DE1543672A1

DE1543672A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Diphenylalkylaminen

Info

Publication number: DE1543672A1
Application number: DE19661543672
Authority: DE
Inventors: Fothergill Graham Alwyn; Hans Bruderer; Alfred Rheiner Jun; Osbond John Mervyn
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-11-29
Filing date: 1966-11-10
Publication date: 1969-09-18
Also published as: GB1109924A; FR1505657A; NL6616723A; BR6684787D0; ES333873A1; BE690183A; FR7001M

Description

RAH 4462/2

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von substituierten Diphenylalkylaminen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Diphenylalkylaminen der allgemeinen Formel

R₁-A-N-B-R₂ (I)

worin einer der Reste R₁ und R₂ einen durch 1-3 Halogenatome substituierten Phenylrest und der andere einen Phenylrest darstellt, welcher durch 1-3 Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Tri fluorine thy 1-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen substituiert ist, R₃ Wasserstoff,

909838/1558
As/31.10.66 BAD ORIGINAL

eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkanoylgruppe, eine halogensubstituierte niedere Alkanoylgruppe oder eine halogen-substituierte Phenyl-nieder-

alkanoylgruppe oder eine Gruppe der Formel -B-R₂ bedeutet und worin die Symbole A und B Je eine gerad-

kettige oder verzweigte niedere Alkylengruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen darstellen, welche gegebenenfalls in α-Stellung zu dem Phenylrest mit einer Hydroxygruppe substituiert sind, wobei wenigstens einer der Phenylreste R₁ und R₂ über mindestens zwei Kohlenstoffatome mit dem Stickstoffatom verknüpft ist, sowie von deren Säureadditionssalzen und quartären Ammoniumsalzen, mit der Massgabe, dass in einer Verbindung, worin einer der beiden Reste R₁ und R₂ eine 3,4-Dihalogen-phenylgruppe ist, worin ferner A und B Je eine unsubstitulerte Aethylengruppe darstellen und R₃ Wasserstoff bedeutet, der andere der beiden Reste (R₂ bzw. R₁) von 3*^-Dihalogen-phenyl verschieden ist und mit der weiteren Massgabe, dass in einer Verbindung, worin R₁ eine Monohalogen-phenylgruppe ist, worin ferner A und B je eine unsubstituierte Alkylengruppe darstellen und Rs Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, der Substituent R₂ von 3»^-Dialkoxy-phenyl verschieden ist.

Unter niederen Alfcyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl- und niederen Alkanoylgruppen sind hierbei Reste zu verstehen, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können. Auch in Kombination mit anderen Substituenten enthalten die niederen Alkylradikale bis zu k Kohlenstoffatome.

909838/15 5 8

Als bevorzugte Vertreter der in der vorstehenden Formel genannten Reste können beispielsweise angeführt werden: Methyl und Aethyl; Methoxy und Aethoxy; Vinyl und Allyl; Propinylj Formyl, Acetyl, Propionyl, Mono-, Di- und Trichloracetyl, p-Chlorphenylacetyl und 2,4-Dlchloracetyl. Fluor, Chlor, Brom und Jod kommen als mögliche Halogensubstituenten in Frage, doch ist Chlor bevorzugt. Die Reste A und B stellen bevorzugt Alkylengruppen mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen zwischen den Phenylresten R₁ bzw. R₂ und dem Stickstoffatom dar, die gegebenenfalls eine zum entsprechenden Phenylrest α-ständige Hydroxylgruppe tragen. Diese Alkylengruppen können auch mit Methyl- oder Aethylgruppen substituiert sein, d.h. verzweigte Alkylengruppen darstellen.

Besonders interessant sind Verbindungen der allgemeinen Formel

Rl-CHR₄-(CH₂ )_m-NH-(CHa)_n-CHRSr-R₂ (Ia)

worin Rj. und R₂ einen 2-Chlor-, einen 4-Chlor- oder einen 2,4-Dichlorphenylrest, m und η die Zahlen 1 oder 2 und R₄ und R₅ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe darstellen, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel Ia sind diejenigen, worin sowohl m als auch η die Zahl 1 bedeuten.

909838/1558

BAD ORIGINAL

Besonders bevorzugt sind das 2,2', 4,4'-Tetrachlordiphenethylamin und das N-[2-(^-Chlorphenyl)-2-hydroxy-äthylJ-3»4-dichlor-phenethylamin sowie Säureadditionssalze dieser Basen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Diphenylalkylamine der Formel I und deren Salze besteht darin, dass man entweder ein Aralkylcyanid der Formel

R₂-X-CSN (II)

worin R₂ die obige Bedeutung hat und X eine bis zu k Kohlenstoff atome enthaltende Alkylengruppe darstellt',

einer Hydrierkondensation unterwirft, oder dass man Ammoniak oder ein Amin der Formel

Rx-A'-NH (III)

R₃

unter Einführung des Restes

-B¹-R₂ (IV)

wobei in den Formeln III und IV die Phenylreste R₁ und R₂ sowie der Rest R₃ die obige Bedeutung besitzen und die Symbole A' und B¹ dieselbe Bedeutung wie A und B haben oder eine über eine Carbonylgruppe mit den

909838/1558

Phenylresten verknüpfte Alkylengruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellen, aralkyliert, oder dass man eine Verbindung der Formel

R¹¹I-A¹-N-B¹-R" 2 (Ib)

I
R₃

worin A¹, B¹ und R₃ die obige Bedeutung haben, der Phenylrest R"_x unsubstituiert ist oder einen oder zwei Halogensubstituenten trägt und der Phenylrest R"2 unsubstituiert ist oder einen oder zwei Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Trifluorinethyl-, niedere Alkyl- oder niedereAlkoxy-Substituenten trägt,

halogeniert, vorhandene Carbonyjgruppen zu Hydroxymethylengruppen reduziert, gegebenenfalls vorhandene Reste R₃ abspaltet oder einführt und bzw. oder eine so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt.

Die als Ausgangsmaterialien der Formel II verwendeten Aralkylcyanide können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Aralkylhalogenids mit einem Alkalimetallcyanid.

Die Amine der Formel III können ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch katalytisch« Reduktion

909838/1558

der entsprechenden Cyanide, erhalten werden. Diejenigen Amittö der Formel III deren Alkylengruppe A¹ durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, können beispielsweise aus den entsprechenden Benzaldehyden durch Ueberftihrung in ein Cyanhydrin und Reduktion des letzteren mit Lithium-Aluminiumhydrid hergestellt werden. Ferner lassen sich die Amine der Formel III durch Aminierung von entsprechenden Halogeniden darstellen.

Die als Aralkylierungsmitte1 zur Einführung des Restes der Formel IV in Frage kommenden entsprechend substituierten Aralkylhalogenide, Aralkylketone, Aralkylaldehyde und Aralkanoylhalogenide können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Auch entsprechend substituierte Styrolepoxyde können als Aralkylierungsmittei '/erwendet werden. Diese Styrolepoxyde können durch Reduktion der entsprechenden Aryl-Halogenalkylketone mit Natriumborhydrid zu den entsprechenden Halogenhydrinenund Behandlung dieser Halogenhydrine mit einer starken Base erhalten werJen.

