DE2333262A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 1,1a,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo eckige klammer auf a,e eckige klammer zu -cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cyclohepten-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 1,1a,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo eckige klammer auf a,e eckige klammer zu -cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cyclohepten-derivatenInfo
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Description
CIBA-GEIGY AG. CH-4002 Basel
4-8279/
Verfahren zur Herstellung von neuen l,la,6,10b-Tetrahydrol,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropaic]cyclohepten-derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,la,6,1Ob-Tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropa
[clcyclohepten-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung,
therapeutische Präparate, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Anwendung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen
der allgemeinen Formel I,
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in welcher
R. Wasserstoff oder die Hydroxygruppe,
R» und Ro Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R, und Rc Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl,
Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, die gegebenenfalls
verestert sein können, und
A- die direkte Bindung, einen Alkylenrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder zusammen mit / 2
den l-Methyl-4-piperidylrest bedeuten.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen
und organischen Säuren.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R_ und R„ als Alkylgruppen rait I bis 3 Kohlenstoffatomen
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beispielsweise Aethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen, vorzugsweise
aber Methylgruppen.
Halogenatome als Substituenten R, und Rc sind
Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Als Alkoxygruppen R# und Rr
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen werden die Aethoxy-, Propoxy-, Isopropyloxy- und vorzugsweise die Methoxygruppe genannt.
Veresterte Hydroxygruppen R, und R1- sind z.B.
solche, die mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis Kohlenstoffatomen verestert sind; insbesondere sind zu nennen
die Essigsäure, Propionsäure, η-Buttersäure, n-Hexancarbonsäure,
n-Heptancarbonsäure, n-Decancarbonsäure, Palmitinsäure, Oelsäure und Stearinsäure. Als weitere Carbonsäuren kommen
solche in Betracht, die sich von Phenylcarbonsäuren, gegebenenfalls solchen mit einer oder mehreren Alkoxy-Substituenten
ableiten, wie z.B. die Benzoesäure, die p-Aethoxybenzoesäure
sowie insbesondere die 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure.
Als Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet Ä den Methylen-, Aethylen-, Propylen- sowie den
Trimethylenrest.
Von den Substituenten befindet sich R1- insbesondere
in 3- oder 4-Stellung und bedeutet neben Wasserstoff auch Fluor, Brom, die Tr i fluorine thy lgruppe, eine Alkylgruppe,
eine Alkoxy-, Hydroxy- oder eine veresterte Hydroxygruppe,
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vor allem aber Chlor. Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die, in welcher sowohl R, als
auch Rr für Wasserstoff stehen; eine weitere bevorzugte
Gruppe von Verbindungen dieser Art ist diejenige, in denen R1. Chlor oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet, wobei R, dann Wasserstoff ist. Ferner besitzt die Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I besonderes
Interesse, in denen R,- die vorhin genannten speziellen Substituenten-Bedeutungen
hat und R, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder eine Alkoxygruppe in beliebiger Stellung,
insbesondere jedoch Chlor oder eine Alkoxygruppe in 9-Stellung bedeutet und A die direkte Bindung, den Methylenoder
Aethylenrest oder zusammen mit NR2R3 den l-Methyl-4-piperidylrest
darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die entsprechenden Additionssalze mit anorganischen und organischen
Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Sie wirken antidepressiv und stimulierend. Die antidepressive Wirksamkeit lasst sich z.B. durch die Ermittlung
der reserpinantagonistischen Aktivität im Reserpin-Ptosis-Test
an der Maus und an der Ratte mit Dosen ab ca. 10 mg/kg i.p. und ferner durch die Untersuchung der.Tetrabenazinantagonistischen
Wirksamkeit an der Ratte mit Dosen von 20 bis ca. 40 mg/kg i.p. festellen. Die zentralstimulierenden,
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insbesondere die antidepressiven Eigenschaften, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W. Theobald,
Arch.Int.Pharmacodyn. 120, 450 (1959) sowie W. Theobald et al.,
Arzneimittelforsch. JL7, 561 (1967)] erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I
sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Antidepressiva
und zentrale Stimulantien, die z.B. zur Behandlung
von depressiven Verstimmungen sowie larvierten und endogenen
Depressionen anwendbar sind.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, Wasserstoff oder Hydroxyl
ist, R2 und Rg Wasserstoff und/oder Methyl- oder Aethylgruppen
darstellen, R,- Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnummer
35, Trifluormethyl, eine Alkoxy-, Hydroxy- oder eine veresterte Hydroxygruppe ist und R, entweder Wasserstoff oder
einen der genannten Substituenten darstellt und A die direkte Bindung, der Methylen-, Aethylen- oder der l-Methyl-4-piperidylrest
ist. Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Verbindungsgruppe diejenigen, in denen R^ Wasserstoff oder
Hydroxyl bedeutet, R„ und R3 Wasserstoff und/oder Methylgruppen,
R^ und R^ Wasserstoff bedeuten und A die vorhin
angegebenen speziellen Bedeutungen hat. Solche Verbindungen, die die angegebenen Substitutionsmerkmale auf sich vereinigen,
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sind das 1,1a,6,1Ob-Tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropafc]cyclohepten-ll-amin,
das N-Methyl-l,la,6,10b-tetrahydro-l,6-methano-dibenzo[a,e]
cyclopropa[c]cyclohepten-ll-amin,
das N,N-Dimethyl-1,la,6,lOb-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]
cyclopropy[c]cyclohepten-ll-amin,
das N-Methyl-1,la,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]
cyclopropa [ c] cyclohep ten-11-me thylamin,
das N,N-Dimethyl-1,la,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo
[a,e]cyclopropa[c] cyclohepten-11-methylamin,
das N,N-Dimethyl-ll-hydroxy-1,la,6,10b-tetrahydro-1,6-methanodibenzo
[a,e] cyclopropa[c]cyclohepten-11-methylamin,
das N,N-Dimethyl-ll-hydroxy-1,la,6,lob-tetrahydro-1,6-methanodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-ll-äthylamin,
das N-Isopropyl-ll-hydroxy-1,la,6,10b-tetrahydro-1,6-methanodibenzo
[a,e] cyclopropa[c]cyclohepten-11-methylamin sowie das 4-(ll-Hydroxy-l,la,6,10b-tetrahydro-l,6-methanodibenzo[a,e]
cyclopropa [el cyclohepten-11-yl) -1-methyl-piperidin.
Eine weitere Gruppe speziell wertvoller Verbindungen sind einerseits diejenigen, die sich von den vorhin
aufgezählten und definierten Verbindungen, in denen R, Wasserstoff
ist, dadurch ableiten, dass entweder der Ring B unsubstituiert bleibt oder vorzugsweise in 9-Stellung ein Halogenr
atom, besonders Chlor oder eine Methoxygruppe trägt und der
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Ring C als Substituenten R1- eine veresterte Hydroxygruppe
"tr'ägt, deren Esterkomponente vorzugsweise* die Essigsäure,
Propionsäure, η-Buttersäure, n-Hexansäure, n-Decansäure oder
die Palmitinsäure ist; andererseits handelt es sich um solche Stoffe, in denen der Ring C unsubstituiert ist oder vorzugsweise
in 3- oder 4-Stellung ein Halogenatom, besonders Chlor
oder eine Methoxygruppe trägt, während im Ring B als Substituent R^ eine veresterte Hydroxygruppe der vorhin angegebenen
Art steht.
