DE2607570A1

DE2607570A1 - Triazolobenzocycloalkylthiadiazin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2607570A1
Application number: DE19762607570
Authority: DE
Inventors: William Lind Albrecht; Francis William Sweet
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1975-04-28
Filing date: 1976-02-25
Publication date: 1976-11-11
Also published as: ZA76621B; IL49102A0; FR2309229A1; DK45876A; PH11476A; DK140502B; BE839035A; SE7601209L; ES444925A1; DK140502C; NL7601321A; NO760329L; IE42419L; JPS51127100A; CH619237A5; CA1049011A; US3954983A; FR2309229B1; GB1492163A; IL49102A

Description

Richardson-Merell, Inc. Wilton, Conn., V.St.A.

Triazolöbenzocycloalkylthiadiazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Triazolobenzocycloalky!thiadiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate. Insbesondere

die
betrifft/vorliegende Erfindung neue Triazolobenzocyclo-

alkylthiadiazine der allgemeinen Formel

(I)

609846/0982

worin FL, Rp und R, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen oder einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, A eine Sigmabindung oder einen Methylenrest und R,- einen niederen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeuten,und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben.

Im allgemeinen werden die Triazolobenzocycloalkylthiadiasin-Derivate, die hierin beschrieben werden, durch Umsetzen eines 2-Halogenbenzocycloalkan-l-ons in Lösung mit einem 4-Amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiol hergestellt. Die Umsetzung kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

R:

(I)

In der vorstehend aufgeführten Reaktionsfolge besitzen die Symbole R^, R₂, R,, R^, Rj- und A die vorstehend angegebene Bedeutung und bedeutet X ein Halogenatom, wie ein Chloratom, \

609846/0982

ein Bromat-om oder ein Jodatom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich als pharmazeutische Mittel. Zur Erzielung eines Effektes als Antidepressantien wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I an ein

Lebewesen, das behandelt werden soll, verabreicht.

Schwankungen in der Stimmung, entweder in Richtung auf Erregung, Begeisterung und Euphorie, oder umgekehrt in Richtung auf Unglücklichsein, übelsein und Depression treten bei normalen Individuen gewöhnlich auf. Normale Änderungen in Aufwärtsrichtungen sind selten von einem derartigen Ausmaß, um medizinische Aufmerksamkeit zu erfordern. Jedoch können Schwankungen in depressive Richtung von einer Häufigkeit oder einem Ausmaß sein, daß sie medizinische Aufmerksamkeit erfordern.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv Reserpin-extrapyramidale Muskelträgheiten mäßigen. Daher sind sie' als Zentralnervensystem-Stimulantien, als Stimmungselevatoren und psychische Energie verleihende Mittel bei der Behandlung von depressiven psychischen Gesundheitszuständen nützlich.

Ähnlicherweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Katalepsie und Parkinson-ähnlichen Effekten, resultierend aus der Verabreichung von bestimmten Neuroleptika, nützlich.

Der nächstliegende Stand der Technik offenbart eine Reihe von 5-Alkyl-M-amino-s-triazol-3^r-thioleri von denen angegeben wird,· daß sie anaigetisehe und entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen /George et al., J.Med. Chem. 14, 335 (19711?·

609848/0982

_ Z₁ -

In dieser Literaturstelle sind *ί Verbindungen, die einen Triazolothiadiazin-Kern enthalten,/ Diese Verbindungen besitzen jedoch nicht den zusätzlichen Benzocycloalkylteil des Kerns, der für die erfindungsgemäßen Verbindungen notwendig ist. Darüberhinaus besitzen die bekannten Verbindungen pharmakologische Eigenschaften, die von den Eigenschaften, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben werden, völlig verschieden sind.

Wie aus der allgemeinen Formel I ersichtlich ist, umfassen die erfindungs gemäßen Verbindungen zwei nahe verwandte Gruppen von Verbindungen, welche sich lediglich in der Größe des Cycloalkylteils des Kerns unterscheiden. So kann der Cycloalkylring entweder ein 5~ oder ein 6-gliedriger Ring, wie durch das Symbol A, welches entweder, eine Sigmabindung oder den Methylenrest darstellen kann, angezeigt ist, sein.

Wenn A eine Sigmabindung ist, liegt ein 5-gÜedriger Cycloalkylrest vor. Der Ausdruck "Sigmabindung" bezieht sich auf eine gewöhnliche Einfachbindung zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen, resultierend aus der Überlappung ihrer entsprechenden Orbitale. Wenn das Symbol A eine Sigmabindung darstellt, wird eine bevorzugte Unterklasse der Triazolobenzocycloalkylthiadiazin-Derivate, wie sie durch die folgende allgemeine Formel

R₁

■(iv)

609846/0982

dargestellt werden, beschrieben.

Der im Ringsystem vorhandene Phenyl-Cyclopentan-Rest wird als 10j10a-Dihydroindeno-Rest bezeichnet, und das gesamte Ringsystem wird als ein 10,10a-Dihydroindeno/l,2-e_7-striazolo/3,¹l-b_7Z.l,3,¹i7thiadiazin-Kern bezeichnet.

