DE1695140A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenanthridinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Phenanthridinderivaten

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DE1695140A1
DE1695140A1 DE19661695140 DE1695140A DE1695140A1 DE 1695140 A1 DE1695140 A1 DE 1695140A1 DE 19661695140 DE19661695140 DE 19661695140 DE 1695140 A DE1695140 A DE 1695140A DE 1695140 A1 DE1695140 A1 DE 1695140A1
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lower alkyl
methyl
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Hellerbach Dr Joseph
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

1695 IAO
HAN 4002/11-01
F. Hoffmann-La Roche & Co, Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Phenanthridinderivaten
Es ist bekannt, dass gewisse partiell hydrierte Phenanthridine, welche in 9-Stellung mit einer freien oder einer verätherten Hydroxygruppe substituiert sind, eine pharraakologische, und zwar insbesondere eine analgetische Wirkung, besitzen. . - , -,-"..
■ ' Es wur^äe nun gefunden, dass die pnarmäkologische Aktivität derartiger Phenanthridine wesentlich erhöht wird, wenn man bei der Synthese solcher Verbindungen das Kohlenstoffatom in Stellung 10b durch Verknüpfung mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Cycloalkylalkylgruppe oder einer niederen Alkenylgruppe quartär macht.
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1895U0
Diese Aktivitätserhöhung sei anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht;
Es wurde die analgetische Wirkung mittels des Writhing-Tests [modifizierte Methode von E. Slegismund et al., ProcSoc Exp-.Biol.Med. ^, 729-31 (1957)1 und die Toxizität der folgenden Substanzen an Mäusen bestimmt:
Substanz A.= 9-Methoxy-l,2,3,4^a,5*6i10b-octahydrophenanthridin-hydrochlorid.
Substanz B = g-Methoxy-lOb-methyl-l^^A^a,5,6,10boc tahydrophenanthridin-hydrochlorid.
Substanz C »^-Methyl-g-methoxy-l^^^^a^^ilOboctahydrophenanthridin-hydrochlorid.
Substanz D~ = S^Öb-Dimethyl-^-methoxy-l,2,3,4,4a,5,6, lOb-octahydrophenanthrldin-hydrochlOrid. ....·.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: >
Substanz DL50
mg/kg		 Dosis
mg/kg,s.c.		 # Writhing-
Reduktioh
A 15-30 i.V.*
125-250 s.o.*		 10
30		 5
58 ■ ..
B 28 i.v.
46 s.c.		 2,5
■■■- 5		 66
100
C 15-30 i.v.*
60-120 S.C*		 10
30		 33
69
D 28 i.v.
60-120 S.C.		 5
10		 69
100
* = orientierende Toxizität
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1695U0
Aus den obigen Zahlenwerten ersieht man, dass die Aktivitätserhöhung nicht von einem proportionalen Anstieg der Toxizität begleitet ist. Dies heisst mit anderen Worten, dass der therapeutische Index einer Verbindung mit einem quartären Kohlenstoffatom in Stellung 10b wesentlich günstiger liegt als der therapeutische Index der entsprechenden am Kohlenstoffatom 10b nicht substituierten Verbindung.
Das erfindungsgera&sse Verfahren besteht darin, dass man bei der Synthese von 1, 2, 3, 4, 4a, lOb-Hexahydro- und I» 2, 3, 4, 4a, 5, 6, lOb-Gctahydro-phenanthridinderivaten, v/elche in 9-Stellung mit einer Kydroxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Hydroxy-niederalkoxygruppe oder einer niederen Alkoxyalkyloxygruppe substituiert sind, das Kohlenstoffatom in Stellung 10b durch Verknüpfung mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Cycloalkylalkylgruppe oder einer niederen Alkenylgruppe quartär macht.
Das Quartärmachen des Kohlenstoffatoms in Stellung lob kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass man eine racemische oder eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
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Bad
1695U0
W ' "worin M1 eine niedere Alkyl-,"Cyelöalls^ialkyi--oder Älkenylgruppe, H2 Wasserstoff, eine niedere Älkylgruppe oder eine niedere Cyeloali^lalkylgriappe, H3 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Cyeloalliylaikylgruppe und.R4 «ine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Älkoacyalkylgruppe oder die Benzy!gruppe bedeutet, oder eine raceisisehe oder optiseli aktive Verbindung der Formel
ill)
der Cyclisierung unterwirft, dass man eine hierbei erhaltene 1*2,3,4*^a* JLOb-Hexahydrophenanthridinverbindung gegebenenfalls zur entsprechenden 1,2,3.^*^/5,6, lOb-OetahydrophenanthridinverMndtaag hydriert,. dass can eine gegebenenfalls vorhandene ..
y Ö098S1/21S3
BAD ORIGINAL
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Benzyloxygruppe B4O in die Hydroxygruppe überführt, dass nan •ine im aromatischen Hing einer solchen Verbindung vorhandene Alkoxygruppe R4O gegebenenfalls in die Hydroxygruppe überführt, dass man eine so erhaltene Octahydrophenanthridinverbindung erwünschtenfalls am Stickstoff mit einer niederen Alkylgruppe substituiert und dass man eine so erhaltene Hexa- oder Oetahydrophenanthridinverhindung gegebenenfalls in ein Salz überführt und bzw. oder, im Falle eines Racemates, dieses in die optischen Antipoden aufspaltet. ...-..■-.·. %
Die Cyclisierung einer Verbindung der obigen jRormel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Vorzugsweise werden als Gyclisierungsmittel Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd oder Polyphosphorsäure verwendet.
Bei der Cyclisierung einer Verbindung der obigen Formel I erhält man zuerst eine !,Z^.^^ajlOb-Hexahydro-phenanthridinverbindung der Formel . ; f
(Ill)
ft
Eine hierin gegebenenfalls vorhandene Benzyloxygruppe R4O
00 98 5 17 2Ί 53 0^WAL lNSP£Cfeo
β -
wird hierauf in die frei· ^dra^grupp·, übergeführt. kann, falls erwünscht, eine im aromatischen Ring einer Ver·--- bindung der Formel III enthaltene AlJcoxygruppe R4O in an sich bekannter Weise in die Hydroxygruppe übergeführt werden.
