DE2755727A1 - Derivate des 1,2,4-triazolidin- 2,5-dions, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

• ' BEECHAM GROUP LIMITED
-_.'X L ^Z, Brentford, Middlesex, Größbritannien

' Derivate des l,2,4-Triazolidin-2,5-dions, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

^J beanspruchte 18. Dezember 1976 - Großbritannien - Nr. 52956/76 -^Prioritäten: _lg> Oktober 1977 - Großbritannien - Nr. 43407/77 '"'-

Die Erfindung betrifft neue Derivate des l_J2,4-Triazöliäin-2>5-dions, die pharmakologisch wirksam sind, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate, sowie für die vorgenannten Verfahren wertvolle Zwischenprodukte.

Ίη der DT-OS 23 2J> I93 sind Pyrazolidin-Derivate der allgemeinen Formel (I¹) beschrieben

CH₂(A)_m(CH₂)_nCO₂R

_zCH(CH₂)_pCH₃

Όη

(i¹)

0O§826/O673

' ^: "^:"^:·· ^: ?}Ί 55727

in der A ein Äthenylen- oder Äthinylenrest, R ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall- oder Aminsalz, ein Kohlenwasserstoffrest > mit 12 oder mehr Kohlenstoffatomen oder ein Chlorkohlenwasserstoff ist, m den Wert 0 oder 1 hat, η und ρ je eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, Y und Z Sauerstoff- oder Wasserstoffatome bedeuten, mit der Maßgabe, daß Y und Z nicht gleichzeitig je ein Sauerstoffatom bedeuten.

: ! Diese Verbindungen haben entweder den Prostaglandinen,entsprei^a< /'chinde biologische Eigenschaften oder sind Prostaglahdin-Antago- '«' ι nisten. .

■ ■' , In der PR-PS 2 258 376 sind 10-Aza-prostaglandine der allgemeinen \¹ Formel (II") beschrieben . . . Χ/ ' · - ".'·.'·■ ο

H₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂C- OR

R· ' ■ (H")

Y-Z-C-CH₀CH₀CH₀CH-, , ■. ι 2. ί ί i

R"

in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, R¹ und R"· die Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, R° ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen, Y für die Äthenylen- oder Äthylengruppe steht und Z die CO-Gruppe oder die CH(»vOH)-Gruppe ist. Diese Derivate sind zur Blutdruckbehandluilg und zur Behandlung von Gastrointes-tinalstörungen-und bei der Vorbereitung von Entbindungen wertvoll.

§09826/0

: .:..:.. : ₂ ^:755727 In der BE-PS 8J5 989 sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Hl") beschrieben

(IH")

in der X eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe oder die •CROH-Gruppe ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei die Hydroxylgruppe geschützt sein kann, Y die Äthenylen- oder Ät&y-—lengruppe darstellt, Z für eine CO- oder CHg-Gruppe steht, η den Wert 1 bis 8 hat, m den Wert 1, 2 oder 3 besitzt, R^ ein Wasserstoffatom, eine CHpOH-Gruppe, deren Hydroxylgruppe geschützt sein kann, eine Gruppe -CO₂V/, in der W ein Wasserstoffatom oder - ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, oder die Gruppe -CONH₂ ist, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis K Kohlenstoffatomen bedeutet,wobei R₂ zusammen mit R^₅ und dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Carbonylgruppe bilden können, R-, ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe darstellt und R₂^ für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlen-Stoffatomen steht, und deren Salze. ί

• ■- f

Diese Verbindungen besitzen eine wertvolle pharmakologische |

Aktivität. - . \

Es ist jetzt eine neue' Klasse von Verbindungen gefunden worden, \ die ebenfalls wertvolle pharmakologische Wirksamkeiten besitzen i_f

809826/0673 ' f

II·* « «

• ·

und die sich in der Struktur von den bekannten Verbindungen deutlich unterscheiden.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Derivate des

l,2,4-Triazolidin-2,5-dions der allgemeinen Formel (I) t^j ι 0

(D

in der

η den-Wert 1 bis 5 hat,

Y die Ethylen--„oder Äthenylengruppe "bedeutet, R, ein Wasserstoffatom oder ein organischer Eest--m.it Ί bis 12

, Kohlenstoffatomen ist,

Rp ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^₂. eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt,

; ify für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 35 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder für einen j5 bis 8 Kohlenstoffatom^ im Ring enthaltenden Cycloalkyl-alkyl-, Phenyl-alkyl-' oder Naphthyl-alkyl-Rest, die jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, steht, wobei die jeweiligen Phenyl-. oder Naphthylgruppen durch mindestens 1 Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylalkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert sein können, oder R₂ und R₂^ gemeinsam

809826/0 673 .

r- I... ί'ί *'

.: j

I.

mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden können und Rf. ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein Phenyl-alkyl-Rest mit 1 his 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder ein Phenyl-cycloalkyl-Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest ist, wobei die jeweiligen Phenylreste durch mindestens 1 Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und deren Salze.

Eine Gruppe von Derivaten, . die unter die allgemeine Formel (I) fallen, sind solche, bei denen
η den Wert 1 bis 5 hat,

Y die Äthylen- oder die Äthenylengruppe bedeutet,

*■·'...
R, ein Wasserst off atom oder ein organischer Rest .mit 1 "bis 12

Kohlenstoffatomen ist,

R₂ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R., eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt,

Rh für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder für einen 5 bis 8 Kohlenstoff atome im Ring enthaltenden Cycloalkyl-alkyl-, Phenyl-alkyl- oder Naphthyl-alkyl-Rest, die jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, steht, wobei die jeweiligen Phenyl- oder Naphthylgruppen durch mindestens 1 Halogenatom, eine Triflüur-

809826/0673

-,; j · · · ·. · »fa i-v «u O I i. I

methyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyie st rait jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und R(- ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis β Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder ein Phenyl-alkyl-Rest mit L bis Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, und äeren Salze.

' Zweckmäßigerweise hat η den Wert 2, 3 oder 4, vorzugsweise ^.

r '

■-■:' ''"Y ist vorzugsweise die Äthylengruppe.

•^: ; R₁ ist ein Wasserstoffatom oder organischer Rest mit 1 "bis 12-Köh- - lenstoffatomen. Beispiele für R₁ sind das Wasserstoffatem, die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.- und tert.—Butyl-, - Phenyl-, Benzyl- und die Toluylgruppe, wobei gewöhnlich, das Was-■•'■"j serstoffatom und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden. .

Geeignete Beispiele für den Rest R₂ sind das Wasserstoffatom, .. : die Methyl-, Äthyl- und Phenylgruppe. Vorzugsweise ist R₂ ein Wasserstoffatom.

Geeignete geschützte Hydroxylgruppen R-, sind leicht hydrolysierbare Reste, wie acylierte Hydroxylgruppen, bei denen der Acylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise die Acetoxygruppe, und ferner solche Hydroxygruppen, die durch leicht abspaltbare inerte Reste veräthert sind, wie die BenzyHgruppe. Vorzugsweise ist R-, jedoch die Hydroxylgruppe.

809826/0673

t « ' · · · t ■ ■ · _{4 t}

Wenn der Rest R^ ein Alkylrest ist, so weist er zweckmäßigerweise 4 bis 9 Kohlenstoffatorae auf. Derartige Alkylreste mit
4 bis 9 Kohlenstoffatomen können geradkettige Alkylreste sind,
wie die η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl- und die η-HeptyIgruppe,
oder sie können durch 1 oder 2 Methylgruppen an dem gleichen
Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigte Alkylreste darstellen. Demzufolge kann Rh beispielsweise ein
Rest -CH₂RgJ-CH(CH^)Rg oder-C(CH^)₂Rg sein, wobei Rg ein geradkettiger Alkylrest ist, so daß der Gesamtkohlenstoffgehalt eines _ς,
solchen Restes Rh 4 bis 9 Kohlenstoffatome ausmacht.

Wenn Rh ein Alkylrest ist, bevorzugt man gewöhnlich geradkettige
Pentyl-, Hexyl- und Heptylgruppen. Andere bevorzugte Reste R^
sind die Reste-CH(CH-^)Rg und-C(CH-^)₂Rg, wobei Rg die geradkettige
Butyl-, Penfcyl- und Hexylgruppe ist.

Wenn der Rest R^ ein Cycioalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoff at ο- ί 'f men ist oder wenn der Rest Rh einen durch einen derartigen Cyclo- *; alkylrest substituierten Alkylrest bedeutet, kann dieser Cyclo- § <

f alkylrest zweckmäßigerweise 5 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, [

ί wie die Cyclohexylgruppe. Beispiele von geeigneten Alkylresten ^

mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wenn R₁, ein Cycloalkyl-alkyl- |

" f

Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist, die Methyl-, |

Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Amylgruppe. |

Wenn die Reste Rp und Rh gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an f

ft das sie gebunden sind, einen Cycioalkylrest mit 5 bis 8 Kohlen- | Stoffatomen darstellen, sind sie zweckmäßig^rweise die Cyclohexylgruppe .

809026/0673

-⁸-

Wenn der Rest R^ einen Arylrest bedeutet, wie er vorstehend definiert worden ist, sind geeignete Reste R^ die Phenyl-. „, Phenylmetbiyl-, Phenyläthyl-, Phenyl-n-propyl-, Phenyl-n-butyl-, Naphthyl-, Naphthylmethyl-, Naphthyläthyl-, Naphthyl-n-propyl-' und die Naphthyl-n-butylgruppe sowie solche Reste, bei denen die Alkylreste durch 1 oder 2 Methylgruppen am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigt sein können. In den jeweiligen Phenyl- oder Naphthylgruppen ι können die vorstehend genannten Reste gewöhnlich durch 1,2, ·:" \ 'oder 3 Reste solcher Substituenten substituiert sein, wie sie ,,z vorstehend aufgeführt worden sind. Beispiele derartiger Substituenten sind Fluor-, Chlor- und Bromatome sowie Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, , -' n- und Isopropoxygruppen. Andere Beispiele derartiger Substitu-

• enten sind die Hydroxy- und die Benzyloxygruppe. Derartige Aryl- - reste, die Substituenten enthalten, sind vorzugsweise mono- oder . disubstituiert. ■

Beispiele geeigneter Reste R,- sind das Wasserstoffatom, die - - Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, n-, sek.- und ter't·-Butyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Phenyläthyl-, Phenyl-n-propyl-, Phenyl-■n-butylgruppe und solche Reste, die durch 1 oder 2 Methylgruppen am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen in ihren Alkylanteilen^ verzweigt sein können. Vorzugsweise ist der Rest R^ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff-, ■ ,!atomen.

Andere Beispiele für den Rest R₁- sind die Cyclohexylgruppe und die vorstehend genannten, durch Phenylgruppen substituierten

S0Ü26/0673

Reste, bei denen die Phenylreste in gleicher Weise wie die R₂^- Arylreste substituiert sein können.

Der Rest R₅ kann auch ein Phenyl-cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest sein, wobei ein geeignetes Beispiel für den Rest R₁- die Phenyl-cyclopropylgruppe 1st.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können übliche Salze * bilden, wenn der Rest R₁ oder auch, wenn der; Rest Rc ein Wasser-' . --'stoffatom ist. Beispiele derartiger Salze sind Alkalimetall-. und Erdalkalimetallsalze, zweckmäßigerweise Natrium- und Kalium- , - salze_< und Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze. Gewöhnlich handelt es sich bei den Salzen, wenn R₅ ein Wasserstöffatom 1st,

,um Alkalimetallsalze.

' Eine besonders geeignete Untergruppe von Derivaten der aiii-

I J I

gemeinen Formel (I) weisen die allgemeine Formel (II) auf

P ^^ GH₂-Y- (CH₂ J_nI-CO₂R₁ R₅-N \

(II)

;in der

Y, R₁ und Rc die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen -Bedeutungen besitzen,
,n den Wert 2, J> oder 4 hat,

R ρ ^eiri Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe ist,
R j. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlen-

I09S26/0673

- 10 -

stoffatomen bedeutet und deren Salze.

Zweckmäßigerweise hat in der allgemeinen Formel (II) η den
Wert 3.

R^ ist insbesondere ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

Der Rest R ₂ ist ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder
Äthylgruppe.