Alternativ wird, wenn der Rest A einen Methylenrest darstellt, ein 6-gliedriger Cycloalkyl-Rest bezeichnet. So wird, wenn A ein Methylenrest ist, eine zweite bevorzugte Unterklasse von Triazolobenzocycloalkylthiadiazin-Derivaten der allgemeinen Formel

(V)

beschrieben. Der im Ringsystem vorliegende Phenyl-Cyclohexan-Teil wird als ein ll,lla-Dihydro-10H-naphtho-Rest bezeichnet, und der vollständige Ringkern wird als ein 11, lla-Dihydro-10H-naphthon ,2-e7-s-t riazolo/3 _a ^-b_7 CX , 3, ¹U-thiadiazin-Kern definiert.

Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Triazolobenzocycloalkylthiadiazin-Derivate in sowohl dem Triazolrest als auch dem lOjlOa-Dihydroindeno- oder !!,lla-Dihydro-lOH-naphtho-Resten des Ringkerns substituiert oder nicht-substituiert

609848/0982

sein. So können beide Gruppen von Verbindungen in dem benzoiden Teil des Triazolobenzocycloalkylthiadiazin-Kerns, wie durch die Symbole FL, R_? und FU angezeigt wird, substituiert sein. Bedeuten die Symbole R₁, Rp und R_ .ieweils ein Wasserstoffatom, so ist, wie in der vorstehend angegebenen Formel I angezeigt wird, der Benzolring natürlich in der 7-, 8- und 9-Stellung unsubstituiert. Alternativ kann der benzoide Ring, wie durch die Bedeutung der Reste R.,, R_? und R_ als niederen Alkylrest oder niederen Alkoxyrest dargestellt, entweder mono-, di- oder trisubstituiert sein. Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bezieht sich auf eine einwertige aliphatische Kohlenstoffseitenkette, umfassend Reste, wie den Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, Isobutylrest oder tert.-Butylrest. Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bezieht sich auf die entsprechenden niederen Alkyläther-Derivate derselben.

Wie aus der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I ersichtlich ist, kann die ΙΟ-Stellung des Cyclopentan- oder Cyclohexanrings ebenfalls substituiert oder nichtsubstituiert sein. Außer der Substitution durch Wasserstoff ist die Substitution auf die gleichen vorstehend definierten niederen Alkylreste beschränkt.

Schließlich kann der Triazolring unsubstituiert verbleiben oder kann in der 3-Stellung mit einer Vielzahl von Substituenten, wie durch das Symbol R,- angezeigt ist,

mono-substituiert sein. So kann der Rest R,. einen Alkylol

rest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeuten. Zusätzlich zu den spezifischen vorstehend definierten niederen Alkylresten, umfaßt dieser Rest Reste wie den Amylrest, Hexylrest, Heptylrest, Octylrest, Nonylrest, Decylrest, Undecylrest, Dodecylrest, Tridecylrest, Tetradecylrest und Penta-

809848/0982

decylrest. Weiterhin können die verschiedenen verzweigtkettigen und Stellungsisomeren umfaßt werden, so lange wie der Alkylrest einwertig ist und nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome enthält. Der Rest Rr- kann ebenfalls einen

einwertigen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Beispiele für solche Reste sind der Cyclopropylrest, Cyclobutylrest, Cyclopentylrest und Cyclohexylrest. Einwertige Alkyläther können ebenfalls durch das Symbol Rj. dargestellt werden. Diese Äther, die aliphatischer Natur sind und deren kombinierter Kohlenstoffgehalt im Bereich von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen liegt, umfassen z.B. Methoxymethyl-, Methoxyisopropyl-, Methoxyheptyl-, Äthoxyäthyl-, Äthoxyhexyl-, Propoxypropyl-, Propoxyisobutyl-, Isobutoxymethyl-, Amyloxymethyl-, Hexyloxyäthyl- und Isoheptyloxymethylrestß. Die bevorzugten Substituenten in 3-Stellung des Triazolkerns sind niedere Alkylreste mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, wie sie vorstehend beschrieben wurden.

Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" bezieht sich auf irgenwelche nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säureadditionssalze der durch die allgemeine Formel I dargestellten Verbindungen. Beispiele für anorganische Säuren, welche geeignete Salze bilden, umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und saure Metallsalze^wie Natrxummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, welche geeignete Salze bilden, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Solche Säuren sind z.B. Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren

609846/0982

wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Aufgrund der Tatsache, daß die Triazolobenzocyeloalkylthiadiazine relativ schwache organische Basen sind, werden die durch Addition von starken anorganischen Mineralsäuren gebildeten Salze leichter isoliert und stellen die bevorzugten erfindungsgemäßen Salze dar. Zusätzlich zur Salzbildung können die freien Basen der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in hydratisierter oder in im wesentlichen wasserfreier Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen kristalline Materialien, welche in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich sind und im Vergleich zu der entsprechenden freien Base im allgemeinen einen höheren Schmelzpunkt und eine erhöhte chemische Stabilität aufweisen..