Ein Racemat der Formel III kann in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden,.aufgespalten werden.
Schliesslich können, die Basen der Formel III in, an sich bekannter Weise in quartäre Salze übergeführt werden.
Durch die Cyclisierung einer Verbindung der Formel I mid allfällige Naqhfolgeoperationen könnensomit racemische. υηά optisch aktive Hexahydrophenanthridinderivate der Formel
(IHa)
worin R1 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben und Ri Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe bedeutet, und quartäre·Salze dieser Verbindungen erhalten werden.
ο 0 9 8 51/ 11
ORIGINAL
"' 1695U0
ife* Die l,2,3,lia%a,10lHHexaftydrophen^thridine der Formel Ilia können in eine» weiteren Verfahrensschritt zu den entsprechenden Qe tahydroplienanthridinen hydriert werden, wobei man Verbindungen erhält, in welchen das Stickstoffatom des heterocyclischen Hinges !»»substituiert ist.
Die Hydrierung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise katalytisch, unter Verwendung eines Palladium-, Platin- oder Rariey-iJickel-Katalysators ™ oder jnittels Natriuisborhydrid oder Lithiuanaluiainiuinhydrld.
Bie Octahyärophenanthridine können, falls gewünscht, am Stickstoff in an sich bekannter Weise mit einer niederen Alkyl- oder Cycloalkylälkylgruppe substituiert werden. -
Auch kann, falls erwünscht, eine im aromatischen Hing einer so erhaltenen Octahydrophenanthridinverbindung enthaltene Alkexygruppe in an sich bekannter Weise in die Hydroxy- '" gruppe übergeführt Kerden.
Ferner kann ein so. erhaltenes Raeensat in an sich bekannter vreise in die optischen Antipoden- aufgespalten werden.
Sehiiesslich können die, erhaltenen. Oetahydrophenanthridinbasen in Säureadditionssalze übergeführt werden.
0 0 9 8 5 t /21S^ ΒΑ0
-S-
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Durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel I, und Hydrierung des Cyclisierunßsproduktes, sowie durch allfällige Nachfolgeoperationen kann man somit raeemische oder optisch aktive Octahydrophenanthridinderivate der Formel
(IV)
worin Ri,R2,R3 und Ri die oben angegebene Bedeutung haben, und Salze dieser Verbindungen erhalten.
Durch Cyclisierung von Verbindungen der obigen Formel TI und eventuelle nachfolgende Ueberführung einer im aromatischen Ring des Cyclisierungsproduktes enthaltenen Alkoxy- oder Benzyloxygruppe in die Hydroxygruppe gelangt man direkt zu den Octahydrophenanthridinyerbindungen der obigen Formel IV.
Katurgemäss können auch die auf diese V/eise erhaltenen Octahydrcphenanthridine den oben genannten Nachfolgeoperationen (Substitution am Stickstoff, Aufspaltung eines Racemates in die optischen Antipoden und Salzbildung) unterworfen werden.
/2153
BAD ORIGINAL
'* ' Vf j. >
. 1695HÖ
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II kann in einfacher Weise mittels eines sauren Agens durchgeführt v/erden. Als saures Agens können die üblichen Mineralsäuren oder organischen Säuren verwendet werden. Vorzugsweise wird als saures Agens Salzsäure verwendet. Bei Durchführung der Cyclisierung mit einem von Ameisensäure verschiedenen sauren Agens wird die Bedeutung des Symbols R2 nicht verändert, d.h. R2 hat im Cyclisierungsprodukt dieselbe Bedeutung wie im Ausgangsmaterial der Formel II. Wenn man hingegen die Cyclisierung mittels Ameisensäure ausführt und hierbei ein Ausgangsmaterial der Formel II verwendet, in welchem R2 Wasserstoff bedeutet, so erhält man ein Cyclisierungsprodukt der Formel IV, in welchem R2 die Methylgruppe bedeutet.
Wenn, die Cyclisierung in Abwesenheit eines sauren Mittels durchgeführt wird, so können bis-Verbindungen der Formel
RiO
ORi (IVa)
isoliert werden. Diese bis-Verbindungen erhält man somit durch Umsetzung eines Amins der folgenden Formel V mit Formaldehyd, wobei das Umsetzungsprodukt nachher nicht mit Säure behandelt
009851 /2153
■ ·■■■■ 1695U0
wird. Die Säurebehandlung der bis-Verbindungen der Formel IVa führt zu deren Spaltung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können somit durch die allgemeine Formel
dargestellt werden, worin X die Gruppierung
N Rl
oder die Gruppierung
.Ν'
bedeutet, wobei Ri Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe oder die Gruppe
i. -
0 0 9 8 51/2153 BAD aFBGIMAL
1695H0
-CH2-N
darstellt.
Die bei der Definition der Substituenten R1, R2, R3» R4 und Rj verwendeten Begriffe "niedere Alkyl- und Cycloalkylalkylgruppen" beziehen sich auf solche Gruppen, welche bis zu sieben Kohlenstoffatome enthalten, wie die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe; die Cyclopropylmethyl, die Cy c Io iru ty !methyl, die Cyclopentylmethyl, die Cyclopropyläthyl- und die Cyclobutyläthylgruppe. Bevorzugte Vertreter hiervon sind Methyl, Aethyl und Cyclopropylmethyl.
Unter niederen Älkenylgruppen sind Alkenylgruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere die Allylgruppe.
Unter niederen Hydroxyalkyl- und niederen Alkoxyalkylgruppen sind Gruppen zu verstehen, deren Alkyl- bzw. Alkoxy-
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r 12-
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reste bis zu vier Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl und Kethoxymethyl, Hethoxyäthyl, Methoxypropyl, Aethoxymethyl, Aethoxyäthyl, Aethoxypropyl und dergleichen.
■ #·
Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formel I oder II, worin R t und R4 Je eine Methylgruppe und R2 sowie R3 je ein Wasserstoffatom bedeuten. Bei Verwendung dieser Ausgangsir.aterialien erhält man das 9-Methoxy-10b-methyl-l,2,3,4\4a,5,6,lQb-octahydro-phenanthridin bzw. Salze davon. Diese Base und deren Salze, insbesondere die das polarisierte Licht in methanolischer Lösung linksdrehendeη Antipoden, zeichnen sich durch besonders vorteilhafte analgetische Wirkung aus.