Eine weitere Gruppe von Stoffen mit besonderem Interesse stellen diejenigen dar, die sich von den in der
vorhin gegebenen Aufzählung definierten Verbindungen durch
ein Chloratom oder eine Methoxygruppe einerseits in 3- oder 4-Stellung oder andererseits in 9-Stellung unterscheiden,
wobei Rj sowohl Wasserstoff als auch die Hydroxygruppe sein
kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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(H)
in welcher R, und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben und
Z die Carbonylgruppe oder den Rest
- XH -CH -D-C
D für die direkte Bindung, den Methylen-, Aethylen-
oder den Aethylidenrest steht, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
H - N (III)
in welcher R9 und R-, die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, oder mit Hydroxylamin umsetzt, das Reaktionsgemisch reduziert und gegebenenfalls ein auf diese Weise erhaltenes
Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I, worin R„ und/oder
R- Wasserstoff ist, in ein Reaktionsprodukt der allgemeinen
Formel I überfuhrt, worin R„ und R3 die Bedeutung der dort
angegebenen Alkylgruppen haben.
Zur Ausführung dieses Verfahrens wird beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel, wie
z.B. Methanol, Aethanol, Isopropanol oder Tetrahydrofuran, oder deren Gemische.bei Raumtemperatur oder vorzugsweise
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zwischen 20 und 80 C umgesetzt. Das Reaktionsprodukt kann dabei als Niederschlag ausfallen, der erfindungsgemäss anschliessend
zu einem Amin der allgemeinen Formel I reduziert wird. Die Reduktion des Enamins wird jedoch vorteilhafterweise
mit dem gesamten Reaktionsgemisch unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid,
ferner Dihydro-[bis-(2-methoxy)-äthoxy]-natriumaluminat und
Tri-tert.-butyloxyaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid
durchgeführt, wobei der Verwendung von Natriumborhydrid der Vorzug gegeben wird. Auch die katalytische Reduktion in Gegenwart
von Raney-Nickel und besonders Edelmetallkatalysatoren, wie etwa Palladium-Kohle-Katalysatoren öder Platinoxid, ist
eine vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemässen
Verfahrens. Je nach Art der eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III werden auf diese Weise Verbindungen
erhalten, in denen R~ und/oder R- Wasserstoff bedeuten, deren
Umwandlung in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R2 und/oder R^ Alkylgruppen bedeuten, durch anschliessende
Alkylierung erfolgt. Zur Ausführung derselben wird z.B. eine Oxoverbindung mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel I der angegebenen Art umgesetzt und das Reaktionsprodukt in situ reduziert, wobei als
Reduktionsmittel vorteilhafterweise Ameisensäure beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches eingesetzt wird. Die nachträgliche
Einführung von Alkylresten kann jedoch auch durch
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Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkanols gegebenenfalls in An- oder Abwesenheit eines
weiteren basischen Kondensationsmittels, wie z.B. Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder N-Aethyl-N,N-diisopropylamin, vorgenommen werden. Als reaktionsfähige
Ester von entsprechenden Alkanolen kommen z.B. die Chloride, insbesondere auch die Bromide und Jodide, aber auch die
Ester mit Schwefelsäure, Methansulfοsäure, ο- und p-Toluolsulfosäure
sowie o- und p-Chlorbenzolsulfosäure in Betracht.
Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren
stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
in welcher R^, R2, R„, R, und R5 die unter der Formel I angegebene
Bedeutung haben, und D die unter der Formel II angegebene Bedeutung hat, reduziert. Bei der verfahrensmässigen
Umsetzung wird die Carbonylgruppe zu dem entsprechenden Methylenrest reduziert. Zur Durchführung*dieses Verfahrens
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wird ein komplexes Metallhydrid, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid,
oder mit Diboran eingesetzt, wobei als Reaktionsmedium ein inertes Lösungsmittel, wie z.B. Aether, Dioxan oder Tetrahydrofuran,
oder deren Gemische verwendet werden. Die Reduktion wird bei Raumtemperatur, oder vorzugsweise jedoch zwischen
20° und 800C durchgeführt.
Sofern auf diese Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in welcher R« und/oder R0
Wasserstoff ist, kann eine solche Verbindung gewUnsqhtenfalls
durch eine bereits beim ersten Verfahren beschriebene'nachfolgende
Alkylierung in eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, in welcher R? und R~ eine Alkylgruppe der
angegebenen Art bedeuten.
Nach einem dritten erfindungsgem'ässen Verfahren
stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R^ die Hydroxygruppe ist, her, indem man eine Verbindung der
allgemeinen Formel V,
(V)
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in welcher R, und R1- die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der vorhin erläuterten allgemeinen Formel III umsetzt. Die der Reaktion zugrundeliegende
Aminolyse wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkanol wie etwa
Methanol, Aethanol, Propanol oder Isopropanol, oder etwa in Dioxan oder Tetrahydrofuran bzw. deren Gemischen mit niederen
Alkanolen bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur von etwa 20 bis 80 G durchgeführt. Sofern auf diese Weise eine,
unter die allgemeine Formel I fallende Verbindung erhalten wird, in welcher R? und/oder R-, für Wasserstoff stehen, kann
sich hieran die nachträgliche Einführung von 1 oder 2 Alkylresten anschliessen, wie dies im Anschluss an das erste Verfahren
in Uebereinstimmung mit der jeweiligen Bedeutung von
R„ und R„ beschrieben ist.
Nach einem vierten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher
R, die Hydroxygruppe ist, her, indem man eine Verbindung der vorhin erläuterten allgemeinen Formel II, in welcher Z die
Carbonylgruppe bedeutet, mit l-Methyl-4-chlorpiperidin oder
mit einem 3-Dialkylaminopropylchlorid, in welchem die Alkylreste
entweder gleich oder verschieden sein können und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, umsetzt. Die Umsetzung wird
nach Grignard vorzugsweise mittels Magnesiumspänen in einem
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inerten Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 20 bis 80°C, vorzugsweise bei 60°C durchgeführt. Als inerte, in
wasserfreiem Zustand einzusetzende Lösungsmittel kommen z.B. Diethylether, Diisopropyläther, Di-n-butyläther, Dioxan und
besonders Tetrahydrofuran in Betracht.
Nach einem fünften erfindungsgemässen Verfahren
stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen
Formel VI,
A-OH
(VI)
in welcher R3, R,, R5 und A die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit einer Verbindung der vorhin erläuterten allgemeinen Formel III oder mit Hexamethylentetramin umsetzt.
Bei dieser Reaktion wird die reaktionsfähige Estergruppe direkt gegen die Aminogruppe der angegebenen Art ausgetauscht, während
das Umsetzungsprodukt mit Hexamethylentetramin durch anschliessende Zersetzung mit einer verdünnten Mineralsäure, z.B.