Beispiele für spezifische Verbindungen, welche von der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I umfaßt werden, sind

10, lOa-Dihydro-3,7-dimethy 1-indeno/i, 2-e7-s-t riazoloö, *i-b7 /JL»3 s *L7thiadiazin,

8-Ä thy 1-10,10a-dihydro-3-propyl-indeno£l,2-e_7-s-triazolo- £3, k-hJCl ,3, ä7thiadiazin,

lOjlOa-Dihydro^-methyl-g-propyl-indenoZ.l.^-eJ-s-triazolo-0,4-b_7n, 3, ä7thiadiazin,

10,10a-Dihydro-3,10-dipropyl-indenOiil_s2-e7-s-triazoloZ3,ⁱi-b_-7 Ci j 3, ^thiadiazin,

3-t.-Butyl-10, lOa-dihydro-7 j 8-dimethyl-indenoZ.l, 2-eJ7-st riazoloZ3,4-b7 £1,3, *l7thiadiazin,
7,8,9 -Triäthy 1-10,10a-dihy dro-3-isopropyl-indenoZ.l, 2-eJ-s-

10, lOa-Dihydro-7,8-dimethoxy-3-methyl-indenoZl, 2-e_7-st riazolo£3 _s ^-b_7Z.TL, 3, Ü7thiadiazin,

3-Butyl-10-äthyl-10₃10a-dihydro-indenoü,2-e7-s-triazolc-Z.3,4-b7£l, 3,'i/thiadiazin,

609846/0982

jΙΟ-Dimethyl-10,lOa-dihydro-3-isobutyl-indeno^l,2-e7-s-

10,10a-Dihydro-3,8,10-trimethyl-indeno^i,2-e7-s-triazolo- L5^-^JCl₃ 3, ythiadiazin,

3-äthyl~ll,lla-dihydro-7-methyl-10H-naphthoZ"i_J2-e7-st riazolo£3, *!-l27Z.l_} 3, ^Ji7thiadiazin,

8-Buty1-11,1 la-dihy droT-3-raethy 1- 10H-naphthoZl, 2-e_7 -striazolo£3,4-bJZI, 3,47thiadiazin,

8,9-Diäthyl-ll,lla-dihydro-3-isobutyl-10H-naphto₁/l,2-e_7-st riazoloZ3, ^i-bj /Jl₃J), iL7thiadiazin,

8-)tthoxy-ll,lla-dihydro-3-propyl-10H-naphtho£i,2-e7-s-

3-Butyl-ll_alla-dihydro-10-propyl-10H-naphthoZ.l,2-e7-st riazoloZ3, ^-b7 [X ₃ 3, ^7thiadiazin,

T/S.lO-Triäthyl-lljlla-clihydro-S-isopropyl-lOH-naphtho-3. ₃ 2-e_7-s-t riazolo/G, k-hj CL, 3, ^thiadiazin, ll,lla-Dihydro-3,8,9,10-tetramethyI-10H-naphtho/l,2-a7- '

9,10-Diäthyl-11, lla-dihy dro- 3-propyl- lOH-naphtho/1,2-e_7-s-t riäzolojß, ^-bl G-, 3,47thiadiazin,

3-Äthyl-ll,lla-dihydro-7-methoxy-lOH-naphthoZl,2-e7-striazoloOj^-bJZ.l^i^thiadiazin und 3-Butyl-11,lla-dihydro-8,10-diisopropyl-10H-naphthoZ5,2-eJ-s-triazolo/,3 ₃ H-bJ/J., 3 ₃ £7thiadiazin.

Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Verbindungen sind entweder kommerziell verfügbar oder werden durch ein Standardverfahren oder gut bekanntes spezifisches Verfahren hergestellt. So können die ⁱi-Amino-4H-l_J2,4-triäzol-3-thiole der allgemeinen Formel III durch Umsetzen von Thiocarbohydrazid mit einer geeigneten Carbonsäure oder substituierten Carbonsäure gemäß dem folgenden Reaktionsschema

609846/0982

NH₂-NH-C-NH-NH₂ + R₅COOH ■ (Vl) . (VII)

H₂N ^Rs

worin R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Im allgemeinen wird das Thiocarbohydrazid und die Carbonsäure zusammen etwa 1 Stunde bis etwa 12 Stunden in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen im Bereich von etwa 100 bis l60°C erhitzt. Das resultierende Triazol kann anschließend unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Standardverfahren gewonnen werden.

Die 2-Halogenbenzocycloalkan-l-one der allgemeinen Formel II gehören zur Klasse der 2-Halogenbenzocyclopentan-l-one und 2-Halogenbenzojcyclohexan-l-one. Diese Verbindungen werden nachfolgend durch ihre Trivialnamen als 2-Halogen-1-indanone bzw. 2-Halogen-l-tetralone bezeichnet. Die 2-Halogen-lindanone und 2-Halogen-l-tetralone sind entweder kommerziell verfügbar oder können durch Halogenierung der entsprechenden 1-Indanone und 1-Tetralone, welche ebenfalls entweder kommerziell verfügbar sind oder bekannte Verbindungen sind, leicht hergestellt werden. Geeignete Halogenierungsmlttel umfassen Brom, Chlor, Kupfer-II-bromid und Sulfurylchlorid. Die 2-Jod-l-indanone und 2-Jod-l-tetralone werden über einen Halogenaustausch durch Behandlung der entsprechenden 2-Chlor- oder 2-Brom-l-indanone und 2-Chlor- oder 2-Brom-ltetralone mit Natrium- oder Kalium,]'odid in Acetonlösung hergestellt.