-.. Die n&oii einer der beiden obigen· Verfahrensvarianten verwendeten Ausgangsnateriallen der Formeln I und II können in ar. sich bekannter Weise aus den entsprechenden Aminen der Forr.el
(V)
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Zur Herstellung der Auagangsmaterialien der Ponnel I kann beispielsweise ein entsprechendes Anin der Formel V mit einem Säurechlorid der Formel
R3-COCl
oder mit einem entsprechenden Säureanhydrid umgesetzt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können in einfacher V/eise durch Umsetzung eines entsprechenden Amins der Formel V mit Formaldehyd erhalten werden.
Die Herstellung der Amine der Formel V erfolgt dadurch, dass man eine Verbindung der Formel
R4O.
(VI)
als Ausgangsmaterial verwendet und dass man diese Verbindung in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel V überführt. Eine so erhaltene Verbindung kann man hierauf gegebenenfalls in ein Salz umwandeln und bzw. oder, im Falle eines Racemates, in die optischen Antipoden aufspalten.
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Die Ueberführung einer Verbindung der Foneal VI in eine Verbindung der Formel V kann durch Reaktion der betreffenden Verbindung der Formel VI mit Hydroxylamin und nachfolgende Reduktion des so erhaltenen Oxims der Formel
(VII)
zum entsprechenden Amin der Formel V bewerkstelligt v/erden. Die Reduktion des Oxims der Formel VII erfolgt hierbei zweckmässig katalytisch, unter Verwendung eines Raney-Nickel- oder Palladium-Katalysators oder mittels Lithiumaluminiumhydrid.
Die Amine der Formel V könen aber auch durch Umsetzung der entsprechenden Ketone der Formel VI mit Ammoniak und Reduktion der dabei gebildeten Irainoverbindungen erhalten v/erden. Diese Reduktion wird zweckmässig katalytisch, unter Verwendung eines Platin- oder Palladiumkatalysators, oder mittels Natrlumborhydrid durchgeführt.
Pie Herstellung der Ketone der Formel VI wird ie folgenden anhand eines Beispiels, nämlich der Herstellung von ■ 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl}-cyclohexanon beschrieben:
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Es wird m-Methoxy-ß~nitro-styrol mit 1,3-Butadien zum 4_(3'-Methoxy-phenyl)-5-ni tro-cyclohexen umgesetzt. Diese Verbindung wird mit Natriumalkoholat zur Reaktion gebracht, wobei 2~{3t-äethoxy-phenyl)-cyclohexanon gebildet wird, welches unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators zum 2-O'-Methoxy-phenyl)-cyclohexanon hydriert wird.Diese Ver bindung wird mit Kethyljodid umgesetzt, wobei man 2-Kethyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanon erhält. Die übrigen Ketone dor Formel VI können in analoger Weise erhalten werden.
Die erfinduni-sgemäss erhältlichen in 9-Stellung mi der Hydroxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen KyUroxyalicoxygruppe oder einer niederen Alkoxyalkyl.oxygruppe substituierten j partiell hydrierten Phenanthridinderivate, deren Kohlenstoffatom in Stellung 10b durch Verknüpfung mit einem monovalenten Substi tuenten quartär gemacht ist, besitzen, wie bereits angeführt wurde, eine analgetische Wirkung, ferner wurüe bei derartigen Verbindungen eine hustenhemntende, ent2xindunnshcir.m3nce und antipyretieche Wirkung festgestellt.
Es Kurde festgestellt, dass bei der Aufspaltung einer racenuschen Verbindung in die optischen Aatipoden eine Disproportionierung des V/irkungsgrades eintritt. So wurde beispielsweise gefunden, dass das in r.othanoiischer Lösung das polarisierte Licht linksdrehende C-Methoj:y-10b-nethy 1-1,2,3,4,- **a,^.,0,10b -cc-ii.r.^ciro-phc-nanx.iirir.lr. ilne l;eceute::ä hähere
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Ί 6 9 5 1 A O-
entsprechende rechtsdrehende Antipode und das racemische Gemisch.
Die Verfahrensprodukte können als, Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, Vielehe sie oder ihre Salze in Mischung rait einem für die enterale oder parente· rale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser,
™ Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gurr.r.i, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten; ZLc pharmazeutischen Präparate können in fester Fern, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositoryen, Kapseln odor in flacsiger Fern;, ζ.Ξ. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gogcbc-nenfalls sind sie sterilisiert und -bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierung-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osrnetisehen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere
" therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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Beispiel 1
Es werden 14,5 -g 2-Me thyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin in 73 ml Methanol gelöst, worauf der Lösung l8 ml einer 38%igen wässrigen Formaldehydlösung zugesetzt werden und das Reaktionsgemisch 14 Stunden stehen gelassen wird. Der nach Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in Alkohol gelöst und die Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Beim Einengen unter vermindertem Druck erhält man 9~Methoxy-
chlorid, welches nach Umkristaliisation aus Alkohol-Aether bei
219-220 C schmilzt.
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin kann wie folgt hergestellt werden:
Es werden 13 g 2-Methyl-2-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanonoxim in 150 ml Methanol gelöst, worauf der Lösung eine Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 5 ml V/asser zugesetzt wird. Dann wird bei etwa 4O°C in Gegenwart von 20 g Raney-Nickel hydriert;. .Die Wasserstoff aufnahme erfolgt hierbei sehr rasch. Nach Abtrennung des Katalysators und Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Aether aufge-
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normen und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft, I)er Rückstand wird, über das 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenylJ-cycohexylamin-hydrochlorid, welches spontan aus Aethanol auskristallisiert und bei 245-246 C
schmilzt, gereinigt. Durch Alkalischstellen dieses Salzes wird die freie Base erhalten.