Die Hydrierkondensation eines Aralkylcyanids der Formel II wird vorzugsweise in Gegenwart eines wasserhaltigen Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 5°-3O°C, insbesondere etwa bei Raumtemperatur unö bei Normaldruck, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators &uroh$£..:'^?*hr^» Als Lösungsmittel

9Ü9838/1B58

wird hiebei zweckmässig eine Mischung aus Aethanol, Essigester und Wasser verwendet, da bei Anwendung dieses Gemisches das gewünschte Endprodukt in besonders hoher Ausbeute erhalten wird. Als Katalysator wird vorzugsweise Raney-Nickel verwendet.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man ein Amin der Formel III, worin R₃ Wasserstoff, bedeutet, mit einer Carbonylverbindung der Formel

R₂-(X)y-C

worin Rg und X die obige Bedeutung haben, y Null oder bedeutet und R₆ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, und die erhaltene Schiff'sche Base reduziert. Die Umsetzung eines Amins der Formel III mit einer Carbony!verbindung der Formel V wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, bei erhöhter Temperatur durchgeführt, wobei bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels das entstehende Wasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird. Die Reduktion der Schiff¹sehen Base wird vorzugsweise mittels Natriumborhydrid in einer methanolhaltigen Lösung durchgeführt. Man kann die Reduktion jedoch auch katalytisch vornehmen, beispielsweise unter Verwendung eines Platin-

90 9838/1558

Katalysators oder eines Palladiumkatalysators.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Umsetzung eines Amins der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂-B-Z (VI)

worin R₂ und B die obige Bedeutung haben und Z

P ein Halogenatom, eine Sulfonyloxygruppe oder die

Aminogruppe darstellen.

Bei Durchführung dieser Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird beispielsweise ein Amin der Formel III zusammen mit einer Verbindung der Formel VI, worin Z ein Halogenatom oder die Sulfonyloxygruppe bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise unter Zusatz einer Base (bei- ψ spielsweise eines Alkalimetallhydroxyds, eines Alkalimetallsalzes oder eines tertiären Amins), mehrere Stunden unter Druck erhitzt oder bei Normaldruck und Raumtemperatur mehrere Tage stehen gelassen und anschliessend erwärmt. Das gewünschte Produkt kann dann in üblicher Weise, beispielsweise durch Chromatographieren oder Extrahieren, gewonnen werden. Die Reaktion eines Amins der Formel III mit einer Verbindung der Formel VI, worin Z eine Aminogruppe darstellt, wird vorzugsweise durch Erhitzen eines Gemisches dieser beiden Verbindungen

909838/1558

In Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen.

* Eine weitere Ausführungsform des erflndungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man ein AmIn der Formel III mit einer Verbindung der Formel

(VII)

worin R₂, X und y die oben angegebene Bedeutung haben, R7 ein Halogenatom, die Hydroxygruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet,

umsetzt und die dabei gebildete Aoylaminoverbindung reduziert. Die Umsetzung eines Amins der Formel III mit einer Verbindung der Formel VII, worin R7 die Hydroxygruppe darstellt, wird zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise eines Carbodiimids, durchgeführt. Die Umsetzung eines Amins der Formel III mit einer Verbindung der Formel VII, worin R7 ein Halogenatom darstellt, kann beispielsweise bei O⁰C oder bei erhöhter Temperatur, zweckmässig in einer wässrigalkalischen Lösung durchgeführt werden. Die Umsetzung eines Amins der Formel III mit einer Verbindung der Formel VII, worin R₇ eine niedere Alkoxygruppe darstellt, erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 50⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.

Die hierbei erhaltenen Acylaminoverbindungen werden

909 838/155 8

vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, z.B. in Tetrahydrofuran, reduziert.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man ein Amin der For«el III Mit einen Keton der Formel

R₂-B¹L-Z (VIII)

worin R₂ und Z die oben angegebene Bedeutung haben und B" eine über eine Carboxylgruppe mit dem Phenylrest R₃ verknüpfte Alkylengruppe mit höohtens k Kohlenstoffatomen darstellt,

umsetzt und die Carboxylgruppe reduziert. Die Umsetzung eines Amins der Formel III mit einem Keton der Formel VIII wird unter denselben Bedingungen durchgeführt, wie sie oben für die Umsetzung eines Amins der Formel III mit einer Verbindung der Formel VI angegeben wurden. Die Reduktion der Carbonylgruppe des Umsetzungsproduktes kann beispielsweise mittels Natriumborhydrid (zweokraässig in methanolisoher Lösung) oder katalytisoh (beispielsweise unter Verwendung eines Platin- oder Palladium-Katalysators) erfolgen.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemassen Verfahrens besteht in der Kondensation eines Amins der Formel III mit einem substituierten Styrole p&ryd d«x» for-ml

909838/1558

B. R. . Ra-Q—H3H (IX)

worin Ra die obige Bedeutung hat und R₈ und R₀

Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen mit zusammen

höchstens 3 Kohlenstoffatomen darstellen.

Die Kondensation kann in Gegenwart eines Kondensations-■ittels, beispielsweise in Gegenwart von Natriumhydroxyd oder Matriueaoetat, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird als Kondensationemittel Natriumhydroxyd verwendet und die Kondensation wird zweokmässig bei etwa 20°C ausgeführt. Die Kondensation kann jedoch auch in Abwesenheit eines Kondensationsmittels erfolgen, wobei man ein Gemisch des Amins und des Epoxyds längere Zeit bei Raumtemperatur stehen lässt. Schliesslich kann die Kondensation auch durch Erhitzen eines Gemisches des Amins und des Epoxyds in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise einem Gemisch von Benzol und Methanol, erfolgen.

Wie eingangs bereits festgestellt wurde kann bei Durchführung der oben angegebenen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens anstelle eines Amins der Formel III auch

BAD ORIGINAL 909838/1558

Ammoniak verwendet werden. In diesem Falle werden wenigstens zwei Reste der Formel IV eingeführt. Die Umsetzung von Ammoniak kann mit irgend'einer der oben genannten, zur Einführung eines Restes der Formel IV geeigneten Verbindungen erfolgen. Insbesondere können die Epoxyde der Formel IX mit Ammoniak umgesetzt werden.

Aus den in den aromatischen Ringen unsubstitulerten, bzw. mono- oder dl-substltuierten Derivaten der Formel Ib können Verbindungen der Formel I duroh Halogenierung gewonnen werden. Diese Halogenierung, insbesondere Chlorierung, kann beispielsweise durch Behandlung der Verbindungen der Formel Ib mit einem Halogen in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise in Gegenwart von Eisenpulver, Ferrlohlorid oder dergleichen, etwa bei Raumtemperatur erfolgen·

In Verbindungen der Formel I; worin Ra die Bedeutung von Wasserstoff besitzt, können ansohliessend von Wasserstoff verschiedene Reste R₃ in an eich bekannter Welse duroh Alkylierung, Alkenylierung, Alkinylierung, Aralkylierung oder Acylierung eingeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I können mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen oder mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure und dergleichen in Säureadditionssalze

BAD

809838/1 558

übergeführt werden. Ferner können die Verbindungen der Formel I duroh Behandlung mit Quaternisierungsmitteln in quaternäre Ammoniumsalze übergeführt werden. Geeignete Quaternisierungs- «ittel. sind beispielsweise solohe, welohe eine niedere Alkylgruppe, beispielsweise Methyl oder AethyI, eine niedere Alkenylgruppe, beispielsweise Allyl, oder eine niedere Alkinylgruppe, beispielsweise Propinyl, in das zu quaternieierende Molekül einführen.

Die nach dem erflndungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen, d.h. die Dipheoylalkylamine der Formel I und deren Säureadditionssalze und quartären Salze weisen interessante pharmakologlsohe und insbesondere ohemotherapeutisohe Eigenschaften auf. Von besonderem Interesse sind die protozoioiden, fungioiden, bactericiden, alglciden und anthelmintisohen Eigenschaften dieser Verbindungen, wobei die amöhioide Wirkung besonders hervortritt.

