2°4<fm*>~<H>20^ krever : 380,2675

funnet : 380,26 72;

Forbindelse 22 I.R. (cm<-1>) 3700 - 2500, [C02H; OH];

1760, 1740 - 1690, [-N-C-N-C-; CO„H].

■i ii 0 0

NM(R CD3(t)2) CO<:>67,,91, -(6s),1, , [-(mN-)C, H3[-]N;-CH^;

5,9, (t), [-N-CH];

5-3, (bred hump), [C02H; OH].

Analyse<:><C>21<H>38<N>2<0>5

krever : C, 63,29; H, 9,61; .N, 7,03 % funnet : C, 62,94; H, 9,79; N, 6,65 %

Massespek. :<c>2i<H>36<N>2°4<[m>"<if_>H2°l

krever : 380,2675

funnet : 380,2641

Forbindelse 23

I.R. (cm<-1>) : 3700 - 2500, [C02H, OH];

1760, 1700 (bred), [-N-C-N-C-; C0„H].

ii ii ^ 0 0

NMR (t) : 7,25, (d) , [ -N-CH3 ] ;

6.9 - -6,1, (m) , [-N-CH2] ;

5,6, (bred s), [-C02H, OH];

2,65, (m), [Ph]...

Analyse<:><C>21<H>3o<N>2<0>5

krever : C, 64,60; H, 7,74; N, 7,17 % funnet : C, 64,83; H, 7,96; N, 6,91 %

Massespe<k.><:><c>2i<H>28<N>2°4<[>m<*_>H2°l

krever : 372 ,2049

funnet : 372,2037

Forbindelse 24I.R. (cm"<1>) : 3700 - 2500, [C02H; OH];

1760, 1710 (bred), [-N-C-N-C-; C0,H].

0 0

NMR ( X) : 7,1, (s), .[-N-CH31;

6,8 -6,1, (m), [-N-CH2];

5,9, (t) , [-N-CH] ;

4.5, (bred), [C02H; OH] .

Analyse<:><C>20<H>36<N>2<0>5

krever : C, 62,47; H, 9,44; N, 7,29 % funnet : C, 62,40; H, 9,59; N , 7,04 %

Massespek.<:>C^H^N^

krever : 384,2624

funnet : 384,2640

Forbindelse 25

I.R. (cm<-1>) : 3700 - 2400, [C02H; OH]; . 1760, 1700 (bred) [-N-C-N-C-; CO^H]. ■i ii . 0 0 NMR fC) : 6,7, (s), [C02H; OH] ; 7 - 6,3, (m), [-N-CH2];

6,1, (t) , [-.N-CH] .

Analyse:<:><Q>24<H>44<N>2<0>5

krever : C, 65,42; H, 10,07; N, 6,36 % funnet : C, 65,21; H, 10,29; N, 6,08 %

Massespek.<:><C>24H44<N>2°5

krever : 440,3250

funnet : 440,3280

Forbindelse 26

I.R. (cm<-1>) 3200 - 2600, [C02H; OH]; 1770, 1700 (bred), [-N-C-N-C-; CO-H] II II ^ 0 0 NMR (T) : 7 - 6,1, (m), [-N-CH^]; 5,95, (bred), [C02H; OH]; 5 ,6, (t) , [-N-CH] ; 2.6, (d), [Ph].

Massespek.<:>C26H38N2°4 [m*-H2°]

krever : 442,2832

funnet : 442,2841

■ Forbindelse 27

I.R. (cm<_1>) : 3200 - 2400, [C02H; OH]; 1770, 1730 - 1680, [-N-C-N-C-;.CO H]. ii ii ^ 0 0 NMR (T) 7,8, (t) , [-CH-C0H]; D6DMS07,4, (m), [-O^-Ar]; 7,15, (s), [-N-CH3]; 7 - 6, (m), [-N-CH2];

5,8, (m), [-N-CH].

