AT281780B - Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten alkandiolen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten Alkandiolen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten Alkandiolen, insbesondere von substituierten   1, 1, 1-Trichlor-2, 3-dihydroxyalkanen.   



   Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel 
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 in der R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R, Niedrigalkyl bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. 



   Sie zeigen einschläfernde Wirkung bei Warmblütern und sind daher als   Sedativa und Schlafmit-   tel brauchbar. Sie sind ebenfalls mitmuskelrelaxierenden Eigenschaften ausgestattet und daher zur Unterbrechung von Muskelspannungszuständen geeignet. 



   Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin   R   Wasserstoff   oder Methyl und R Me-   thyl bedeutet. 



   Die hier verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" definiert eine aliphatische, gesättigte gerade 
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Die substituierten   1, 1, l-Trichlor-2, 3-dihydroxyalkane   der Formel Iwerden durchReduktioneiner Verbindung der Formel 
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 in der Ac eine Acetylgruppe darstellt und   R, und R,   die oben angegebenen Bedeutungenbesitzen, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. 



   Die Reduktion wird erfolgreich mit 0, 6 bis 1, 2 Mol-Äquivalenten Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther bei Raumtemperatur durchgeführt. Unter diesen Bedingungen wird im gleichen Verfah- 

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 rensschritt sowohl die Carbonylgruppe reduziert als auch die Acetylgruppe eliminiert. Das Produkt wird auf übliche Weise aus der Reduktionsmischung isoliert und durch Destillation, Sublimation oder Kristallisation, oder durch eine Kombination dieser Arbeitstechniken gereinigt. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden aus Verbindungen der Formel 
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 in der   R,   und   R   die oben genannten Bedeutungen besitzen, durch deren Umsetzung mit Quecksilber-II-acetat in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Chloroform, unter anschliessender Chlorierung des entstandenen quecksilberenthaltenden   Komplexes, der gewünschtenfalls isoliert werden   kann, in einem chlorierten Niedrigalkan, wie Chloroform, hergestellt. Es ist offensichtlich vorteilhaft, beide Reaktionsschritte in dem gleichen Lösungsmittel durchzuführen und   aufdieIsolierung   des intermediär entstehenden quecksilberhaltigen Komplexes zu verzichten. 



   Verbindungen der Formel I besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, wenn R,   und R von-   
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 form. 



   Diese diastereoisomeren Racemate besitzen unterschiedliche physikalische Eigenschaften und können demgemäss durch physikalische Massnahmen wie fraktionierte Destillation und fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Die optische Aufspaltung der einzelnen Racemate kann nach bekann- 
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   Die folgenden Beispiele erläutern das Herstellungsverfahren dererfindungsgemässen Verbindungen, ohne es jedoch zu beschränken,. Die   Temperaturemmd   in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel1 :dl-Threo-1,1,1-trichlor-2,3-dihydroxybutan. 



   A) Zu einer Suspension von   1,   5 Mol Quecksilber-n-acetat in   1, 51 Methanol   wurden 0, 5 Mol 3-Butin-2-ol gegeben. Auf die Zugabe des Alkohols entwickelte sich   Wärme und der gebildete Kom-   plex fiel aus. Der Komplex wurde-durch Filtration abgetrennt und in Chloroform suspendiert. In die Suspension wurde Chlor eingeleitet, bis das Chloroform aufhörte, am   Rückfluss   zu kochen. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend filtriert, um das gebildete Salz zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 2n-Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einer gelben Flüssigkeit eingedampft. Die Destillation ergab 1,1,1-Trichlor-3-acetoxybutan-2-on,
Sdp. : 980/8 Torr. 



   Zu einer Aufschlämmung von 0, 6 Mol   Lithiumaluminiumhydrid in Äther fügte man   bei Raumtemperatur tropfenweise 0, 05 Mol des oben beschriebenen Ketons. Nach   20 min langem Rühren   wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester zerstört und die Reaktionsmischung in eine eiskalte Lösung verdünnter Säure gegossen und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man   7,     3 g   einer dunklen Flüssigkeit erhielt. Destillation bei 110 bis   z   5 mm Hg ergab eine farblose Flüssigkeit, die beim Stehen kristallisierte. Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff ergab ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 44 bis 720.