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Salzsäure, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt wird. Reaktionsfähige Ester im angegebenen Sinne
sind z.B. die Halogenide, etwa die Chloride und besonders die Bromide und insbesondere die aus diesen unmittelbar vor
der Umsetzung in situ hergestellten Jodide, ferner kommen die Ester mit Methansulfosäure, o- und ρ-Toluolsulfosäure, o- und
p-Chlorbenzolsulfosäure in Betracht. Als Reaktionsmedien
werden niedere Alkanole, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol sowie Butanol, verwendet; vorteilhafterweise
können aber auch niedere Fettsäureamide, wie z.B. Dimethylformamid
oder Mono- und Dimethylacetamid, ferner Acetonitril oder Sulfolan oder Gemische der angegebenen Lösungsmittel
eingesetzt werden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, vorteilhafterweise aber innerhalb eines Temperaturbereichs
von 20 bis 150 C durchgeführt werden, wobei die Umsetzungsgeschwindigkeit in deutlichem Masse abhängig ist einerseits
von der Natur des eingesetzten Amins der Formel III und andererseits vom verwendeten Lösungsmittel sowie von der
Reaktionstemperatur. Die Umsetzung eines reaktionsfähigen
Esters der allgemeinen Formel VI, vorzugsweise des Chlorids oder Bromide mit Hexamethylentetramin, wird in einem inerten
Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol oder Gemischen derselben, bei Raumtemperatur oder in einem
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Temperaturbereich von 20 bis 40 C durch mehrstündiges
"Stehenlassen vorgenommen. Hieran schliesst sich die Zersetzung
des Reaktionsproduktes mit z.B. verdünnter Salzsäure an, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher
R„ und Ro "Wasserstoff bedeuten, erhalten wird.
Sofern auf diese Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in welcher R? und/oder R,
Wasserstoff bedeuten, kann entsprechend der beim ersten Verfahren beschriebenen Verfahrensweise die nachträgliche
Einführung von 1 oder 2 Alkylresten erfolgen.
Nach einem sechsten erfindungsgemässen Verfahren
setzt man eine Verbindung der vorhin erläuterten allgemeinen Formel II, in welcher Z den Rest *·**,„ rf bedeutet, R, und
Liti—Liv^ H-
Rc die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Vinylmethyläther
um, wobei ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII,
CH=CH-C
S3
(VII)
in welcher R^ Wasserstoff ist sowie R, und R5 die angegebene
Bedeutung haben, entsteht. Die Umsetzung wird in Gegenwart
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einer Lewis-Säure vorgenommen, wobei vorzugsweise Bortrifluorid
als solches oder in Form seiner Additionsverbindungen, z.B. der Aetherate, verwendet wird. Als Reaktionsmedium wird
ein inertes L'dsurigsmittel eingesetzt, wie z.B. Diäthyläther,
Diisopropyläther, Di-n-butyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran,
ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol oder Toluol oder Gemische solcher Lösungsmittel, wobei die Reaktionstemperatur
in einem Bereich von -25 bis 150 C, vorteilhafterweisebei
20° bis 40°G liegt. Die erhaltene Reaktionslösung kann als solche für die sich anschliessende Umsetzung
mit einer Verbindung der vorhin erläuterten allgemeinen Formel III oder mit Hydroxylamin verwendet werden;
vorteilhafterweise entfernt man jedoch die Lösungsmittel vorher unter schonenden Bedingungen, d.h. im Vakuum bei einer
40 C nicht überschreitenden Temperatur.
Die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III bzw. mit Hydroxylamin wird in der beim ersten
Verfahren beschriebenen Weise vorgenommen, wobei im Reaktionsgemisch ein ungesättigtes Produkt mit 2 Doppelbindungen entsteht,
deren eine der Enaminstruktür des Reaktionsproduktes
zuzuschreiben ist, während die andere eine Aethylendoppelbindung ist. Zur Umwandlung eines solchen Reaktionsproduktes in eine Verbindung der allgemeinen Formel. I schliesst
sich erfindungsgemäss eine Reduktion an, die mit Wasserstoff
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in Gegenwart von Katalysatoren, besonders solcher der
Edelmetalle, wie z.B. Palladiurn-Kohle oder Platinoxid, in
einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt wird. Als Reduktionsmittel
kann ferner Zink in verdünnten Mineralsäuren verwendet werden. Bei dieser Reduktion werden beide Doppelbindungen
hydriert und man erhält ein Endprodukt der durch die allgemeine Formel I charakterisierten Art..
Die Reduktion kann jedoch auch stufenweise derart vorgenommen werden, dass z.B. die Enamin-Doppelbindung mit
Hilfe eines komplexen Metallhydrids, wie. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel
in eine einfache Bindung überführt wird, während die Aethylen-Doppelbindung
bestehen bleibt, deren Reduktion durch katalytische Verfahren mit Wasserstoff oder z.B. Zink in verdünnten
Mineralsäuren sich daran anschliesst. Sofern in einer auf diese Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I
die Reste R„ und/oder Ro Wasserstoff bedeuten, kann sich nun
eine beim ersten Verfahren bereits beschriebene Nachalkylierung anschliessen.
Ausgangsstoffe für das erstgenannte Verfahren der allgemeinen Formel II, in welcher Z die Carbonylgruppe
bedeutet, sind teilweise aus der Literatur bekannt fc.p.
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V. loan, M. Popovici et al: Tetrahedron Letters 3Q, 3383-v
3386 (1965)]. Die entsprechend der Bedeutung von R^ in 4-Stellung
durch Chlor substituierte Verbindung der Formel II ist aus dem in der Literatur beschriebenen (c.p. Franz.
Patentschrift No. 1.355.829) 3-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carbonitril,
der daraus erhältlichen entsprechenden Carbonsäure und-dem hieraus herzustellenden Carbonsäurechlorid
zugänglich, woraus durch Cyclisierung Ausgangsstoffe der durch die allgemeine Formel II charakterisierten Art herstellbar
sind. In analoger Weise können die entsprechend .den Resten R, und R,- in ihrer Bedeutung als Halogen für die
übrigen angegebenen Substituentenstellungen charakterisierten
Verbindungen der Formel II hergestellt werden [siehe ferner: M.A. Davis et al., J.Med.Chem. 7_, 88-94 (1964)].