Die Verfahrensprodukte können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können

909838/1558

BAD

in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert- und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservlerungs-, Stabilisierung·-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotiaohen Druckes oder Puffer. Sie können auoh noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

Es werden 13,34 g (0,1 Mol) 4-Chlor-styrolepoxyd und 20,9 g (0,11 Mol) 3,4-Diohlor-phenäthylamin mit 12 ml einer 2-n Natriumhydroxydlösung in einer Stickstoffatmosphäre 120 Stunden lang geschüttelt. Hierauf wird die wässrige Phase dekantiert und das zurückbleibende OeI 2 mal mit Wasser gewaschen und dann mit Aethanol kodestilliert. Das erhaltene OeI wird dann, in absolutem Aethanol gelöst, worauf ätherisohe Salzsäure und wasserfreier Aether zugesetzt werden. Das so erhaltene Hydroohlorid kann nicht zur Kristallisation gebracht werden und verbleibt als viskoses fei. Es wird Über die freie Base in das Oxalat übergeführt» welches in Form von weissen Kristallen anfällt. Die £Hinn&chioi¥äQ!Krosftt«»gx^phie zeigt die

909838/1558 SAD original

Gegenwart von nicht umgesetztem 3,4-Dlohlor-phenäthylamin. Da* Kristallgemisoh wird fein pulverisiert und 2 Stunden lang mit einer 0,5-n Salzsäure geschüttelt. Die in der Säure unlösliche Substanz wird abfiltriert; Dünnsohiohtchromatographie dieser Substanz zeigt, dass kein 3,4-Dlbhlor-phenäthy.laniin mehr vorhanden ist. Duroh Urakristallisation aus Xsopropanol erhält man das rein· N-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-fithyl3-3,4-diohlorphenäthylamin-oxalat (16,4 g) in Form eines welssen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 185-187 ·

Beispiel 2

Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Methode werden 7·73 β (0,05 Mol) 4-Chlor-styrolepoxyd mit 12,3 g {0*055 Mol) 4-Chlor~3-trifluorttethyl-phenäth2rlamin in Gegenwart einer 2-n Natrlumhydroxydlösung umgesetzt. Man erhält 11,7 β N-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-4-chlor-3-tri fluorme thylphenäthylamin-oxalat in Form von weissen Mlkrokrlstallen mit einem Schmelzpunkt von I95-I96 . "

Beispiel 3

Ein Gemisch von 15,45 g (0,1 Mol) 4-Chlor-styrolepoxyd, 17,10 g (0,11 Mol) 4-Chlor-phenäthylamin und 12 ml einer 2-n Natriumhydroxydlösung wird in einer Stickstoffatmosphäre 120 Stunden lang geschüttelt. Hierauf wird die wässrige Schicht de-

909838/1558 _{BAD 0RIG},_NAL

kontiert und das zurückbleibende OeI mit Wasser gewaschen und 2 mal mit Aethanol destilliert. Das verbleibende klare viskose OeI wird in Aethanol aufgelöst, worauf der Lösung unter Kühlung unter Kühlung ätherische Salzsäure zugesetzt wird. Hierauf wird die Lösung mit Aether verdünnt bis Trübung eintritt und mehrere Stunden bei 0° stehen gelassen. Das hiebei ausfallende kristalline Hydroohlorid wird abfiltriert und getrocknet. Duron Dünnsohiohtohrotnatographie wird die Abwesenheit von nicht ungesättigtem 4-Chlor-phenäthylamin festgestellt. Durch Umkrlstallisation aus Isopropanol erhält man 7,3 g N-[2-(4-Chlor-phenjrl)-2-hydroxy-äthyl]-4-chlor-phenäthylamin-hydroohlorid in Form von weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 205-206°.

Beispiel 4

Es werden 18,9 g (0,1 Mol) 3,4-Dichlor-styrolepoxyd und 17,10 g (0,11 Mol) 4-Chlor-phenäthylamin mit 12 ml einer 2-n Natriumhydroxydlösung in einer Stickstoffatmosphäre 120 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisoh wird hierauf entsprechend den Angaben in Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei man 10 g N-[2-(3»4-Dichlor-phenyl)-2-hydroxy-äthy1]-4-ohlor-phenäthylaminhydroohlorid in Form von kleinen weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von I65-166⁰ (aus Isopropanol) erhält.

909838/1558

Beispiel 5

Sb werden l8,9 g (0,1 Mol) 3,4-Diohlor-styrolepoxyd und 20*,9 g (0,11 Mol) 3,4-Diohlor-phenäthylamin mit 12 ml einer 2-n Natriurahydroxydlösung in einer Stiokstoffatmosphäre 120 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf entsprechend den Angaben in Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei man 11,9 g N-[2-(3,4-Diohlor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-3,4-diohlor-phenäthylamin-hydroohlorid in Form von kleinen weissen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 203-204 (aus Isopropanol) erhält.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 10,3 E (0,066 Mol) 4-Chlor-styrolepoxyd, 13,9 S (0,074 Mol) 2,4-Diohlor-phenäthylamin und 8 ml einer 2-n Natriumhydroxydlösung wird in einer Stickstoffatmosphäre 120 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisoh wird hierauf entsprechend den Angaben in Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei man 8,3 g N-[2-(4-ohlor-phenyl)-2-hydroxyäthyl]-2,4-dichlor-phenäthylamin-hydroohlorid in Form eines weissen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 159-160,5 (aus Isopropanol) erhält.

9 0 9 8 3 8/1558 _BAD

Beispiel 7

12,6 g (0,066 Mol) 3,4-Diohlor-styrolepoxyd und 13*9 β (0,074 Mol) 2,H-Dichlor-phenäthylamln werden zusammen mit 8 ml einer 2-n Natriumhydroxydlöaung in einer Stiokstoffatmosphäre 120 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionagemisoh wird hierauf gemäss den Angaben in Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei man 8,7 S N-[2-(3,4-Diohlor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-2,4-dichlor-phenäthylamin-hydroehlorid in Form eines welssen Kristallpulvers mit einem Schmelzpunkt von 178-I80⁰ (aus Isopropanol) erhält.

Beispiel 8

9Λ5 8 (0,05 Mol) 2,4-Diohlor-styrolepoxyd und 8,58 g (0,053 Mol) H-Ghlor-phenäthylamin werden zusammen mit 6 ml einer 2-n Natriumhydroxydlösung in einer Stickstoffatmosphäre 120 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisoh wird hierauf entsprechend den Angaben in Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei man 5,9 g M-[2-(2,i{-Dichlor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl3-4-ohlorphenäthylamin-hydroohlorid in Form von welssen Mikrokristallen mit einem Schmelzpunkt von 158⁰ (aus einem Gemisch von Isopropanol/Aether) erhält.

Beispiel 9

Es werden 9,k g i0,05 MoI) 3,M-Biclilor-styrolepoxyd und SÖ9838/1558

12,3g (0,055 Mol) 4-Chlor-3-trifluormethy1-phenäthylamin zusammen mit 6 ml einer 2-n Natriumhydroxydlösung in einer Stickstoffatmosphäre 120 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf geraäss den Angaben in Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei man 3,5 g N-[2-(3,4-Diohlor-phenyl)-2-hydr oxy-ttthyl ] -4-OhIOr^-tri f luorme thy 1-phenäthylamin-hydrochlorld in Form von welssen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 183 (aus Aethanol) erhält.

Beispiel 10

9#45 g (0,05 Mol) 2,4-Diohlor-styrolepoxyd und 12,3 β (0,055 Mol) 4-Chlor-3-trifluormethyl-phenäthylamin werden zusammen mit 6 ml einer 2-n Natriumhydroxydlösung in einer Stickstoffatmosphäre 120 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf entsprechend den Angaben in Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei man 6,5 g N-[2-(2,4-Diohlor-phenyi)· 2-hydroxy-äthyl} -4-ChIOr^- trlf luorme thyl-phenäthy lamin-hydroohlorid in Form von weissen Mikrokristallen mit einem Schmelzpunkt von I9O⁰ (aus Isopropanol) erhält.

Beispiel 11

Es werden 12,6 g (0,066 Mol) 3,4-Diohlor-styrolepoxyd und 14,5 β (0,079 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenäthylamin mit 8 ml einer 2-n Natriumhydroxydlösung in einer Stickstoffatmosphäre

9 0 9838/1558 .