Das hierbei als Ausgar.gsmaterial verwendete 2-Methy1-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanonoxim kann wie folgt erhalten werden:
150 g m-Methoxy-ß-riitro-styrol v/erden zusammen mit einer Lösung von I50 g 1,3-Butadien in I5OO ml Chloroform nach Zugabe von 750 -^l Hydrochinon in einem Autoklaven in einer Stick Stoffatmosphäre unter einem Druck von 20 Atmosphären 24 Stunden
ο
auf 140 "C erhitzt. Das Reaktionsprodwkt v/ird filtriert und das klare Filtrat wird, unter verminderten Druck,zur Trockene eingedampft; Der Eiiilanpf rückstand v/ird in. Aether aufgenommen und die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Natronlauge, Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Aethers kristallisiert man den erhaltenen Rückstand aus einem Gemisch von Isopropyläther und tiefsiedendem Petroläther um, wobei man 4-(3'-Methoxy-phenyl)-5-nitro-cyclohexen-(l) erhält, das bei 74-75°C schmilzt.
Zu einer Lösung von 282 g des nach den obigen Angaben
. 009851/2153 BAD 0B.g<nal
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erhaltenen H-(31-Methoxy-phenyl)-5-nitro-cyclohexen-(l) in , v: a 3 s e r f r e i e m A e than ο 1, ; ,
ml wird, in einer Stickst off atmosphäre, eine Uthanolische
"a^riurnäthylatlösung zugetropft, welche aus 51 6 Natrium und 12OaO ml absoluten Aethanol hergestellt wurde. Bei der Zugabe der «atriumäthylatlcsung scheidet sich ein dicker Brei ab, der während Ip S-ur.den gut gerührt wird. Hierauf wird das Reaktions- £c::.isoh unter Stickstoff langsam einem auf -5°C gekühlten Gemisch vcn 15 kg Eis, 12 Liter Aethanol und 15ΟΟ ml Salzsäure z\ir^£cceri, wobei kräftig gerührt wird. Nach weiterem Rühren bei 0^C und wänrend einer Stunde und während des Ansteigens a--r Tt-r.pc-ra^ur ünκ Roakti onsger.is-jhes auf Raumtemperatur v.'ird dLcrjoi". r.it \\axi>cv w.rvlünnt irriä r.it Methylenchlcrid extrahiert. ?·" r X'.-l:,yl^i: jJ.ici'Iat;c";xYak': wird g^^rooknet und' ur»t&r verr.indertc-.T. Druck c-infcCda.r.pft. Der Einda;npfrückst,ar,d wird in Methanol j.-jiL'geiicz-j.r. ur.·! i:i Gegenwart; vor: 5° E eines Palladium-Kohle-
:-v.v;:; \iasöe.r"£'j»'fringe wird der ■ Katalysator, atfiltriert und da« ?: .iri· -iur-.h Eirväampfen von Methanol befreit. Der Rückiscand '„'ir'ä in;'J:oi'--.*a>uu" destilliert-., wobei r.an 2-(3l-"«ethoxy- ; :.► nyl}--jy^lch-3xai.D:v erhält;" ΚρΛ - = li^-lJO^C.
11 j v- ^ ei::=r 5ö^?-igen Susponsion vrn i:auriu.T.a,Tdc in Ber-rcl vf-^ra-rr. in einer Stickstofi\i«r.;Sphäre in 100 r.I abs. Benzol eingecraoht. Hier-raf warden 30*6 E des nach den obigen Angaben erhaltenen 2-i3t-:«ie-Dhoxy-phenyI)-cycXch)sxanon in 100 mi absoluter. Bc-r.zr^ zug-asjtst und das Heaicticnsgenisch wird 5 Stunden
BAD ORfGINAL
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1695 HO
am Rückfluss .gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch. rr.it 40 g Methyljodid versetzt und I5 Stunden, auf 50 C erwärmt. Nach langsamer Zugabe von Wasser wird die benzolische Lösung nacheinander mit- verdünnter Natronlauge, Wasser, Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen.. Nach Abdampfen des Benzols wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man 2-Methyl-2-(3l-methoxy-pfrenyl)-cyclofrexanon (Kp0 ^ - 116-117 ) erhält.
11 g des so erhaltenen 2-Methyl-2-(3l-methoxy-phenyl)~ cyelohexancns in I5 ml Aethar.cl v/erden zusammen mit 6 g Hydroxylanin-hydroc-iilorid, 7 G Nafcriunacetat und 14 ml Wasser 50 Mir.uten auf -+0 C erwärmt. Es scheidet sich hierbei eine ölige Substanz ab, die langsam erstarrt. Durch Umkristallisieren dieser Substanz aus wässrigem Aethanol erhält man 2-Methyl-2-{3l-methcxy-phcnyl)-cyclch€Xanon-oxim vom Schmelzpunkt 89-9° ·
Beispiel 2
Es werden 19,5 g 2-Methyi-2- (3' -rnethoxy-phenyl) -
cyclchexyla.T.ir. in 7,1 g -wasserfreiem Pyridin gelöst und die erhaltene Lösung ->;lrd tropfenweise mit l8,4 g Acetanhydrid .•erEeüZt, wobei äie Temperatur- das Reaktionsgemisches auf etwa äOvC ansteigt;. Das Eeaktiorvsgercisch wird hierauf während 2 S~ur*i*j:r- auf iCC-"'C erhitzt und dann uriter vermindertem Druck oingeiar.p:·-. Der- Eir.dar.pfrückstanä wird, in Aether aufgenommen
u.'.'I i'.-' ätr.erl3_r.e Losung wird naörieiriander mit verdünnter :. . 0098 5 1 /2 153
BAD ORIGINAL
Salzsäure, Wasser., verdünnter Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Aethers verbleibt ein öliger Bückstand, welcher aus rohem l-Acetamido-2-me thy1-2-(3'-methoxy-phenyl)-eye1ohexan besteht.
Dieser Bückstand wird in ISO ml wasserfreiem Benzol mit 18., 2 g Phosphoroxychlorid versetzt und .zwei Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Beaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Bückstand mit Aether und Wasser extrahiert. Der wässrige Auszug wird unter Eiskühlung mit Natronlauge alkalisch gemacht und das sich hierbei abscheldende 6,10b-Dimethyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrophenanthridin wird in Aether aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Aethers bleiben 20 g der rohen Hexahydrophenanthridinverbindung.
lOb-hexahydro-phenanthridin wird in 100 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur portionenweise mit 9j6 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht stehen gelassen wird. Nach Zugabe von Wasser wird das hierbei ausfallende
thridin in Aether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 281-282 C.
