DE1568762A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyclohexylaminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyclohexylaminen

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DE1568762A1
DE1568762A1 DE19661568762 DE1568762A DE1568762A1 DE 1568762 A1 DE1568762 A1 DE 1568762A1 DE 19661568762 DE19661568762 DE 19661568762 DE 1568762 A DE1568762 A DE 1568762A DE 1568762 A1 DE1568762 A1 DE 1568762A1
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Dr Joseph Hellerbach
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

RAH 4002/11-02
F. HoflFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyclohexylaminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Cyclohexylaminen der allgemeinen Formel
(I)
NH2
worin R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylälkylgruppe und R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxyalkyl- oder Alkoxy-
009813/1869 BAD 0RiQiNAL
alkyl- oder die Benzylgruppe bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen.
Die bei der Definition der Substituenten R1 und R2 verwendeten Begriffe "niedere Alkyl- und Cycloalkylalkylgruppen" beziehen sich auf solche Gruppen, Vielehe bis zu sieben Kohlenstoffatome enthalten, wie die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe; die Cyclopropylmethyl, die Cyclobutylmethyl, die Cyclopentylmethyl, die Cyclopropylathyl- und die Cyclobutyläthylgruppe. Bevorzugte Vertreter hiervon sind Methyl, Aethyl und Cyclopropylmethyl.
Unter niederen Alkenylgruppen sind Alkenylgruppen mit bis zu vier Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere die Allylgruppe.
Unter niederen Hydroxyalkyl- und niederen Alkoxyalkylgruppen sind Gruppen zu verstehen, deren Alkyl- bzw. Alkoxyreste bis zu vier Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Hydroxymethyl, Hydroxyäthy1, Hydroxypropyl und Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Methoxypropyl, Aethoxymethyl, Aethoxyathyl, Aethoxypropyl und dergleichen.
Das erfindungsgeraässe Verfahren ist dadurch, gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
BAD
009813/1869
R2O.
(II)
NR
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R Wasserstoff oder die Hydroxylgruppe bedeutet, reduziert und dass man ein so erhaltenes Amin gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt und bzw. oder ein so erhaltenes racemisches Gemisch gegebenenfalls in die optischen Antipoden aufspaltet.
Die hierbei als Ausgangsmateriaiien verwendeten Imine, d.h. diejenigen Verbindungen der Formel II, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, können durch Umsetzung von Ketonen der allgemeinen Formel
(III)
BAD ORIGINAL
8T37T8 6 9-
mit Ammoniak erhalten werden.
Bei den Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R die Hydroxygruppe darstellt, handelt es sich um Oxime, welche durch Umsetzung der Ketone der Formel III mit Hydroxylamin erhalten werden können.
Die Herstellung der Ketone der Formel III wird im folgenden anhand eines Beispiels, nämlich der Herstellung von 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanon beschrieben:
Es wird m-Methoxy-ß-nitro-styrol mit 1,3-Butadien zum ^-(3'-Methoxy-phenyl)-5-nitro-cyclohexen umgesetzt. Diese Verbindung wird mit Natriumalkoholat zur Reaktion gebracht, wobei 2-(3'-Methoxy-phenyl)-cyclohexanon gebildet wird, welches unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators zum 2-(3'-Methoxy-phenyl)-cyclohexanon hydriert wird. Diese Verbindung wird mit Methyljodid umgesetzt, wobei man 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanon erhält. Die übrigen Ketone der Formel III können in analoger Weise erhalten werden.
Die Reduktion der Imine, d.h., derjenigen Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, erfolgt zv/eckmässig katalytisch, insbesondere unter Verwendung eines Platin- oder Palladium-Katalysators. Diese Reduktion kann jedoch auch mittels eines komplexen Alkalimetallhydrids,
009813/1869 bad
insbesondere mittels Lithiumaluminiumhydrid, erfolgen.
Auch die Reduktion der Oxime, d.h. derjenigen Verbindungen der Formel II, worin R die Hydroxygruppe bedeutet, kann entweder katalytisch, insbesondere unter Verwendung eines Raney-Nickel- oder eines Palladiumkatalysators, oder mittels eines komplexen Alkalimetallhydrids, insbesondere mittels Lithiumaluminiumhydrid, erfolgen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Amine der Formel I können durch Behandlung mit anorganischen Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, beispielsweise mit Essigsäure, Oxalsäure oder Toluolsulfonsäure, in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden.
Ferner können erhaltene racemische Gemische in an sich bekannter Weise, z.3. durch fraktionierte Kristallisation der Salze mit optisch aktiven Säuren, beispielsweise D-Weinsäure, in die optischen Antipoden aufgespalten werden.