BAD

120 Stunden lang geschüttelt. Das Reaktionsgemiech wird hierauf entsprechend den Angaben in Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei man 4,9 g N-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-3,4-dimethoxy-phenäthylamin-hydrochlorid in Form eines weissen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 147 (aus einem Gemisch von Methanol und Aether) erhält.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 15,5 S (0,1 Mol) 4-Chlor-styrolepoxyd, 21,7 g (0,12 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenäthylamin und 12 ml einer 2-n Natriumhydroxydlösung wird in einer Stiokstoffatmosphäre während 100 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisoh wird hierauf entsprechend den Angaben in Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei man 14,5 g N-U-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-3,4-dimethoxy-phenäthylamin-hydrochlorid in Form von weissen Priemen mit einem Schmelzpunkt von 179,5-l80° (aus Isopropanol) erhält.

Beispiel 13

14,8 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethyl-styrolepoxyd und 17,0 g (0,11 Mol) 4-Chlor-phenäthylamin werden zusammen mit 10 ml einer 2-n Natriumhydroxydlösung in einer Stickstoffatmosphäre während l60 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf entsprechend den Angaben in Beispiel 3 aufgearbeitet,

9 0 9 8 3 8/15 5 8

^BAD original *

wobei man 28,3 g N-[2-(3,4-Dlmethyl-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-4-chlor-phenäthylamin-hydrochlorid in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 239 (^aus Isopropanol) erhält.

Beispiel 14

14,8 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethyl-styrolepoxyd und 20,9 g

(0,11 Mol) 3»4-Dichlor-phenäthylamin werden zusammen mit 10 ml A einer 2-n Natriumhydroxydlösung in einer Stickstoffatmosphäre l6o Stunden lang geschüttelt. Hierauf wird das Reaktionsgemisoh gemäss den Angaben in Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei man 16,8 g rohes N-[2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-3,4-diohlor-phenäthylamin-hydrochlorid in Form eines weissen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 237° (aus Isopropanol) erhält.

Beispiel 15 ä

10,1 g (0,075 Mol) 4-Methyl-styrolepoxyd und 15,7 g (0,082 Mol) 3,4-Dichlor-phenäthylamin werden zusammen mit 7,5 ml einer 2-n Natriumhydroxydlösung in einer Stickstoffatmosphäre 70 Stunden lang geschüttelt. Hierauf wird das Reaktionsgemisoh gemäss den Angaben in Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei man 6g N-[2-(4-Methyl-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-3,4-dichlor-phenäthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 235° (aus einem Gemisch von Methanol und Aether) erhält.

909838/1558

Beispiel l6

16,2 g (0,1 Mol) 2,4,5-Triroethyl-etyrolepoxyd und 17«! g (O₄Il Mol) 4-Chlor-phenäthylamin werden zusammen mit 10 ml einer 2-n Natriumhydroxydlösung in einer Stickstoff* atmosphäre 70 Stunden lang geschüttelt. Hierauf wird das Reaktionsgemisoh entsprechend den Angaben in Beispiel 3 *ufgearbeitet« wobei man 3,9 g N-[2-(2,4,5~Trimethyl-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-4-chlor-phenäthylamin-hydroohlorid mit einem Schmelzpunkt von 193° (aus Aethanol) erhält.

Beispiel 17

Aus 3,4-Dichlor-styrolepoxyd und 2-Chlor-phenäthylamin erhält man entsprechend den Angaben in Beispiel 3 das N-C 2-(3,4-dichlor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-2-chlor-phenäthylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 157-158 (aus einem Gemisch von Methanol und Aethylaoetat). Die freie Base schmilzt bei 95-96° (aus einem Gemisch von Isopropyläther und Petroläther).

Beispiel l8

Es werden 9,45 g (0,05 Mol) 2,4-Dichlor-styrolepoxyd und 10,45 δ (0,055 Mol) 2.,4rDiehlor«pHfc-ität.hjl&min zusammen mit 12 Mol einer 2-s. W.--ivsJ*yfltaxyaiFsung l60 Stunden lang in

909838/1558 BAD Original

einer Stickstoffatmosphäre geschüttelt. Das Reaktionsgemisoh wird hierauf entsprechend den Angaben in Beispiel 3 aufgearbeitet, wobei man 8,7 g N-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-hydroxyäthyl]-2,4-dichlor-phenäthylamin-hydroohlorid in Form eines welssen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 204-206° (aus Ieopropanol) erhält.

Beispiel 19

Eine Lösung von 6,9 g (0,05 Mol) 4-Fluor-styrolepoxyd und 9,1 g (0,05 Mol) 3*4-Dimethoxy-phenäthylamin in einem Oemisch von 20 ml Methanol und 20 ml Benzol wird 24 Stunden aa Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und das zurückbleibende OeI in wasserfreiem Aethanol aufgelöst, worauf zu der so erhaltenen Lösung ätherische Salzsäure zugesetzt wird. Dann wird Aether bis zum Auftreten einer Trübung zugesetzt und abgekühlt, wobei eine weisse kristalline Masse ausfällt. Durch Umkristallisation dieser Masse aus einem Oemisch von Isopropanol und Wasser erhält man weisse Prismen deren dünnsohlohtohromatographische Untersuchung ergibt, dass sie kein 3*4-Dimethoxyphenäthylamin mehr enthalten. Auf diese Weise werden 4,7 g N-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-3,4-dimethoxy-phenäthylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von YJl C erhalten.

BAD ORlG¹NAL 9 0 9838/1558

Beispiel 20

6,9 g (0,05 Mol) 4-Fluor-styrolepoxyd und 7,8 g (0,05 Mol) 4-Chlor-phenäthylamin werden in 40 ml eines Gemisches von Methanol und Benzol 40 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf entsprechend den Angaben in Beispiel I9 aufgearbeitet, wobei man 2,9 g N-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-4-chlor-phenäthylaminhydrochlorld in Form von weissen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 170 (aus Isopropanol) erhält.

Beispiel 21

Eine Lösung von 6,9 g (0,05 Mol) 4-Fluor-styrolepoxyd und 9,5 g (0,05 Mol) 2,4-Dichlor-phenäthylamin in 40 ml eines Gemisches von Methanol und Benzol wird 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf entsprechend den Angaben in Beispiel I9 aufgearbeitet, wobei man 7,1 g N-[2-(4-Fluor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-2,4-dichlor-phenäthylamin-hydrochlorid in Form von weissen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 172 (aus Isopropanol) erhält.

Beispiel 22

6,9 g (0,05 Mol) 4-Fluor-styrolepoxyd und 9,5 g (0,05 Mol) 3,4-Dichlor-phenäthylamin werden in 40 ml eines

909838/1558

Gemisches von Methanol und Benzol 40 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf entsprechend den Angaben in Beispiel I9 aufgearbeitet, wobei man 3,4 g saures Oxalat von N-[2-(4-fluor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl3-3,4-diohlorphenäthylamin in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 159-162 (aus Isopropanol) erhält.

Beispiel 23

7,3 g (0,05 Mol) 3,4-Dimethyl-styrolepoxyd und 12,3 g (0,055 Mol) 4-Chlor-3-tri fluorine thy 1-phenäthylamin werden in 40 ml eines Gemisches von Methanol und Benzol 40 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgeraisch wird hierauf entsprechend den Angaben in Beispiel.19 aufgearbeitet, wobei man 1,8 g N-[2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-4-chlor-3-trifluormethyl-phenäthylamin-hydrochlorid in Form von weissen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 212° (aus Isopropanol) erhält.

Beispiel 24

In Analogie zu der in Beispiel 3 beschriebenen Methode erhält man N-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-hydroxy-äthyl]-3,4-dimethoxy-phenäthylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 150-151° (aus einem Gemisch von Methanol und Aether).