Aus den Mutterlaugen kann ein isomeres Hydrochlorid vom 0 0 9 8 51 /2 1 53 Bad original
. 1635 HO
Schmelzpunkt 255-256°C isoliert werden.
Beispiel 3
Es werden 2 g ^
octahydro-phenanthridln (erhalten aus dem gemäss Beispiel 1 gewonnenen Hydrochlorid) mit 60 ml Bromwasserstoffsäure (konstantsiedend) während vfer Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge versetzt, rait Aether extrahiert und mehrmals mit verdünnter Natronlauge und zuletzt mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Aethers bleibt
zurück, dessen Hydrochlorid bei 297-298 C schmilzt;.
Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man aus 6,1Ob-Diniefchyl-9-Ksthoxy-octahydro-phenar.thridin das 6,lOb-Dimethyl-9-hydroxy-octaüydro-phenanthr'idin, dessen Hydrochlorid bei
C schmilzt.
Beispiel 5
6,5 g 9-Metho;cy-l0b-methyl-l,2,3,^,4a,5,6,10b-octahydro-phenanthridin werden zusammen mit 25 ml Formaldehyd
(38$-ige wässrige Lösung) und 25 ml Ameisensäure (lOOjS-Ig - 009 851/2153
BAD ORiGiNAL
■..■'." 1695 TAO
Stunden am Rückfluss gekocht. Das-Reaktionsgemisch wird hierauf unter verhindertem Druck eingedampft, der Eindampfrückstand wird mit verdünnter Natronlauge versetzt, in einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach ct;n Abdampfen des Aethers bleibt 5,10b-Dimethyl-9-mathoxy-■I,2,3ji<*ji*a»5i6:Ji0b-Octahydrc-.pher.-är*thridin zurück. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 221-2220C.
Rcispiel 6
I^ g { + }-2-y.ethyl-2-(3l-n:ethoxy-phenyl)-ciclotexylamin \-eräzn mit -° 'Til Methanol und ο ή einer 33 Jc-igen Wässerigen Formaldehydiösung versetzt/ worauf das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gelassen wird. Hierauf wird unter verminderter. Druck eingeengt, das restliche Wasser nach Zugabe von Aethancl azeotrop abdestilliert, der Rückstand mit alkoholischer Salzsäure versetzt und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus einein Gemisch von Alkohol und Aether auskristallisiert, wobei man {-J-g-K^^
5,6i10b-octahy<iro-prienanthridir.-hydrochiorid erhält. Smp. = 219-2200C, [Gj^ ^ -2h,92° ic - 1,2 in Methanol). Durch Chromatographie der Mutierlaugen erhält man das isomere (-}-9-Methoxy-10b-methyl-l,2,3i ji*]ta»5,oii0b-octahydro-phenanthridlnhydrochlorid mit axialer Lage des V.'asserstoffatoras in Stellung 4a, weiches einen Schmelzpunkt von 2o8-269°C aufweist, sowie das {-)--5»^^--:>iir-st;hyl-9-;TJi>thoxy-i,2,3,^,i-a,5J,6,
-0D9SS1./2V53
1695 UO
phenanthridin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 24O-24l°C.
In analoger V/eise kann, ausgehend vom C~)~2-Methyl-2-(i'-methoxy-phenyll-cyclohexylarcln, das (+}-9-Methoxy-10bme thy1-1,2,3,4,4 a,5,6,lOb-oc tahydro-phenanthridin-hydrochlorid erhalten werden; Snip. = 2l6-217°C, [a]Jp_ + 21,14° (c = 1,01 in Methanol).
Die hierbei als Ausgancsmaterialien verwendeten optischen Antipoden von 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin können wie folgt gewonnen v/erden:
Eine Lösung von 4,4 g racemischem 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl) -cyclohexylamin (erhalten nach den Angaben in Beispiel 1} in 80 ml Aethancl wird mit einer Losung von 3 g D-Weinsäure in 20 ml Alkohol versetzt. Aus dem Gemisch kristallisiert das ' ( + }-2-Mevhyl-2- 13'-r.ethoxy-phenyl)-cyclohexylamin-tar trat (das in nethanolischer Lösung rechtsdrehende Üartrat) aus; Schmelzpunkt 173-175°v, ici)l5 " + L6A° (e " X'26 in Methanol)· Das nach Umkristaiiisation aus Aethanol erhaltene Salz schmilzt bei l84°C; ία]^5 - * 59.. 1° (c * 1,22 in Methanol).
Bein Einengen der Mutterlaugen kristallisiert der {-)-
23
D
ti pe äe aus; Sk? . = 120-130°, [an1 ~ -24,8° (o » 1,3?
; -: -Q0 98 5 1/2153
BAD ORIGINAL
1695H0
Beispiel 7
In Analogie zu Beispiel 1 wird 2-Allyl-2-{31-methoxyphenyl)-cyclohexylamin zam 9-Methoxy-10b-allyl-l,2,3,4,4a,5,6,-lQb-octahydrophenanthrldin cyclisiert, dessen Hydrochlorid bei 214-215°C schmilzt.