- Obwohl der Rest R ^ in der allgemeinen Formel (II) ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 9 Kohl en's toffatow-en sein -kann, ist er üblicherweise ein Alkylrest mit K bis 9 Kohlenstoff atomen. In dem letztgenannten Fall sind geeignete und bevorzugte ,geradkettige und verzweigtkettige Reste für R u die vorstehend \ beschriebenen geeigneten und bevorzugten Reste für Rj₁, wenn R^ ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist. Derartige
_f bevorzugte Reste R ^ sind geradkettige Pentyl-, Hexyl- und
Heptylgruppen. Andere bevorzugte Reste R u sind die Reste
-CH(CH-)R³^₆ und-C(CH^)₂R^X ₆, bei denen der Rest B¹^ die geradkettige Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe ist.

Häufig ist der Rest R"³ in der allgemeinen Formel (II) ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder ein Phenylalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.

809826/0673

. ''·■' Ί V' :·2?55727

Vorzugsweise ist R-^ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Aus dem vorstehenden ist ersichtlich, daß eine bevorzugte Gruppe von Derivaten der allgemeinen Formel (II) solche der allgemeinen Formel (III) sind

R¹.-

in der

R. die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,

R¹Jj ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet,
t,2

einen Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt und f

R j- für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

Vorzugsweise ist der Rest R j- die Methylgruppe.

Eine andere besonders bevorzugte Untergruppe von Derivaten der allgemeinen Formel (I) sind solche der allgemeinen Formel (IV)

$09823/0673

und deren Salze.

Zweckmäßigerweise ist R₁ in der allgemeinen Formel (III) ein f

Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise ein |

Wasserstoffatom. Geeignete und bevorzugte Reste R ^ sind solche, J

die bei der Erläuterung des Restes R u angegeben sind, wenn R u |

ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist. I

- 12 -

OH

(IV)

in der'

Y₃ R, und R,- die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, -

η den Wert 2, J> oder 4 hat,

R₂ ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe

ist, ^

BT^ ein Rest der allgemeinen Formel (V) ist

(V)

in der

T eine Bindung oder ein Alkylenrest mit i bis β Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder durch 1 oder 2 Methylgruppen an dem gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigt ist, und V, V/ und Z jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, die Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeuten und
deren Salze.

In der allgemeinen Formel (IV) hat η vorzugsweise den Wert 3.

80S8'26/Ö673

- I₅ - ί ^:·:·' Ί '/" .-·2?55727

Zweckmäßigerweise ist R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

In der allgemeinen Formel (V) ist häufig vorzugsweise der Rest T ein Rest -(CHp) -, wobei q den Wert 0 bis K hat. Häufig sind auch die Reste V und W Wasserstoffatome.

In der allgemeinen Formel (II) ist häufig der Rest Rt- ein Alkyl- #est mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder ein iPhenylalkyleest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, im Alkylrest oder ?jein Wasserstoff atom.

^Vorzugsweise ist der Rest Rj- ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methylgruppe. „

Eine weitere Untergruppe von Derivaten der allgemeinen Formel (I) isind Derivate der allgemeinen Formel (VI)

in der die verschiedenen Variablen die bei der allgemeinen Formel (II) angegebenen Bedeutungen besitzen und r\ einen Rest der allgemeinen Formel (VII) bedeutet

(VII)

in der T die bei der allgemeinen Formel (V) angegebenen Bedeu-

809826/0673 ■

tungen besitzt und r den Wert O bis J> hat.

Geeignete und bevorzugte Variable Reste bei den Verbindungen der . allgemeinen Formel (VI) sind die bei der allgemeinen Formel (II) erwähnten.

:*S Der Rest T ist häufig ein Rest -(CH₂) -, wobei q den Wert 0 Λ bis 4 hat. 'Zweckmäßigerweise hat auch r den Wert I,

> Eine Verbindung vorliegender Erfindung ist besonders bevorzugt

"infolge ihrer vorteilhaften Aktivität. Es handelt sich um die /i ^Verbindung l-(6'-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-2-₁/5^ll-hydroxy-3¹¹-f(l''"-methyl-n-pentyl)-n-butyl7-4-methyl-l,2,4-triazoliddn-3,5-dion des Beispiels 32 in der Tabelle VI.

Jh -^: Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bildet ein Ver- - . fahren zur Herstellung von Derivaten des l,2,4-Triazolidin-2-5-dions der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX.)

(ix)

. In der R₂, R^₅, R^ und Rj. die bei der allgemeinen Formel (I)

angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der all-. gemeinen Formel (X)

Z-CH₂-Y- (CH₂) J₁CO₂R₁ (X)

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- 15 -

in der Z ein leicht abspaltbarer Rest ist und Y, η und R₁ die ir. der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

Zweckmäßigerweise ist der Rest Z ein Halogenatom, wie ein Broinatom. Die Umsetzung wird in geeigneter Weise in einem organischen Lösungsmittel, wie Hexamethylpho&phoramid oder dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat oder dergleichen, durchgeführt. Im allgemeinen bevorzugt man bei der Verbindung der j;" allgemeinen Formel (X) einen Rest R₁, der kein Wasserstoffatom f ä ist. Falls man die Herstellung eines Derivats der allgemeinen | Formel (I) wünscht, bei dem der Rest R₁ ein Wasserstoffatom ist, so gewinnt man ein solches Derivat aus einem zuvor gebildeten Derivat der allgemeinen Formel (I) mittels einer üblichen Esterspaltung. Wenn der Rest R^ bei einer Verbindung der allgemeinen _; Formel (IX) eine geschützte Hydroxylgruppe ist, dann wird im Falle, daß ein Derivat der allgemeinen Formel (I) gewünscht wird, ί | bei dem der Rest R-, die Hydroxylgruppe ist, ein derartiges Derivat mittels üblicher Reaktionen zur Abspaltung der Schutzgruppe aus einem Derivat mit geschützter Hydroxylgruppe als Rest R-, hergestellt. Wenn beispielsweise der Rest R, die Benzyloxygruppe ist, kann die Benzylgruppe glatt durch eine Hydrogenolyse abgespalten werden. Dadurch wird ersichtlich, daß Derivate der allgemeinen Formel (I) / bei denen der Rest R-* eine geschützte Hydroxylgruppe istj wertvolle Zwischenverbindungen bei der Herstellung der entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel (I) mit freier Hydroxylgruppe sind.

Die Erfindung stellt auch ein bevorzugtes Verfahren zur Herstel-

003826/0673

- 16 - j ".;. · j ^;-':^:2?55727

lung von Derivaten der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung c\*r allgemeinen Formel (XI)

,CH₂-Y- (CH₂) !T₁CO₂R₁

in der Y, n, R₁, R₁, und R₁- die bei der allgemeinen Formel (I) \/"'~ ■^;. angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Reduktionsmittel "".,'" ,unter Bildung eines entsprechenden Derivats der allgemeinen ' Formel (I), in der R₂ ein Wasserstoffatom ist und R, die Hydro- ·

xylgruppe bedeutet, oder mit einer Cj^-Alkyl- oder Phenyl- ; ι ■ Grignard-Verbindung oder einem C_1-2J.-Alkyl- oder Phenyl-metall-¹ organischem Komplex unter Bildung eines entsprechenden Derivats ., der allgemeinen Formel (I) umsetzt, in der X die Carbonylgruppe '<"' ist, Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe bedeutet und R-, die Hydroxylgruppe darstellt, und dann gegebenenfalls die Hydroxylgruppe des Restes R-, schützt.

Die Reduktion der Carbonylgruppe in der Seitenkette einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) kann mittels üblicher Verfahren zur Reduzierung eines Ketons zu einem Alkohol durchgeführt werden, z.B. durch Reduktion mittels Natriumborhydrid.

• 'Die Reaktion mit einem C₁_^-Alkyl- oder Phenyl-Grignard-Reagens .' oder mit einem C, n-Alkyl- oder Phenyl-metallorganischem Komplex,. -zweckmäßigerweise mit Phenyllithium oder einem Alkyllithium mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - kann unter üblichen Bedingungen bei

809826/0673

derartigen Reaktionen durchgeführt werden, z.B. In einem wasserfreien inerten Lösungsmittel.

Der gegebenenfalls erwünschte Schutz der Hydroxylgruppe R, kann in üblicher Weise dui-chgeführt werden, beispielsweise mittels einer Acylierung, Alkylierung oder Benzylierüng eines Derivats, bei dem R, die Hydroxylgruppe ist.

Nach diesen Umsetzungen kann gegebenenfalls der Rest R^ bei den derart gewonnenen'Derivaten der allgemeinen Formel (I) durch' übliche Veresterungen und/oder Esterspaltungen variiert werden. Wenn die Reste R₁ und/oder R₅ Wasserstoffatome bei derartigen 'Derivaten der allgemeinen Formel (I) sind, können in ähnlicher ' . Weise Salze dieser Derivate in üblicher Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise das betreffende Derivat der allgemeinen Formel (I) mit der gewünschten Base umsetzt. Vorzugsweise verwendet man starke Basen, wie Natrium in einem Alkohol, beispielsweise Äthanol, und ähnliche Reagentien, um Salze von Derivaten der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, in der Re ein Wasserstoffatom ist.

Die Herstellung der Zwischenverbindungen zur Verwendung bei den Verfahren vorliegender Erfindung wird nachstehend näher beschrieben.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) kann man dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII)

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- 18 -

- H

(Xu)

mit einem Reduktionsmittel unter Bildung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (IX), in der. R₂ ein Wasser^fßtoffatom ist und R^ die Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt oder dass man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel(XIIl)mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen." Formel (XVl) umsetzt.

Die Reduktion kann in der im Hinblick auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) beschriebenen Weise durchgeführt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel(XVI) kann zweckmässigerweise nach dem nachstehend angegebenen Reaktionsschema A durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind entweder bekannte Verbindungen oder lassen sich nach analogen Verfahren herstellen, wie sie für die Herstellung von bekannten Verbindungen angewendet werden.

,)! Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) können dadurch ' hergestellt' werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen; Formel (XII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)

umsetzt.

80S826/0673

- 19 _

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) lassen sich durch
Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)

"^S>"^VN - H

N-H

(XIII)

mit einer starken Base oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)

(XIV)

herstellen. . . _k

Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) sind entweder be- |

kannte Verbindungen oder lassen sich in analoger Weise, wie J

sie bei der Herstellung von bekannten Verbindungen bekannt sind, f

herstellen. |

Als Beispiel für ein geeignetes Reaktionsschema zur Herstel- I

lung dieser Verbindungen ist das nachstehende Reaktions= § schema A angegeben:

1809 8 26 /0 673

- 20 ',

Reaktionsschema A

1. Na

H₂NCO₂Et

2. CLCO₂Et

N(CO₂Et)₃

LR₅NCO

2.KOH,H₀O -H .2 -

N -H 3. HCl,]

NH NH 2 2

H₂O

H-N.NHCO Et

(XIII)

Ipie vorliegende Erfindung stellt ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Pormel(l) \zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV)

■-Ar

,GH₂-Y-(CH₂J_nCO₂R₁

(XV)

in der Y, n, R^. und Rc die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)

(XVI)

8:09826/0673

in der D einen leicht abspaltbaren Rest darstellt und in der R₂, R-z und R^ die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

Die vorstehend genannte Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise In einem inerten organischen Lösungsmittel, wie in Hexamethylphqsphoramid oder in Ν,Ν-Dimethylformamid, bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat oder Natriumhydrid, und einer Alkalimetallionen liefernden Verbindung, wie Alkalimetallhalogenid, Geeignete Alkalimetallhalogenide sind Natriumiodid und Lithiumiodid. ' ' ;

Geeignete Beispiele für den Rest D sind das Tosylat, das ^Eromid oder Jodid=

Vorzugsweise ist D der Tosylatrest.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV) können auch durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII)

^ (XVII) -

^R5 -

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

und durch gegebenenfalls anschliessendes Reduzieren der erhaltenen Verbindung, in der Y die Äthenylengruppe ist, zu einer entsprechenden Verbindung, in der Y die Äthylengruppe ist,

8 0 9 826/0673

- 22 -

hergestellt werden.