Die nach dem erfindungsgemUssen Verfahren erhaltenen Produkte weisen eine zentralstimulierende und entzündungshemmende Wirkung auf. Sie können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Substanzen in Mischung mit einem für die enterale, perkutane
BAD ORIGINAL 009813/1869
oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Starke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Ferner stellen die nach dem erfindungsgrnässen Verfahren erhaltenen Verbindungen Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln
(IVJ
und
(V)
009813/1869
'BAO
dar, welche ihrerseits in Phenanthridinderivate der Formel
IL1O
(VI)
übergeführt werden können,
worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat, R3 Viasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R4 Viasserstoff, eine niedere Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe und X die Gruppierung
N—R2
oder die Gruppierung
darstellt,
wobei R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe bedeutet.
Diese Verbindungen der Formel VI besitzen wertvolle analgetische Eigenschaften.
BAD OfIfGSMAL 009813/1869
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I,.ist diejenige, worin R1 und R2 je eine Methylgruppe bedeuten, und zwar insbesondere der in methanolischer Lösung das polarisierte Licht rechtsdrehende optische Antipode, welcher über die entsprechende Verbindung der Formel IV oder V in das eine besonders günstige analgetische Wirkung aufweisende (-)-9-Methoxy-10b-methyl-l,2,3,4,^,5,6,10b-octahydro-phenanthridin bzw. in Säureadditionssalze hiervon übergeführt werden kann.
Beispiel 1
Es werden 13 g 2-Methyl-2-(3'-niethoxy-phenyl)-cyclohexanonoxim in 15O ml Methanol gelöst, worauf der Lösung eine Lösung von 3 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser zugesetzt wird. Dann wird bei etwa 40°C in Gegenwart von 20 g Raney-Nlckel hydriert. Die Wasserstoffaufnahme erfolgt hierbei sehr rasch. Nach Abtrennung des Katalysators und Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Aether aufgenommen und die ätherische Lösung mit V/asser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über das 2-Methyl-2-(3l-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid, welches spontan aus Aethanol auskristallisiert und bei 245-2460C schmilzt, gereinigt.
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-
2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanonoxim kann wie folgt erhalten
werden:
009813/1869 BAD
150 g m-Methoxy-β-nitro-styrol werden zusammen mit einer Lösung von 150 g 1,3-Butadien in I5OO ml Chloroform nach Zugabe von 75Ο ml Hydrochinon in einem Autoklaven in einer Stickstoffatmosphäre unter einem Druck von 20 atü 24 Stunden auf l40°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird filtriert und das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Aether aufgenommen und die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Natronlauge, Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Aethers kristallisiert man den erhaltenen Rückstand aus einem Gemisch von Isopropyläther und tiefsiedendem Petroläther um, wobei man 4-(3'-Methoxy-phenyl)-5-nitro-cyclohexen-(l) erhält, das bei 74-75°C schmilzt.
Zu einer Lösung von 282 g des nach den obigen Angaben erhaltenen 4-(3'-Methoxy-phenyl)-5-nitro-cyclohexen-(l) in 15OO ml wasserfreiem Aethanol wird, in einer Stickstoffatmosphäre, eine äthanolische Natriumäthylatlösung zugetropft, welche aus 5I S Natrium und 1200 ml absolutem Aethanol hergestellt wurde. Bei der Zugabe der Natriumäthylatlösung scheidet sich ein dicker Brei ab, der während 15 Stunden gut gerührt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff langsam einem auf -50C gekühlten Gemisch von 15 kg Eis, 12 Liter "Aethanol und 15OO ml Salzsäure zugegeben, wobei kräftig gerührt wird. Nach weiterem Rühren bei O0C und während einer
. Bm ORIGiNAl 9813/1869
Stunde und während des Ansteigens der Temperatur des Reaktionsgemisehes auf Raumtemperatur wird dieses mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 50 g eines Palladium-τ Kohle-Katalysators bei etwa 4O0C hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoff menge wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat durch Eindampfen vorn Methanol befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man 2-(3'-Methoxyphenyl)-cyclohexanon erhält; Kpn = 125-I30 C.