Das hierbei als Ausgangsraaterial verwendete 2-Allyl-2-(3'-methoxy-phenyl)~cyclohexylamin kann wie folgt erhalten werden:
Es werden 21 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch von 100 ml wasserfreiem Aether und 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, worauf die erhaltene Suspension tropfenweise mit einer Lösung von,39 g 2-Allyl-2--(3l-methQxyphenyl)-cyclohexanon-oxim in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt wird. Nach 24-stündigem Kochen am Rückfluss, Zugabe von Aether und Zersetzung des überschüssigen Lithiumalumini umhydrids mit Wasser, werden die anorganischen Salze durch Filtrieren abgetrennt. Das Pi.ltrat wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei bei einem Druck von 0,01 mm 2-Allyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexylam.tn bei 120-122 C überdestilliert. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 210-211°C,
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1695 UO
Das hierbei als Au3gangsnaterial verwendete 2-Allyl-2<(3'-methoxy-phenyl^cyclohexanonoxim kann in Analogie zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 1 wie folgt erhalten werden:
3-Me thoxy-phenyl-cyclohexanon wird in Gegenwart von Natriumamid mit Allylbrcmid zum 2-Allyl-2-(3l-niethoxy-phenyl)-cyclohexancn Hingesetzt; Kp0 QQ- - 109 c· Diese Verbindung wird mit Hydroxylamin zum 2-Allyl-2-(3'-nethoxy-phenyl)-cyclohexanonoxim umgesetzt; Smp. - 5
3eispiel 8
In Analogie zu Beispiel 1 wird 2-Propyl-2-(3I-methoxyphenyl)-cyclohexylamin zum g-Methoxy-lOb-propyl-l^^.lf^a^,-ojlOb-octahydrophenanthridin cyclisiert, dessen Hydrochlorid bei 239-24O°C schmilzt.
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 2-Propyl-2- w (3'-methoxy-phenyl)-eyelohexylamin kann wie folgt erhalten v/erden:
52 g 2-Allyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-eyclohexanon-oxim werden in Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel und einer Lösung von 11,2 g Kaliumhydroxyd in 11 ml Wasser hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und das Piltrat unter vermindertem Druck, eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen.
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Der nach dem Abdampfen des Aethers verbleibende ölige Rückstand wtrd r.it alkoholischer Salzsäure behandelt. Man erhält 2-Propyl-2- (3' -me^hoxy-phenyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 239-2itO°C. Durch Alkalischstellen dieses Salzes erhält man die freie Base.
Beispiel 9
11 g 2-Methyl-2-(3'-rnethoxy-phenyl)-cyclohexylamin v/erden mit. 11>5 £ Ameisensäure (99^ig) 5 Stunden auf 17O°C erhi.tzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck weitgehend eingeengt. Der erhaltene Rückstand, welcher das bei der Reaktion gebildete l-Formamido-^-methyl-S-O'-niethoxy-phenyl)-cyclohexan enthalt, wird zusammen mit 9 g Phosphoroxychlorid in 100 ml wasserfreien: Benzol drei Stunden an Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck weitgehend eingeengt und der Rückstand wird in Aether und Wasser gelöst. Nach Abtrennung des wässrigen Anteils wird dieser alkalisch gestellt und die dabei ausfallende Substanz in Aether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Aethers erhält man 9-^Sethoxy-10b-me,thyl-l,2,>,4,4a,10b-hexahydro-phenanthridin, dessen Suifosalicylat bei 21Ö-211°C schmilzt.
0098 5-/2 1 5 3-
BAD
169 5 UO
Bei s pi el 10 ...-
In- zu ■ Beispi el 5 analoger ifi?ise erhält man durch Behandlung von e,lOb-Dicettiyl-9-nefch.oacy-l»^,3*4j^aJ,5,6,lQboctahydrophenanthridln mit Formaldehyd und Ameisensäure das 5*6* lOb-TrimetrsjL-y-ruethoxx-l,2,3^*^*5,6* lOb-octahyärophenanthrldin. Schmelzpunkt des SuIf ©salicylate«" = 245-246°C; Schmelz- ^ punku des Hydrochloride l86-l87 C.
Beispiel Il
In zu Beispiel 5 analoger Weise erhält man durch Behandlung von o^lOb-Diniethyl-^hydroxy-l^i^^^aiSiö octahydro-phenanthriain (hergestellt gemäss Beispiel K } mit Formaldehyd und Ameisensäure das 5i6,10b-Trimethyl-9-kydroxy- ^j2,3i^i^aj5i6,10b-octahydro-phenanthridin, dessen Hydrochlorid bei 250-2510C schmilzt.
Beispiel 32
In zu Beispiel 3 analoger Weise erhält man durch Eehandlur-g von 5,6,lOb-Trimethyl-9-methoxy-l,2,3,4,4a,5,6,10boctahydro-phenanthridin (hergestellt gemäss Beispiel 10) mlt; Brcnwasserstoffsäure das 5,6,lOb-Trimethyl-9-hydroxy-l,2,3,4, ^ai5*6,10fc-octahydro-phenanthridin, dessen Hydrochlorid.bei
22O-251 C schmilzt. Diese Verbindung Ist identisch mit der nach Beispiel II hergestellten Verbindung.
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Beispiel 13
In zu Beispiel 3 analoger Weise erhält man durch Behandlung von 5,10l»-Dlmetnyl-9-inetnoxy—l.,2,3,4,4a,5,6,10boctahydro-phenanthridin (hergestellt nach Beispiel 5) mit BroiswasserstoffsMure das 5J10b-Dimethyl-9-hydroxy-l,2J3,4J 1J-a,5, 6 ,lQb-oetafcydro-phenanthridin,, dessen Bydroehlorid bei 289-29O0C schmilzt.
Beispiel 14
Das 5,10b-Dimethyl-9-hydroxy-l,2,3,4,4a,5,6,lCb-octahydro-phenanthridin kann auch durch Umsetzung von 9-I^droxy-10b-Methy1-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-octahydro-phenanthridin (hergestellt geinäss Beispiel 3} mit Formaldehyd und Ameisensäure in Analogie zu Beispiel 5 erhalten werden.
Beispiel 15
Durch Umsetzung von 6,8 g 2-Methyl-2-l3l-hydroxyäthyloxy-phenylj-cyclOhexylamin mit 3,3 g Formaldehyd, Eindampfen des Reaktionsgeraisches, Zusatz von 50 ml konzentrierter Salzsäure, Eindampfen und Kristallisation aus Aceton, analog den Angaben in Beispiel 1, erhält man 2,8 g 9-Hydroxyäthyloxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-phenanthridin, welches bei 136-1370C* schmilzt.
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Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-2-(3'-hydroxyäthyloxy-phenyl)-cyclohexylamin kann wie folgt erhalten werden:
76,7 g 2-Methyl-2-(3'-inethoxy-phenyl)-cyclohexanon werden zusammen mit 203 g Pyridin-hydrochlorid sechs Stunden auf 1900C erhitzt. Man erhält hierbei 57,8 g rohes 2-Methyl-2-(3-hydroxy-phenyl)-eyelohexanon.