Diese Umsetzung erfolgt zweckmassigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, bei Rückflusstemperatur unter einer inerten Atmosphäre. Es muss darauf hingewiesen werden', dass zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV), in der R₁ ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom ist, gewöhnlich bevorzugt wird, die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (XV) herzustellen, in der R^ ein Wasserstoffatom ist, und dann diese Verbindung nach üblichen Verfahren in die gewünschte Verbindung überführt. Beispielsweise kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV), ,in der R* ein Wasserstoffatom ist, durch Behandeln mit Acetylchlorid in Methanol in eine Verbindung umwandeln, in der R^ die Methylgruppe ist.

Eine gegebenenfalls vorzunehmende Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel(XVII) kann man durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)

(XIII)

mit einem Oxidationsmittel, wie N?^ 4 °&^er t-Butyl-hypochlorit, herstellen.

Diese Umsetzung erfolgt zweckmassigerweise durch Suspendieren

809826/0 67

der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan,
bei O⁰C und durch Durchleiten von NgO^ durch die Suspension
oder durch langsames Zugeben eines bekannten Volumens von NpO^
in Dichlormethan zu der Suspension.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
ist vorstehend dargelegt worden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (XI), (XIl) · - „.

(XV) sind neue Verbindungen. Sie stellen wertvolle Zwischen- . r - ,i verbindungen dar, wie es vorstehend beschrieben worden ist.
Insofern sind sie ein wesentlicher Teil vorliegender Erfindung.

Es ist für den Fachmann ersichtlich, dass, obwohl die Reak- ·' _{Hp tionsfolgen, die zu den vorstehend beschriebenen aktiven Ver- _φ 1 bindungen vorliegender Erfindung führen, besonders vorteilhaft H- 4

sind, eine Anzahl von Abänderungen bei den Reaktionsfolgen f

möglich sind. Es wird angenommen, dass diese Abänderungen oder ' |

- I Modifikationen am besten anhand des nachstehenden Reaktions- I

Schemas B veranschaulicht werden können. Die in dem Reaktions- \ schema durch Pfeile angedeuteteten Reaktionen werden wie vor- < stehend beschrieben oder in einer analogen Weise durchgeführt. f

809826/0673

Q) ■Ρ •Η

Il Il · · · ι

? OS 396/0673

- 25 -

f Es ist klar ersichtlich, dass die Derivate der allgemeinen

j Formel (I) ein asymmetrisches Zentrum besitzen, und dass diese \ Derivate in zwei enantiomeren Formen vorliegen können. Die Er-ί findung erstreckt sich auch auf diese isomeren Formen sowie auf deren Gemische. Die verschiedenen isomeren Formen können nach üblichen Verfahren voneinander getrennt werden.

Die Derivate der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle ^x"'^s , - pharmakologische Aktivitäten. So hemmen sie beispielsweise die \ -: ' - Sekretion des Magensaftes, haben eine Anti-Ulkus-Aktivität und eine cardiovaskuläre Aktivität, beispielsweise eine Wirksamkeit gegen hohen Blutdruck oder eine anti-arrhythmische Aktivität, '' 7, hemmen die Blutplättchen-Aggregation, wirken auf den Respira- -- , tionstrakt, d.h. sie haben Bronchodilator-Aktivität, und zei-

' ⁴ ' gen eine Anti-Fertilitäts-Wirkung und eine Wirkung auf die . ->"-.. glatte Muskulatur. ·

' - ' Im allgemeinen kann man sagen, dass die Derivate der allgemei- -' nen Formel (I) vorliegender Erfindung in ihren pharmakologischen Wirkungen den natürlichen Prostaglandinen entsprechen, dass ihre Wirkungen jedoch selektiver sind.

Demzufolge bilden einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung Arzneipräparate mit einem Gehalt an Derivaten der allgemeinen Formel (l) mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln und/oder Excipientien.

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- 26 -'^:· ^: ····.■'■'. : 2^r/ 55727

Selbstverständlich hängt die Konfektionierung der erfindungs= gemässen Arzneipräpars.te von der Art der von dem entsprechenden Derivat der allgemeinen Formel (I) gezeigten Aktivität ab, sowie von anderen Faktoren, beispielsweise dem Vorzug einer bestimmten Verabreichungsart bei einer bestimmten Therapie.

Die Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschbonbons oder als flüssige Präparate, "wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, ' vorliegen.

Tabletten und Kapseln für eine orale Verabreichung köanen in Einzeldosen vorliegen und enthalten herkömmliche phamakolo- \ ' , igisch verträgliche Excipientien, wie Bindemittel, FülLstoffe, ' " ^Gleitmittel, Zerfallhilfsmittel und verträgliche Anfeuchte-'inittel; Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen

/zu verabreichende flüssige/
werden. Für oral /Präparate der erfindungsgemässen Ar»z:neipräparate sind zum Beispiel wässrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Syrupe oder Elixiere, oder auch Trockenpräparate, die mit Wasser oder einem anderen Verdünnungsmittel vor ■Gebrauch rekonstituiert werden, geeignet. Die flüssigen Präparate können herkömmliche Zusatzmittel enthalten, wie Suspensionshilfsmittel, Emulgiermittel, nichtwässrige Trägermittel, wie Speiseöle, Konservierungsmittel und gegebenenfalls übliche iGeschmackskorregentien oder Farbstoffe.

Für eine parenterale Verabreichung werden die erfinduagsgemässen Derivate der allgemeinen Formel (I) in einem sterilen Verdün-

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• ·· (Ml till ■" t · · 4

- 27 -

:2?55727

nungsmittel, je nach Konzentration und Verdünnungsmittel, entweder suspendiert oder gelöst. Die erfindungsgemässen Derivate können für Emulsionen gelöst und steril filtriert werden, bevor sie in eine geeignete Flasche oder Ampulle gefüllt und verschlossen werden. Vorteilhafterweise können auch Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und/oder puffernde Substanzen_# in dem Verdünnungsmittel gelöst werden. Parenterale Suspensionen werden in der gleichen Weise hergestellt, jedoch wird das erfindungsgemässe Derivat in dem Verdünnungsmittel suspendiert und nicht durch Filtrieren sterilisiert. Das erfindungsgemässe Derivat kann durch Behandeln mit Äthylenoxid vor .dem Suspendieren in dem sterilen Verdünnungsmittel sterilisiert werden. Vorteilhafterweise setzt man der Suspension eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel zu, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.

Man kann die erfindungsgemässen Arzneipräparate auch als Aerosol oder als feinteiliges Pulver für eine Insufflation herstellen.

Es ist allgemein üblich, die erfindungsgemässen Arzneipräparate von einer geschriebenen oder gedruckten Anleitung für die Verwendung zu begleiten.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Arzneipraparate hängt natürlich von dem eingesetzten Derivat der allgemeinen Formel(l) sowie von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung und/ I

oder zur Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen oder Tieren |

809826/0 67 3

« f

ti I C C «

- 28 -'

52155727

mit dem kennzeichnenden Merkmal, dass dem betreffenden Mensch oder Tier eine wirksame Menge eines Derivats der allgemeinen Formel (I) verabreicht wird.

Gewöhnlich werden die Derivate der allgemeinen Formel (I) vorliegender Erfindung in der Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt.

Die Beispiele 1 bis 9 veranschaulichen die Herstellung von wirksamen Verbindungen vorliegender Erfindung gemäss dem Reak- ?tionsschema B auf dem Weg von einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) über eine Verbindung der allgemeinen Formel(XIl) ■und eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) zu einem Derivat der allgemeinen Formel (I).

Beispiel 1 Herstellung des Äthyl-N-tricarboxylats,'

(Vgl. CwF₄H* Allen und Alan Bell in dem Buch "Org, Syn, Coil=", ©and III, Seite 415).

44 g (1,93 g-Atom) Natrium werden in kleine Stückchen geschnitten und zu einer Lösung von 90 g (1,01 Mol) Urethan in 1,5 1 wasserfreiem Äther gegeben (das Urethan war zuvor über Nacht unter vermindertem Druck über KOH getrocknet worden). Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, dann 3 Stunden unter Rückfluss sieden gelassen und anschliessend in Eiswasser gekühlt. Dann tropft man im Verlauf von 2 Stunden 210 g (1,95 Mol) Chlorameisensaure-äthylester hinzu, rührt das erhaltene Reak-

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*'·· Ills

- 29 -

ν". Ϊ755727

tionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur und filtriert es anschliessend. Dann wäscht man den Rückstand zweimal mit je 200 ml Äther und verdampft den Äther aus dem Filtrat unter vermindertem Druck, Der erhaltene ölige Rückstand wird destilliert. Kp. 118 bis 128 C bei 6 Torr. Ausbeute: 86 g.

Beispiel 2 Herstellung des Äthyl-carbazats»

(Vgl. C.F.H. Allen und Alan Bell in dem Buch "Org. Syn. Coll.", Band III, Seite 404).

Zu 86 g (0,37 Mol) des Äthyl-N-tricarboxylats, das gerührt und in einem Eisbad gekühlt wird, werden langsam 50 g (1,-0 Mol) . Hydrazinhydrat zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch dreissig Minuten auf dem Wasserbad erhitzt und dann mit 100 ml Äthanol versetzt. Das erhaltene Rsaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden unter Rühren auf dem Wasserbad erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Dann wäscht man den Rückstand mit Äthanol und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man versetzt das erhaltene Öl mit weiterem Äthanol und lässt die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann filtriert man

/verdampft/

das erhaltene Gemisch nochmals,/dann das Äthanol aus dem Filtrat unter vermindertem Druck und destilliert den erhaltenen öligen Rückstand.. Kp. 64 bis 66°C bei 3 Torr. Ausbeute: 68 g. Das Destillat wird nochmals destilliert. Kp. 92 bis 95⁰C bei 15 Torr. Ausbeute: 60 g. ;

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^TlIfSlIt*

• ·· I

i 77^777

; - . Beispiel 3 £ I OO I £ I

f - 4-Methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion ("Verbindung 2»)

' - (Vgl. G. Zimmer und W. Deucker in Arch. Pharm., 294 (1961),

j I JSeite 370; CA. 55, (1961), Spalte 22298).

I 12,0 g (0,115 Mol) des Äthylcarbazats in 60 ml wasserfreiem

^?| ^Λ Benzol werden tropfenweise mit 6,5 ml (6,0 g; 0,1 G5 ί*ίΰ1) "ethyl-

I I ^,isocyanat behandelt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktions-

1 * "%emisch 20 Minuten unter Rückfluss sieden gelassen. Osrm lässt

5 '■ ?'■ '" Iman die Lösung abkühlen und versetzt sie mit 50 ml 4-n wässri-

ί ü. '

I ^ ' ger Kaliumhydroxidlösung. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird

I I 20 Minuten auf etwa 40⁰C erwärmt. Dann kühlt man die Lösung,

■■rf ^j

-f 1 säuert sie mit konzentrierter Salzsäure an und dampft sie an-

* I echliessend unter vermindertem Druck zu einem weissen Feststoff

I ein. Der Feststoff wird 2 Stunden in 300 ml Äthanol unter Rück-

I 's . fluss sieden gelassen. Das erhaltene Gemisch wird heiss fil-

|. triert. Das Filtrat lä'sst man abkühlen und filtriert es noch-J mais. Das hiernach erhaltene Filtrat wird zur Trockne einge-1 dampft. Man erhält 10,5 g des 4-Methyl-urazols vom Fp. 222 bis

1 . 224⁰C. Die Verbindungen in der nachstehenden Tabelle I werden

§ ? in analoger Weise hergestellt.

f " T a b e 1 1 e I

	er	R5	•	Fp. in	0C
Verbindung	Ph Me Et	204 - 222 - 184 -	206 224 186
1 2 3

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Die Verbindung 4 mit R₅ = H ist im Handel erhältlich.