U, χ
11,6 g einer 50?=igen Suspension von Natriumamid in Benzol v/erden in einer Stickstoff atmosphäre in 100 ml abs. Benzol eingebracht. Hierauf werden 30*6 g des nach den obigen Angaben erhaltenen 2-(3'-Methoxy-phenyl)-cyclohexanon in 100 ml absolutem Benzol zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgeraisch mit 40 g Methyljodid versetzt und I5 Stunden auf 50 C erwärmt. Nach langsamer Zugabe von Wasser wird die benzolische Lösung nacheinander mit verdünnter Natronlauge, Wasser, Salzsäure und nochmals mit V/asser gewaschen. Nach Abdampfen des Benzols wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-eyelohexanon
(Kpn , = 116-117°) erhält,
υ, χ
BAD ORIGINAL
009813/1869
11 g des so erhaltenen 2-Methyl-2-(3l-methoxy-phenyl}-cyclohexanons in 15 ml Aethanol werden zusammen mit 6 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 7 & Natriumacetat und 15 ml Wasser 30 Minuten auf 40°C erwärmt. Es scheidet sich hierbei eine ölige Substanz ab, die langsam erstarrt. Durch Umkristallisieren dieser Substanz aus wässrigem Aethanol erhält man 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanon-oxim vom Schmelzpunkt 89-90°.
Beispiel 2
Eine Lösung von 4,4 g racemischem 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-eyelohexylamin (erhalten nach den Angaben in Beispiel 1) in 8o ml Aethanol wird mit einer Lösung von 3 S D-Weinsäure in 20 ml Alkohol versetzt. Aus dem Gemisch kristallisiert das (+)-2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenylj-cyclohexylarnintartrat (das in methanolischer Lösung rechtsdrehende Tartrat) aus; Schmelzpunkt 173-175°C, [a] 2^ = +46,1° (c = 1,26 in Methanol). Das nach Umkristallisation aus Aethanol erhaltene Salz schmilzt bei l84°C; [a]^5 = +59,1° (c = 1,22 in Methanol).
Beim Einengen der Mutterlaugen kristallisiert der (-)-Antipode aus^ Smp. = 120-130°, Ca]^1 = -24,8° (c = 1,39 in Methanol).
BAD ORIGINAL· 0 09813/1869
Beispiel 3
Es werden 21 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch von 100 ml wasserfreiem Aether und 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, worauf die erhaltene Suspension tropfenweise mit einer Lösung von 39 g 2-Allyl-2-(3'-methoxyphenyl)-cyclohexanon-o> :im in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt wird. Ua.oh 2H-stündigem Kochen am Rückfluss, Zugabe von Aether und Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit ,iaüser, werden die anorganischen Salze durch Filtrieren abgetrennt. 3as FiItrat wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei bei einem Druck von 0,01 mm 2-Allyl-2-(3*-methoxyphenyl )-cyclohexylamin bei 120-122 C überdestilliert. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 210-2110C.
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 2-Allyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanonoxim kann in Analogie zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 2 wie folgt erhalten werden:
3-Hethoxy-phenyl-cyclohexanon wird in Gegenwart von Natriumamid mit Allylbromid zum 2-Allyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanon umgesetzt; Kp = 109 C. Diese Verbindung wird mit Hydroxylamin zum 2-Allyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexanon oxim umgesetzt; Smp. = 103-104 C.
BAD ORIGINAL 009813/1869 BA
Beispiel 4
52 g 2-Allyl-2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclöhexanon-oxim werden in Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel und einer Lösung von 11,2 g Kaliumhydroxyd in 11 ml V/asser hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und die ätherische Lösung wird mit V/asser neutral gewaschen. Der nach dom Abdampfen des Aethers verbleibende ölige Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure behandelt. Man erhält 2-Propyl-2-(3'-methoxy-phenylJ-cyclohexylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 239-240°C.
Beispiel 5
76,7 S 2-Methyl-2-(3'-Jnethoxy-phenyl)-cyclohexanon werden zusammen mit 203 g Pyridin-hydrochlorid sechs Stunden auf 1900C erhitzt. Man erhält hierbei 57,8 g rohes 2-Methyl-2-(3'-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon.
Einer Lösung von 7>3 g Natrium in 25O ml wasserfreiem Aethanol werden 64,7 g des so erhaltenen Hydroxyketons und 59Λ S AethylenbroTiihydrln in 50 ml wasserfreiem Aethanol zugesetzt. Man erhält 72,5 g einer öligen Substanz, welche nach Destillation bei l64-l65°C/O,2 mm 56 g 2-Methyl-2-(3'-hydroxy-
009813/1869 BAD ORlOlNAL
äthoxy-phenyl)-cyclohexanon gibt. Dieses Keton wird in 300 ml Aethanol gelöst und die Lösung wird zusammen mit 23,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 25 ml V/asser und 45 S Natriumhydroxyd 30 Minuten auf 40°C erwärmt. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand (62,5 g) wird aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther kristallisiert, wobei man 2-Methyl-2-(3'-hydroxyäthoxy-phenyl}-cyclohexanonoxim vom Schmelzpunkt IO8-IC9 C erhält.