609846/0382

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden leicht durch Kondensation der verschiedenen 2-Halogenbenzocycloalkan-loneder allgemeinen Formel II mit den verschiedenen ^-AininoitH-l,2,4-triazol-3-thiolen der Formel III erhalten. Im allgemeinen wird die Kondensation durch Umsetzen der Verbindungen bei erhöhter Temperatur erzielt. In .jenen Fällen, wo entweder einer oder beide der Reaktionsteilnehmer flüssig sind, kann die Kondensation durch einfaches Vermischen und nachfolgendes Erhitzen bewirkt werden. Alternativ kann die Reaktion in einem geeigneten inerten Lösungsmittel stattfinden. Geeignete nicht-reaktive Lösungsmittel umfassen die niederen Alkanole, Chloroform, Dioxan, Diäthylather, Tetrahydrofuran, Pentan, Hexan, Heptan, Benzol und Toluol. Die bevorzugten Lösungsmittel umfassen .iene niederen Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich solcher Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol und n-'Hexanol, wobei Äthanol das Lösungsmittel der Wahl darstellt.

Die Temperatur, bei welcher die Kondensation stattfindet, variiert von etwa Raumtemperatur bis etwa 15O°C. Vorzugsweise wird die Kondensation zur Erzielung maximaler Ausbeuten bei Temperaturen von etwa 60 bis 100⁰C durchgeführt. Aus Bequemlichkeitsgründen wird die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches häufig angewandt.

Die Reaktionszeit ist teilweise eine Funktion der angewandten Temperatur und teilweise eine Funktion des Grades der auftretenden sterischen Hinderung. Zusätzlich kann die Natur der verschiedenen Substituenten am 2-Halogenbenzocycloalkan-1-on und dem Triazol die Einstellung der Reaktion notwendig ■ machen. Im allgemeinen ist .iedoch eine Reaktionszeit von etwa !Stunde bis etwa 12 Stunden zur Kondensation ausreichend. Vorzugsweise wird die Reaktion, um irgendwelche thermische Spaltung, welche auftreten kann, auf ein Minimum herabzusetzen in von etwa 1 bis 2 Stunden durchgeführt.

609846/0982

< AV

Die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen durch Konzentrieren des Re akt ions geniisches im Vakuum unter Bildung eines Öles oder eines festen Rückstandes isoliert. Dieser Rückstand kann anschließend in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid gelöst werden und durch Extraktion mit einer wässrigen alkalischen Lösung, wie einer 5- oder 10 $igen Natriumhydroxidlösung zur Entfernung von Verunreinigungen und irgendwelchen nicht-umgesetzten Ausgangs.materialien gereinigt werden,. Der verbleibende organische Extrakt kann gewaschen_; getrocknet und konzentriert werden, um das gewünschte Produkt als Rohmaterial zu erhalten. Diese Rohprodukte können nach Standardverfahren durchUmkristallisation aus üblichen Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen einschließlich Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Methylenchlorid, Hexan und Pentan weiter gereinigt werden. Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze können durch Umkristallisieren

en

der basischen Verbindung/aus einem angesäuerten Lösungsmittel, z.B. einer äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoff hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre nicht-toxischen pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Diese Verbindungen mäßigen selektiv durch Reserpin induzierte extrapyramidale Muskelträgheiten oder Katalepsie, die bei Versuchstieren hervorgerufen wurde. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antidepressantien, Antiparkinsonmittel und zur Behandlung von Katalepsie und Parkinson-ähnlichen Effekten^, resultierend aus der Verabreichung von Neuroleptika an Säugetiere, z.B. Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gerbils, Frettchen, Hunde, Katzen, Kühe und Pferde, sowie Menschen, nützlich.

Die Verabreichung von Reserpin an Mäuse, Ratten, Katzen und Hunde führt zu Bewegungsstörungen extrapyramidalen Ursprungs, weiche im allgemeinen als kataleptische Störungen

609846/0982

bezeichnet werden. Weiterhin werden Symptome erhalten, welche jenen der Parkinson'sehen Krankheit gleichen, d.h. Akinesie, Steifheit und Zitterbewegungen. Diese Reaktion ist nicht einheitlich bei Hunden und Katzen, sondern . variiert ziemlich von einem moderierten Zittern und Ataxie einerseits bis Kollapsgleichendem Schlaf andererseits, abhängig von der besonderen verabreichten Dosis. Weiterhin tritt ein peripherer Effekt auf, wie bei Mäusen und Ratten durch Paralyse des Augenlides oder Ptose und bei Katzen eine Paralyse der Nickhaut.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, Reserpininduzierte Katalepsie oder Bewegungsmangel selektiv zu linder^wird durch eine reproduzierbare Wiederherstellung der Bewegungsaktivität ohne gleichzeitige Remission der peripheren Effekte von Reserpin-Ptose bei Ratten und Mäusen demonstriert.

Für pharmazeutische Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen an Warmblüter peroral oder parenteral als Wirkstoffe in üblichen Dosierungseinheits-Gemischen verabreicht werden. Diese Gemische bestehen im wesentlichen aus einer Dosierungseinheits-Form, die den Wirkstoff und einen inerten pharmazeutischen Träger enthält . Erfindungsgemäße Dosierungseinheitsformen umfassen Tabletten, beschichtete Pillen, Kapseln, Dragees, Pastillen, Oblaten, Pulver, Elixiere klare flüssige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und parenterale Gemische, wie intramuskuläre, intravenöse oder intradermale Präparate. Die Menge des Wirkstoffes, der in solchen Dosierungsformen verabreicht wird, kann über einen weiten Bereich, abhängig von der Art der Verabreichung, der Größe und dem Gewicht des besonderen zu behandelnden Lebewesens und ob die Behandlung prophylaktischer oder therapeutischer Natur ist, variieren. Im allgemeinen enthalten Dosierungseinheitsformen von etwa 5 mg bis 2 g Wirk-