Beispiel 4

2-(3'-Oxo-octyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion ("Verbindung 7")

Zu einer Lösung von 5,75 g (0,05 Mol) 4-Methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid, die bei 75°C -, * * unter Stickstoffatmosphäre gerührt wird, werden anteilsweise 1 ' ,\ 1,575 g (0,055 Mol) Natriumhydrid (als 80-prozentige Dispersion , ;

in Mineralöl) gegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten
bei'75°C gerührt. Zu der Lösung werden dann 6,57 g (0,055 Mol)
0ct-1-en-3-on in 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Die erhaltene Lösung wird 48 Stunden bei 75⁰C gerührt. Dann kühlt man j das Reaktionsgemisch, nimmt es in 100 ml Äthylacetat auf und. f giesst es in 200 ml eiskalte 5-n wässrige Salzsäure. Die wäss- _{ j rige Schicht wird abgetrennt und viermal mit je 100 ml Äthyl- \ acetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 5-n- | wässriger Salzsäure, mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung ge- ^v f waschen, danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und f filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermin- ' dertem Druck erhält man 6,55 g einer gummiartigen Substanz, die
an Silicagel ("Kieselgel 60" der Firma Merck, Darmstadt) mit
einem Packungsverhältnis von 1 : 20 mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 4,61 g des
Triazolidin-3,5-dions als gummiartige Substanz, die sich später
verfestigt. Durch Verreiben mit Hexan kann man aus der Rohsubstanz reine Kristalle erhalten, die bei 76 bis 78°C schmelzen.

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Die in der nachstehenden Tabelle II angegebenen Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.

Tabelle II

¹ f.

i ·	R5	C5H11	Fp. in 0C
\ "Verbindung - - ΐ	H Ph	C5H11 C6H13	91 - 92
5 6	Me · Et	C5H11	109 - 111 76 - 78 \ 50 - 52
' 7 .' ' 8 .	Et	C6H13	gümmiartige j Verbinäung
9	Me		75 - 77
11

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- 33 -

Beispiel 5

1-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-2-(3"-oxo-n-octyl)-4-methyl-1,2,3-triazolidin-3,5-dion ("Verbindung 14")

4,0 g (0,017 Mol) 2-(3'-oxo-n-octyl)-4-methyl-1,2,4-triazoli- , din-3,5-dion werden in 60 ml Hexamethylphosphoramid gelöst und mit 5>0 g (0,04 Mol) Natriumcarbonat, 0,5 g Natriumiodid und
> . 4,327 g (0,018 Mol) 6-Brom-oenanthsäureäthylester in 20 ml _ jζ_Hexamethylphosphoramid versetzt. Das Gemisch wird eine Woche bei -]_; - ' Raumtemperatur gerührt, dann in 300 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird 5 mal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die ver- , ,einigten Extrakte werden dreimal mit je 200 ml Wasser, zweimal ,„mit je. 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach.dem Abdampfen des Äthylacetats unter vermindertem Drück erhält man 6,77 g einer
'■ · gummiartigen Substanz, die, wie in Beispiel 4 angegeben, chro-' 'matographiert wird. Man erhält 3,56 g 1-(6·-Äthoxycarbonyln-hexyl) -2-(3"-oxo-n-octyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion als gummiartige Substanz.

Ο 0 0

I.R. (cm"¹): 1770, N-C- ; 1680 - 1750, -C- , -N-C- .

NMR (f ) : 5,82 (q, 2H, -CO₂CH₂CH₃); 6,15 (t,

(CDCl,) 6,42 (t, NCH₉); 6,90 (s, N-CH,); ⁰ "^O 0"^

7,29 (t, CH₂-C-); 7,65 (t, CCH₂, -CH₂CO₂Et).

Die in der nachstehenden Tabelle III aufgeführten Verbindungen sind in analoger Weise hergestellt worden.

809826/0673

• · · • · ■

- 54 - T a Tj e lie III

(CH₂J₆CO₂R₁

ϊ ■·" :"

■•••1.1 ,

Verbindung	H Ί Iv:	»1	R4
- '12 ' :	Ph i	. ; Et ^ Π	C5H11
13	Me j	Et	C5H11
' -44 ' ,..:	1Et \ ί	- ' Et	C5H11
15	Me	Et	C5H11 ;
■- 18 j		Et	C6H13 ;

Verbindung 12

= H, R^ = Et,

I i.R·. (cm"');_;1760, -N-C- ; 1680 -

0

.,): Il Μ

1740> -C-, äN-C-,

' : 5,95' (q, 2tt, CÖ^CH^H^); 6,15--6 7,1-8vO (br.in'., 6H, -CH₂-C-CH₂,

, 2xN-CH₂)

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- 35 -

Verbindung 15

R₅ = Ph, R₁ = Et, R₄ = C₅H₁₁

O OO

I.R. (cm"¹) : 1775, N-C-N; 1680-1760, N-C-N, -C-, CO₂Et.

NMR (τ:) : 2,2-2,9 (m, 5Η, C₅H₅); 5,92 (q);

(CDCl,) 6,1-6,7 (m, CO₅CH₉CH,, (-N-CH₉-);

^ 0 ^ά ~* * 0

7,32 (t, CH₂C-); 7,75 (t, CCH₂; C

Verbindung 18

R₅ = Me,

= Et₁ R₄ =

I.R. (cm"¹) :
NMR (t) :

Analyse für

0 0 0

1775, -N-C-; 1660-1740, N-C-, -C-; C0_£Et.

5,95 (q, CO₂CH₂CH₃, 2H); 6,2-6,8 (m, 2 χ NCH₂), 4H);

7,07 (s, 3H, N-Cg₃); 7,3-8,0 (m, 6H, -CH₂CO₂C₂H₅, CH₂C-CH₂); 8,1-9,3 (br.m., 22H)

gefunden: berechnet:

61,50 9,08 10,27 Prozent 61,29 9,06 10,21 -Prozent.

Massenspektrum:

gefunden: 411,2721; berechnet: 411,2708.

1809826/0 673

- 36 -

Verbindung, 15

R_ = Et, R^ = Et, R^ = CrH^

O OO

I.R, (cm"¹) : 1770, -N-C-; 1680-1750, N-C-, -CO₂Et, -C-.

(60 MHz, CdCl₅) t :

5,90 (q, 2H, -CO₉CH₉CH,); 6,45 (Quintett,

6H, (N-CH₂)₃); 7,1-7,9 (m, 6H, CH₂CCH₂, C 8,0-9,3 (br.m.

Beispiel 6

I-(6'-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-2-(3"-hydroxy-n-o ctyl)-4-methyl-,1,2, A-triazolidin-3 * 5-dion (»Verbindung 21")

Φ»56 g.(9 mMol) 1-(6·-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-2-(3"-oxo-noctyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion werden in 60 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und anteilsweise mit 0,375 g (10 mMol) vKatriumborhydrid versetzte Nach 18—stündigsni Rühren bei Raumftemperatur dampft man das Äthanol unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in 100 ml Wasser und säuert die erhaltene Lösung mit 5-n wässriger Salzsäure an. Man extrahiert das wässrige Gemisch viermal mit je 100 ml Äthylacetat, vereinigt die Extrakte, wäscht sie zweimal mit je 100 -ml Kochsalzlösung, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert sie und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Drück ab . Man erhält 3,26 g einer gummiartigen Substanz, die an Silicagel ("Kieselgel 60") mit einem Packungsverhältnis von 1 : 30 unter

'- 809826/0673

- 37 -

Verwendung von Benzol und Gemischen aus Benzol und Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält P»94- g der in der Überschrift genannten Verbindung als gummiartige Substanz.

-Mas senspektrum:

berechnet 399,2733/ gefunden 399,2733.

Il

IR (cm~¹) : 3500, -OH; 1760, N-C-; 1680-1730, n-C-, ₂

'NMR (r ) : 5,81 (q, CO₂CH₂CH₃, 2H); 6,0-6,1 (br.m., 5H, (2 χ N-CH₂), CH-OH); 6,88 (s, 3H, -N-CH₅); 7,30 (br.s., 1H, -OH); 7,65 (br.t, -

Die in der nachstehenden Tabelle IV aufgeführten Verbindungen werden in analoger Weise hergestellt.

Tabelle IV

(CH₂J₆CO₂R₁

Verbindung	R5	R1	C5H11
19	H	,Et	C5H11
20	Ph	Et	C5H11
21	Me	Et	C5H1I
22	Et	Et

8 0 9 8 2:6 / Ö 6 7 3

¹ · · I

- 38 -

Verbindung	19	C	20	H	15
Analyse für	C19H35N3O5 :	59,	50	9,	39
	"berechnet:	59,		9,
-	gefunden:

N 10,90 Prozent

10,63 Prozent 0 O

£.R. (cm"¹) : 3500, -OH; 1760, -N-C-N; 1670-1730. -N-C-N, CO_?Et.

JJMR (GGl₄) ti 5,86 (q, -GO₂CH₂GH₃); 6,1-6,7 (br.m, 2 χ TI-CH₂,

CH-OH-, CH-OH); 7,71 (br.t, 8,0-9,3 (br.m).

!Verbindung 20

^Analyse für

berechnet: gefunden:

CNH 65,05 9,10 8,52 Prozent

65,13 9,21 8,71 Erozent

0 0

I.R. (cm"¹) : 3500, -OH; 1765, N-C-N; 1680-1740, N-C-N, CO₂Et.

NMR (CCl₄) X : 2,6 (br.m, C₅H₅); 5,90 (q, -CO₂CH₂CH₃); 6,1-6,9 (br.m, (N-CH₂), CH-OH, CH-OH); 7,75 (br.t, CH₂CO₂Et); 8,0-9,3 (br.m).

Verbindung 22

Rr ⁼ Et, R^j ⁼ Et, Rf ·

Analyse für ^C2i^H39^N3°5> berechnet: gefunden:

C	N	51	H	Prozent
60,99	9,	47	10,16	Prozent
61,18	9,	10,16

809826/0 673 "

I.IU (cm"¹) ί 3500, -OH, 176O₉ -N-C-N;

1670-1730 N-C-N, CO₂Et.

IiMR (60 MHz, CDCl₃) t :

5,91 (br.q, 3H, CH-OH, CO₂CH₂CH₃)";
6,10-6,80 (br.m, 7H, (NCH₂J₃, CH-OH);
7,74 (br.t, 2H, CH₂CO₂Et);8,0-9,3 (br.m).

Massenspektrum: berechnet 413,2889/ ' **"'^ ' ~" ''^

gefunden 413,2914.

Beispiel 7

2-(3^l-Hydroxy-n-octyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion · s ' ^ ("Verbindung 23"), J , _;

0,5 g (21 mMol) 2-(3'-0xo-n-octyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin- „ |i "* -.

"I

3,5-dion werden in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die J

Lösung wird mit 0,087 g (2,3 mMol) Natriumborhydrid anteils- "I ^ ,

h %

weise versetzt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch über Nacht ^ t

I¹ bei Raumtemperatur_; und dann anschliessend wird das Äthanol

unter vermindertem Druck abgedampft. Man löst den erhaltenen
gummiartigen Rückstand in 20 ml Wasser, säuert die Lösung mit | 5-n wässriger Salzsäure an und extrahiert sie viermal mit je |

50 ml Äther. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je ' | 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat j 'getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man er- & hält 0,36 g der in der Überschrift genannten Verbindung als
weissen Feststoff vom Fp. 85 bis 88⁰C.

809826/0673

• · · t

I ·

Analyse für

berechnet:
gefunden:

C 54,30

54,77

H
8,7 Prozent 8,55 Prozent.

O .

I.R. (Nujol, cm"¹) : 3500, -OH; 1670-1760, N-C-.

NMR (60 MHz, CDCl₃)^: 6,22 (br.q, 3H, N-CH₂, CH-OH);

6,90 (s, 3H, -N-CH₃);

8,0-8,8 (br.m, 11H, (CH₂J₅, OH); ';

9,08 (br.t, 3H, CH₃).

'. Beispiele

1_(61-Carboxy-n-hexyl)-2-(3"-hydroxy-n-octyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion ("Verbindung 24")

"Zu einer Lösung von 0,43 g (1,1 mMol) 1-(6'-Äthoxycarbonyl-n-,hexyl)-2-(3"-hydroxy-n-octyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion in 20 ml wasserfreiem Äthanol gibt man 1,0 g wasser- ; freies Kaliumcarbonat und lässt das Reagensgemisch 24 Stunden unter Rückfluss sieden. Dann wird das Gemisch gekühlt, vorsichtig mit eiskalter 5-n wässriger Salzsäure angesäuert und viermal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält· 0,409 g einer gummiartigen Substanz, die an 20 g Silicagel ■ ("Kieselgel 60") unter Verwendung von Chloroform und Gemischen -von Chloroform und Methanol mit steigendem Methanolgehalt bis zu 5 Prozent als Eluierungsmittel chromatographiert. Man er-

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hält 200 rag der in der Überschrift genannten Verbindung als gummiartige Substanz.