Weitere Ausgangsprodukte der Formel II, in welcher R5 einen in 4-Stellung befindlichen Methoxyrest bedeutet,
können in entsprechender Weise aus dem in der Literatur (c.p. USA-Patenfcschrift No. 3.527.871) beschriebenen 5-Chlor-3-Methoxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
und dem daraus erhaltenen S-Methoxy-SH-dibenzofajdJcyclohepten-S-carbonitril hergestellt
werden. Als weitere Ausgangsstoffe kommen ausserdem das dort angegebene (c.p. loc. cit.) 3-Trifluormethyl-5H-dibenzo[a,d]
cyclohepten-S-carbonitril, das 1-Methyl- und 4-Methyl-5H-dibenzofa.dJcyclohepten-S-carbonitril
sowie das 2-Aethyl-
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und das. 3-Tert.butyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-S-carbonitril
in Betracht, aus denen über die daraus erhältlichen Carbonsäuren und Carbonsaurechlori.de schliesslich die entsprechend
substituierten Ausgangsprodukte der Formel II herstellbar sind. In analoger Weise sind die entsprechend den Resten R,
und R1. in ihrer Bedeutung als Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy-,
Hydroxy- oder veresterte Hydroxygruppen für die übrigen Substituentenstellungen charakterisierten Ausgangsprodukte der
Formel II zugänglich. Bei der Herstellung von Ausgangsprodukten dieser Art mit veresterten Hydroxygruppen kann es
zweckmässig und vorteilhaft sein, die Veresterung der Bedeutung von R, und R1- entsprechender Hydroxygruppen in einem
beliebigen Stadium während der Herstellung der Ausgangsmaterialien vorzunehmen; eine im Rahmen der vorliegenden
Erfindung bevorzugte Alternative besteht in der Veresterung solcher Hydroxygruppen bei einer dem Reaktionsverlauf dienlichen
beliebigen Reaktionsstufe während der Durchführung der erfindungsgemässen und beanspruchten Verfahren.
Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II,
TT
in welcher Z den Rest Vn. / bedeutet, sind aus dem be-
kannten ljlajojlOb-Tetrahydro-ljB-methano-dibenzola^lcyclopropa[c]cyclohepten-ll-on
durch Umsetzung mit z.B. Methoxymethyl-triphenylphosphoniumchlorid
in Gegenwart von starkem
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Alkali, z.B. Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel,
wie etwa Dirnethylsulfoxid, in einem Temperaturbereich von.
20° bis 70°C, vorzugsweise bei 20°C, dann bei 50°C im Rahmen einer Wittig-Reaktion und anschliessender Hydrolyse z.B. mit
konz. Salzs'äure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Methanol oder Tetrahydrofuran, zugänglich. Weitere Ausgangsstoffe
dieser Art, welche die durch die Substituenten R/ und
Rr charakterisierten Substitutionsmerkmale aufweisen, können
auf analoge Weise hergestellt werden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV, die für das zweite Verfahren benötigt werden, können z.B. wie folgt
hergestellt werden: l,la,6,10b~Tetrahydro-l,6-methanodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-11-on
wird in Gegenwart von mit Jod aktivierten ZinkspMnen mit N,N-Dimethyl-bromacet~
amid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. absolutem Benzol, umgesetzt, wobei N,N-Dimethyl-11-hydroxy-1,1a,6,10-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropaic]cyclohepten-11-acetamid
erhalten wird. Weitere Ausgangsstoffe dieser Art, welche durch die Bedeutungen der Substituenten R, und R5 charakterisiert
sind, können auf analoge Weise hergestellt werden.
Die für das dritte erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsstoffe der Formel V können z.B. wie folgt
erhalten werden: Das ljla^jlOb-Tetrahydro-l^-methanodibenzo[a,e]cyclopropa[c)cyclohepten-ll-on
wird in einem
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geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid,
zu einer aus Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydrid
in Dimethylsulfoxid bereiteten Reaktionslösung gegeben, wobei im Rahmen einer Wittig-Reaktion nach dem Aufarbeiten das
Spiro [ 1, la, 6, lOb-tetrahydro-1,6 -nie thano- dibenzo [ a, e] cyclopropa
[c] cyclohepten-11,2'-oxiran] erhalten wird. Weitere Ausgangsstoffe
dieses Typs, welche die durch die Substituenten R, und R,- charakterisierten Substitutionsmerkmale aufweisen,
können auf im Prinzip gleiche Weise erhalten werden.
Die für das fünfte erfindungsgemässe Verfahren
erforderlichen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel VT. sind zum Teil aus der Literatur bekannt. So wird z.B. eine
Verbindung der allgemeinen Formel VI, in welcher A die direkte Bindung darstellt, durch Reduktion des 1,1a,6,1Ob-Tetrahydrol,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropy[c]cyclohepten-11-on
mit Natriumborhydrid in Methanol hergestellt, wobei der der allgemeinen Formel VI entsprechende sekundäre Alkohol erhalten
wird [ep. V. loan, M. Popovici et al.: Tetrahedron Letters
38, 3383-3386 (1965)]. Durch Umsetzung mit einem Sulfonylhalogenid, z.B. Methansulfonylchlorid oder ρ-Toluolsulfonylchlorid
in Pyridin, wird daraus der entsprechende Sulfonsäureester erhalten. Weitere Ausgangsprodukte dieser Art,
welche die durch die Substituenten R, und R1. gegebenen Substitutionsmerkmale
auf sich vereinigen, sind auf im Prinzip
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gleiche Weise herstellbar.
Weitere von der allgemeinen Formel VI erfasste Ausgangsraaterialien sind dadurch zugänglich, dass man eine
Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher Z den Rest
\ /H
CH-D-Cn , worin D für den Methylen- oder den Aethylenrest
CH-D-Cn , worin D für den Methylen- oder den Aethylenrest
*" X0
bzw. den Aethj^lidenrest steht, bedeutet, deren Herstellung
als Ausgangsmaterial für das erste Verfahren bei diesem angegeben wurde, z.B. mit Natriumborhydrid in Methanol zum
primären Alkohol reduziert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit der Bedeutung von A als Aethylenrest bzw.
als Trimethylenrest erhalten wird. Die Umwandlung einer solchen
Verbindung in einen reaktionsfähigen Ester, z.B. das Chlorid, kann durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Ab- oder Anwesenheit
eines inerten Lösungsmittels, xväe etwa Benzol, durchgeführt
werden. Weitere Verbindungen dieser Art, welche durch Art und Stellung der Substituenten Py und R,- charakterisiert
sind, können auf im Prinzip gleiche Weise erhalten werden.
Weitere von der allgemeinen Formel VI erfasste Ausgangsmaterialien können aus einer der allgemeinen Formel V
entsprechenden Verbindung dadurch hergestellt werden, dass wasserfreier Chlorwasserstoff, vorzugsweise gelöst in einem
inerten wasserfreien Lösungsmittel, wie etwa Benzol, unter Oeffnung des Oxiranringes addiert wird, wodurch eine Verbindung
der allgemeinen Formel VI erhalten wird, in welcher
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R, Hydroxyl ist, der Rest A an Chlor gebunden ist und somit als reaktionsfähiger Ester, nämlich als Chlorid, vorliegt.
Auf im wesentlichen analoge Weise lassen sich weitere Stoffe dieser Art, die durch Art und Stellung der Substituenten
R, und Rr charakterisiert sind, herstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen der genannten Verfahren und ihrer Vorstufen, bei
denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt
vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen
bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet. Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind,
können sowohl die Racemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische
oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls
in Form von Salzen verwendet werden.