609846/0982

stoff, bei einer Verabreichung von 1 bis 4mal täglich. Eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes umfaßt etwa 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Die bei der Herstellung der pharmazeutischen Präparate verwendeten Excipienten sind jene Excipienten, welche in der pharmazeutischen Technik bekannt sind. Diese Excipienten können entweder organiseher oder anorganischer, fester oder flüssiger Natur sein. Geeignete feste Excipienten umfassen Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat und Vaseline. Geeignete flüssige Excipienten umfassen Wasser und Alkohole, wie Äthanol, Benzylalkohol und Polyäthylenglycole entweder mit oder ohne Zusatz eines geeigneten oberflächenaktiven Mittels. Im allgemeinen umfassen bevorzugte flüssige Excipienten, welche besonders für injizierbare Präparate nützlich sind, Wasser, Kochsalzlösung (saline solution), Dextrose und Glycollösungen, wie wässriges Propylenglycol oder eine wässrige Lösung von Polyäthylenglycol. Flüssige Präparate, die als sterile injizierbare Lösungen verwendet werden sollen, enthalten gewöhnlich von etwa 0,5 bis 25 Gew.-Ϊ und vorzugsweise von etwa 1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffes in Lösung.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die perorale Verabreichung, entweder in fester Dosierungsform,wie Tabletten oder Kapseln^ oder in flüssiger Porm^wie ein orales Elixier, eine Suspension eine Emulsion oder ein Sirup. Die Tabletten, die den Wirkstoff enthalten, werden mit einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel, wie Lactosejin Gegenwart eines disintegrierenden Mittels, z.B. Maisstärke, und Gleitmitteln; wie Magnesiumstearat, gemischt. Solche Tabletten können gewünscht enf alls durch bekannte Methoden mit -entmischen überzügen, z.B. durch Verwendung von Celluloseacetatphthalat,

609846/0982

versehen werden. In gleicher Weise können Gelatinekapseln, entweder Hart- oder Weichgelatinekapseln, eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit oder ohne zusätzliche Excipienten enthalten und durch übliche Methoden hergestellt werden. Weiterhin können solche Kapseln geeigneterweise etwa 25 bis 500 mg Wirkstoff enthalten. Andere, weniger bevorzugte Gemische für die orale Verabreichung umfassen wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Sirups. Gewöhnlich macht in solchen Gemischen der Wirkstoff von etwa 0,5 bis 10 Gew.-5? aus. Der pharmazeutische Träger ist gewöhnlich wässriger Natur, z.B. aromatisches Wasser, auf Zucker basierender Sirup oder ein phaözWtischer Mucilago. Für unlösliche Verbindungen können Suspendierungsmittel ebenfalls zugesetzt werden, ebenso wie Mittel zur Regulierung der Viskosität, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose, Puffer, Konservierungsmittel, Emulgierungsmittel und andere in der Technik bekannte Excipienten können ebenfalls zugesetzt werden.

Für parenterale Verabreichung, wie intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Verabreichung} liegt die Menge des Wirkstoffes im Bereich von etwa 0,05 bis 20 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 0,1 bis 10 Gew.-5? des flüssigen Gemisches. Um die Reizung an der Injektionsstelle zu eliminieren oder auf ein Minimum herabzusetzen, können solche Präparate ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel mit einer hydrophilen-lipophilen Balance (HLB) von etwa 12 bis 17 enthalten. Die Menge des oberflächenaktiven Mittels in solchen Präparaten beträgt von etwa 5 .bis 15 Gew.-%. Das oberflächenaktive Mittel kann ein einzelnes oberflächenaktives Mittel mit der vorstehend angegebenen hydrophilenlipophilen Balance oder ein Gemish von 2 oder mehreren Bestandteilen mit der gewünschten hydrophilen-lipophilen Balance sein. Beispiele für oberflächenaktive Mittel, die

609846/0982

in parenteralen Präparaten nützlich sind, sind die Klasse der Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, z.B. Sorbitanmonooleat, und die Addukte von.Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base mit hohem Molekulargewicht, die durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet werden. Die Konzentration des Wirkstoffes, der in diesen verschiedenen parenteralen Dosierungseinheitsformen enthalten ist, variiert über einen breiten Bereich und macht etwa 0,05 bis 20 &r.-% der Gesamtformulierung aus, wobei der restliche Bestandteil oder die restlichen Bestandteile aus den vorstehend genannten flüssigen pharmazeutischen Excipienten bestehen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1 M-Amino-5-äthyl-MH-l,2,fr-triazol-3-thiol

212,2 g Thiocarbohydrazid wurden zu 500 ml Propionsäure zugesetzt und etwa 90 Minuten bei seiner Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wasserfreiem Äther verdünnt. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank wurde das gewünschte 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol filtriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1*13 bis 146°C erhalten wurde.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch die in diesem Verfahren verwendete Propionsäure durch Essigsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isοvaleriansäure und Trimethylessigsäure ersetzt, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

609846/0982

ii-Amino-5-isobutyl-i|H-l,2,4-triazol-3-thiol bzw. 4-Amino-5-t-butyl-ilH-l ,2,l»-triazol-3-thiol_#