909838/1558

Beispiel 25

75*8 g 4-Chlor-benzylcyanid werden in einem Gemisch von 335 ml Aethanol, 300 ml Wasser und 102 ;5 ml Aethylaoetat bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Das nach der Abtrennung des Katalysators erhaltene Filtrat wird eingeengt und mit Salzsäure versetzt, wobei das schwer lösliche 4,4'-Diohlordiphenäthylamin-hydrochloric! auskristallisiert. Nach Umkristallisation aus 90#igem Aethanol erhält man 37 g dieses Hydrochloride, welches einen Schmelzpunkt von 277-278 C aufweist. (Aus der Mutterlauge lässt sich durch Extraktion mit Chloroform,Ansäuern mit methanolischer Salzsäure und Umkristallisieren aus Methanol/Aether noch 28 g 4-Chlor-phenäthylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 261-263 gewinnen).

Beispiel 26

In Analogie zu der in Beispiel 25 beschriebenen Methode erhält man aus 45,5 g 2-Chlor-benzylcyanid 16,7 g 2,2'-Dichlordiphenäthylamin-hydroohlorid mit einem Schmelzpunkt von 175-176° (aus Aethanol). Die freie Base siedet bei 129-I31⁰/ 0,02 mm Hg. Daneben erhält man noch 14,3 S 2-Chlor-phenäthylamin—hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 206-207 C.

Nach der gleichen Methode werden die folgenden Verj ;- 909838/1558

bindungen hergestellt:

3,3^l-Diohlor-diphenäthylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 220-221° (aus Aethanol/Aether).

2,2', 4,4^l-Tetrachlor-diphenäthylamin vom Schmelzpunkt 57-53 (aus Aethanol/Wasser); das Hydrochlorid dieser Base sohmilzt bei 177-178° (aus Aethanol/Wasser).

2,2',4,4', 5,5'-Hexachlor-diphenSthylamin-hydroohlorid vom Schmelzpunkt 23O-231 (aus Methanol/Aethylacetat); das dabei als Nebenprodukt anfallende 2,4,5-Triohlor-phenfithylamln sohmilzt bei 279-280° (aus Methanol/Aether); das als Ausgangsmaterial verwendete 2,4,5-Triohlor-benzyloyanid schmilzt bei 74-76°.

4,4*-Dibrom-diphenäthylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 286-287° (aus Aethanol/Wasser).

4,4'-Difluor-diphenäthylarain-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 263-264 (aus Aethanol).

3,3'-Bls(2,4-dichlor-phenyl)-dipropylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 118-122° (aus Methanol/Aether); das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2,4-Dichlor-phenäthylcyanid wird durch Reduktion von 2,4-Dlchlor-phenyl-

909838/1558

essigsäure mit Lithiumaluminiumhydrid, Bromierung des dabei erhaltenen Alkohols mit Phosphortribromid und Umsetzung des Bromierungproduktes mit Natriumcyanid erhalten.

Beispiel 27

27 g 2,4-Diohlor-a-methyl-phenäthylamin (Schmelzpunkt des Hydrochloride - 204°) und 28l,l g 2,4-Dichlor-phenylaceton werden in 250 ml Benzol 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Der nach Abdampfen des Benzols verbleibende Rückstand wird in 250 ml Aceton aufgelöst und die Lösung wird mit 10 g Natriumborhydrid versetzt und über Nacht stehen gelassen. Der nach Eindampfen unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird mit Wasser und Methylenchlorid ausgesohüttelt. Duron Ansäuern mit Salzsäure und Umkristall!sation aus Methanol erhält man 17 g racemisches 2,2', 4,4'-Tetraohlor-a,a'-dimethyl-diphenäthylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 273-275 ·

Analog zu der eben beschriebenen Methode werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Rao. 4,4'-Dichlor-α,α·-dimethyl-diphenäthylamin-hydroohlorid vom Schmelzpunkt 210-211° (aus Methanol/Aether).

Rac.2,2'-Dich lor-α,α·-diraethyl-diphenäthylamin-hydro-909838/1558

ohlorid vom Schmelzpunkt 241-242° (aus Aethanol/Aether).

Rac. 3,3', 4,4^f-Tetrachlor-a,a^t-dimethyl-diphenäthylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 187-I88⁰ (aus Methanol).

Beispiel 28

9,6 g 4-Chlor-phenäthylamin-hydrochlorid werden in die freie Base übergeführt, welche dann In 100 ml Benzol aufgelöst wird, worauf die Lösung zusammen mit 7 S 4-Chlorbenzaldehyd 1 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt wird. Nach Eindampfen zur Trockene wird die dabei erhaltene Schiff'sehe Base mit 50 ml Methanol behandelt und unter Rühren mit 1,5 g Natriumborhydrid reduziert. Der nach· Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit Je 50 ml 2-n Salzsäure und Aether ausgeschüttelt, worauf das auskristallisierende Hydrochlorid abfiltriert wird. Durch Umkristalllsation aus 9Q#igem Aethanol erhält man 11,6 g N-(4-Chlor-benzyl)-4-chlor-phenäthylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 250-251⁰.

In Analogie zu der oben beschriebenen Methode werden die folgenden Verbindungen erhalten!

N- (2,4-Di chlor- benzyl) -2,4-dichlor-phenathylamln-hydroohlorid mit einem Schmelzpunkt von 195-197° (aus Aethanol/

909838/1558

Aethylacetat).

N-O^-Diohlor-benzyl^^-diohlor-phenäthylaminhydroohlorid mit einem Schmelzpunkt von l85_rl86° (aus Aethanol).

N-(2-Chlor-benzyl)-2-chlor-phenäthylamin-hydroohlorid mit einem Schmelzpunkt von 16O-161⁰ (aus Methanol/Aethylaoetat).

N-(2-Chlor-benzyl)-^-ohlor-phenäthylamin-hydroohlorld mit einem Schmelzpunkt 199-200 (aus Aethanol).

N-(3,4-Diohlor-benzyl)-3,4-dichlor-phenäthylaminhydroohlorid vom Schmelzpunkt 217-218 (aus Methanol/Aether).

N- (2,6-Dichlor-benzyl)-3,4-dichlor-phenäthylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt 204-205° (aus Methanol/Aether).

N-(2,6-Diohlor-benzyl)-2,4-diehlor-phenäthylamin-hydroohlorid mit einem Schmelzpunkt 230-231° (aus Methanol/Aether).

N-(4-Nitro-benzyl)-2,4-dichlor-phenäthylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt 185-I86⁰ (aus Aethanol/Aethylaoe tat/Ae ther).

N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-2,4-dlchlor-phenäthylamin-

hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt 176-177° (aus Methanol/ Aether).

909838/1558

N-{3,4-Dihydroxy-benzyl)-2,4-dichlor-phenäthylaminhydrobromid mit einem Schmelzpunkt I89-I90⁰ (aus Methanol/Aether).

Beispiel 29

Einer Lösung von 22,7 g 2,4-Dichlor-phenäthylamin-hydrochlorid in 200 ml Wasser werden 9 g Natriumhydroxyd und 80 ml Aethylenchlorid zugesetzt. Hierauf wird diesem Gemisch unter Rühren bei 0° eine Lösung von 24,8 g 4-Chlor-hydrocinnamoylohlorid in 40 ml Aethylenchlorid tropfenweise zugegeben. Das " Gemisch wird dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Aethylenchloridphase abgetrennt und mit einer 2-n Natriumhydroxydlösung, einer 2-n Salzsäure und schliesslich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen, Eindampfen und 2-maliger Umkristallisation aus Aethylacetat/Ligroin erhält man 23,8 g N-(2,4-Dichlor-phenäthyl)-4-chlor-hydrocinnamamid vom Schmelzpunkt 104-105°.