Sofern Endstoffe als Racemate oder Racematgemische erhalten werden, können diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung
gewünschtenfalls getrennt Und in ihre Antipoden aufgespalten werden.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls
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in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise
verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure oder
Citronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. von Aceton, Methanol, Aethanol, Aether
oder deren Gemischen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. sowie die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze v/erden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen
0,10 und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen,
x^ie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten
vorzugsweise 0,5 - 50 mg eines erfindungsgemässan
Wirkstoffes, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes
dieser Stoffe. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff mit festen pulverförmigen
Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit;
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Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin,
ferner. Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten
oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen,
zu Tabletten.oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen,
welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen, organischen
Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden,
z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als
weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine
und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln,
wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees und Suppositorien näher erläutern:
a) 50,0 g NjN-Dimethyl-ll-hydroxy-ljlajo.lObtetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-11-äthylamin-hydrochlorid
werden mit 500 g Lactose und 292 g
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Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses
Siliciumdioxid zu un"d presst die Mischung zu 10 '000 Tabletten
von je 105 mg Gewicht und 5 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls
mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 2,5 g NjN-Dimethyl-l^ajöjlOb-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-ll-aminfumarat
werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer
Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch
ein Sieb III (Ph.HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca.
14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb IH-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk
und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee-Kernen
gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g
hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je
162,5 mg und enthalten je 2,5 mg Wirkstoff.
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c) 10,0 g N-Methyl-1,la,6,10b-tetrahydro-!,6-m"ethano-dibenzo[a,e]cyclopropafclcyclohccpten-ll-amin-hydrochloric!
und 1990 g fein geriebene Suppositoriengruiidmasse
(z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann ge~ seinrollen. 'Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze
werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 10 rag Wirkstoff.
d) 25,Og Ν,Ν-Dimethyl-ll-hydroxy-l,la,6,10btetrahydro-1,6-methano~dibenzo[a,e]cyclopropafc]eyclohepten-11-Mthylamin-hydrochlorid
werden in 1 Liter bi-destilliertem pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung in 1000 Ampullen
abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthalt eine 2,5%-ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.
Als Wirkstoff für Tabletten, Dragees, Supposi-torien und Injektionslösungen können ebensogut auch dieselben
Mengen N-Methyl-1,la,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]
cyclopropa[c]cyclohepten-11-methylamin-maleat oder 4-(ll-Hydroxy-1,la,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-11-yl)-1-methyl-piperidin-hydrochlorid
verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von bisher
nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschranken. Die Temperaturen
sind in Celsiusgraden angegeben.
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11,6 g (0,05 Mol) 1,la,6,10b-Tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]
cyclopropafc] cyclohep ten-11-on. [V. loan,
M. Popovici et al.: Tetrahedron Letters 3_8, 3383 (1965)] werden in 200 ml Methanol gelöst, mit 50 ml einer 33%-igen
Lösung von Methylamin in Aethanol-versetzt, unter Rühren auf
35 erw'ärmt und anschliessend noch eine Stunde bei ca. gerührt, wobei ein. dicker Niederschlag entsteht. In das
Reaktionsgemisch werden unter Rühren 3,8 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid
eingetragen, wobei die Temperatur durch Kühlen auf 20 gehalten wird. Anschliessend wird eine Stunde bei 20
gerührt und dann kurz zum Rückfluss aufgeheizt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum
vollständig eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Aether verteilt und die ätherische Phase mit 2-n. Salzsäure
ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt, mit Aether
extrahiert, die vereinigten Aetherextrakte mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum
eingedampft, wobei man N-Methyl-1,la,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropafc]cyclohepten-11-amin
erhält; Smp. 142-143°.
Das daraus mit ätherischer Salzsäure in Chloroform-Lösung bereitete Hydrochlorid wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert;
Smp. 256-258°.
30 9 8 8 A / U83
a) Analog Beispiel 1 erhält man aus 12,3 g (0,05 Mol) 1,Ia36,10b-Tetrahydro-l,6-inethano-dibenz,o[a,e]
cyclopropafc]cyclohepten-ll-carbox&ldehyd das N-Methyl-1,la,6,10b-tetrahydro-1,6-methane-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]
cyclohepten-11-methylamin; Smp. 65-73 .
Das daraus mit Maleinsäure bereitete Maleat (1:1)
kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 147-148°.
Der als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,1a,6,10b-Tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropafc]cyclohepten-11-carboxaldehyd
wird wie folgt hergestellt:
b). 23,2 g (0,1 Mol) I,la,6,l0b-Tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropafc]cyclohepten-11-on
und 68,5 g (0,2 Mol) Methoxymethyl-triphenylphosphoniumchlorid
werden in 300 ml abs. DimethylsuIfoxid gelöst und bei ca.
mit 8,75 g (0,2 Mol) einer 55%-igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffin versetzt. Unter Wasserstoffentwicklung
entsteht eine rote Lösung. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf 50 erhitzt und 15 Stunden bei dieser Temperatur
gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 1000 ml Eiswasser gegossen und mit Aether ausgeschüttelt.
Die Aetherlösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und: im Wasserstrahlvakuum eingedampft,
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wobei man 52 g des rohen Reaktionsproduktes erhält, welches aus einem Gemisch des gewünschten Vinyläthers mit Triphenyl -phosphinojdd
besteht. Dieses Gemisch wird in Benzol-PetrolUther
(1:1) gelost und an ca. 150 g Silicagel chromatographiert.
Die mit Benzol-Petroläthergeniiscben (1:1), dann (1:2) und
schliesslich mit reinem Benzol eluierten Fraktionen werden
nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus Benzol-Petroläther
kristallisiert, wobei man reines 11-Methoxymethylen-1,1a,6,10btetrahydro~l,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten
erhältj Smp. 139-141°.
c) 13,0 g (0,05 Mol) 11-Methoxymethylen-l,la,6,10btetrahydro-1,6-methaiao-dibenzo[a,
e] cyclopropaf c] cyclohepten werden in 200 ml Methanol gelöst, bei 50 mit 20 ml konz. Salzsäure
versetzt und 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum total eingedampft,
der Rückstand in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 30 ml 2~n. Schwefelsäure 3 Stunden bei 50° unter Stickstoff
gerührt. Anschliessend wird im Wasserstrahlvakuum total eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und Aether verteilt,
die ätherische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstlrahlvakuum
eingedampft. Man erhält 1,la,6,10b-Tetrahydro-1,6-methanodibenzo[a,e]cyclopropafc]cyclohepten-ll-carboxaldehyd
als ein farbloses OeI.
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464 mg (2 mMol) l,la,6,10b-Tet:rahydro-l,6-nietViano-dibenzo[a,e]
cyclopropa[c] cyclobepten-11-on werden
in 15 ml einer 15%-igen Lösung von Ammoniak in Methanol gelöst und in einem verschlossenen Kolben 48 Stunden bei
ca. 20 stehengelassen. Dann werden bei ca. 20 unter Rühren 152 mg Natriumborhydrid eingetragen. Nach 30 Minuten wird
das Reaktd.onsgemisch kurz unter Rückfluss erhitzt und wieder abgekühlt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1 und
liefert 1,la,6,lOb-Tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-11-amin;
Smp. 126-127 .