Massenspektrum: berechnet 371,2421/

gefunden 371,2416.

0 I.R. (cm"¹) : 2400-3600, CO₂H, OH; 1640-1800, COgH, N-C-.

NMR (-dO : 3,32 (br. s, 2H, CO₂H, OH); /(CDCl₅) 6,4 (br.m, 5H, CH-OH, (N-CHg)₂);

6,97 (s, 3H, N-CH,); 7,70 (br.t, 2H, GHpGO₉H).

.. ' ■ , Beispiel 9

1-(6^f-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-2-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-'4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion ("Verbindung 25")

iZu einer Lösung von 0,82 g (0,002 Mol) 1-(6·-Äthoxycarbonyl-n-/hexyl)-2-(3"-oxo-n-nonyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion (Verbindung 18) in 20 ml Tetrahydrofuran, die unter Stickstoff?· atmosphäre auf -78⁰C gekühlt worden ist, werden 1,1 ml (2,2 mMol) Methyllithium als 2-m Lösung in Äther zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 60 Minuten bei ,-78⁰C gerührt. Dann lässt man die Temperatur auf etwa -20⁰C ,ansteigen und versetzt das Reaktionsgemisch mit 20 ml gesättig- -^: ter Ammoniumchloridlösung. Dann extrahiert man das Gemisch viermal mit je 50 ml Äthylacetat, vereinigt die Extrakte, wäscht sie zweimal mit je 50 ml Kochsalzlösung, trocknet sie über v/asserfreiem Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man erhält 812 mg einer gummiartigen Substanz, die an 20 g

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. ff • · ·

'■

- 42 - ·" ϊ

Silicagel ("Kieselgel 60") unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chroraatographiert wird. Man erhält 252 rag der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbe gummiartige Substanz.

Massenspektrum für ^C22^H41^N3°5 ^{: berecnne}'^{fc M+} ^27

gefunden: M⁺ 427 (100 Prozent) (Hauptwert),

■f J ν ,;■, . ' 412 (M-Me, ca. 10 Prozent); _;

'·'■! -.'.., " . 382 (M-OEt, ca. 30 Prozent);

J -. J '^l ,....■ ■ 342 (M-C₆H₁₅ ca.50 Prozerrt).

ί -" ' *■ ,324 (M-H₉O, CcH₁, ca. 20 Prozent);

¹J ;'., '. 322 (M-CH₄, C₆H₁₃, 20 Prozent),

\ "';',. , ' 296 (M-H₂O, C₂H₄, C₆H₁₃, 30 Prozent);

i .'',',', ", 284 (M-C₉H₁₉O, 80 Prozent);

r ., ' " · ' 226 (M-C₁Z₂H₂₅O₂ ,-.1DO. Pro ζ ent);

'" , ' Ί> ' ' 128 (M-C.oH^p-O,, 80 Prozent).

; ' ^j;i.R« fcw^) ä,. 3500, -OH; 1760, -N-C-; 1670-1740, N-C-, CO₉Et.

• ^;'NMR (%) :: 5,84 (q, 2H, CO₂CH₂CH₃); \' ,-(CDCOJ₃) v 4,05-4,55 (m, 4H₁ (N-CHg)₂;

'; '■ / ' ■ -6,92 (s, 3H-> N-CH₃); 7,32 br.s, 1H, -OE);

S ^f ^,70 (br.t, 2H, CHpCO₉Et). i

''' _v 'V, , f Die nachstehenden Beispielen veranschaulichen die Herstellung von

**>', " ^s ^ »,^: aktiven Derivaten vorliegender Erfindung mittels des im Reak-

% ^ '\ _r tionsschema B aufgezeigten Weges von der Verbindung der allgemeinen Formel XIII über die Verbindung der allgemeinen Formel Xyil und die Verbindung der allgemeinen Formel XV zu dem Derivat der allgemeinen Formel I.

809826/0R73

• .1(1

• < • » · 1

Beispiel 10 Herstellung der Hept-6-en-säure

ί C. Ί C.

(Vgl. E.A. Brande, R.P. Linstead und K.R.H. Wooldridge, in J.Chem.Soc. (London) 1956, Seite 3074).

Zu einer Lösung von 19 g (0,826 gAtom) Natrium in 250 ml Äthanol bei Raumtemperatur werden unter Rühren 158 g (1,0 Mol) Malonsäure-diäthylester in 100 ml Äthanol getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

Pent-4-enyl-malonsäure-diäthylester vom Kp. 131 bis 136⁰C bei

Zu diesem Gemisch werden unter Rühren 100 g (0,671 Mol)

5-Brom-pent-1-en in 50 ml Äthanol getropft. Nach beendeter Zu- |

gäbe wird das Gemisch weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur §

gerührt. Dann säuert man das erhaltene Reaktionsgemisch durch · Zugabe von 15 ml Essigsäure an und dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Äther ver= mischt und filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, bis es neutral reagiert. Dann trocknet man die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert sie und dampft den Äther unter vermindertem Druck ab. Die erhaltene Flüssigkeit wird destilliert, und man erhält ;

14 Torr in einer Ausbeute von 80 g (Kp. 134 C bei 14 mm nach %

der Literatur). '\

■80 g (0,351 Mol) Pent-4-enyl-malonsäure-diäthylester werden zu einer Lösung von 120 g (2,143 Mol) Kaliumhydroxid in 75 ml

8 09826/0673

• · · · 4 I t t t I » · > I

• · · I

- 44 -

Wasser gegeben, das 15 ml Äthanol enthält. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit etwa 250 ml 5-n Schwefelsäure und etwa 25 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch extrahiert man dreimal mit je 200 ml Äther. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 200 ml Wasser und zweimal mit je 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird bei einer Badtemperatur von 16O°C und einem Druck von 20 Torr decarboxyliert. Man erhält 38,2 g Hept-6-en-säure : . vom Kp. 120⁰C bei 20 Torr (Kp. 74⁰C bei 0,5 Torr nach der Literatur).

Beispiel 11

(a) Herstellung des 1-(6^l-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion ("Verbindung 26")

,(CH₂J₆CO₂Me CH-,-

(2)

Durch eine auf O⁰C gekühlte Suspension von 23,0 g (0,2 Mol) 4-Methyl-1,2,4-triazölidin-3*5-dion in 250 ml Dichlormethan wird Distickstofftetroxid durchblasen gelassen, bis man eine klare homogene tiefrote Lösung erhält, Diese Lösung wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei

809826/0673

· 2 - 4M¹K

• · ■* # t · « * ι ι ι

* ■ · · I

- 45 -

Raumtemperatur unter vermindertem Druck- eingedampft. Man erhält 4-Methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion vom Fp. 105⁰C (Zersetzung).

Zu 23,0 g (0,2 Mol) 4-Methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion, das in 1200 ml Benzol gelöst ist, werden 23,0 g (0,18 Mol) Hept-6-en-' ' .säure in 100 ml Benzol zugetropft. Die erhaltene Lösung ^lässt man in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss sieden, bis Λ-man.nach etwa 60 Minuten eine blassgelbe Lösung erhalten hat.

Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird in einer 10-prozentigen Lösung von Acetyl-

{Chlorid in 300 ml Methanol gelöst. Die Lösung lässt man 5 Stunden unter Rückfluss sieden, rührt sie über Nacht bei Raumtemperatur und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der !Rückstand in einer Ausbeute von 44 g wird an 900 g Silicagel ' ("Kieselgel 60") unter Verwendung von Chloroform und Gemischen ,aus Chloroform und Methanol mit bis zu 5 Prozent ansteigenden <Mengen Methanol als Eluierungsmittel chromatographxert. Man erhält 19,1 g der in der Überschrift genannten Verbindung vom Fp. 55 bis 57⁰C

Analyse	für C	11H17N3°4 :	51	C	H	N	Prozent
		berechnet:	51	,76	6,71	16,46	Proζent
		gefunden:	,55	6,56	16,59

NMR (CDCl₅) X

0,8-1,2 (br.s, 1H, N-H);

4,37 (m, 2H, CH = CH);

5,97 (br. d, 2H, N-CHp-); 6,40 (s. 3H,

-CO₂CH₃); 7,00 (s, 3H, N-CH₃);

7,5-8,8 (br.m, 6H, -(CH₂) 809826/06 7 3

·«·■ nn

- 46 -

O O

I.R. (cm"¹) : 1760, -N-C, 1670-1740, N-C,

Massenspektrum: gefunden 255,1243

berechnet 255,1219.

Herstellung von 1-(6'-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion,

12,4 g (0,0486 Mol) 1-(6'-Methoxycarbonyl-n-hex-2-enyl)-4-methyl- f >1,2,4-triazolidin-3,5-dion werden in 200 ml DimethoxyS-fchan gelöst und mit 3 g eines 10-prozentigen Palladium-Kohle-Katalysators versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bis zur Aufnahme iron etwa 1100 ml Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Reaktion -wird das Reaktionsgemisch durch einen Kieselgur -Filter filtriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingedampft- Man erhält 12,3 g der in der Überschrift genannten Verbindung vom Fp. 80 bis 81⁰C.

^Analyse für

berechnet: gefunden:

C H N

51,35 7,44 16,33 Prozent 51,12 7,71 16,38 Prozent.

NMR (CDCl,)

IR (Nujöl) cm"¹ Mas s ensp ektrum:

6-39 (s): 6,48 (m, 5H, -CO₂CH₃, -N-CH₂-); 6,97 (s, 3H, N-CH₃); 7,73 (m, 2H, -CH₂CO₂Me); 9,07-9,78 (br.m, -OCH₂)£", 8H),

0 1660-1780, N-C-, CO₂Me.

gefunden 257,1377 berechnet 257,1375.

809826/0673

Il IMt IMI

- 47 -

Beispiel 12 Herstellung von 1-(p-Toluolsulfonyl )-3-cyclohexyl-butan-3-ol,

Zu einer Aufschlämmung von 33 g (0,5 Mol) Zink in 50 ml Benzol und einem kleinen Jodkristall, die man zum Sieden unter Rückfluss erhitzt, gibt man vorsichtig 40 ml eines Gemisches aus 37 g (0,294 Mol) Cyclohexylmethylketon, 84 g (0,5 Mol) Bromessigsäure-äthylester und 50 ml Benzol. Nach Einsetzen der Reaktion wird der Rest des Gemisches derart zugegeben, dass die ^T ^ Reaktionslösung beim Sieden unter Rückfluss bleibt. Nach der _V-vollständigen Zugabe des Ketongemisches lässt man das erhaltene ^ Reaktionsgemisch weitere 60 Minuten unter Rückfluss sieden, kühlt es anschliessend und giesst es in 200 ml eiskalte 20-prozentige Schwefelsäure. Die erhaltene Lösung extrahiert man viermal mit je 200 ml Äther. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 250 ml Wasser, dann zweimal mit je 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, bis der Extrakt neutral reagiert, der anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und filtriert wird. Nach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man 97 g eines Öls, das destilliert wird. Man erhält 36 g 3-Cyclohexyl-3-hydroxy-buttersäure-äthylester vom Kp. 90 bis 94°C bei 0,05 Torr.

Zu einer Aufschlämmung von 6,39 g (0,168 Mol) Lithiumaluminiumftydrid in 250 ml Äther tropft man unter Stickstoffatmosphäre und unter Eisbadkühlung 36 g (0,168 Mol) 3-Cyclohexyl-3-hydroxybuttersäure-äthylester in 100 ml Äther hinzu. Nach Beendigung

009826/0673

ι I · · ■

• I

• · t

- 48 -

der Zugabe des Esters lässt man das erhaltene Gemisch 60 Minuten unter Rückfluss sieden und kühlt es anschliessend in einem Eisbad. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zersetzt man durch anschliessendes Zutropfen von 7 ml Wasser, 7 ml einer 10-prozentigen Natriumhydroxidlösung und 21 ml Wasser. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch, wäscht den Filterkuchen zweimal mit je 100 ml Äther und das Filtrat einmal mit 250 ml einer gesättig-

, ten Natriumchloridlösung und trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren des Gemisches und Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck erhält man

' 25 g 3-Cyclohexyl-butan-1,3-diol als Öl.