2,6 g dieses Oxins v/erden in 100 ml Methanol gelöst, worauf der so erhaltenen Lösung eine Lösung von 0,56 g Kaliumhydroxyd in 6 ml V.'asser zugesetzt wird. Dann wird bei 40 C in Gegenwart von 3 Ά Rar.sy-Nickel hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators und Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Aether aufgenommen und die ätherische Lösung mit.Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft, wobei man 2-Hethyl-2-(3'-hydroxyäthoxy-phenyl)-cyclohexylarr.in erhält. Das Hydrochloric dieser Base schmilzt bei 251-252°.
Beispiel 6
Aus den bei der Herstellung von 2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclohexylamin gemäss den Angaben in Beispiel 1 zurückbleibenden Mutterlaugen wird durch Chromatographie an Silicagel das isomere 2-(3'-methoxy-phenyl}-cyclohexylamin mit axialer Lage
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des Wasserstoffatoms in Stellung 1 gewonnen. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 216-217 ·
Beispiel 7
Durch Reduktion von 2-Kethyl-2-(-3l-hydroxy-phenyl}-cyclohexanonoxim analog zu Beispiel 1 erhält man das 2-Methyl-2-(3'-hydroxy-phenyl)-cyclohexylamin, dessen Hydrochlorid bei 0C schmilzt.
Beispiel 8
Durch Reduktion vc:i r:~Aethyl-2-(3'-methoxy-phenyl}-cyclohexanonoxira (Schinel-^unkv. 9I'"") analog zu Beispiel 1 erhalt man das 2-Aethyl-2-{3!-methoxy-phenyl)-cyclohexylaminJ dessen Hydrochlorid bei 213-21^"C schmilzt«
Beis . \i
Durch Reduktion von 2-Cyc- ..propylmethyl-2-(3l-inethoxyphenyl)-cyclohexanonoxim (Schmelzpunkt 112-113 CJ analog zu Beispiel 1 erhält man das 2-Cyclopropylmethyl~2-(3l-ß»ethoxy·- phenyli-cyclohexylarain, dessen Hydrochlorid bc^i 245-246 C und dessen Oxalat bei 93~95°C schmilzt.
00 9 8 1 3 / 1 ! °· BAD ORIGINAL
Beispiel 10
Durch katalytische Hydrierung von 2-Methyl-2-(3'-methoxy-phenyl )-cyclohexyllmin erhält man das 2-Methyl-2-(3lmethoxy-phenyl)-cyclohexylarain. Das Hydroohlorid dieser Base ist mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 245-2460C identisch.
Beispiel 11
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
(.) -2-.Methyl.-2- (3 · -me thoxy-phenyl) -
cyclohexylamin-hydrochlorid 25 mg
Milchzucker 79 mg
Maisstärke .43 mg
Magnesiumstearat . 0,30 mg
Talk 2.70 mg
150,00 mg
009813/1869

Claims (4)

  1. b6K762
    Patentansprüche
    ■1. Verfahren zur Karstellung von substituierten Cyclo hexylaminen der allgemeinen Formel
    R2O-
    (D
    viorin R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylalkylgruppe und il2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkyl- oder die Senzylgruppe bedeutet,
    und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    RoO
    (H)
    worin.Rt und j"{2 ^i-0 obi,;e Bedeutung habän und R Wasser· stuff jvicv" ü.x-j Hyciro::yL^ruptO bedeutet,
    BAD ORiGiNAL
    009813/1869
    reduziert und dass man ein so erhaltenes Amin gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt und bzw. oder ein so erhaltenes raoerriisches Gemisch gegebenenfalls in die optischen Antipoden aufspaltet,
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion einer Verbindung der Formel II, worin R difi Hydroxygruppo bedeutet, katalytisch, insbesondere unter Vurwanuung eines Raney-NLckel- oder eines Palladium-Katalysators, durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ;nan die Reduktion einer Veroindung der Formel II, worin xi Wasserstoff bedeutet, katalytisch, insbesondere unter Verwendung eines Platin- oder Falladiumkatalysators durchführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion einer Verbindung der Formel II mittels eines komplexen Alkalimetallhydrids, insbesondere mittels Lithiumaluminiumhydrid, durchführt.
    5· Verfahre:: nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch ge- \:-3n:iz:iii!hnets uuss r.rdn als Ausgangsmafcerial der Formel II eine Vorhi.ud'.-.y.-z verw.-mdet, worin R1 und R2 je eine Methylgruppe
    009613/1869 1
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