309884/1483
7,4 g (0,03 KoI) des nach Beispiel 1 hergestellten N-Methyl-1, la, 6,10b-tetrahydro-1, 6-niethano-dibenzof a,e] cyclepropa[c]cyclohepten-ll-amin
werden in 12 ml eiskalter 100%-iger Ameisensäure gelöst, mit 14 g einer 37%-igen
Formaldehydlosung versetzt und anschliessend 15 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit 35 ml 2-n. Salzsaure versetzt und im Wasser-Strahlvakuum
total eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Aether verteilt, die wässrige Phase mit konz.
Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhalt NjN-Dimethyl-^lajöjlOb-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropafc]cyclohepten-11-amin;
Smp. 100-104°.
Das daraus mit Fumarsäure bereitete Fumarat (1:1) kristallisiert aus Methano1-Aether; Smp. 208-210°.
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Analog Beispiel 4 erhalt man aus 7,8g (0,03 Mol)
des nach Beispiel 2 erhaltenen N-Methyl-1,la,6,10btetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropafc]cyclohepten-11-methylamin
das NjN-Dimethyl-ljlajöjlOb-tetrabydro-l/omethano~dibenzo[a,e]cyclopropane]cyclohepten-ll-methylamin;
Smp. 60-63°.
Das daraus mit ätherischer Salzsäure in
Chloroform-Lösung bereitete Hydrochloric! wird aus Methanol-Aether
umkristallisiert; Smp. 247-249 .
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a) 6,2 g (0,025 Mol) Spirofl,Ia36,10b-tetrahydro~
l,6-methano~diben«o[a,e] cyclopropaf c] cyelohcipten-ll,2'-oxiran]
werden mit 60 ml einer 33X--igen Lösung von Dimethylamin in
Aethanol 15 Stunden bei ca. 20 gerührt, Anschliessend wird
das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum total eingedampft, der Rückstand in Aether aufgenommen, und die ätherische Lösung
mit 2-n. Salzsaure ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit
Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei man N,N-Dimethyl-11-hydroxy-l,la,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]
cyclopropa[c]cyclohepten-ll-methylamin erhält; Smp. 100-105 .
Das daraus mit Fumarsäure bereitete Fumarat (1:1) kristallisiert aus Methanol-Aether; Smp. 210-211°.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte Spiro[l,la,6,10btetrahydro-l,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-11,2'-oxiran]
wird wie folgt hergestellt:
b) 19,8 g (0,09 Mol) Trimethylsulfoxoniumjodid
werden in 180 ml abs. Dimethylsulfoxid gelöst und im Reaktionsgefäss
vorgelegt. Unter Stickstoff werden 2,16 g (0,09 Mol)
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Natriumhydrid eingetragen. Anschiiessend'wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei unter
Wasserstoffentwicklung eine klare Lösung entsteht. Hierzu
wird eine Lösung von 17,4 g (0,075 Mol) 1,1a,6,10b-Tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropatd
cyclohepten-11-on in 75 ml abs. Dimethylsulfoxid während 30 Minuten zugetropft
und anschliessend das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten gerührt, welches dann auf 1000 ml Eiswasser gegossen
und mit Aether ausgeschüttelt wird. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mehrmals mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Petroläther,
wobei man Spiro[l,la,6,10b-tetrahydro-l,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-ll,2'-oxiran]
erhält; Smp. 160-162°.
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Analog Beispiel 6 erhält man ausgehend von der gleichen Menge Ausgangsmaterial und 60 ml einer
30%-igen Lösung von Isopropylamin in Aethanol das N-Isopropyl-11-hydroxy-l,
la, 6,10b- tetrahydro-·!, 6-methano-dibenzo [ a, e]
cyclopropa[c]cyclohepten-11-methylaminj Smp. 124 .
Das daraus mit Methansulfosäure bereitete Methansulfonat kristallisiert aus Methanol-Aether;
Smp. 207-208°.
309884/ U83
a) 2,28 g (0,06 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
werden in 150 ml abs. Aether gelöst und im Reaktionsgefäss
vorgelegt. Hierzu tropft man bei 25 unter Rühren innerhalb 60 Minuten eine Lösung von 9,6 g (0,03 Mol) N,N-Dimethylll-hydroxy-l,la,6,10b-tetrahydro-l,6-methano-dibenzo[a,e]
cyclopropafclcyclohepten-ll-acetamid in 300 ml abs. Tetrahydrofuran.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 25° gerührt. Dann werden nacheinander 2,3 ml Wasser,
2,3 ml 15%-ige Natronlauge und 6,9 ml Wasser unter starkem Rühren langsam zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag
wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und das Filtrat mit 2-n. Salzsäure erschöpfend extrahiert. Die vereinigten
salzsauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und mit Aether ausgeschüttelt. Die vereinigten
Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Als Rückstand erhält man NjN-Dimethyl-ll-hydroxy-ljlajo.lObtetrahydro-l,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropafc]cyclohepten-11-äthylamin
als farbloses OeI.
Das daraus in Aceton-Lösung mit ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid wird aus Methanol-Aether
umkristallisiert; Srap. 245-246°.
3Q9884/U83
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte N,N-Dimethyl-11-hydroxy-l,la,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]
cyclopropa[c]cyclohepten-11-acetamid wird wie folgt hergestellt:
b) 3,6 g (0,055 Mol) Zinkspäne und eine Spur Jod werden im trockenen Reaktionsgefäss vorgelegt und mit
2 ml einer Lösung von 7,0 g (0,03 Mol) l,la,6,10b-Tetrahydro~ l,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-11-on und
7,1 g (0,039 Mol) Ν,Ν-Dimethyl-bromacetamid in 50 ml abs.
Benzol versetzt. Dann wird unter Rühren und Rückfluss gekocht, der Rest der Benzollösung während 30 Minuten zugetropft
und anschliessend noch eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit
6 ml Eisessig und 6 ml Methanol zersetzt. Durch Zugabe von Benzol wird der entstandene organische Niederschlag in
Lösung gebracht und noch vorhandene Zinkrückstände werden abfiltriert. Die benzolische Lösung wird mit 2-n. Essigsäure,
dann mit 2-n. Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im
Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Benzol-Petroläther, wobei man Ν,Ν-Dimethyl-ll-hydroxy-1,la,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropaf
c] cyclohepten-11-acetamid erhält; Smp. 203-204°.
30988WU83
1»95 g (0,08 Mol) Magnesiumspäne werden im Reaktionsgefäss unter trockenem Stickstoff mit 12 ml abs.
Tetrahydrofuran bedeckt und mit .einer Spur Jod und 0,1 ml Aethylbromid angeätzt. Unter Rühren werden bei 60 10,7 g
(0,08 Mol) l-Methyl-4-chlorpiperidin, gelöst in 30 ml abs.