Analyse<:><C>24<H>33<N>2<0>5<F>3

krever : C , 59 , 25 ; H , 6 ,83 ; N , 5 , 76 % funnet : C, 59,29; H, 7,13; N, 5,82 %

Massespek. : c24H3iN204F3 fm*-H20]

krever : 468,2236

funnet : 468,2245

Forbindelse 28

I.R. (cm"1) ,: 3200 - 2400, [C02H; OH] ; 1760, 1730 - 1690, [-N-C-N-C-; C0„H]. ii ii 0 0 NMR OD . :. 7,75, (t) , [-CH„-C0„H]; • <D6DMS°) 7,1, (s), [-N-cl3l; 7 - 6, (m), [-N-CH2J;

5,8, (t), [-N-CH].

Analyse<:><C>16<H>28<N>2<0>5

krever : C, 58,52; H, 8,59; N, 8,53% funnet : C, 58,59; H, 8,71; N, 8,70%

Massespek.<:><c>i6<H>28<N>2°5

krever : 328,1998

funnet : 328,1995

Forbindelse 2 9

I.R. (cm~l) : 3200 - 2400, [C02H; OH];

1760 - 1680, [-N-C-N-C-; C0„H].

ii ii ^ 0 0

NMR (?) : 7 - 6,2, (m) , [-N-CHJ ;

(C<D>3)2<CO>61^ (bred g) ^ [Co2H; OH]; 6 ,0, (m) , [-N-CH-C-];

II

0

5 ,5 , (m) , [-C-N-CH] .

0 C=0

Analyse : C^H^N^

krever : C, 6.6,92; H, 9,94; N, 6,00 %

funnet : C, 66,5 7; H, 10,06; N, 6,25 %

Massespek. : C26H46N2°5

krever : 466,3406

funnet : 466,3403

Forbindelse. 30

I.R. (cm<-1>) : 3510, [OH]; 1750 - 1720, [-N-C-N-C-; C09CH ]. ii ti ^ A

S O

NMR (T) 7,75, (m) , [OH; CH2-C02CH3];

6.8, (s),.[-N-CH^];

7-6,2, (m), [-N-CH2];

6,35, (s), [-C02CH3];

5.9, (ra), [-N-CH].

Analyse<:><C>22<H>40<N>2<0>4<S->

.krever : C, 61,64;.H', 9,41; N, 6,53; S, 7,48 % funnet : C, 61,71; H, 9,51;'N, 6,54; S, 7,34 %

Massespek. :<C>22<H>3<gN>2<0>3<S><[>ra}<<->H20]krever : 410,2603.

funnet : 410,2610

Forbindelse 31

I.R. (cm<-1>) : 3500, [OH]; 1740, [-N-C-N-C-; CO^Et].

ii n .

SO

NMR (T) : 7,7, (s) , [OH] ;

6.8, (s), [-N-CH3]; 6 ,9 - 6 ,2 , (ra) , [-N-CH2].;

5.9, (ra), [-N-CH; -C02CH2CH3].

Analyse<:><C>23<H>42<N>2<0>4<S>

krever. : C, 62,41; H, 9,56; N, 6 ,33; . S , 7 ,24 % funnet : C, 62 ,54; H, 9 ,85 ; N,.6,05; S, 7,35 %

Massespek.<C>23<H>42<N>2<0>4<S>

krever : 442,2865

funnet : 442,2866

Forbindelse 32

I.R. (cm"<1>) : 3500, [OH] ; 1740, 17.20, [-N-C-N-C-; CO-CH ]. ■i ti

SO

NMR (T) : 7,45, (s), [OH];

6.8, (s) , I-Nt-CH3 J ;

6,9-6,2, (m), [-N-CH2];

6,4, (s), [-C02CH3];

5.9, (m), [-N-CH].

Massespek. ■:. C17H3QN204S

krever : 358,1926 funnet : 3.58,1956

Forbindelse 34

I.R. (cfti"<1>) 3500, [OH] ; 1760, 1710,.1730, ii ii 0 0

[-C02CH3J

NMR (T) : 7,05, (s) /'-[-N-CH ] ;

6,7 til 6,2, (m), l-N-CH2];

6,35, (s), [-C02CH3];

6.0, (s), I-N-CH].