   Mehrmalige Umkristallisation aus Chloroform führte zu einem reinen Produkt,
Fp. = 62 bis   630.   



   B) Alternativ kann   dl-Threo-1, l, l-trichlor-2, 3-dihydroxybutan   wie folgt hergestellt werden :
Zu 43, 5 g Lithiumaluminiumhydrid, suspendiert in   2,5 l Äther,   werden unter heftigem Rühren 296, 85 g (1,27 Mol) 1,1,1-Trichlor-3-acetoxybutan-2-on, gelöst in 400 ml wasserfreiem Äther, hinzugefügt. Die Zugabe wurde so kontrolliert, dass der Ätherunter mässigen Rückfluss gehalten wurde. Die Zugabezeit betrug 80 min. Die Reaktionsmischung wurde dann weitere 24 h lang am Rückfluss gekocht. Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wie unter A) beschrieben, ergab das rohe Diol, welches durch Destillation gereinigt wurde, die Fraktion mit dem Sdp.:72,5 /1,4 Torr wurde auf- 

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 gefangen.

   Deren fraktionierte Kristallisation aus Chloroform bei -25  ergab Kristalle, Fp. = zirka 53 bis 60 , die durch fraktionierte Sublimation die reine Verbindung mit dem
Fp. = 59 bis 600 ergaben. 



   Beispiel2 :dl-Erythro-1,1,1-trichlor-2,3-dihydroxybutan. 



   Das rohe Diol, hergestellt nach Beispiel 1 B) wurde im Vakuum fraktioniert destilliert. Man sam- 
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 lisation aus Methylenchlorid erhielt man aus diesem Material farblose Kristalle, Fp. = 82 bis 84 . 



  Durch fraktionierte Sublimation wurde es weiter gereinigt und ergab reines   dl-Erythm-lL, 1-tri-   chlor-2, 3-dihydroxybutan,
Fp. = 85, 5 bis 870. 



   Beispiel3 :1,1,1-Trichlor-3-methyl-2,3-dihyroxybutan. a) Zu einer Suspension von 286, 3 g Quecksilber-II-acetat in 900 ml   Chloroform gab man 33', ss4g     2-Methyl-3-butin-2-ol.   Nach Istündigem Rühren wurde das Chloroform unter reduziertem Druck abdestilliert, man erhielt einen grauen festen Rückstand. Dieser Rückstand wurde in 1050 ml Chloroform suspendiert und Chlor wurde so lange in die Reaktionsmischung eingeleitet bis sie aufhörte, am Rückfluss zu kochen. Das gebildete Salz wurde abfiltriert und die   Chloroformschichtwurdemit   2nSalzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Natriumthiosulfatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen.

   Die Chloroformphase wurde anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 1,1,1-Trichlor-3-acetoxy-3-methylbutan-2-on als leicht gelbe Flüssigkeit erhielt, die roh zur Reduktion verwendet wurde. b) Zu   9,   0 g 1,1,1-Trichlor-3-acetoxy-3-methylbutan-2-on, gelöst in 200 ml wasserfreim Äther. wurde unter Eisbadkühlung Lithiumaluminiumhydrid in 20% igem Überschuss hinzugefügt. Die entstandene Mischung wurde-weitere 40 h lang gerührt. Anschliessend wurde der Lithiumaluminiumhydrid- Überschuss durch Zugabe von verdünnter Salzsäure zerstört. Die Ätherphase wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde 2mal mit Äther extrahiert und die   vereinigtenÄtherphasenwurdenüberwas'-   serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.

   Der leicht gelbe Rückstand wurde 
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 gab das Produkt,
Fp. = 58 bis   59 C.   