Tetrahydrofuran, so zugetropft, dass das Reaktionsgemisch am Sieden bleibt. Anschliessend kocht man noch 30 Minuten
unter Rückfluss, bis alles Magnesium gelöst ist. Zu dieser auf 5° gekühlten Grignard-Lösung werden bei 5-10° während
30 Minuten unter Rühren 4,46 g (0,02 Mol) 1,1a,6,10b-Tetrahydro-l,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-11-on,
gelöst in 20 ml abs. Tetrahydrofuran, zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf ca. 20° erwärmt
und dann in 350 ml einer 3%-igen Ammoniumchloridlösung eingerührt. Das kristallin ausgefallene Reaktionsprodukt
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Wasserstrahlvakuum bei ca. 50° getrocknet. Man erhält das 4-(11-Hydroxyl,la,6,10b-tetrahydro-l,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]
cyclohepten-ll-yl)-l-methyl-piperidin; Smp. 239-242°.
Das daraus in Chloroform-Lösung mit ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid wird aus Methanol-Aether
umkristallisiert; Smp. 285-286°.
309884 /· U-8 3
Claims (44)
1. Verfahren zur Herstellung-von neuen 1,1a,6,lOb-
Tetrahydro-l,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropa[c]cycloheptene
derivaten der allgemeinen Formel I,
Rl
in welcher
R1 Wasserstoff oder die Hydroxygruppe,
R2 und R3 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen,
R, und R5 Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, Trifluormethyl,
Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, die gegebenenfalls
verestert sein können, und
A die direkte Bindung, einen Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder zusammen mit / 2
-N
den l-Methyl-4-piperidylrest bedeuten,
sowie deren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man
309884/1483
a) eine
ung der allgemeinen 7ormol II,
(H)
in welcher R und R die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben und Z für die Carbonylgruppe oder den Rest /
-CH-D-C
steht, in welcher D die direkte Bindung, den Methylen-, Aethylen-
oder den Aethylidenrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
H-N
/R2
(in)
in welcher R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, oder mit Hydroxylamin umsetzt und das Reaktionsprodukt reduziert,
oder
oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
309884/U83
ORIGINAL INSPECTED
(IV)
in welcher R^, R2, R^j Ra und R die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, und
D die vorhin angegebene Bedeutung hat, reduziert, öder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
in welcher R, und R1. die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R2 und Ro die dort angegebene Bedeutung haben, umsetzt,
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher R, und R1. die dort angegebene Bedeutung haben und Z die
Carbonylgruppe ist, mit l-Methyl-4-chlorpiperidin oder
einem Dialkylaminopropylchlorid, in welchem die Alkylreste
gleich oder verschieden sein können und 1 bis
30988WU83
Kohlenstoffatome enthalten, nach Grignard umsetzt,
oder
e) einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der
allgemeinen Formel VI,
R-,
A-OH
(VI)
in welcher ^
R., R, , R1- und A die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R9 und R„ die unter Formel I angegebene ,Bedeutung
haben, oder mit Hexamethylentetramin umsetzt und gegebenenfalls ein durch Umsetzung mit Hexamethylentetramin
erhaltenes Reaktionsprodukt durch Behandlung mit verdünnten Säuren in eine Verbindung der allgemeinen Formel I
überführt,
oder
oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher Z den Rest ^.H
-CH-C
bedeutet, und R und R die unter 4 5
Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Vinylmethyläther zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
309884/U83
(VII)
in welcher
R1 Wasserstoff ist, und
R, und Rj. die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt, diese Verbindung anschliessend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
in welcher R? und R~ die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, oder mit Hydroxylamin umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt reduziert,
g) eine nach den Verfahrensvarianten a) bis f) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R~ und/oder
Ro Wasserstoff bedeuten und R.. , R , R1. und A die angegebene
Bedeutung haben, gewUnschtenfalls zu einer solchen Verbindung
der allgemeinen Formel I alkyliert, in welcher R2 und/oder Ro
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und gegebenenfalls eine nach den Verfahrensvarianten a) bis g)
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überfuhrt.
3 09884/U8 3
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt für die Verfahrensvariante a)
eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher Z die angegebene Bedeutung hat, und
a ) R, und R_ Wasserstoff, oder
a ) R, und R_ Wasserstoff, oder
a ) R, Wasserstoff und R5 Halogen, oder
a ) R, Wasserstoff und R1- Chlor, oder
a ) R, Wasserstoff und R1- eine Trifluormethylgruppe, oder
a ) R, Wasserstoff und R^ eine Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder
a ) R, Wasserstoff und R,- die Methoxygruppe, oder
a ) R, Wasserstoff und R,- eine Hydroxygruppe oder eine
mit einer Carbonsaure von 2 bis 20 Kohlenstoffatomen
veresterte Hydroxygruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III Ammoniak verwendet.
309334/1483
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III Methylamin
verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen
Formel II, worin Z die Carbonylgruppe bedeutet und R, und R5
für Wasserstoff stehen, und als Verbindung der allgemeinen Formel III Ammoniak verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen
Formel II, worin Z die Carbonylgruppe bedeutet und R, und R-für Wasserstoff stehen, und als Verbindung der allgemeinen
Formel III Methylamin verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Z den Rest ^H
/CH-D-Cl·
bedeutet, in welchem D die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
hat. und R. und Rc fUr Wasserstoff stehen, und als Verbindung
4 5
der allgemeinen Formel II Methylamin verwendet.
3Q9884/U83
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsprodukt fUr die Verfahrensvariante b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet, iii welcher
Rp, Ro und D die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, und
b ) R1 , R, und R,- Wasserstoff, oder
b ) R1 die Hydroxylgruppe und R, und R5 Wasserstoff, oder
b ) R1 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R, Wasserstoff und
R1- Halogen, die Trifluormethylgruppe mit 1 bis 3-Kohlenstoffatomen,
eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, oder
b ) R1 Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe, R, Halogen, Trifluormethyl,
eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy- oder veresterte Hydroxygruppe
mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und R1. Wasserstoff
bedeutet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel IV N,N-Dimethyl-ll-hydroxy-1,la,6,lOb-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo
[a,b]cyclopropa[e]cyclohepten-ll-acetamid verwendet und dieses mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert.
09884/U83
lO. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsprodukt für die Verfahrensvariante c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet, in welcher
c ) R, und R1- Wasserstoff, oder
c ) R, Wasserstoff und R1- Halogen, eine Trifluormethylgruppe,
eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe
mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, oder
c ) R, Halogen, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkyl- oder
Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe mit 2 bis 20
Kohlenstoffatomen, und Rn- Wasserstoff, oder
c ) R, und R1. Halogen, eine Trif luormethylgruppe, eine Alkyl-
oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine Hydroxygruppe mit 2 bis 20
Kohlenstoffatomen
bedeutet.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel V Spiro[I,
la.ejlOb-tetrahydro-ljo-methano-dibenzoIa^Jcyclopropa[c]
cyclohepten-11,2-oxiran verwendet.
30988WU83
12. Verfahren nach den Ansprüchen 10 und 11, dadurch
gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III Dimethylamin verwendet.
13. . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsprodukt für die Verfahrensvariante d)
eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher Z die Carbonylgruppe ist und
d ) R, und R_ Wasserstoff, oder
d ) R. Wasserstoff und R,- Halogen, eine Trifluormethylgruppe,
eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder
d ) R, Halogen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R^ Wasserstoff,
oder
d ) R, und R5 Halogen, eine Trifluormethylgruppe oder eine
Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit l-Methyl-4-chlorpiperidin durchführt.