Analyse : C21H3gN205

krever : C, 63,29; H, '9,61; N, 7,03 % funnet : C, 63,61; H, 9,83; N,. 7,34 %

Massespek.<:><C>2l<H>38<N>2°5

krever : 398,2 780 funnet : 398,2769

Forbindelse 35

I.R. (cm"<1>) : 3550, [OH]; 1770, 1730 (bred) [-N-C-N-C-; -C0,CH^]■i ii / j 0 0

NMR (t) : 7,75, (t), [CH2C02CH3];

7,35 , (m) , [Ph - CHj ;

7,35, (s) , [OH] ;

7,0-6,2, (m) , [-N-CH2| ;

'6,4, (s) , [-C02CH3] ;

6.1, (m), [-N-CH] x 2;

2,7, (s) , [Ph] .

Massespek. : C^H^N^ (<m*->H20)

krever 496,3301

funnet : 496,3 303

Forbindelse 36

I.R. (cm-1) : 3550, [OH]; 1770, 1710 [-N-C-N-C-];

M ii

0 0

1730, [-C0.2C2H5]

NMR (t) : 7,7 (t.) , [CT^CO^H ] ;

7,5, (s), [OH]; 7.0, (s),[-N-CH3]; .7,0-7,2, (m), [-N-CH21;

6,05 (t), [-N-CH];

5,85, (q) ,■ [-C-O-bEUCH ]

ii z j

0

Massespek.<:><C>24<H>42<N>2°4 (m*_H20)

krever : 422,3144

funnet : 422,3156

Forbindelse 3 7

I.R. (cm<-1>) : 3500, [OH]; 1760, 1710, [-N-C-N-C-]; ■i ii 0 0 1720, [-CQ2C2H5]. NMR (T) : 7,75, (t) , [ CH2CO'2C2H5 ] ; 7,5, (s) , [OH] ; 7,05, (s), [-N-CH3]; 6 ,9 - 6,2, (m) , [-N-CH2]; 6 ,05 , (m) #i [-N-CH] ;

5,9, (q), [-C02CH2CH3]:

Massespek.<:><C>22<H>38<N>2°4 (m*-H2°)

krever : 394,2832 funnet : 394,2826

Forbindelse 38

I.R. (cm<-1>). : 3500, [OH]; 1770, 1710, [-N-C-N-C-]; ii M 0 0 1740, [-C02CH3j. NMR (T) 7,75 , (s) , [OH] ; 7.1, (m), [CH2C02CH3]; tilnærmet 6,9 til 6,3, (m), [-N-CH2]; 6 ,95 , (s) , j-N-CH3] ; 6 ,25 , (s) , [-C02CH3'] ;

5,7, (t), [-N-CH].

Massespek.<:><c>i7<H>28<N>2°4 (<m*>_<H>20^

krever : 324,2048

funnet : 324,2056

Forbindelse 39

I.R. (cnf<1>) : 3 700 - 2500, [-C02H; OH] ;

1760, 1720 (bred), [-N-C-N-C-; C0„H].

ii ii

0 0

NMR (T) : 7,7, (m), [CH2C02H];

7,3, (m), (Ph-CH];

7,0- 6 ,1, • (m) , [-N-CH2] ;

5,9, (t), [-N-CH] x 2;

5.7, (bred s), [C02H; OH];

2,75, (s), [Ph].

Massespek. : C^H^N^ (m<*>"-H20)

krever : 482,3145

funnet : 482,3184

Analyse<:>C^H^N^

krever : C, 69,57; H, 8,86; N, 5,60% funnet : C , 69 ,83 ;• H, 9 ,05 ; N , 5 ,32 %.

Forbindelse 40I.R. (cm<-1>) : 3800 - 2500,.[-C02H; OH];.

1770, 1720 (bred), [-N-C-N-C-; C0„H].

ii ii ^ 0 0

NMR (T) : 7,7, (t), [CH2C02H];

7.1, (s), [-N-CH3]; 7,0 - 6,1, (m), [-N-CH2];

6.2, (breds), [-C02H;. OH] ;

5.8, (t), [-N-CH].

Massespek.<:><C>22H38<N>2°4 (m*-H2°)

krever : 394,2831

funnet : 394,2823

Analyse<:>C2 2H40N2°5 krever C, 64,05; H, 9,77; N, 6,79 % funnet C, 63,98; H, 9,97; N, 6,57 %.