   Beispiel4 :1,1,1-Trichlor-3-acetoxybutan-2-on, a) Zu einer Suspension von 243 g (0, 762 Mol) Quecksilber-lI-acetat   in 850jml Chloroform wur-   den in einem Zeitraum von 15 min unter heftigem Rühren 25 g (0, 25 Mol)   l-Hexin-3-olgelost   in 50 ml Chloroform, gegeben. Anschliessend wurde Chlorgas während 2 h und 20 min in die gerührte Suspension eingeleitet. Nach 10 min begann das Lösungsmittel am Rückfluss zu kochen und die gesamte Festsubstanz löste sich. Bei weiterem Einleiten von Chlorgas bildete sich ein schwerer Nie- 
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 (3mal 150 ml) und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockneeingeengt, wobei man das Rohprodukt erhielt, welches mehrmals destilliert wurde und reines 1, 1, 1-Trichlor-   - 3-acetoxyhexan-2-on,   
Sdp. =   48, 50/0, 035   Torr ergab. 



    1, 1, l-Trichlor-2, 3-dihydroxyhexan.    b) Zu 15, 0 g (0, 0575 Mol) 1,1,1-Trichlor-3-acetoxy-3-methylbutan-2-on, gelst in 100 ml Äther,wurden langsam 1, 45 g (0, 0384 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben.   Die Zugabe, die 20 minin   Anspruch nahm, wurde so kontrolliert, dass der Äther mässig am Rückfluss kochte. Nach beendeter Zugabe des Reduktionsmittels schied sich eine gummiartige Masse ab, die nachder üblichen Aufarbeitung das rohe Diol ergab. Dieses wurde destilliert, die Fraktion mit dem Siedepunkt 94 bis 1050/0, 5 bis 0, 6 Torr wurde aufgefangen und mehrmals aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man das Produkt mit dem
Fp. = 75 bis   77, 50   erhielt. 



   Wie früher bereits erwähnt, besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften. Für die folgenden unter Formel I fallenden Verbindungen wurde eine hypnotische Aktivität von   mehrstündiger   Dauer gezeigt : 

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A)   dl-Threo-l, 1, l-trichlor-2, 3-dihydroxybutan   (nach Beispiel   1)  
B)   dl-Erythro-l, 1, 1-trichlor-2, 3-dihydroxybutan   (nach Beispiel 2). 



   Die Verbindungen wurden in Wasser gelöst und in verschiedenen Dosierungen entweder intraperitoneal (i. p.) oder oral (p. o.) männlichen Mäusen verabreicht, 10 pro Versuchsgruppe. 



   In der Tabelle ist die nach Standardverfahren bestimmte, mittlere effektive Dosierung   (ED")   angegeben, bei der die Hälfte der Versuchstiere etwa 2 h. lang schlief. Untersuchung der akuten Toxizität der Verbindungen an Mäusen ergab die Werte, die in der    mit "LD 50" überschriebenen Spal-   te angegeben sind. 



   Tabelle
Hypnotische Wirkung. bei Mäusen 
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<tb> 
<tb> EDSO <SEP> IDSO <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> Art <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 280 <SEP> - <SEP> 
<tb> p. <SEP> o. <SEP> 310 <SEP> > <SEP> 1180 <SEP> 
<tb> B <SEP> lu. <SEP> 250 <SEP> 
<tb> p. <SEP> o. <SEP> 450 <SEP> > <SEP> 1180 <SEP> 
<tb> 
 
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beeinflussen nicht den Stoffwechsel des Alkohols und gestatten folglich eine raschere Erholung von dessen Wirkungen, als es mit bekannten Hypnotika, insbesondere Chloralhydrat möglich ist. Auch potenzieren die vorliegenden Verbindungen nicht die Wirkung des Alkohols, ein bekannter und unerwünschter Nebeneffekt bekannter Hypnotika. 



   Die biologischen Charakteristika der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen indizieren ihre
Brauchbarkeit für die Behandlung verschiedener Störungen, wie   Schlaflosigket,   Spannung, Reizbar- keit, Muskelschmerz u. dgl. 



   Obgleich die Verbindungen der oben genannten Formel I auf irgend einem der üblichen Wege verabreicht werden können,   z. B.   oxal, parenteral, rektal od. dgl. ; werden sie bevorzugt oral ver- abreicht. 