Beispiel 2

2-Brom-5 ^-dimethoxyindan-l-on

38,4 g kommerziell verfügbares 5»ß -Dimethoxyindan-1-on, enthalten in 250 ml Chloroform,und 50 ml Äthylacetat wurden zum Sieden erhitzt. Ein Gemisch aus 98,3 g Kupfer-llbromid und 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und das Gemisch wurde erhitzt, um die Eliminierung des Bromwasserstoff s aufrecht zu erhalten. Nachdem der gesamte Bromwasserstoff abgegeben war, wurde das Gemisch etwa 15 Minuten auf seine Rückflußtemperatur erhitzt und filtriert. Das Piltrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge Methylenchlorid gelöst, auf eine Aluminiumoxid-Säule gebracht und mit Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und gekühlt, wobei das gewünschte 2-Brom-5,6-dimethoxyindan-1-on erhalten wurde, das nach Waschen und Trocknen an der Luft einen Schmelzpunkt von 148 bis 149°C aufwies.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch anstelle des verwendeten 5,6-Dimethoxyindan-l-on die folgenden Verbindungen eingesetzt

Indan-1-on,
4-Methylindan-l-on,
1», 5,6-Triäthy lindan- 1-on, '
3-Butyl-5-methylindan-1-on,
5-Isopropylindan-1-on,
3-Äthyl-6-propoxyindan-l-on und

5,6-Dibutoxyindan-1-on

609846/0982

so wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

2-Brom-indan-l-on,

2-Brom- 4-methylindan-1-on,

2-BrOm-¹IjS ,6-triäthylindan-l-on,

2-Brom-3-buty1-5-methylindan-1-on, 2-Brom-5-isopropylindan-l-on_J

2-Brom-3-äthyl-6-propoxyindan-l-on bzw. 2-Brom-5,6-dibutoxyindan-l-on.

Das Erhitzen der so erhaltenen substituierten 2-Bromindan-1-one .mit einer Lösung von Natriumiodid in Aceton führte zur Bildung der entsprechenden substituierten 2-Jodindan-1-one.

Beispiel 3

2-Brom-^-methyl-1-tetralon

32,0 g kommerziell verfügbares 4-Methyl-l-tetralon, enthalten in 250 ml Chloroform_?und 50 ml Äthylacetat wurden zum Sieden erhitzt. Ein Gemisch von 98,3 g Kupfer-II-bromid und 50 ml Äthylacetat wurde zugesetzt und auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nachdem der gesamte Bromwasserstoff abgegeben war, wurde das Gemisch eine weitere Stunde bei seiner Rückflußtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde heiß filtriert. Der Rückstand wurde mit siedendem Chloroform gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge MethylenChlorid gelöst, auf eine Aluminiumoxidsäu2.e gebracht und mit Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wurde konzentriert und das gewünschte 2-Brom-4-methyl-1-tetralon wurde als dunkles öl erhalten.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch anstelle des vorstehend verwendeten 4-Methyl-l-

tetralon 609846/0982

1-Tetralon,

5-Methyl-*l-propyl-l-tetralon,
6,7-Diäthy1-1-tetralon,
¹J,5,6,7-Tetramethy 1-1-tetralon,
7-Isopropy1-1-tetralon,
6-t-Butyl-iJ-äthyl-l-tetralon und
4,7-Diäthy1-1-tetralon

verwendet, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

2-Brom-l-tetralon,

2-Brom-5-methyl-ⁱ{-propyl-i-tetralon, 2-Brom-6,7-diäthy1-1-tetralon,
2-Brom-ll, 5,6,7-tetramethy 1-1-tetralon, 2-Brom-7-isopropyl-l-tetralon,
2-Brom-6-k-butyl-4-äthy1-1-tetralon bzw. 2-Brom-*4,7-diäthy 1-1-tetralon,

Das Erhitzen der so erhaltenen substituierten 2-Brom-ltetralone mit einer Lösung von Natriumiodid in Aceton unter Rückfluß führte zur Bildung der entsprechenden substituierten 2-Jod-l-tetralone.

Beispiel H

3-Äthyl-lO, 10a-dihydroindenori ,2-e_7-s-triazolo£3 »^Xi/Cl, 3, ¹U ~ thiadiazin

31,7 g 2-Brom-l-indanon, 21,6 g *»-Amino-5-äthyl-l,2,iJ-triazol-3-thiol und 500 ml absolutes Äthanol wurden etwa 3,5 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Wenige ml methanolischer Chlorwasserstoff wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und

609846/0982

zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe 3-Äthyl-10,10a-dihydroindeno£l,2-e7-s-triazolo-O»^~b7£ij3»|j7thiadiazin wurde aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert, wobei 21,4 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 164°C erhalten wurden.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch das verwendete 2-Brom-l-indanon durch 2-Brom-5,6-dimethoxy-1-indanon ersetzt, so wurde 3-Äthyl-10,10a-dihydro-7,8-dimethoxy-indenoZl ,2-e_7-s-triazoloZ~3, ϊ-bjß., 3,47thiadiazin mit einem Schmelzpunkt von 211,5 bis 212,0 C erhalten.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet,. jedoch die verschiedenen 2-Brom-indan-l-one von Beispiel 2 eingesetzt, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

3-Äthyl-10,10a-dihydro-9-methyl-indeno£l,2-e7-s-triazolo-€3,4-b7 Cl, 3, ythiadiazin,

3,7,8,9-Tetraäthyl-10,10a-dihydroindeno#,2-e7-s-triazolo- £5 ₃ ^-b_7^, 3, ¹U thiadiazin,

10-Butyl-3-äthyl-10,10a-dihydro-8-methyl-indenoZ.l,2-e7-st riazoloZ.'iS, ΐ\-\£/1~1,3,47thiadiazin,

3-Äthyl-10,10a-dihydro-8-ispropyl-indeno£i,2-e7-s-triazolo- G»^ -bj/ϊ, 3, ^thiadiazin,

bzw.