Forbindelse 41

I.R. (cm<_1>) : 3700 2500, [-C02H; OH];

1760, 1710 (bred), [-N-C-N-C-; -CO H].

o o NMR ft) : 7,8,. (t) , [CH_2C02H];

7.2, (s), f-N-CH3];

6,9 - 6,1, (m), f-N-CH2];

5,95, (t), [-N-CH];

4,6 til 3,3,. (bred pukkel), [-C02H; OH].

Massespek.<:><C>20<H>34<N>2°4 (m*f"~H20^

krever : 366,2518

funnet : 366,2513

Forbindelse 42

Massespek-. : C^ H^^ N^ O^ (m -H20)

krever. :. 310,1892 funnet : 310,1891

Forbindelse 43

I<.>R.(cm-<1>) : 3500, [OH]; 3300, [NH]; 1770, 1710, [-N-C-N-C-]; ii ii 0 0 1730, [-C02CH3]. NMR (r) : 7,85, (m) , [-CH2C02CH3] ; 7,5 - 6,5 , (m) ,• [-N-CH2] ; 6 ,4, (s) , [-C02CH3] ;

5,95, (bred s), [-N-CH]..

Massespek.<:><C>21<H>36<N>2°4 (m*_H2°)

krever : 380,2675 funnet : 380,265 9

Forbindelse 44.

I.R. (cm-1) : 3500, [OH]; 1770, 1720 (bred), [-N-C-N-C-; C0„CH-.]. ii ii 0 0 NMR (T-) : 7,8, (t) , [-CH2C02CH3] ; 7.3, (s), [OH]; 7 - 6, (m), [-N-CH2];

6,6, (s), (-0CH3];

6,3, (s), [-C02CH3];

5,9, (t), [-N-CH];

5,2, (s), [CH2OCH3J.

Massespek.<:>C23H40N2°5 (m^~H20^

krever : 424,2937

funnet : 424,2942

Forbindelse 45

I.R. (cm<-1>) 3550, [OH]; 1760 - 1710, (bred), [-N-C-N-C-;

■i ii 0 0

-C02CH3]..

NMR (T) : 7,75, (t), [CH2C02CH3];

7,4, (s), [OH];

7 - 6,4, (m), [-N-CH2]; .6,4, (s), [C02CH3];

6,25 , (s) , [C02CH3] ; 5,9, (s + m) , [-N-CH2C02CH3 ;. -N-CH] .

Massesp<e>k.<:><C>24<H>4QN206(m^-^O)

krever : 452,2886

funnet : 452,2892

Forbindelse 46

I.R. (cm-1) : 3500, [OH] ; 1765, 1720 (bred), [-N-C-N-C-; CO CH ]. 0 0 NMR (T) : 7,7, (t), [-CH2C02CH3]; 7,3, (s), [OH]; 7,0 - 6,3, (m), [-N-CH2]; 6,35, (s) , [C02CH31 ; 5 ,85 , (m) , [-N-CH] ;

5 ,65 , (s) , [-CH2CN] .

Massespek. :<C>23<H>37<N>3<0>4 (<m>^<->H20)

krever : 419,2784

funnet : 419,2771

Analyse : C23H39N305 '

krever : C, 63,13; H, 8,98; N, 9,60 %

funnet : C, 63,21; H, 9,13; N, 9,31 %

Forbindelse 47 I.R. (cm<-1>) 3500, [OH]; 1730, (meget bred), [-N-C-N-C-; CO^CH^].

0 0

NMR (f) : 7,75, (t) , [CH_2C02CH3];

7,6, (s), [OH]; tilnærmet 7 - 6,4, (m), [-N-CH^];

6,4, (s), [-C02CH3];

6 , 2., (s.) , 5,9, (m), [-N-CH]; 4,9, (s),

Massespek.<C>26<H>42<N>2°8 (<m*>-<H>2°)

krever : 510,2941

funnet : 510,2937

Forbindelse 48

I.R. (cm<_1>) : 3200 2600, [-C02H; OH] ;

1770,.1700 (bred), [-N-C-N-C-; CO H].

ii ii

0 0

NMR (T) : 7,7, (t), [-CH2C02H];

tilnærmet 7-6,1, (m) , [-N-CH_2] ;

6,65, (s), [-0CH3];

5,95, (m), [-N-CH]; 5 ,15 , (s) , [-N-CH2OCH3]';

4,3, (bred s), [C02H; OH].