Einer Lösung von 7,3 g Natrium in 250 ml wasserfreiem Aethanol vier den 64,7 g des so erhaltenen Hydroxyketons und 59,4 g Aethylenbromhydrin in 50 ml wasserfreien) Aethanol zugesetzt. Man erhält 72,5 g einer öligen Substanz, welche nach Destillation bei l64-l65°C/O,2 mm 56 g 2-Methyl-2-(3l-hydroxyäthoxy-phenyl)-cyclohexanon gibt. Dieses Keton wird in 300 ml Aethanol gelöst und die Lösung wird zusammen mit 23,5 S Kydroxylamin-hydrochlorid, 25 ml Wasser und 45 g Natriumhydroxyd " 30 Minuten auf 40 C erwärmt. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand (62,5 g) wird aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther kristallisiert, wobei man 2-i-5ethyl-2-(3I-hydroxyäthoxy-phenyl)^-cyclohexanonoxim vom Schmelzpunkt 108-109°c erhält. '
2,6 g dieses Oxims werden in 100 ml Methanol gelöst, worauf der so erhaltenen Lösung eine Lösung von 0,56 g Kaliumhydroxyd In 6 ml Wasser zugesetzt wird. Bann wird bei 40°C.in
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G«i£$nwart-von 3 g Raney-Nickel hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators und Abdampfen de:s Methanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Aether aufgenommen und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft, wobei nan 2-ftethyl-2- (3 '-hydroxyL'thoxy-phenyl }-cyclohexylamin erhalt. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 251-2520. - .
Beispiel Io
Es wtνά·2ζ-. 2.S..Z - £ 1-Trinethylacetyia.T.ido-2-methyl- 2- (3'-rr.c'tnoxy-phenylj-cyciohexan in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf die Lösung ,-r.it 14,6 g PhosphoroxyChlorid drei Stunden ar.; Rückfluss erhitzt wird. Hierauf wird das Reaktionsncmisch unter vermindertem Druck eingeer-ct und "der Rückstand ir.it Aether und „asser extrahiert. Der wässrige Extrakt wird unter Eiskühlung alkalisch gemacht und das sich hierbei abscheldende 6-tert.Butyl-9-methoxy-iOb-methyI-1,2,3*4,4a,10bhexahydrophenanthridin wird in Aether aufgenommen. Nach dem Abdanpfen des Aethers verbleiben 9 S dieser Base.
13i4 5 6-tert.äutyl-9-ir.ethoxy-I0b-niethyl-l,2,3,4,4a,IGbhexahydrophenanthridin werden In 100 nsl Kethanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur portionenweise mit 5,4 ε Natriunborhydrid versetzt und über Nacht stehen gelassen wird. Das nach Zugabe von Wasser ausfallende 6-tert.Butyl-9-
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methoxy-lOb-methy1-1,2,3,k,Ά a,5,6,10b-oc tahydrQ-phenanthrldin wird in Aether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen erhallt man 12,5 -S der Qctahydrophenanthridinbase, deren Hydrochlorid bei 238-2390C schmilzt.
Dag hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 1-Trimethylacetylamido-2-methyl*2-(3l'-methoxy-phenyl)^cyclohexan kann wie folgt erhalten v/erden:
22 g 2-Methyl*2^(3!^methoxy-phenyl)-eyclohexylamin werden in 200 ml Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung wird mit 13,6 g Kaliumcarbonat und dann portionenweise mit Piyalinsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Drück eingedampft, der Eindampfrückstand in Aether aufgenommen und die ätherische lösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnterKaliume&rbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, Jiach Abdampfen Aethers erhält man 22,3 g !-!PrimethylaGetyiainidQ^ methoxy-phenyl)-eyelohexan in Form eines OeIs,
Beispiel 17
6 g 6
octahydrp-phenaijthridiB (erhalten nach de.» Angaben in Beispiel 16) werden analog der in Beispiel 5 besehriebene Methode rait 30 ml Formaldehydlösung und 30 ml XOO^iger Am
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BAD
säure behandelt, wobei man 5,7 g rohes 5,10b-Dimethyl-6-
din .erhält;. Durch Behandlung dieser Base mit Oxalsäure erhält man das entsprechende Oxalat mit einem Schmelzpunkt von 207-208°C.
• Beispiel 1.8
Aus den bei-ader Herstellung von 2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin gemäss den Angaben in Beispiel 1 zurückbleibenden Mutterlaugen wird durch Chromatographie an Silicagel das isomere 2-(3l-niethoxy-phenyl}-cyelohexylarnin mit axialer Lage des Viasserstoff atoms in Stellung 1 gewonnen. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 2l6-217°C.
4,4 g des so erhaltenen 2-Methyl-2-(3'-Methoxy-phenyl)-cyclohexylamins (mit axialer Lage des Wasserstoffatoms in Stellung'1) werden in 2 ml, Methanol gelöst, worauf' der Lösung 2 ml Formaldehydlösung zugesetzt werden und das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 60 C erhitzt wird. Nach Behandlung mit 10 ml verdünnter Salzsäure und Eindampfen erhält man das 9-Methoxy-10b-methyl-1,2,3,4,4 a,5,6,lOb-octahydro-phenanthridinhydrochlorid (mit. axialer Lage des Wasserstoffatoms in Stellung 4a) mit einem Schmelzpunkt von 188-1890C. Diese Verbindung ist mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorid (Schmelzpunkt 219-220°C) isomer. .
0 0 9 8 5 1;/ 2 15 3 8AD Original
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Beispiel 19 , :
Das in Analogie zu Beispiel 9 durch Umsetzung von (+) 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin mit Ameisensäure erhaltene (+ )-l-Formamido-Z-methyl^- (3' -methoxy-phenyl) · cyclöhexan wird in Analogie zu den Angaben in Beispiel 9 mit Phosphoroxychlorid cyclisiert, wobei man (-)-9-Methoxy-10bmethyl-*l,2,3>4;4a^l0bthexahydro-phenanthridin erhalt. Das W SuIfosalicylat dieser Base schmilzt bei 193-194 °G.; Ia3D = 112,71° (c= I,l8 in Methanol).