■NMR (CDCl₃) -χ : 5,51 (1H, -OH); 6,26 (br.m, 3H, -OH, CH₂-OH);

8,0-9,5 (br.m); 8,92 (s, 16H, -(CHg)₆-, -CH-, CH₃).

IR (cm""¹* : 3500, -OH.

25 g (0,145 Mol) 3-Cyclohexyl-butan-1 ,.3-diol werden in 130 ml ,Pyridin gelöst und unter Rühren auf O⁰C gekühlt. Dann fügt man anteilsweise 29 g (0,152 Mol) . Toluolsulfonylchlorid hinzu und rührt das erhaltene Reaktionsgemisch 45 Minuten bei O⁰C. Dann lässt man das Reaktionsgemisch 15 Stunden im Kühlschrank stehen und giesst es dann in 200 ml Eiswasser. Dann extrahiert :man das erhaltene Reaktionsgemisch 3 x mit je 200 ml Äther, ,"vereinigt die Extrakte, wäscht sie zweimal mit je 200 ml 10-prozentiger Salzsäure, dreimal mit je 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet sie anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird

809826/0673

bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 45 g einer gummiartigen Substanz, die mit 200 ml Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80⁰C vermischt und unter Rühren allmählich auf -78⁰C gekühlt wird. Anschliessend dekantiert man den Petroläther. Restlichen Petroläther' entfernt man anschliessend durch Abdampfen unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur, und man erhält 40 g i-Cp-ToluolsulfonylJ-^-cyclohexyl-butan-3-ol als gummiartige Substanz. , , ,_v

Analyse t	für C	17H26S04 :	G.	H '4	9	S	Prozent
		berechnet:	:62,56	8,03	9	,80	Prozent
		gefunden:	"62,36	7,99	,40

IR (cm'¹) :

3600, OH; 3490;, 1180 ,-S

In der nachstehenden Tabelle V sind weitere Hydroxy-äthylester und entsprechende Tosylate/angegeben, äie in analoger Weise hergestellt worden sind. ' ■

809826/0673

Tabelle

Charakteristische Daten einiger 3-Alkyl-(Aryl)-3-hydro^-älkansäüre-äthylester (4) und

OH R₄- C

I
R-v

GÖ|C₂H₅

•4"

S — < C )- CH₃ O

("Verbindung 28»)	Ester (28)	Kp.°/Torr	•	, gef. (ber.)	Tosylat (27)	(»Verbindung 27")	1	-OTS	--
	R2			H			1180 "brait
R4		84.-88/0,1	Analysdi	8,89(8,59)	S..	I.R. cm"	1135,1195
	CH3- '	92^j6/0fl	... C ...	6,37(6,29)	9,27(9,76)	-OH	1190 breit	■m
C5H13-	CH3-	102-106/Öf5	62,39(62,18)	! 7,11(6,63)	9y78(9f99)	3550	·118ΟΓ1190
r—\	CH3	84-86/0^1	63f64(63,74)	9f04(8,59)	8,94(9r57)	3580	1185,1195* : • · · 1185,1195
(0>CH2-	CH3-	90-%/0j05 116-118/0.07	64,66(64,66)	7,99(8,03) 6,65(6,63)	9,31(9,76)	3600	1185 ,1130·""
C4H9OT-^ Cy	CH3- CH3-	50-54/0.05	62 j 05(62,18)	7,61(7,09)	9.40(9.80)	3600	1180,1190p" '
	' CH3-	132^134/0,OE	62,36(62,56) 64f95(64.66)	9,57(9.25)	10,95(11,25)	3600 3550	1180,1190··-. 1180,1190
C9H19-	CH3		61^55(59,14)	8,19(8,22J1	8,6(8,64)	3550
	CH3- 2 F GH -3 '	64,82(64r8)-			3550
	67,26(67f32)	3400 3550

Tabelle V (Fortsetzung) '

■—. ο cn

Ester (28)	R4	R2	Kp.°/Torr	Tosylat (27)	H	S	-'	I.R. cm"1	-OTS
PhCH2O-ZOV	CH3- CH3-	102-104/0,05 cruirani artige Substanz	Analyse, gef. (ber.)	. · -	-OH	1185,1195 1180 breit
C	3600 3550

1 Analyse des Diols wegen Zersetzung des TÖsyläts

2 nicht gereinigt infolge Zersetzung

3 Diol chromatographisch gereinigt

4 chromatographisch gereinigt.

•*cn

• ·

- 52 -

Beispiel 13

(a) Herstellung von 1-(6'-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-2-(3"-• hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-4-methy1-1,2,4-triazolidin-3,5-dion ("Verbindung 29")

1. Verfahren

.(CH₂J₆CO₂Me

Zu einer Lösung von 6,428 g (0,025 Mol) 1-(6'-Methoxycarbonyl-nfaexyl)-4-methyl-1 ;,2_?4--triazolidin-3₅5-dion ("Verbindung 26") !§Ln 40 ml Hexamethylphosphoramid werden 3» 18 g (0,03 Mol) Natriumcarbonat, 1 g (0,007 Mol) Natriumiodid und 8,204 g (0,025 Mol) 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-methyl-nonan-3-ol in 30 ml Hexamethylphosphoramid gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Wasser fgegossen. Die erhaltene Lösung wird mit 10-prozentiger Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit .je 250 ml Wasser ,und dann-dreimal mit je 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren des Gemisches und Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man 9,54 g einer gummiartigen Substanz, die an 500 g Silicagel ("Kieselgel 60") unter Verwendung von Chloroform mit bis zu 2 Prozent steigenden Mengen Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert wird.

809 8 2 6/0673

»»39· « t

> I · 9

Man erhält 2,95 g der in der Überschrift genannten Verbindung als gummiartige Substanz.

Analyse für C₂₁%9^N3°5 ^l

	C	9	H	N.	Prozent
berechnet:	60,99	9	,51	10,16	Prozent
gefunden:	60,51	,72	10,05

NMR (CDCl₃) Tf : 6,35 (s), 6,36 (m, 7H, -CO₂PH₃, (N-Cj₂)₎₂ - 6,96 (s, 3H, -N-OT₃);

7,46-7,84 (3H, CH₂-CO₂Me; -OH);

8,01-8,90 (m); 8,81 (s); . '. 9,11 (m, 26H,-(CH₂) ₁₀-, CH₃-C-OH, -CH₂GH₃)

IR (cm~¹) : 3500, -OH; 1770 -N-C-; 1680-1740

. . -N-C-, CO₂Me.

'Massenspektrum: berechnet: M⁺ 413,2769/

gefunden: M⁺ 4,13,2829.

8.2 6/0.6

* III!

• ·

(b) Herstellung von 1-(6'-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-2-(3"-hydroxy-3"-cyclopropyl-n-butyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion ("Verbindung 35") (2.Verfahren)

Zu einer Lösung von 2,0 g (0,0078 Mol) 1-(6'-Methoxycarbonyl-nhexyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion in 20 ml N,N-Dimethyliform'amid werden unter Rühren bei Raumtemperatur anteilsweise 0,26 g (0,0087 Mol) Natriumhydrid als 80-prozentige Dispersion in Mineralöl gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2,3 g (0,017 Mol) wasserfreiem Lithiumiodid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 2,22 g (0,0078 Mol)

• 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-cyclopropyl-butan-3-ol in 20 ml N,N-Dimethylformamid versetzt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 5O⁰C und giesst es anschliessend in 200 ml Wasser. Dann säuert man das erhaltene Gemisch mit 10-prozentiger Salzsäure an und extrahiert es dreimal mit je 250 ml Äthylacetat. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 250 ml Wasser und zweimal mit je 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem

• Filtrieren wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,51 g einer gummiartigen Substanz, die an 200 g Silicagel ("Kieselgel 60") unter Verwendung von Chloroform

:l 809826/0673

mit bis zu 2 Prozent ansteigenden Mengen Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 558 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als gummiartige Substanz.

Die in der nachstehenden Tabelle VI aufgeführten .1,2,4-trisubstituierten -j ,2,4-TrIaZoHdIn-J,5-dione werden entweder nach dem ersten oder nach dem zweiten Verfahren in analoger Weise hergestellt, mit der Massgabe, dass 1.) die Säuren (R = Wasserstoff) nach dem in Beispiel 14 angegebenen Verfahren■ und 2.) die-uhge—*-- -i sättigten olefinischen Verbindungen (Y ist die Äthenylengruppe) ■> <, % nach dem Verfahren des Beispiels 15 hergestellt werden. -^l

Die charakteristischen Daten für diese Verbindungen sind im Anschluss an das Beispiel 15 aufgeführt.

S09826/0673

- 56 -

Tabelle VI 2755727

1,2,3-trisubstituierte 1,2,4-Triazolidin-3,5-dione

CH₉-Y-(CH.) CO₉R₁ 2 2 η 2 1

H " ^R4

	Mo:	R1'	R2	R3	R4	R5	Y	η	Verfahren	1
	29	CH3	CH3	OH	C6H13	CH3	CH2-CH2	3	1	1
-7,	30 I	CH3 ί	-CH3	OH ;	C6H5 ■	/CH3	CH2 - CH2	3	Λ \ -- 3 J .	1
	31	CH3	CH3	OH	' C6H5CH2	CH3	CH2-CH2	3	1 .	.2
					CH3				-	1
	32	CH3	CH3	OH	C4H9CH-	fH3	CH2-CH2	3	1 ·-
	33 .	CH3	CH3 ;	OH	O	CH3 I1	CH2 - CH2	3	1
	34 .;	CH3	CH3 j	OH	<O>-He;	CH3	CH2 - CH2	3	\ j
• .J	35	CH3 j	CH3 j	OH	Δ. ';	CH3	CH2-CH2	3	■*,4 ' j
	36 '	CH3 !	CH3 j	OH ·:	C9H19	CH3	CH2 - CH2 j	3
.-'	37	CH3	CH3 ι	OH ;	MeO-^OV	CH3	CH2-CH2 j	3	-
	38 j	CH3 \	CH3 ;	OH \		CH3 ir. j	CH = CH j	3 j	1
	39 i	CH3	CH3 j	OH ;		CH3 j	CH2 - CH2 j	3 j
'-	40 ;	CH3	CH3 ;	oh ;	CH3 :	CH3 \\	CH2-CH2 !	3 !
·■	41 i	H	CH3 j	OH j i	C6H13	CH3 J	CH2 - CH2 j	3 I
	42	.H	CH3	OH	C6H5	CH3	CH2 - CH2	3
	43	CH3	CH3	OH	C6H13	CH3	CH=CH	3

809826/0673

•· '··«·■■■

- 57 -

* * ■ II··

Tabelle VI (Fortsetzung)

No:	Rl	R2	R3	R4	R5	Y	η	Verfahren	■	1
44	H	CH3	OH	C6H!3	CH3	CH=CH	3	-
45	CH3	CH3	OH	C6H13	O	CH2 - CH2	3	1
46 47'	CH3	CH3	OH OH '"	C6H13 Il ' 5- ~C6H'l3 ;	Ph	CH2 - CH2 "CH2-CH2'	3	1 ι *' 1
48	H ■	CH3	OH	■ C6H13-	wp	CH2 - CH2	3
4?	CH3	CH3	OH '	C6H13 -	PhCH2	CH=CH	3

809826/0673

■ I * - - * * ■ m ι

I * ι

■ a · a

- 58 -

Beispiel 14

Herstellung von 1-(6'-Carboxy-n-hexyl)-2-(3"-hydroxy-3"-methyl~n-ncnyl) -4-methyl-i, 2,4-triazolidin~3,5-dion ("Verbindung 41»)

■(CH₂)₆CO₂H CH₃- N^

Zu einer Lösung von 2,423 g (0,006 Mol) i-iö'-Methoxycarbonyln-hexyl) -2-( 3"-hydroxy-3"-niethyl-n-nonyl) -4-methyl-1, Z^ 4-triazolidin-3»5-dion ("Verbindung 5") in 100 ml Methanol werden Ϊ30 ml einer 10-^prozentigen wässrigen Natriumcarbonatlösung ge-Jgeben. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluss am Sieden {gehalten, dann gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml ¥asser gelöst und dreimal mit .je 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird anschliessend • mit 10-prozentiger Salzsäure angesäuert und dreimal mi^t je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal ^;fmit je 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man 2,404 g der in der Überschrift genannten Verbindung als gummi-

{artige Substanz.