Massespek. : C21H34N2°4 (m*-H20_Me0H)

krever : 378,2519

■funnet : 378,2507

Forbindelse 49

I.R. (cm<-1>) : 3600 -2400, [C02H; OH];

1760 - 1690, [-N-C-N-C-; C0»H].

ii ii ^ ■ 0 0

Forbindelse 50

Analyse : C^H^N^jNa krever : C, 5 9,98; H, 8,87; N, 6,66; Na, 5,47 % funnet : C, 60,15; H, 9,19; N,.6,71; Na, 5,52%

Forbindelse 51

-1 11 I.R. (cm ). : 3500, [OH] ; 1760, 1710, [-N-C-N-C-] ;

ii ii 0 0

1730, [C02CH3].

NMR (T) : 7,8, (t) , [-CH2C02CH3];

7,2, (pukkel), [-0H]; tilnærmet 7 - 6,2, (m) , [-N-CH_2-] ;

6.4, (s), [-C02CH3];

6.05, (t) , [-N-CH] ;

5,45, (s), [CH2Ph];

2,7, (bred s), [CH2Ph].

FARMAKOLOGISKE DATA

Bronkiodilatasjonsaktivitet

1. 'Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne til å inhibere 5-hydroksytryptamin- eller histamin-indusert bronkiokonstriksjon i det anestetiserte, kunstig respirerte marsvin (Konzett-Rossler-preparat). Forbindelsene ble administrert intravenøst. Resultatene er vist i tabell A. 2. Forbindelsene ble også undersøkt med hensyn på sin evne til å beskytte bevisste marsvin mot bronkiokonstriksjon indusert av en histamin-aerosol (Herxheimer-test). I disse forsøk ble forbindelsene administrert med aerosol eller oralt.. Resultatene er vist i tabell B. Resultatene er gjennomsnittet av flere forsøk. Lignende resultater ble oppnådd mot histamin-indusert bronkiokonstriksjon. Eksempelvis hadde også forbindelse 21 en ID^0på 0,6^ug/kg, i.v., mot histamin-indusert konstriksjon.

Anti- ulcer- aktivitet

Metode

Anti-ulcer-aktivitet ble fastslått ved inhibering av indometacin-indusert gastrisk skade hos rotten i henhold til metoden til Eleghe (1974) Israeli J. Med. Sei.10. 1451. Rotter måtte sulte natten over og var gitt 15 mg/kg indometacin subkutant, og de ble avlivet 4 timer senere. Mavesekkene ble blåst igjen med n. saltvann, kuttet opp langs den store kurvatur, satt opp med spiler og gitt karakterer angående gastrisk skade etter følgende system: N

Karakter 1 - 3 - i henhold til grad av erytema og lett blødning.

Karakter 4 - 6 - i henhold til grad av slimhinne^erosjon. Karakter 7 - 9 - i henhold til dybde av gastrisk skade.

Grupper på 7 rotter ble anvendt for hver behandling, og testforbindelsen eller legemiddelbæreren ble administrert 30 minutter før.indometacin ble.gitt. Dose av testforbindelse var 100 mg/kg oralt, og kontrollgrupper som bare fikk legemiddelbæreren, ble satt opp samtidig. Gjennomsnittsverdier for h<y>er behandling ble oppnådd under anvendelse av ovennevnte karakter-system, og Mann Witney-testen ble anvendt for signifikans av forskjell mellom de verdier som ble oppnådd med behandlingene.

Resultatene er vist i tabell C.

Sammenlignet med behandling med bare legemiddelbærer reduserte forbindelsene den gjennomsnittlige ulcer-karakter og har derfor signifikant anti-ulcer-aktivitet.

Anti- sekretorisk aktivitet

Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne til

å inhibere pentagastrin-stimulert mavesyre-sekresjon i mavesekk-preparatet fra den anestetiserte, perfuserte rotte (Ghosh og Schild preparat). Forbindelsene ble administrert intravenøst.