TsS-Dibutoxy^-äthyl-lOjlOa-dihydroindenoZl^-eJ-s-triazolo G>, 4-bJZl, 3, i7thiadiazin.

609846/0982

Beispiel 5

3-Äthy1-11,lla-dihydro-10H-naphtho£l^-eZ-s-

33,8 g 2-Brom-l-tetralon, 21,6 g lJ-Amino-5-äthyl-l,2,4-triazol-3-thiol und 500 ml absolutes Äthanol wurden etwa 3j5 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, gekühlt und mit Pentan verdünnt. Das sich beim Stehen bildende feste Material wurde abfiltriert, mit Pentan gewaschen, an der Luft getrocknet und in eine verdünnte Natriumhydroxidlösung gebracht. Dieses Gemisch wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, Die organischen Extrakte wurden vereinigt, einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die wasserfreie Lösung wurde filtriert und das PiItrat wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft uncPfPentan verdünnt. Das rohe 3-Äthyl-ll,lla-dihydro-10H-naphtho/l,2-e_7-s-triazolo/3,i|-b7Zl.,3,iL7thiadiazin wurde filtriert und aus einer Benzol-Hexan-Lösung umkristallisiert, wobei ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 132°C erhalten wurde.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch anstelle des vorstehend verwendeten 2-Brom-l-tetralon

2-Brom-6-methoxy-l-tetralon,
2-Brom-4-methyl-l-tetralon und
2-Brom-5-methoxy-l-tetralon

verwendet, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten: ^j

3-Äthyl-ll,lla-dihydro-8-methoy-10H-naphtho/i,2-e_7-striazolo£3,4-b7Zl,3,*L7thiadiazin, (Schmp. 125 bis 126°C), 3-Äthyl-ll,lla-dihydro-10-methyl-10H-naphtho/i,2-e_7-striazoloÖ,^-b_7£i,3_s ²l7thiadiazin, (Schmp. 156 bis 158°C) bzw. 3-Äthyl-ll₃lla-dihydro-9-methoxy-10H-naphtho/l,2-e7-striazolo/3,1-fe7£i,3,47thiadiazin, (Schmp. 163 bis l6k°C).

609846/0982

Wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren angewandt, jedoch die verschiedenen 2-Brom-l-tetralone von Beispiel 3 eingesetzt, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

3-Äthyl-ll,lla-dihydro-9-methyl-10-propyl-10H-naphtho-Zl,2-e7-s-triazoloZ3_> ¹<-b7ri,3,¹l7thiadiazin, 3,7,8-Triäthyl-ll,lla-dihydro-10H-naphtho/"l_s2-e,7-s-triazoloa>»1-l?7Zi, 3, V thiadiazin,

3-Äthyl-ll₉lla-dihydro-7₉8_J9ίlO-tetramethyl-10H-naphtho-Zl, 2-e7~s-triazoloZ3,^-b7^.1,3, V thiadiazin, 3-Äthyl-ll,lla-dihydro-7-isopropyl-10H-naphthoZl,2-e,7-striazoloZJ,4-h? ΖΛ, 3, ^thiadiazin,

8-t-Butyl-3,10-diäthyl-ll,lla-dihydro-10H-naphthoZ"i,2-e7-striazoloZ"3,4-b_7 ZTl ,3, ^thiadiazin bzw. 3,7,10-Triäthyl-ll,lla-dihydro-10H-naphthoZl,2-e7-st ri az olo Z3,4-b7 Zl, 3, ²L? t hi adi az in.

Beispiel 6 Remission des Reserpin-induzierten Katalepsie-Verhaltens

Mäusen des Stammes Swiss Webster, die jeweils 18 bis 25 g wogen, wurde intravenös 2 mg/kg Reserpin verabreicht. 60 Minuten später wurde die Testverbindung oral verabreicht. Beobachtungen wurden 15 bis 60 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung in Hinblick auf die Bewegungsfähigkeit der Mäuse gemacht. Die orale ED™ bei Mäusen für die selektive Remission der zentral ausgelösten Bewegungsmängel für die Verbindung 3-Äthyl-10,10a-dihydroindenoZl,2-e_7-striazoloZ3,¹l-b.7Zl,3,^7thiadiazin betrug etwa 0,1 mg/kg. In dem gleichen Testsystem besitzt Apomorphin, das als bei der Behandlung von Parkinson¹scher Krankheit wirksam bekannt ist, eine EDc₀ ^von ^>6 mg/kg (P.Castargne et al.. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 2, 15^, 1971).

609846/0982

Beispiel 7 Tablette

Ein illustratives Beispiel für Tabletten und deren Herstellung ist folgendes:

Bestandteile pro Tablette

(a) 3-Äthyl-10,10a-dihydroindeno-Zl₄2-e_7-s-triazolo/3,*l-b7
<fl,3,*l7thiadiazin 150 mg

(b) Weizenstärke und granulierte

Stärkepaste (10 %, Gew./V.) 15 mg

(c) Lactose 33,5 mg

(d) Magnesiumstearat 1,5 mg

Das nach Mischen von Lactose, Stärke und granulierter Stärkepaste erhaltene Granulat wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Wirkstoff und Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten, die jeweils 200 mg wogen, gepreßt.