ö η ο ο

συσυ

/067

- ⁵⁹ - 2L255727

j NAOHOERHOHTJ

Beispiel 15

Herstellung von 1-(6^f-Methoxycarbonyl-n-hex-2-enyl)-2-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-nonyl)-4-raethyl-1,2,4-triazolidin- \

3,5-dion (»Verbindung 43") j

.Charakteristische Daten der in Tabelle VI genannten Verbindungen Verbindung 50

NMR (CDCl₃) T : 2,45-2,82 (br.m, 5H, -C₆H₅);

6,29 (s); 6,50-6,77 (br.m, 7H, -CO₂CH₃., (N-CH₂^₂);

7,01(S)(N-CH₃, 5H);

7.25 (s. 1Hj -OH (ausgetauscht mit D₂O));

7,51-8,09 (m); 8,41 (s); 8,69 (br.s, 15H).

0 0

IR (cm"¹) : 5500, -OH; 1660-1770, N-C-, COpMe, N-C-.

Massenspektrum für Ο,,,.Η-ζ,.,Ν,,Ο,-:

wird nach dem ersten Verfahren des Beispiels 13 unter Verwendung |

von 1-(6'-Methoxycarbonyl-n-hex-2-enyl)-4-methyl-1,2,4-triazoli- |

din-3,5-dion anstelle von 1-(6'-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-4- |

methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion durchgeführt. I

berechnet: M⁺ 405,2252 . I

gefunden: 405,2258.

Verbindung 51 |

Analyse für C₂₂H₃₃N₃O₅: CHN f

berechnet: 62,99 7,95 10,02 Prozent |

gefunden: 62,51 8,25 9,96 Prozent j

1 8 098 2 6/0673 I

NMR (CDCl₃) r

IR (cm"¹) :

- 60 -

2,75 (s, 5H, -C₆H₅); 6,32 (m);

6,35 (s, 7H, (N-CH₂J₂, CO₂CH₃);

6,96 (s, 3H₁ -N-CH₃);
-7,23 (s, 2H, C₆H₅CH₂-); 7,54 (s);

7,70 (t, 3H, -OH, CH₂CO₂Me); |8,09-9,08 (m); 8,81 (s, -C-OH, 13H).

0 0

3500, -OH; 1765, -N-C, 1680-1745, N-C,

Massenspektrum: berechnet C₂₂H₃^N₃O₁-: 419,2420 ' ".' gefunden M⁺ 419,2429.

Verbindung 32

-NMR (CDCl₃)

■:) 6,32 (m); 6,34 (s, 7H, (n-CH₂)₂, CO₂CH₃); 6,95 (s, N-CH₃, 3H);
7,75 (m, 3H, -OH, CH₂CO₂Me); 8,1-9,4 (m); 8,88 (s, 26H,

-, CH-CH₃, CH₃-C-OH, CH₃-CH₂).

IR (cm"¹) :

3500, -OH; 1765, -N-C, 1740, CO₅Me,

0 *

1685-1710, N-C.

Massenspektrum berechnet ^C21^H39^N3°5 ^: 413,2889

gefunden M⁺ 413,2959.'

8098 26/0 67 3

Verbindung 35

NMR (CDCl₃)

IR (cm"¹) :

- 61 -

» · fc · I #

6,31 (s); 6,37 (m, 7H, CO₂Me, -(N-CH^-); '6,93 (s, 3H, N-CH₃); 7,67 (m, 3H, -OH, CH₂CO₂Me); 7,98-9,30 (m);

• 8,86 (s, 24H, -(CH₂)₁₀-, CH-CH₂, CH₃-C-OH),

3500, -OH; 1760, N-C; 1680-1740, 0

.'N-C, CO₂Me.

Massenspektrum . berechnet M^{+ C}21^H37^M3°5 411,2647 • . gefunden M⁺ 411,2690

!Verbindung.34 Analyse für ^C ₂2^I%3^N3°5 ''

berechnet: gefunden:

62,99 7,93 10,02 Prozent 63,34 7,71 10,08 Prozent

NMR (CDCl₃)-1 : 2,60-2,93 (m, 4H, C₅H₄);

6,33 (s, 3H, -CO₂CH₃); • 6,58 (br.t, 4H, (-NCHp)₉); 7,04 (s, 3H, -N-CH*);

7,66 (s); 7,50-8,65 (br.m); - · 8,45 (s, 19H, C₆H₅-CH₃, -OH; . . (-CH₂-O₆, CH₃-).

' O · IR (cm"¹): 3550, -OH; 1680-1770, N-C, CO₂CH₃₅N-C-.

Massenspektrum für ^C22^H33^N3°5 ^: berechnet M⁺ 419,2420

gefunden M⁺ 419,2446.

809826/0 673

- 62 -

• * m

• ·

Verbindung 35

NMR (CDCl,) χ IR (cm"¹) :

6,00-6,77 (br.m); 6,35 (s, 7H₁ (N-CHg)₂, -CO₂CH₃); 6,96 (s, 3H, N-CH₃); 7,69 (br.t, 3H, -OH, CH₂CO₂Me); . 8,0-9,37 (br. m); 8,82. (s, 14H, CCH₂)V₅,

CJ₃, CHC );

9,4-9,8 (br. m, 4H, CCHg)₂).

0 '
3500, -OH: 1760, -N-C, 1720, -CO₂Me;

1690, -N-C. ■'-,·■

Massenspektrum berechnet 369,2247;

gefunden 369., 2246.

Verbindung 36

Analyse für

berechnet: 63,27 9,95 9,22 Prozent gefunden: 62,90 9,74 9,26 Prozent

NMR (60 MHz, CDCl,)

6,0-6 A5 (m);

6,35 (s, (N-CH₂J₂, -CO₂CH₃);

6,95 (s, 3H, N-CH₃);

7,5-7,85 (m, 3H, CH₂CO₂CH₃., OH);

8,0-8,8 (br. m, 29H); 9,1 (br. t, 3H, -CH₃).

"¹

I.R. (cm"') : 3550, -OH;

1680-1780, N-C, -CO₂Me, N-C-

8 0 9826/0673.

··■

Verbindung 57

Analyse für

berechnet; gefunden:

C H

60,67 7,64
60,49 7,92

9,65 Prozent 9,52 Prozent,

NMR (60 MHz, CDCl₃) f

I.R. (cm ) :

: 2,6-3,25 (m, 4H, -C₅H₄); 6,2 (s, 3H, -OCH₃); 6,35 (s, 3H, CO₂CH₃); 6,4-6,8 (m, 4H, (N-CH₂J₂;

7,05 (s, 3H, N-CH₃); 7j45 (br.s,1H,:-OH).; . 7,6-8,2 (br. m, C|L,~C(OH), 8,2-8,9 (br. m);

8,46 (s, 11H* (CH₂)₄, CH₃^

3500, -OH; _{0 0} ■ 1660-178O₅ N-C, CO₂Me, N-C.

Verbindung 38

NMR (60 MHz, CDCl₃) t : 2,0-2,62 (m, 7H, -C

4,62 (br. q, 2H, -CH = CH); 5,93-6,13 (br. m, 2H, -CH₂-CH=CH); 6,34 (s);

6,23-6,60 (br. m, 6H, CO₂CIi₃, . ' ' N-CH₂, OH); ·

7,18 (s, 3H, ^NCH₃);

l.R. (cm"¹) 7,62-8,50 (br. m); 8,34 (s, HH). 3500, -OH, 1660-1780, N-C,

Il

CO₂CH₃, N-C.

8Ό9826/0673

- 64 -

Verbindung

NMR (CDCl₃, 60 MHz) V I.R-. :(cm""¹)

'.' Massenspektrum- :

2,47-3,15 (m, 4H, 6,36 (s); 6,36-6,74 (br. m); 6,90 (br. s);

7,04 (s, 11H, -CO₂CH₃, -( -Oil, -N-CH₃); 7,55-8,15 (br. m)j 8,30-8,90 (br. m); 8,50 Cs, 15H, (CH₂)₆, -CH₃).

' 3500, -OH; 1660-1780, N-C-, CO_?Me', -

O ·

11

N-C-;

1602, aromatisch.

,berechnet M⁺ 423,2170 'gefunden 423,2198. , · -

Verbindung

NMR (CDCl₃, 60 MHz)Ti': 6,12-6,58 (br. m);

st.R. (cm"¹)

Mas s eiisp ektrum 6J30 (s, 7H, (N-CH₂)₂, -CO₂CH₃-); 6,91 (s, 3H, -N-CH₃); 7,50-8,90 (br. m); 8,70 (s, 19H)

3500, -OH; 1760, N-C; O

1680-1740, N-C» CO₂Me. berechnet M⁺ 343,2107

/gefunden

343,2097.

80982S/0673

*·f · «ff··

Verbindung 41

Analyse für ^C2O^H37°5^N3 berechnet: gefunden:

NMR (60' MHz, DMSO) t

- 65 -

60,13
59,61

9,33 10,52 Prozent 9,57 .10,38 Prozent.

: 6,2-6,7 (br. m, 4H, (N-CHg)

7,09 (s, 3H, N-CH₅);

7,81 (br. t, 2H, CH₂,CO₂H);

_;,8,2-9i4 (br. m); 9,93 Cs);

„"9,12 (br. t, 26H, '4

I.R.--^ein"¹) :

^Massenspektrum :

Verbindung 42

., -,Analyse für ^C20^H29^N3°5 berechnet: gefunden:

NMR (60 MHz,

0 2500-3500, OH: 1770, N-C-

1660-1760, N-C-, C= 0 .

berechnet: 399,2734 .. '■' gefunden : 399,2688.

61	,36	7,	47	10	,73	Prozent
60	,93	7,	62	10	,72	fPrözent

2,5-2,85 (br. m, 5H, -C₅H₅); 3,72 (br. s,.2H, CO₂H, OH); 6,15-6,85 (br.'m, 4H, (N-CH₂)₂); 7,05 (s, 3H, N-CH₃); 7,50-8,15 (br. Ί 8,44 (s); 8,72 (br. s, 15H).

Il

I.R. (cm"¹): 2500-3500, -OH; 1660-1780, N-C, C^₀, N-C Massenspektrum : berechnet 391,2107 gefunden M 391,2116.

809826/0673

« ta

- 66 -

Verbindung 45

NMR (60 MHz, CDCl₅) f : 3,92-4,92 (m, 2H, CH = CH);

5,Ö4 d, 2H, J = 5 Hz, CJ₂-CH = CH-); 6,26 (m); 6,30 (s, SH, -N-CH₂₇-CO₂CH - ' 6,91 (s, 3H, N-CH₅); 7,55-8,82 (m);

8,76 (s); 9,06 (m, 25H).

I.R. (cm"¹) :

Massenspektrum:

36ΟΟ, OH; 1770, N-C; 1770-1750, N-C, CO₂Me.

berechnet 326,1716. Kein M

gefunden
(für M⁺ -C₆H₁₅) 326,1700

Verbindung 44

NMR (CDCiI₅^ 60 MHz)Y : 4,20-4,60 (br. m, 2H, CH = CH); . 4,90 (br. s, 2H, -CO₉H, -OH);

■ ■ 5,85 (br. d, 2H, N-CH₂); ·. · 6,10-6,45 (m, 2H, N-CHp);

' ' 6,91 (s, 3H, N-CH^); 7,50-9,20 (br.-m);

' /0,77 (s); 9,08 (br. t).