Zu 6,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 90 ml Tetrahydrofuran { wird eine Lösung von 32,1 g N-(2,4-Dichlor-phenäthyl)-4-chlorhydrocinnamamid in 225 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt, worauf das Gemisch 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt wird. Nach Zersetzung des dabei entstandenen Adduktes mit Wasser bei 10°, Abfiltrieren und Extrahieren des Aluminiumhydroxyds mit Chloroform, Trocknen der Lösung, Einengen, Versetzen mit methanolischer Salzsäure und Aethylacetat und Um-

90 9 8 38/1558

kristallisation aus Aethanol/Wasser erhält man 21 g N-[3-(4-Chlor-phenyl)-propyl]-2,4-dichlor-phenäthylamin-hydroohlorid vom Schmelzpunkt 175-176 ·

Beispiel 30

32,7 g 4-Chlor-phenäthylamin-hydrochlorid werden in Analogie zu den Angaben in Beispiel 29 mit 44 g 2,4-Dichlorcinnamoylchlorid umgesetzt, wobei man 54*7 S N-(4-Chlorphenäthyl)-2,4-dichlor-cinnamamid mit einem Schmelzpunkt von I65-I66⁰ (aus Methanol/Aethylacetat) erhält. 17,7 g dieser Verbindung werden in I50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu 7*59 S Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann gemäss den Angaben in Beispiel 29 aufgearbeitet. Man erhält hiebei zuerst 5,5 g N-(4-Chlor-phenäthyl)-2,4-dichlor-hydrocinnamamid mit einem Schmelzpunkt von 110-111 . Aus der Mutterlauge werden dann * 6,6 g N-[3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propyl]-4-chlor-phenäthylaminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 196-I97⁰ (aus Methanol/Aethylacetat) erhalten.

In Analogie zu der oben beschriebenen Methode erhält man N-[3-(2,4-Dichlor-phenyl)-propyl]-2,4-dichlor-phenäthylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 153-155° (aus Methanol/ Aether).

909838/1558

Ebenfalls in Analogie zu der oben angegebenen Methode erhält man aus N-(4-Chlor-phenäthyl)-4-chlor-hydrocinnamamid [Schmelzpunkt 134-135 nach Kristallisation aus Aethylaoetat/ Ligroin] das N-[3-(4-Chlor-phenyl)-propyl]-4-chlor-phenäthylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 206-207° (aus Me thanol/Ae ther).

Beispiel 31

Ein Gemisch von 18,9 g 2,4-Dichlor-styrolepoxyd (Siede- " punkt 125°/13 mm), 70 ml Aethanol und 15 ml 20#igen wässrigen Ammoniaks wird 5 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisoh wird dann unter vermindertem Druck bei 80°- vollständig zur Trockene eingedampft und der verbleibende Rückstand mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Nach Umkristallisation aus Methanol/Aether erhält man 8,7 g rac. 2,2', 4,4'-Tetraohlor-ß,β^f-dihydroxy-diphenäthylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 212-213°.

Beispiel 32

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 31 beschrieben erhält man rac. 3,3', 4,4'-Tetrachlor-ß,ß^l-dlhydroxy-diphenäthylamin-hydroohlorid vom Schmelzpunkt I92-I94⁰ aus 3,4-Dichlorstyrolepoxyd. Die aus diesem Hydrochlorld erhaltene freie Base schmilzt bei 107-108° (aus Isopropyläther). Ausserdem kann aus

909833/1558

BAD ORIGINAL

dem Reaktionsgemisch 3,3', 3" , 4,4', 4" -hexachlor-β,β', ß" trihydroxy-triphenäthylarain-hydrochlorid vom Schmelzpunkt I87-I89 (aus Methanol/Wasser) isoliert werden.

Beispiel 33

Die durch Ausschütteln von 7,29 g 4-Chlor-ß-hydroxyphenäthylamin-hydrochlorid mit Chloroform und einer 2-n Natriumhydroxydlösung erhaltene freie Base wird zusammen mit 4,92 g 4-Chlor-benzaldehyd in 70 ml Benzol 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhält man 12 g der entstandenen Schiff'sehen Base. Eine aus Aethylacetat umkristallisierte Probe dieser Schiff'sehen Base schmilzt bei 165-I66⁰. 8 g der Schiff¹sehen Base werden in 50 ml Benzol und 50 ml Methanol unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,2 g Natriumborhydrid reduziert. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird mit 2-n Salzsäure und Aether geschüttelt und das auskristallisierende Produkt abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol/Aether erhält man 3,7 g N-(4-Chlor-benzyl)-4-chlorß-hydroxy-phenäthylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 249-250⁰.

In Analogie zu der oben beschriebenen Methode werden die folgenden Verbindungen erhalten: -

909838/1558

N-(2,4-Dichlor-benzyl)-4-chlor-ß-hydroxy-phenäthylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 218-219° (aus Methanol/ Aether).

N-(2,4-Dichlor-benzyl)-2,"4-dichlor-ß-hydr oxy-phenäthy1-amin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 23O-231 (aus Methanol/ Aether).

N-(3,4-Dichlor-benzyl)-3,4-dichlor-ß-hydroxy-phenäthy1-

■ amin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 218-219 (aus Methanol/

Aether).

N-(2,4-Dichlor-benzyl)-2,6-dichlor-ß-hydroxy-phenäthylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 188-I89 (aus Methanol/ Aether); [das Ausgangsmaterial, 2,6-Dichlor-ß-hydroxy-phenäthylamin, schmilzt bei l40-l4l (aus Aethylacetat) und sein Hydroohlorid schmilzt bei 263-264 (aus Methanol/Aether)].

N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-2,4-dichlor-ß-hydroxy-phenäthy1-amin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 232-233 (aus Methanol/ Aether).

N-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-4-chlor-ß-hydroxy-phenäthylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 220-221 (aus Methanol/ Aether).

909838/1558

- J)O -

N-(4-Chlor-benzyl)-ß-hydroxy-3,4-dimethoxy-phenäthylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 201-202° (aus Methanol/ Aether).

Beispiel 34

3*63 g 2,2', 4,4'-Tetrachlor-diphenäthyiamin werden in 3*47 ml Ameisensäure und 3*47 ml 4o$lgem Formaldehyd bei einer Badtemperatur von 110° 45 Minuten lang erhitzt. Die dabei erhaltene farblose Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der dabei erhaltene Rückstand zwischen Chloroform und 2-n Ammoniumhydroxyd ausgeschüttelt. Der Chloroformextrakt wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert und das sich dabei abscheidende Produkt aus Aethanol/Aether umkristallisiert, wobei man 3,4 g N-Methyl^2,2', 4,4'-tetrachlor-diphenäthylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 172-175° erhält.

In analoger Weise erhält man N-Methyl-2,2'-dichlordiphenäthylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 143-144 (aus Aethanol/Aethylacetat/Aether).

Beispiel 35

Die durch Ausschütteln von 7 g 3,3', 4,4'-Tetrachlordiphenäthylamin-hydrochlorid mit Chloroform und 2-n Natrium-

909833/1558

hydroxydlösung erhaltene freie Base wird in 100 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 2,38 ml ^O^igem Formaldehyd versetzt und 2 Stunden lang stehen gelassen wird. Hierauf wird unter Verwendung von Raney-Nickel hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Piltrat eingedampft und der Eindampfrückstand zwischen Aether und Wasser ausgeschüttelt. Der Aetherextrakt wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert und das dabei ausfallende Produkt aus Methanol/Aether kristallisiert, wobei man 5 g N-Methyl-3,3¹, 4,4'-tetrachlordiphenäthylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt I87-I88 erhält.

In ähnlicher Weise erhält man N-Methyl-4,V~dichlordiphenäthylamin-hydrochlorid vom'Schmelzpunkt l83-l84° (aus Methanol/Aether).