30S884/U83
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit 3-Dimethylaminopropylchlorid durchführt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13-15, dadurch
gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Magnesiumspänen in einem ätherartigen Lösungsmittel durchführt.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt für die Verfahrensvariante e) eine
Verbindung der allgemeinen Formel VI, in welcher
e ) R-f, R/ und R1- Wasserstoff und A die direkte Bindung, oder
e ) R-j , R, und R,- Wasserstoff und A den Methylenrest, oder
e ) R, , R, und R1. Wasserstoff und A den Aethylenrest, oder
e ) R-j , R, und R1- Wasserstoff und A den Trimethylenrest, oder
e ) R-, und R, Wasserstoff, R5 Halogen, eine Trifluormethylgruppe,
eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte
Hydroxygruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder
e ) R-j und R5 Wasserstoff, R, Halogen, eine Trifluormethyl- ,
gruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen-
309884/1483
stoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte
Hydifoxygruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet
und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder
e ) R^ und R, Wasserstoff, R5 ein Chloratom in 3-Stellung und
A die "direkte Bindung bedeutet, oder
e ) R-j und R, Wasserstoff, R,- ein Chloratom in 4-Stellung und
A die direkte Bindung bedeutet, oder
e ) R-j und Rj- Wasserstoff, R, eine Methoxygruppe in 9-Stellung
und A die direkte Bindung bedeutet, oder
e ' R-,, R, und R5 die unter e ) bis e ) angegebenen Bedeutungen
haben und A den Methylenrest bedeutet, oder
11 " 7 9
e ) R-J, R, und R5 die unter e ) bis e ) angegebenen Bedeutungen
haben und A den Aethylenrest bedeutet, oder
12 7 9
e ) R-., R, und R1. die unter e ) bis e ) angegebenen Bedeutungen
haben und A den Trimethylenrest bedeutet.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III Methylamin
verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III Dimethylamin
verwendet.
309884/U83
20. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Hexamethylentetramin durchfuhrt und das
Reaktionsprodukt anschliessend mit verdlinnter Mineralsäure zersetzt.
21. -Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,
dass man als reaktionsfähige Ester der allgemeinen Formel VI die Chloride, Bromide oder Jodide verwendet.
22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Ausgangsprodukt fUr die Verfahrensvariante f) eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher
Z den angegebenen Rest und
f ) R, und R_ Wasserstoff bedeuten, oder
2
f ) R, Wasserstoff, R^ Halogen, Trifluormethyl oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder
f ) R, Wasserstoff, R^ Halogen, Trifluormethyl oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, oder
f ) R, Halogen, Trifluormethyl oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R1. Wasserstoff,
oder
f ) R, und R5 Halogen, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkyl-
oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
309884/U83
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Bortrifluorid oder seinen Additions-Verbindungen,
wie z.B. den Aetheraten, durchführt.
24. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel
III Methylamin verwendet.
25. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel III Dimethylamin
verwendet.
26. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B.
Diäthyläther, Diisopropyläther, Di-n-butyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran,
aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Benzol oder Toluol, oder Gemischen solcher Lösungsmittel durchführt.
27. Modifikationen der Verfahren nach Anspruch 1 und ihrer Vorstufen, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner
Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und
die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form
eines Salzes verwendet.
3Ü9884/U83
2333?62 .
28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man anstelle von Racematen von optisch aktiven Ausgangsstoffen
einzelne Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder ein Racematgemisch oder ein bestimmtes Racemat
oder ebenfalls einen einzelnen Antipoden einsetzt, welche Ausgangsstoffe gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet
werden.
29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Racemate oder Racematgemische erhaltene Endstoffe
trennt und gewünschtenfalls in ihre Antipoden aufspaltet.
30. Neue l,la,6,10b-Tetrahydro-l,6-methano-dibenzo[a,e] cyclopropaidcyclohepten-derivate der im Anspruch 1 angegebenen
allgemeinen Formel I, in welcher R, , R„, R~ und A die angegebene
Bedeutung haben und R, und R1- für Wasserstoff stehen,
sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen
Sauren.
31. Neue l,la,6,10b-Tetrahydro-l,6-methano-dibenzo [a,e]cyclopropa[c] cyclohepten-derivate der ini Anspruch 1
angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, Wasserstoff ist, R„, R~ und A die angegebene Bedeutung haben und R, und R,-
30988A/U83
2333^62
für Wasserstoff stehen, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen
oder organischen Säuren.
32. Neue 1,1a,6,1Ob-Tetrahydro-l,6-methano-dibenzo Ia,el
cyclopropa[c]cyclohepten-derivate der im Anspruch 1 angegebenen
allgemeinen Formel I, in welcher R1 die Hydroxygruppe ist, R9,
Ro und A die angegebene Bedeutung haben und R, und R^ fUr Wasserstoff
stehen, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
33, N-M&thyl-l,la,6,lOb-tetrahydro-l,6-methano-dibenzo-[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-ll-amin
sowie seine Additionsalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
34, N-Methyl-1,la,6,lob,-tetrahydro-1,6-methanodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-ll-methylamin
sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
35, 1,la,6,lOb-Tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]
cyclopropa[c]cyclohepten-11-amin sowie seine Additionssalze
mit anorganischen oder organischen Säuren.
309884/U83
36. N,N~Dimethyl-l,'la,6,l0b-tetrahydro-l,6-methanodibenzo[a,e]cyclopropa[cjcyclohepten-ll-amin
sowie seine
Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
37. N,N-Dimethyl-1,la,6,lob-tetrahydro-1.6-methanodibenzo[a,
e]cyclopropa[clcyclohepten-ll-methylamin sowie
seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen
Säuren.
seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen
Säuren.
38. N,N-Dimethyl-ll-hydroxy-l,la,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropaIc]cyclohepten-11-methylamin
sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
39* N-Isopropyl-ll-hydroxy-ljlajojlOb-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,e]cyclopropa[clcyclohepten-ll-methylamin
sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder
organischen Säuren.
organischen Säuren.
40. N.N-Dimethyl-ll-hydroxy-ljla.o.lOb-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo
Ia,e]cyclopropa[c]cyclohepten-11-äthylamin
sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
309884/1483
41. 4-(ll-Hydroxy-l,la,6,10b-tetrahydro-l,6-methanodlbenzoIa,e
Jcyclopropa[c]cyclohepten-ll-yl)-l-methyl-piperidin sowie seine Additionssalze mit anorganischen oder organischen
Säuren.
42. 1,1a,6,1Ob-Tetrahydro-l,6-methano-dibenzo[a,eJ
cyclopropa ic Jcyclohepten-ll-carboxaldehyd.
43. Spiro ί1,la,6,lOb-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo
• Ia,eJcyclopropa[cJcyclohepten-11,2'-oxiran J.
44. N^-Dimethyl-ll-hydroxy-ljla.ojlOb-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo[a,eJcyclopropa[c
Jcyclohepten-11-acetamid.
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