Forbindelse 17 inhiberte mavesyre-sekresjon over dose-området 5-10 mg/kg, i.v.

Anti- blodplate- agqregeringsaktivitet

Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på sin evne til

å inhibere blodplate-aggregering indusert in vitro av kollagen i plasma fra mennesker som var rikt på blodplater.

Forbindelsene 18 og 17 inhiberte aggregering med hen-holdsvis 100 % og 34 %, ved en konsentrasjon på 100 yUM. IC5o~verdien. for forbindelse 18 mot kollagen-indusert aggregering var 7^uM.

Anti- arrytmisk aktivitet

Forbindelsene ble undersøkt med hensyn på anti-arrytmisk aktivitet ved bestemmelse av deres evne til å forhindre hjerte-fibrillering hos mus som-var eksponert for kloroform..

Forbindelse 17 forhindret, da den ble gitt intraperi-tonealt med 100 mg/kg, fibrillering indusert av, kloroform i en gruppe på 3 mus.

Toksisitet

Forbindelsene synes ikke å være akutt toksiske. For eksempel var forbindelse 17 ikke toksisk hos mus ved doser opp til 300 mg/kg, oralt, eller ved doser opp til 100 mg/kg, intra-peritonealt, mens forbindelse 21 ikke var toksisk ved doser opp tii 900 mg/kg, oralt, hos mus.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I)

hvor: X er 0 eller S; n er 1-8; R er hydrogen, eller CO-^R-^ representerer en ester-gruppe hvor.R^ -andelen inneholder 1-12 karbonatomer;- R2 er hydrogen, C-^^-alkyl eller fenyl; R^ er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl; R4 er hydrogen,C^ g- alkyl , C3 _g-cykloalkyl, cykloalkyl-C-L_g-alkyl , fenyl, fenyl -C^_g-alkyl , naf tyl , naftyl-C1_g-alkyl, idet hver av fenyl- eller naftyl-andelene kan være substituert med en eller flere halogen-, trifluormetyl-, C-j__g-alkyl-, hydroksy-, C1 _g-alkoksy-, fenyl-G^^ -alkoksy- eller nitrogrupper; eller R2 og R^ kan sammen med karbonatomet som de er knyttet til, representere en C^ _g-cyk±oalkylgruppe; R5 er hydrogen, C1 _6~ alkyl, C1 _g-alkyl substituert med en nitro-, hydroksy-, C1_^-alkoksy-,. C02A-, (C02 A)2 -, CN- eller halogengruppe , C5 _g-cykloalkyl-, fenyl-, f enyl-C-^g-alkyl-, fenyl-C36 -cykloalkyl, idet hver■av fenyl-andelene kan være substituert med en eller flere halogen-, trif luormetyl-, C^ _^ -alkyl-, alkbksy- eller nitrogrupper; eller en gruppe CC^ A; hvis A er til stede i R^, er den hydrogen, eller C02 A representerer en estergruppe hvor A-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; eller et salt derav; karakter-d sert ved cyklisering av en forbindelse av formel (IX):

hvor de variable grupper er som definert ovenfor; og deretter, om ønskelig eller nødvendig-, omdannelse av og/eller R^ og/ eller Rr i den således dannede forbindelse til andre variable R^ , R^ og R_.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, - karakterisert ved at en forbindelse av formel (IX) (hvor R^ er forskjellig fra hydrogen og R,- er hydrogen) dannes in situ under omsetningen av en forbindelse av formel (X) :.

med et salt M <+> CNX, hvor M <+> er et metallion.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av formel (IX) (hvor R^ og R,, er forskjellig fra hydrogen) dannes in situ under omsetningen av en forbindelse av formel (X)

med en forbindelse R^-NCX hvor R ikke er hydrogen.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at X er 0..

5...F remgangsmåte som angitt' i hvilket som helst av kravene 1 .til 4, karakterisert ved at n er- 5 , 6 eller 7 .

6. Fremgangsmåte'som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til '5, karakterisert ved at -R er hydrogen eller C^_^-alkyl.