I.Ä-. (cm"¹)

"2600-3500, -OH; 1760, N-C; 0 0

11660-1750, N-C,' C^O.

iMässenspektrüm;:

berechnet 397,2577 gefunden 397,2573

• a ·

Verbindung 45

NMR (CDCl₃, 60 MHz)

I.R. (cm"¹)

Mass ensp ektrum:

Verbindung 46

NMR (CDCl^, 60 MHz)

I.R. (cm ) :

. Massenspektrum :

•et «··*

- 67 -

5,5-5,7 (br. t, 1H, CH-N); 6,1-6,65 (br. t, 4H, (-NCH₂)₂); 6,35 (s, 3H, CO₂CH,); 7,55-7,85 (m, 3H, CH₂CO₂CH₃, Og-.).; 7,85-9,0 (m, 33H, -(CHg)₄, C₅H₁₀-CH-N, (CH₂J₆, CH₅); 9,1 (m, 3H, CH₂CH₅).

3500, OH;

1660-1780, (N-C)₂, CO₂CH₃.

0
ti

berechnet M⁺, 481,3516; gefunden M⁺, 481,3539.

2,55-2,65 (ro, 5H, C₆H₅ 6,05-6,5 (br. t, 4H, (-g₂ 6,53 (s, 3H, CO₂CH₃); 7,55-7,85 (m, 3H, CH₂CO₂CH₃, OHj;

7,85-9,0 (m, 23H, -(CHp),-, CHp-C-CcH_1n);'

9,1 (m, 3H, CH₂-CH₃)

.0 C

3500, OH; 1680-1780, (N-C)₂,

berechnet M⁺, 475,3008; gefunden M⁺, 475,3027.

1809826/0673

- 68 - '

Verbindung 47	66	C	H	85	N	58	Prozent
Analyse für C2yH4-,N3O1- :	65	,23	8,	56	8,	26	Prozent
berechnet:		,96	8,		8,
gefunden:

NMR (GDGl₅, {60 MHz) w 2,6-2,9 (m, 4H,

6,0-6,45 (br. t, 4H, -(NCH₂)₂); 6,35 (s, 3H, CO₂CH₃); 7,5-7,8 (m, 3H, CH₂CO₂CH₃, OH);

7,6 (s, 3H, C₆H₄CH₃); _; '

7,8-9,0 (m, 23H, -

OH

CH₃

9,1 (m_f 3H, CH₂CH₃).

I.R. (cm~¹) :

0 ti,

]Mas s ensp ek trum:

3500, OH; 1680-1780, (N-C)₂, CO₂CH₃.

-berechnet M⁺, 489,3203 gefunden M⁺, 489,3237.

Verbindung 48

NMR (CDCl₃, 60 MHz) V : 2,6-2,9 (m, 4H, C₆H₄); 4,1(s, 1H, C(

6,05-6,4 (br. t, 4H, -(NCH₂)₂); 7,65 (s, 3H, C₆H₄CH₅); 7,65-7,8 (3H, CH₂CO₂CH₃, OH); OH 7,8-9,0(m,23H,-7cH₂)₄, ' CH₂ - C-C₅I

9,1(m, 3H, CH₂CH₃)

CH,

.-1

• I.R. (cm"') : 3400, OH, CO₂H; 1680-1780, (N-C)₂, CO₂H

; Massenspektrum: berechnet M⁺, 475,3046 gefunden M⁺, 475,3046

809826/0673

Verbindung 49

NMR (CDCl₃, 60 MHz)

- 69 -

• β β β

2,68 (br. s, 5H, -C₆H₅); 4,02-5,04 (br. m, 2H, CH = CH); ■5,34 (br. s, 2Hv CJ2^Ph);.

p,62-6,05 (br. ρ, 2Η, N-^CH₂-); 6,18-6,44 (br. m); 6,35 (s, 5H, N-^CH₂, -CO₂GH^t)I; %,50-9,30 (br. ;m); 8,82 (s, 25H)

• I.R.

Mas s ensp eictrum 3550, -OH; ₀

Il

1660-1770, N-C-, CO₂Me, N-C-,

berechnet M⁺, 487,3046 gefunden 487,3071.

80^826/0673

Pharmakologische Versuche Wirkung als Bronchodilator :

Die erfindungsgemässen Derivate werden auf ihre Fähigkeit untersucht, "die durch 5-Hydroxyvtryptamin oder Histamin induzierte r-Bronchokonstriktion bei anästhesierten, künstlich beatmeten Meerschweinchen zu hemmen (vgl. H. Konzett und R. RossM-r In ■'." Arch. Exp. Arth. Pharmak. 195 (1940), Seite 71).

\ln der nachstehenden Tabelle VII sind die ED^₀-Werte in '^Jrv /ug/kg Körpergewicht für die Hemmung der Bronchokonstriktion V-s. ' für eine Anzahl von Triazolidin-3>5-Dion-Derivaten nach intravenöser Verabreichung angegeben.

T a b e 1	1 e VII
Verbindung	ED50 /Ug/kg, i.V.
29	2,6
. 31	37
32	0,74
33	2,6
A3	1I9
21	- 3,4
2A	A.O

609826/0673

• · ψ ■ I

• · · · Il

Wirkung gegen eine BlutpDättchen-Aggregation :

i(o^l-Äthoxycarbonyl-n-hexyl)-2-(3"-hydroxy-n-octyl)-4-methyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion ("Verbindung 21") hemmt die durch Collagen induzierte Aggregation von Blutplättchen in einem blutplättchenreichen Plasma beim Menschen.

sfoifl- %c J_:

H U,

ι _t j

a ft ö 0

VU90

Claims (26)

1. Patentansprüche.

   ,Ή*, ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis

   R^ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkyl- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   R, eine Hydroxylgruppe oder eine geschlitzte Hydroxylgruppe darstellt,

   R^ für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Koh-" lenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder für einen 3-8 Kohlenstoff atome im Ring enthaltenden C.ycloalkyl-alkyl-, Phenyl-alkyl- oder Naphthyl-alkyl-Rest, die jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome -aufweisen, steht, wobei die jeweiligen Phenyl- oder Naphthylreste durch mindestens ein Halogenatom, eine

   - 73 -

   Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Phenylalkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert sein können, oder

   -R« und R. gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden können, und

   Rc ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlen-" ■' stoff atomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlen- . stoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen

   _t r

   Phenyl-cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im ,' Cycloalkylrest ist, wobei die jeweiligen Phenylreste durch mindestens ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- _t

   oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,

   und deren Salze.
2. 2. Derivate der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1,

   dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) ^,

   :h den Wert 1 bis 5 hat, iY die Äthylen- oder Äthenylengruppe bedeutet,

   R₁ ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,

   R₂ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   §01826/0673

   - 74 -

   R, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe

   darstellt, für/

   R^/ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder für einen 5 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthaltenden Cycloalkyl-alkyl-, Phenylalkyl- oder Naphthyl-aLkylrest, die jeweils im Alkylrest 1 bis 6 Kohlens toi fat ome aufweisen, steht, wobei die jeweiligen Phenyl- oder Naphthylreste durch mindestens ein Halogenatom, eine , Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder . Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und

   .Rc ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest oder ein Phenyl-alkylrest 'mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist,

   und deren Salze.
3. 3.' 'Derivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, lass η in der allgemeinen Formel (I) den Wert 2, 3 oder 4 hat.
4. 4. .Derivate nach den Ansprüchen 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) R«i ein Wasserstoff-.^₁ atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
5. 5- 'Derivate nach den Ansprüchen 2_? 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) R^ ^eia Wasserstoff atom oder die Methyl- oder Äthylgruppe ist.

   009826/0673 '

   • ·» nt

   • O I

   • *· · 0 rl * »
6. 6. Derivate nach mindestens einem der Ansprüche ·2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (i) R, eine Hydroxylgruppe ist.

   vJ
7. 7. Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 6, j '■ . dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) ]

   R^ ein Alkylrest mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen ist. )
8. 8. Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 7» dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) Rc ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
9. 9. Derivate der allgemeinen Formel (II) nach Anspruch 1

   in der

   Y, R^ und Rc die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

   ri den Wert 2, 3 oder 4 hat,

   Rp ei-ⁿ Wasserstoff atom oder die Methyl-, Äthyloder Phenylgruppe ist,

   RV ein Wasserstoff a torn oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, -

   und deren Salze.

   809826/0673

   • · · ι

   • · · t
10. 10. Derivate nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) Rc ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe

    ;< oder einen Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen j ini Alkylrest ist.
11. 11. Derivate nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass in - der allgemeinen Formel (II) Rc ein Alkylrest mit 1 bis

    6 Kohlenstoffatomen ist,
12. 12. Derivate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass in . der allgemeinen Formel (II) Rc die Methylgruppe ist.
13. <53· Derivate nach den Ansprüchen 10, 11 oder 12, dadurch ge- * kennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) n· den Wert 3 hat.
14. 14. Derivate nach Anspruch 13_f dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) R ₂ @ⁱⁿ Wasserstoffatom oder die Methylgruppe ist.
15. 15· Derivate nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) R α die n-Pentyl-, n-Hexyl- oder die n-Heptylgruppe ist.
16. 16. Derivate nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) R¹^ der Rest -CH(CH₃)R¹ ₆ ist, wobei Rg die η-Butyl-, n-Pentyl- oder die n-Hexylgruppe ist.

    809826/0673
17. 17. Derivate der allgemeinen Formel (VI) nach Anspruch 1,

    Hxi der die Variablen die in Anspruch 9 angegebenen Bedeu-

    ' 4

    tungen besitzen mit der Massgabe, dass R α ein Rest der

    gallgemeinen Formel (VII)

    ?ist, in der T eine Bindung oder ein Alkylenrest mit 1 bis i6,Kohlenstoffatomen ist, der geradkettig oder durch eine ;pder zwei Methylgruppen am gleichen Kohlenstoffatom oder fißii verschiedenen Kohlenstoffatomen verzweigt ist, und r den Wert 0 bis 3 hat.
18. 18. !Derivate nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass iin der allgemeinen Formel (VI) R,- ein Wasserstoff atom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder ein Phenyl-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ist. .
19. 19. Derivate nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VI) Rc ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

    80082 6/0673 .
20. 20. Derivate nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VI) Rc die Methylgruppe ist.
21. 21. . Derivate nach den Ansprüchen 18, 19 oder 20, dadurch ge

    kennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VI) • η den Wert 3 hat.
22. 22. Derivate nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VI) R ρ ein Wasserstoff atom oder die Methylgruppe ist.
23. 23. ' Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 18 bis 22,

    dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (VI) r den Wert 1 hat.

    I I I
24. 24. 1_r(6^f-Methoxycarbonyl-n-hexyl)-2-/"3"-hydroxy-3"-Ci
    methyl-n-pentyl)-n-butyl7-4-methyl-1,2,A-triazolidin-3,5-dion.

    \
25. 25. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,2,4—Triazolidin-3»5-dions der allgemeinen Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass man

    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)

    (IX)

    80-9826/0673

    ι a

    in der Rp* R*, R^. und R^ die bei der allgemeinen Formel(I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)

    Z-CH₂-^(CH₂)_nC0₂R₁ · (X)

    in der Z ein leicht abspaltbarer Rest ist und Y, η und R₁ die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt oder

    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Xl) O

    in der Y, n, R^, R^ und R- die bei der allgemeinen For- - J^

    mel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Reduk- ε

    tionsmittel unter Bildung einer entsprechenden Verbindung " | "

    der allgemeinen Formel (I), in der Rp ein ¥asserstoffatoin | ^v

    ist und R, die Hydroxylgruppe bedeutet, oder mit einer I

    C^_λ-Alkyl- oder Phenyl-Grignard-Verbindung oder mit einem _£

    - oder Phenyl-metallorganischem Komplex unter ^

    Bildung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen § <

    Formel (I) * in der R₂ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- |

    atomen oder ein Phenylrest ist und R, die Hydroxygruppe '^:

    bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die ^£ Hydroxygruppe des Restes R, schützt, oder

    §00^26/0673

    (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel(XV)

    (XV)

    in der Y, n, R₁ und R= die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der ν allgemeinem Föraeliis (XVI) .-

    (XVI)

    in der D ein leicht abspaltbarer Rest ist und R₂, Ft* und / . R^ die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen' Bedeutungen besitzen, umsetzt.
26. 26.-^: "Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an ,einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis 24 und pharmäkologisch iyerträglichen Trägermaterialien, Verdünnungsmitteln iind/öder Excipientien.

    β 0-9 826/0573