Beispiel 36

16,2 g 2,4-Dichlor-phenylacetylchlorid (Schmelzpunkt 137-139°AO mm Hg; erhalten durch Reaktion von 2,4-Dlchlorphenylessigsäure mit Thionylchlorid und nachfolgende .Destillation des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck) werden in 25 ml Aethylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird hierauf tropfenweise im Verlaufe von I5 Minuten und unter Rühren einem Gemisch einer Lösung von 21,6 g 2,2', 4, V-TetrachlQrdiphenäthylamin in 55 ml Aethylenchlorid und einer Lösung von

909833/1558

2,98 g Natriumhydroxyd in 120 ml Wasser bei 0° zugesetzt. Trotz der Abscheidung des Reaktionsproduktes wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, hierauf in Chloroform gelöst und mit 2-n Natriumhydroxyd, Wasser, 2-n Salzsäure und nochmals mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformextraktes und Umkristallisation aus Aethanol/Aethylacetat erhält man 30,1 g N-(2,4-Dichlor-phenylacetyl)-2,2', 4,4'-tetrachlor-diphenäthylamin vom Schmelzpunkt 123-124°.

15*5 g dieses Amides werden in 75 nil Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren einer Lösung von 1,52 g Lithiumaluminiumhydrid 40 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird hierauf 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.

Nach sorgfältigem tropfenweisen Zusatz von Wasser unter Stickstoff, Abfiltrieren und Extrahieren mit Tetrahydrofuran wird das Gemisch eingedampft, mit methanolischer Salzsäure sauer gemacht und aus Aether kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Chloroform/Aether erhält man 9,0 g 2,2', 2¹¹, 4,4', 4"-Hexachlor-triphenäthylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 216-217°. Die durch Extraktion mit Chloroform und 2-n Natriumhydroxyd daraus erhaltene freie Base schmilzt bei 94-95° (aus Chloroform/Methanol).

909838/1558

Beispiel 37

6,62 g 4,4^l-Dichlor-diphenäthylamin--hydrochlorid werden durch Ausschütteln mit Chloroform und 2-n Natriumhydroxydlösung in die freie Base übergeführt. Die so erhaltene Base wird in 50 ml Aethanol gelöst und die Lösung über Nacht bei einer Badtemperatur von 90 mit 3,86 g 4-Chlor-styrolepoxyd erhitzt. Hierauf wird das Gemisch mit methanolischer Salzsäure angesäuert, unter vermindertem Druck eingedampft und aus Aethyl- * aoetat/Aether umkristallisiert, wobei man 5,2 g iac. N-(4-Chlorß-hydroxy-phenäthyl)-4,4^f-dichlor-diphenäthylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 148-149 erhält.

Nach der gleichen Methode wird rac. N-(4-Chlor-ß-hydroxyphenfithyl)-2,2', 4,4'-tetraehlor-diplienäthylamin vom Schmelzpunkt 85-86 (aus einem Gemisch von Ligroin und Petroläther) erhalten.

Beispiel 38

9,45 g 2,4~Dichlor-styrolepoxyd und 9,06 g Homoveratrylamin werden in 50 ml eines Gemisches von Benzol und Methanol (IiI) 3 Tage lang stehen gelassen. Das Gemisch wird hierauf

ο zuerst unter vermindertem Druck und dann im Hochvakuum bei eingedampft. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man 4,8 g des sekundären Amins mit einem Schmelzpunkt von

909838/1558

98-99 · ^Das entsprechende Hydrochloric! weist einen Schmelzpunkt von I50-I5I⁰ auf (aus Methanol/Aether). Die nach Kristallisation des sekundären Amins verbleibende Mutterlauge, welche gemäss Dünnschichtchromatographie primäres, sekundäres und tertiäres Amin enthält, wird an Aluminiumoxyd chromatographiert. Durch Eluierung mit Benzol erhält man das tertiäre Amin als einheitliches Produkt. Nach Kristallisation aus methanolischer Salzsäure und Aethylacetat und Umkristallisation aus Methanol/Aether |» erhält man 1,9 g rac. N-(3,4-Dimethoxy-phenäthyl)-2,2^l-4,4^ltetrachlor-ß,β'-dihydroxy-diphenäthylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 240-241°.

Beispiel 39

In Analogie zu der in Beispiel 38 beschriebenen Methode erhält man aus 2,4-Dichlor-styrolepoxyd und ß-Hydroxy-horaoveratrylamin das rac. N-(ß-Hydroxy-3*4-dimethoxy-phenäthyl)-2,2^l, \ 4,4'-tetrachlor-ß,ß'-dihydroxy-diphenäthylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von I95-I96 (aus Methanol/Aether).

Beispiel 40

Ein Gemisch von 7,26 g 2,2*, 4,4'-Tetrachlor-diphenäthylamin, 1,2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd (im Hochvakuum getrocknet) und 60 ml Allylbromid wird in einem Bombenrohr 2 Stunden lang bei 100 erhitzt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck

909838/1558

wird das Gemisch mit Bromwasserstoff und Aether behandelt, wodurch man rohes N,N-Diallyl-2,2', ^V-tetrachlor-diphenäthylammoniumbromid erhält, welches nach Umkristallisation aus Aethylacetat/Methanol/Aether 1,9 g des reinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 18I-I82⁰ liefert.

Beispiel kl

In Analogie zu der in Beispiel 40 beschriebenen Methode erholt man NiN-Diallyl-tyjV-dichlor-diphenäthylammoniumbromid mit einem Schmelzpunkt von 172-173 (aus Methanol/Aether).

Beispiel 42

Ein Gemisch von 5 g 2,2', 4,4^l-Tetrachlor-diphenäthylamin und 50 ^ml Propargylbromid wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei sich ein Niederschlag bildet. Hierauf werden 2 g pulverisiertes Kaliumhydroxyd zugesetzt und das Gemisch gut geschüttelt. Hierauf wird filtriert, das Piltrat über Nacht stehen gelassen,unter vermindertem Druck eingedampft, mit wässrigem Bromwasserstoff angesäuert und abgenutseht. Nach dem Trocknen des Filterrückstandes wird dieser aus einem Gemisch von Methanol, Aethylacetat und Aether umkristallisiert. Man erhält hiebei 2,3 g N,N-Dipropargyl~2,2', 4,4'-tetrachlordiphenäthylammoniumbromid vom Schmelzpunkt 209-210° (Zersetzung).

909838/1558

Beispiel 43

3>45 g 4,4'-Dichlor-diphenäthylamin-hydrochlorid werden durch Behandlung mit Aether und 2-n Natriumhydrojsydlösung in die freie Base übergeführt. Die getrocknete Base wird dann in 50 ml Aceton gelöst und die Lösung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur zusammen mit 6,25 ml Methyljodid stehen gelassen. Das Gemisch wird dann 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt, unter vermindertem Druck eingedampft und aus Aethylacetat kristallisiert. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Aethylacetat erhält man 3,5 g N,N-Dimethyl-4,4'-dichlor-diphenäthylammoniumjodid mit einem Schmelzpunkt von 195-197 ·

Beispiel 44

Ein Gemisch von 5,45 g 2,2', 4,4'-Tetrachlor-diphenäthylamin, 22,5 ml Pyridin und 22,5 ml Essigsäure wird 1 Stunde lang auf 100° erhitzt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck, Extraktion mit Aether und 2-n Salzsäure, Wasser, 2-n Natriumcarbonat und Wasser und nach Kristallisation und Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man 4,6 g N-Acetyl-2,2¹, 4,4^l-Tetrachlor-diphenäthylamin vom Schmelzpunkt 103-104°.

909838/1558

Beispiel 45

In Analogie zu der in Beispiel 44 beschriebenen Methode erhält man N-Acetyl-4,4'-dichlor-diphenäthylamin vom Schmelzpunkt 56-57 (aus einem Gemisch von Ligroin und Petroläther).