Beispiel 20
Das in Analogie zu Beispiel 9 durch Umsetzung von (-)-<2-Methyl-2-(3l-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin mit Ameisensäure erhaltene (-)-i-Pormamido-2-methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclöhexan wird in Analogie zu den Angaben in Beispiel 9 mit Phosphoroxychlorid cyclisiert, wobei man {+)-9-Methoxy-10bmethyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-phenanthridin erhält. Das SuIfosalicylat dieser Base schmilzt bei I92-I93 C; la]Z^ = + 112,7° ic = -1,01 in Methanol).
Beispiel 21
In Analogie zu Beispiel 1 wird"9~Methoxy-lOb-cyelopropylme thyl-1,2,3,4,4a, 5, 6, lOb-octahydro-phenanthridin-hydro-
^if: ' " 009851/2153 ;,
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Chlorid hergestellt, welches einen Schmelzpunkt von 157°-159°C aufweist,
Beispiel 22
In Analogie zu Beispiel 1 wird g-Methoxy-lOb-äthyll,2,3,4,4a,5Jl6,10b-octahydro-phenanthridin'-hydrochlorid hergestellt, welches einen Schmelzpunkt von 231-2320C aufweist, Aus den Mutterlaugen erhält man hierbei ein Isomeres mit einem Schmelzpunkt von 190-194°C.
Beispiel 2}
Es werden, entsprechend den Angaben in Beispiel 6, 12 g ( + }-2-Methyl-2-(3l-'msthoxy-phenyl}-cyclohexylamin mit 20 ml Kethanol und 6 ml einer 38^igen wässrigen Formaldehydlösung versetzt, worauf das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Hierauf wird unter vermindertem Druck eingeengt und das restliche Wasser nach Zugabe von Aethanol azeotrop abdestilliert. Man erhält hierbei (-)-5,5'-
hydro-phenanthriöin) mit einem Schmelzpunkt von ^5 m -50,6° (c = 1§S in Methanol).
Diese Bis-Verbiiidtaag kann durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure, entsprechend den Angaben in Beispiel 6, in
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'1693140
das («)»9-Methoaty-i.Ob-fflefchyl-l>2,3*4,4a,5>6ÄlOb-oetähydro^· phenanthridin-hydrochlörid übergeführt Werden»
Beispiel 24
Es werden In üblicher Weise stabletten folgender Zusammensetzung hergestellt;
hydrööhlörid
Maisstärke Magrie S iUms te arä t
15 mg
8ο, hig
43» 00 trig
ö» 30 mg
fo »R.
oo mg
.0 08811/2113

Claims (9)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Phenanthridinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Synthese von 1,2,3,4,4a,10b-Hexahydro- und l,2,3,4,4a,5,6,10b-0ctahydrophenanthridinderivaten, welche in 9-Stellung mit einer Hydroxygruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer Hydroxy-niederalkoxygruppe oder einer niederen Alkoxyalkyloxygruppe substituiert sind, das Kohlenstoffatom in Stellung 10b durch Verknüpfung mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Cycloalkylalkylgruppe oder einer niederen Alkenylgruppe quartär macht.
2. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
(D-
worin R1 eine niedere Alkyl-,Cycloalkylalkyl- oder Alkenylgrupjpe, R2 V/asserstoff, eine niedere Alkyl-
ÖQ9851/2153 '
gruppe oder eine niedere Cycloalkylalkylgruppe, R3 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe und R4 eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkylgruppe oder die Benzylgruppe bedeutet, oder eine racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel
(II)
der Cyclisierung unterwirft, dass man eine hierbei erhaltene 1*2,3*4,4a,lOb-Hexahydrophenanthridinverbindung gegebenenfalls zur entsprechenden !^^,^,^aVSjojlOb-Oetahydrophenanthridinverbindung hydriert, dass man eine gegebenenfalls vorhandene Benzyloxygruppe R4O in die Hydroxygruppe überführt, dass man eine im aromatischen Ring einer solchen Verbindung vorhandene Alkoxygruppe R4O gegebenenfalls in die Hydroxygruppe überführt, dass man eine so erhaltene Octahydrophenanthridinverbindung erv/ünschterifalls am Stickstoff mit einer niederen Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe substituiert und dass man eine so erhaltene Hexa- oder Octahydrophenanthridinverbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt; und bzw. oder, im Falle eines Racemates, dieses in die op&sehen Antipoden aufspaltet.
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θ::-, ι ;. 1695Η0
3» Verfahren nach Anspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet* dass man die cyclisierung einer Verbindung der Formel I mittels Phosphoroxychioridi Phosphorpehtoxyd oder einer Poly phosphor säure durchführt«
4. Verfahren nach Anspruch i oder 2* dadurch gekenn« zeichnet» dass die Cyclisierung einer Verbindung der Formel II mittels eines saufen Agens durchgeführt Wird»
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet» dass als saures Agens eine Mineralsäure, Insbesondere Salzsäure, verwendet wird*
6. Verfahren nach Anspruch 4 $ dadurch gekennzeichnet> dass als saures Agens eine organische Säure* insbesondere Ameisensäure, verwendet wird*
7* Verfahren nach Anspruch 1 ödei* 2» daduröh gekenn* Eeiöhnet» dass man die Hydrierung einer Hexähydröpheriäiithrl^ dinverbiridung zur ÖctahydröjshenähthridinVörbindung katalytisöh* insbesondere unter Verwendung elftes Päiiääiüm-| Platin^ ödet*
durchführt *
8» Verfahren nmh. Änsßfüih i ödei· -2, däduröh gekeftn zeiöhnetj dass man die %örierung einei* dinverBindung zur Qötähydrophetianthfidiöve^biMüfli tiii
- ko -
1695 HO
eines komplexen Alkalimetallhydrids, in&besondere mittels Natriuinborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, durchführt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Äusgangsmaterial der Formel I oder II eine Verbindung verwendet, worin Ri und R4 je eine Me thy !gruppe und R;; und R3 je ein Wasserstoff atom bedeuten.
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