   Für eine derartige Verabreichung ist die Verwendung eines   pharmazeutischen Trägers in der   For- mulierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung höchst erwünscht. Solche Zusammensetzungen enthalten einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung der Formel I und werden wie oben beschrieben ind Formen von Dosierungseinheiten, die für die innere Anwendung angenehm sind, verabreicht. 



   Zu derartigen Zusammensetzungen gehören beispielsweise Tabletten, Kapseln, Puder, Lösungen,
Suspensionen, Retardformen   u. dgl.   



   Zur Herstellung von Dosierungseinheiten zur peroralen Anwendung können die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung enthaltenden Zusammensetzungen   z. B. mit festen pharmazeutisch ver-   träglichen pulverförmigen Trägern wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin vereinigt sein, auch Laminariapulver oder Pulver von Zitrus- mark, Cellulosederivate oder Gelatin, auch Gleitmittel wie Magnesium- oder Calciumstearat oder
Polyäthylenglykole (Carbowachse) geeigneter   Molekulargewichte können zugefügt werden, um   Tabletten oder unter Druck überzogene Tabletten zu bilden. 



   Letztere werden   z. B.   mit konzentrierten Zuckerlösungen überzogen, die z. B. Gummiarabicum,
Talk und/oder Titandioxyd enthalten können oder sie sind mit einem Lack überzogen, der in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder in einem organischen Lösungsmittelgemisch gelöst ist. 



  Diesen   Überzügen   können Farbstoffe zugesetzt werden,   z. B.   um zwischen verschiedenen Gehalten an aktiver Substanz zu unterscheiden. 



   Harte Gelatinkapseln enthalten z. B. Granulate der eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung enthaltende Zusammensetzung mit festen pulverförmigen   Trägem,   wie z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit und weiterhin Stärken wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin. Cellulosederi- vate oder Gelatin, als auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure. 



   Suppositorien, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung enthalten, werden nach dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung solcher   Doseneinheitsformenerhalten. Eineerfindungs-   gemäss erhältliche Verbindung wird in einem Träger wie Kakaobutter   dispergiert.   und die Suppositor rien werden auf übliche Weise geformt. 

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   Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Dosiseinheitsformen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen. 



   Beispiel I : Kapsel. 
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<tb> 
<tb> 



  Bestandteile <SEP> Menge
<tb> Threo-1, <SEP> 1, <SEP> 1-trichlor-2, <SEP> 3-dihydroxybutan <SEP> 300 <SEP> g <SEP> 
<tb> Maisstärke <SEP> 200 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 
Die genannten Bestandteile werden sorgfältig gemischt, aus der Mischung werden   1000 zweite-   lige Nr. l Gelatinesteckkapseln hergestellt, von denen jede 300 mg Wirkstoff enthält. 



   Beispiel II : Tabletten. 
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<tb> 
<tb> 



  Bestandteile <SEP> Menge
<tb> Threo-l, <SEP> 1, <SEP> l-trichlor-2, <SEP> 3-dihydroxybutan <SEP> 250 <SEP> g
<tb> Maisstärke <SEP> 130 <SEP> g <SEP> 
<tb> Lactose <SEP> 160 <SEP> g <SEP> 
<tb> kolloidales <SEP> Siliciumdioxyd <SEP> 4 <SEP> g <SEP> 
<tb> Gelatin <SEP> 5 <SEP> g <SEP> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 
Die genannten Bestandteile werden sorgfältig gemischt und die Mischung wird in Tabletten gepresst, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, jede Tablette enthält 250 mg Wirkstoff. Die Tabletten können eingekerbt sein, damit man einen Teil der Dosis verabreichen kann. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten Alkandiolen der Formel 
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 in der R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl und   Rg   Niedrigalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel. 
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 in der   Ae   die Acetylgruppe bedeutet und   R2   und R, die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel reduziert wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung l, l, 1-Trichlor-3-Acetoxybutan-2-on eingesetzt und das erhaltene Diol gewünschtenfalls in die di- <Desc/Clms Page number 6> astereoisomeren Formen, nämlich das dl-Threo-und das d,1-Erythro-1,1,1-trichlor-2, 3-dihydroxybutan, aufgetrennt wird.