Beispiel 46

Eine Lösung von 3,63 g 2,2', 4,4'-Tetrachlor-diphenäthyl- j amin in 8 ml Aethylenchlorid wird mit einer Lösung von 0,5 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser behandelt, worauf das Gemisch auf 0 abgekühlt wird. Hierauf werden unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten 1,8 g Dichlor-acetylchlorld in 4 ml Aethylenchlorid zugesetzt und das Gemisch wird dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine weitere Menge Aethylenchlorid zugegeben, die organische Phase von der wässrigen Phase getrennt und hintereinander mit 2-n Natriumhydroxyd, Wasser, 2-n Salzsäure und wieder mit Wasser geschüttelt. Nach Eindampfen und Umkristallisation aus Methanol erhält man 3*7 g N-Dichloracetyl-2,2¹, 4_e4'-tetrachlor-diphenäthylamin vom Schmelzpunkt 103-104°.

Beispiel 47

In Analogie zu der in Beispiel 46 beschriebenen Methode erhält man N-(4-Chlor-hydrocinnamoyl)-2,2^l, 4,4'-tetrachlor-'

909838/1558

diphenäthylamin vom Schmelzpunkt 93-94° (aus Ligroin).

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten unter Verwendung von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Substanzen.

Beispiel 48

Es wird eine Salbe folgender Zusammensetzung hergestellt!

2,2', 4,4'-Tetrachlor-diphenäthylamin 3,0 g

Titandioxyd 3,0 g

Talk 3,0 g

desodoriertes Wollfett 2,0 g

gelbes Vaselin 3,0 g

Stearin 6,0 g

Cetylalkohol 6,0 g

Polysorbat (Tween 60) 5,0 g

destilliertes Wasser ad 100,0 g

Desodoriertes Wollfett, gelbes Vaselin, Stearin, Cetylalkohol und Polysorbat werden in der oben angegebenen Menge miteinander auf einem Dampfbad geschmolzen. Zu der etwa 70-75° heissen Schmelze wird das auf etwa 75 erwärmte Wasser in einem Guss zugesetzt. Das Gemisch wird dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei das verdunstete Wasser laufend durch destilliertes Wasser ersetzt wird. Man erhält auf diese Weise

90983 8/1558

eine Salbengrundlage, welche allmählich mit einer Pulvermischung vermischt wird, welche aus dem Wirkstoff,dem Talk und dem Titandioxyd besteht. Hiebe! ist darauf zu achten, dass die Pulvermischung mit der Salbengrundlage gut angerieben und in letzterer fein verteilt wird.

Beispiel 49

Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: \

2,2', 4,4'-Tetrachlor-diphenäthylamin 250,0 mg

Kieselsäure (durch Fällung erhalten) 100,0 mg

Maisstärke 191,0 mg

Milchzucker 47,0 mg

Talk 10,8 mg

Magnesiumstearat 1,2 mg

Tablettengewicht 600,0 mg

90 9 8 38/1558

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Diphenylalkylaminen der allgemeinen Formel

R₁-A-N-B-R₂ (I)

worin einer der Reste R₁ und R₂ einen durch 1-3 Halogenatome substituierten Phenylrest und der andere einen Phenylrest darstellt, welcher durch 1-3 Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Tri fluorine thy 1-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen substituiert ist, R₃ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkanoylgruppe, eine halogensubstituierte niedere Alkanoylgruppe oder eine halogen-subs ti tuierte Phenyl-nieder-alkanoyl- ■* gruppe oder eine Gruppe der Formel -B-R₂ bedeutet und worin die Symbole A und B je eine geradkettlge oder verzweigte niedere Alkylengruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen darstellen, welche gegebenenfalls in α-Stellung zu dem Phenylrest mit einer Hydroxygruppe substituiert sind, wobei wenigstens einer der Phenylreste R₁ und R₂ über mindestens zwei Kohlenstoffatome mit dem Stickstoffatom verknüpft ist,

sowie von deren Säureadditionssalzen und quartären Ammoniumsalzen, mit der Massgabe, dass in einer Verbindung, worin einer

909838/1558

der beiden Reste R₁ und R₂ eine 3,4-Dihalogen-phenylgruppe ist, worin ferner A und B je eine unsubstituierte Aethylengrupp« darstellen und R₈ Wasserstoff bedeutet, der andere der beiden Reste (R₂ bzw. R₁) von 3,4-Dihalogen-phenyl versohleden ist und mit der weiteren Massgabe» dass in einer Verbindung, worin R₁ eine Monohalogen-phenylgruppe ist, worin ferner A und B je eine unsubstituierte Alkylengruppe darstellen und R₃ Wasserstoff Oder eine niedere Alky!gruppe bedeutet, der Substituent R₂ von 3,H-Dialkoxy-phenyl verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder ein Aralkyloyanid der Formel

Ra-X-CSSN (II)

worin R₂ die obige Bedeutung hat und X eine bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylengruppe darstellt,

R₁-A'-NH . . (III)

Rs

unter Einführung des Testes

-B'-R₂ (IV)

wobei in den Formeln III und IV die Fhenylreste R₁ und R₂ sowie der Rest R₃ die obige Bedeutung besitzen

909838/155 8

■ SAD

I vJ H O U / ί.

und die Symbole A' und B¹ dieselbe Bedeutung wie A und B haben oder eine über eine Carboxylgruppe mit den Phenylresten verknüpfte Alkylengruppe mit höchstens k Kohlenstoffatomen darstellen, aralkyliert, oder dass man eine Verbindung der.Formel

R¹^A'-N-B'-R¹Z (Ib)

worin A¹, B' und R₃ die obige Bedeutung haben, der Phenylrest R¹! unsubstituiert ist oder einen oder zwei Halogensubstituenten trägt und der Phenylrest R¹2 unsubstituiert ist oder einen oder zwei Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Tri fluorine thy 1-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Substituenten trägt,

halogeniert, vorhandene Carbonylgruppen zu Hydroxymethylengruppen reduziert, gegebenenfalls vorhandene Reste R₃ abspaltet oder einführt und bzw. oder eine so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel III, worin R₃ Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonylverbindung der Formel

R₂-(X)-CT^ (V)

909838/1558

worin R₂ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, y Null oder 1 bedeutet und R₆ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen dar-Stellt,
umsetzt, und die erhaltene Schiff'sehe Base reduziert.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂-B-Z (VI)

worin R₂ und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogenatom, eine Sulfonyloxygruppe oder die Aminogruppe darstellen, umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel III mit einer Verbindung der Formel

R₂-(X) -€<—-R₇ (VII)

worin R₂ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, y Null oder 1 und R₇ ein Halogenatom, die Hydroxy gruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, umsetzt und die dabei gebildete Acylaminoverbindung reduziert.

909838/1558 BADORK₃₁NAL

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel III mit einem Keton der Formel

R₂-B*'-Z (VIII)

worin R₂ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und B*' eine über eine Carbonylgruppe mit dem Phenylrest R₂ verknüpfte Alkylengruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

umsetzt und die Carbonylgruppe des Umsetzungsproduktes zur Hydroxymethylengruppe reduziert.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel III mit einem substituierten Styrolepoxyd der allgemeinen Formel

H. H.
R₂-CT "pH (IX)

worin R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R₈ und R₉ Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen mit zusammen höchstens 3 Kohlenstoffatomen darstellen, umsetzt*

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

909838/ 1 558

- 51 - I b 4 J b / /.

R¹!-CHR₄-(CK₂)_m-NH-(CH₂)_n-CHR₅-R^f2

worin R'j. und R'₂ 2-Chlor-phenyl-, 4-Chlor-phenyl- oder 2,4-Dichlor-phenylreste, m und η die Zahl 1 oder 2 und R₄ und R₅ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeuten, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung herstellt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ia,

worin jedes der beiden Symbole m und η die Zahl 1 be deutet, oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung herstellt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-k, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,2', 4,4'-Tetrachlor-diphen- ttthylamin oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1~8, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethyl]-3,4-dichlor-phenäthylamin oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.

909 8 38/1558