7. Fremgangsmåte som, angitt i' hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at R2 er hydrogen eller metyl..

8. Fremgangsmåte som angitt, i hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at R^ er hydroksyl.

9. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene .1 til 8, karakterisert ved at R^ er C^_g-alkyl.

10. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at R,, er c^_g-alkyl.

11. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R,, er. G^_^-alkyl substituert med en nitro-, hydroksy-, C-^_g-alkoksy-, C02A-, (C02 A)2 -, CN- eller halogengruppe.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at R,_ er en metylengruppe substituert med en nitro-, hydroksy-, C1_g-alkoksy-, C02A-, (C 02 A)2-, CN-. eller halogengruppe.

13. Fremgangsmåte 'som angitt i krav 3, karakterisert ved at X er 0 eller S; n er 4-8; R^ er hydrogen, eller CO-^ R^ representerer en estergruppe hvor R^ -andelen inneholder 1-12 karbonatomer; R2 er hydrogen, C-^^ -alkyl eller fenyl; R^ er hydroksyl eller beskyttet hydroksyl; i . I ■ R4 er hydrogen, c1 _g-alkyl,C5 _g-cykloalkyl, C5 _g-cykloalkyl-C-^_g-alkyl , fenyl, fenyl-C^ _g-alkyl, naf tyl , naf tyl-C^ _^ -alkyl, hvor fenyl- eller naftyl-andelene kan være substituert med en eller flere halogen-, trifluormetyl-, C-^ _g-alkyl-,^ -alkoksy- eller nitrogrupper; R5 er hydrogen, C^^-alkyl , fenyl , f enyl-C-^^-alkyl, eller en gruppeC C^ A hvor A er hydrogen ellerC C^ A representerer en estergruppe hvor A-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; eller et salt derav.

14. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved at n er 5, 6 eller 7.

15.F remgangsmåte som angitt i krav 13 eller 14, k a r a k - t ,.e r i s e r. t ved at er hydroksy.

16. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, 14 eller 15, karakterisert ved at R^ erc^ _y-alkyl. ■

17. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 13 til 16, karakterisert , ved at R,, er^ -alkyl.

18.F remgangsmåte som angitt i krav.1, 2 eller 3 for fremstilling av en forbindelse av formel (II):

hvor X og R^ er som definert i krav 1; n '' er 5,6 eller 7 ; R 12 er hydrogen, metyl, etyl' eller fenyl; R'4 er hydrogen eller C1_g-alkyl; R'5 er hydrogen,C1 _g-alkyl, fenyl, f enyl-C^g-alkyl , eller en gruppe C02 A hvor A er hydrogen eller C02A representerer .en estergruppe hvor A-andelen inneholder 1-12 karbonatomer; eller et salt derav.

19.. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at X er 0.

20. Fremgangsmåte som angitt i krav 18 eller 19, karakterisert ved at R^ er hydrogen eller C^_g-alkyl.

21. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, 19 eller 20, karakterisert ved at R'2 er hydrogen.

22. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 18 til 21, karakterisert ved at R'^ er metyl.

23. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 18'til 22, karakterisert ved at R'4 . er.c4 _g-alkyl.

24. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, karakterisert ved at R'4 er n-pentyl , eller n-heksyl eller n-heptyl.

25. Fremgangsmåte som angitt i krav'24, karakterisert ved at R'4 er n-heksyl.

26. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, karakterisert ved at R'4 er en gruppe CH(CH3 )R'7 , hvor R'7 er n-butyl , n-pentyl eller n-heksyl.

27. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 18 til 26, karakterisert ved at R'5 er C^ g-alkyl.

28. Fremgangsmåte som angitt i krav 27, karakterisert ved at R 1 j- er metyl.

29. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av de foregående krav, inklusive det trinn å omdanne en forbindelse av formel (I) hvor R^ er hydrogen, til et natriumsalt.•

30. Fremgangsmåte som angitt i krav. 1, 2 eller.3, tilpasset for fremstilling av forbindelsen 1-(3'.-hydroksy-3 '-metyl-n-nonyl).-3-metyl-5-(6"-karboksy-n-heksyl)hydantoin.

31. Fremgangsmåte som angitt i krav 30, karakterisert ved at den således dannede forbindelse omdannés , til dens natriumsalt.