Beispiel 8 Kapsel

Ein illustratives Präparat für eine Hartgelatine-Kapsel besitzt die folgende Zusammensetzung und wird gemäß dem folgendem Verfahren hergestellt:

Bestandteile pro Kapsel

(a) 3-Äthyl-ll,lla-dihydro-8-methoxy-10H-

thiadiazin 200 mg

(b) Talk · 35 mg

609846/0982

Die Formulierung wurde durch Hindurchleiten der trockenen Pulver der Bestandteile (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb und gutes Vermischen derselben hergestellt. Die gemischten Pulver wurden anschließend bei einem Nettofüllgewicht von 235 mg pro Kapsel in Hartgelatinekapseln der Nr. O gefüllt.

Weichgelatine-Kapseln können in ähnlicher Art und Weise hergestellt werden. Alternativ kann der Talk weggelassen werden und der Wirkstoff kann direkt als Granulat, kugelförmige Masse (slug) oder gepreßte Tablette in die rotierende Form oder Plattenform, in welchen die Weichgelatinekapsel geformt werden soll., gefüllt werden.

Beispiel 9 Parenterale Formulierung

Ein beispielhaftes Gemisch für eine parenterale Formulierung ist die folgende Emulsion:

^'eder ml enthält Bestandteile Menge

50 mg 3-Äthyl-ll,lla-dihydro-10H-

naphtho/l,2-e_7-s-triazolo-Z^^-bjZl^j^thiadiazin 1,0 g

100 mg Polyoxyäthylensorbitan-

monooleat 2,0 g

0,00064 mg Natriumchlorid 0,128 g

Wasser zur Injektion^ q.s. 10 ml

Das parenterale Gemisch wurde durch Auflösen von 0,64 g Natriumchlorid in 100 ml Wasser zur Injektion, Mischen des Polyoxyäthylensorbitan-monooleates mit dem 3-Äthy1-11,lla-

Zusetzen einer ausreichenden Lösung von Natriumchlorid in Wasser zu dem Wirkstoff und Polyoxyäthylensorbitan-monooleat₃

609846/0982

um das Volumen auf 20 ml zu bringen, Schütteln des Gemisches und schließlich Behandeln des Gemisches 20 Minuten

ο » 2^-^m Autoklaven

bei 110 C und einem Dampfdruck von 2,08 kg/cm /hergestellt.

Das Gemisch kann entweder in einer Einzelampulle für die nachfolgende Verwendung in Mehrfachdosen oder in Gruppen von 10 und 20 Ampullen für eine Einzeldosierung verteilt werden.

Beispiel 10 Oraler Sirup

Ein Sirup, der 2 Gew.-% pro Volumen Sirup 3-Äthy1-10,10adihydro-7_s8-dimethoxy-indenoZl,2-e7-s-triazolo^,4-b7Zl,3,i7-thiadiazin enthält, wurde gemäß üblichen pharmazeutischen Techniken aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile £

(a) 3-Äthy1-10,lOa-dihydro-7»8-dimethoxy-indeno- >Q.,2-e_7-s-triazoloÖ_s ⁱi-b_2i,3,ⁱi7thiadiazin 2,1

(b) Saccharose 33,0

(c) Chloroform 0,25

(d) Natriumbenzoat 0,*J

(e) Methyl-p-hydroxybenzoat 0,02

(f) Vanillin 0,04

(g) Glycerin 1,5

auf
(h) gereinigtes Wasser/100,0 ml

609846/098?

Claims

-26- 26Ü757Ü

Patentansprüche:

1JTriazolobenzocycloalky!thiadiazine der allgemeinen Formel

worin R^, R_ und R, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis *J Kohlenstoffatomen oder einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Rj, ein Wasserst off atom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine Sigmabindung oder einen Methylenrest und R,- einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten^und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A der allgemeinen Formel eine Sigmabindung bedeutet.
3· Verbindung nach Anspruch 1, wobei A der allgemeinen Formel einen Methylenrest bedeutet.
i\. 3-Äthyl-lO,lOa-dihydroindenoZl_a2-a7-s-triazoloZ5_s/i-bJ ß- > 3, ythiadiazin.
5. 3-Äthyl-ll,lla-dihydro-8-methoxy-lOH-naphthoZi,2-e7~striazoloO ₉ 4-h7/l j 3 ,H7thiadiazin.
6. 3-Äthyl-ll,lla-dihydro-10H-naphtho^l,2-e7-s-triazolo- Cb > *f-b7£l_s 3,47thiadiazin.

609846/0982
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halogenbenzocycloalkan-1-on der allgemeinen Formel

worin R^, Rp, R,, Rj. und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom, wie ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom bedeutet, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 150 C ein bis 12 Stunden mit einem M-AmInO-¹IH-1,2, i|-triazol-3-thiol der allgemeinen Formel

H₂N

worin R,- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
8. Pharmazeutisches Präparat zur Verminderung von Depression, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8 in Form einer Dosierungseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß es 5 mg bis 2,0 g einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.

Für: Richardson-rMer^fell Inc. Wilton, Conn. JiW.St.A.

Rechtsanwalt 609846/0982