DE1620198B2 - 5H-Benz eckige Klammer auf f eckige Klammer zu 2,5-oxazocine oder Benz eckige Klammer auf g eckige Klammer zu 2,6-oxazonine, ihre Salze und Arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 5H-Benz[fJ2,5-oxazocine oder Benz[g]2,6-oxazonine der allgemeinen Formel I

.(CH₂),

(I)

in der η die Zahl 2 oder 3, R ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe, R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R₃ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

deutung besitzen, unter Niederdruck katalytisch hydriert und das erhaltene Zwischenprodukt mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt,
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(H)

-OH

-N-(GH₂).:
in der R, R₁, R₂, R₃ und η die vorstehende Be(III)

C-N-(CH₂)„-OH
O Alk

in der R₁, R₂, R₃ und η die vorstehende Bedeutung besitzen, und Alk eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, mit einem Alkalimetall—Aluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert und das erhaltene Zwischenprodukt mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt,
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

CH,-NH-Alk

in der R₁, R₂, R₃, η und Alk die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem Halogenacetylhalogenid umsetzt, das Reaktionsprodukt mit einer Base und anschließend mit Kalium-tert.-butylat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels behandelt und das so gebildete Zwischenprodukt mit einem Alkalimetall—Aluminiumhydrid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels behandelt und das so gebildete Zwischenprodukt mit einem Alkalimetall—Aluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert, und gegebenenfalls die nach a) bis c) erhaltenen Basen mit Säuren in die Salze überführt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden in an sich bekannter Weise aus Phthalaldehyd durch Umsetzung mit einem Phenylmagnesiumbromid und Kochen des erhaltenen Produkts mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel

R — NH — (CH₂)„— OH

in der R und η die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt.

Die Niederdruck-Hydrierung kann beispielsweise in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff, Platin oder Raney-Nickel und in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden. Die Wasserabspaltung aus dem Hydrierungs-

IO

produkt wird durch Kochen mit p-Toluolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, bewirkt.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, bei Temperaturen von 25 bis 60° C durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III werden in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden o-Benzoylbenzoesäuren hergestellt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV werden in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden o-Benzoylbenzoesäuren durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Umsetzung des er haitenen Lactons mit Methylamin oder Äthylamin und Reduktion des erhaltenen Säureamids mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt.

Die Behandlung des Reaktionsprodukts in der Verfahrensvariante c) mit Kalium-tert.-butylat wird vorzugsweise in Gegenwart von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel durchgeführt. Die Reduktion des erhaltenen Zwischenprodukts wird vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Arzneistoffe mit muskelrelaxierender und ZNS-stimulierender Wirkung. Nachstehend sind die Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen zur Bestimmung der muskelrelaxierenden Wirkung einiger Verbindungen der Erfindung wiedergegeben.

Nach der Methode von Ginzel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 154 (1966), S. 128 bis 140, wurde die Hemmung der synaptischen übertragung der Erregung in den motorischen Bahnen einiger typischer Verbindungen der Erfindung an der Katze untersucht. Dieser Versuch diente zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen als Muskelrelaxantien. In den Versuchen wurden die Verbindungen in Form ihrer Hydrochloride in wäßriger Lösung verwendet. In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt.

Testverbindung

LD₅₀ (Maus, i.p.) (rag/kg)

Hemmung der synaptischen Übertragung
der Erregung in den motorischen Bahnen

(mg/kg, Katze)

Schwellenwert

maximale Wirkung

Anti-Acetylcholin-

wirkung

(Vergleichssubstanz

= 100) am isolierten

Meerschweinchen-

Ileum nach Magnus

Orphenadrin

80

3,0—5,0

5,0—10,0

100

70

1-Isomer

75

d-Isomer
83

0,2-0,5

0,3—3,0

80

0,25

0,5—1,0

1,5

50

0,25—5,0

1,0

Fortsetzung

Testverbindung

LD₅₀ (Maus, i.p.)

(mg/kg)

Hemmung der synaptischen übertragung
der Erregung in den motorischen Bahnen

(mg/kg. Katze)
Schwellenwert maximale Wirkung

Anti-Acetylcholin-

wirkung

(Vergleichssubstanz

= 100) am isolierten

Meerschweinchen-

Ileum nach Magnus

CH, O

50

100

0,5—3,0

1,0—5,0

1,0—5,0

10,0

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
a) 2-[(2-Hydroxyäthyl)-amino]-methylbenzhydrol

Eine Lösung von 2,5 g (0,0048 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)-3-phenyl-l-phthalanamin in 800 ml Methanol wird 1 Stunde bei einem Wasserstoffdruck von 3,36 kg/cm² in Gegenwart von 4 g 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Sodann wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,9 g (76% der Theorie) der Titelverbindung, Fp. 94 bis 96° C.

b) l-Phenyl-l^Ao-tetrahydro-5 H-benz[f]-2,5-oxazocin-oxalat

Eine Lösung von 35 g (0,136 Mol) des gemäß a) hergestellten Benzhydrols und 34 g (0,179 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 1000 ml Xylol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Oxalsäure versetzt. Durch eine Kombination der selektiven Extraktion und fraktionierten Kristallisation des Oxalats aus Isopropanol, Methanol und Äthanol wird die Titelverbindung in einer Ausbeute von 22 g (70% der Theorie) erhalten. Fp. 209 bis 210⁰C.

Beispiel2

a) 2-{[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methyl]-amino}-methylbenzhydrol

Eine Suspension von 20 g (0,07 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methyl-o-benzoylbenzamid in 100 ml Tetrahydrofuran wird langsam und unter Kühlen und Rühren in kleinen Anteilen in eine Lösung von 5,5 g

60

65 (0,14 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann abgekühlt und nacheinander mit 5,5 ml Wasser, 5,5 ml 3,75-n Natronlauge und 16 ml Wasser versetzt. Nach dem Abfiltrieren der ausgefallenen Salze wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand getrocknet. Ausbeute 19,5 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoffin Diäthyläther in das Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther werden 17,0 g (89% der Theorie) des Hydrochlorids; Fp. 128 bis 133° C, erhalten.

b) 5-Methyl-1 -phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[fJ-2,5-oxazocin-hydrochlorid

3,0 g (0,011 Mol) des gemäß a) hergestellten Benzhydrols werden zusammen mit 3,0 g p-Toluolsulfonsäure und 15 ml Benzol unter Rühren erhitzt, bis das gesamte Benzol abdestilliert ist. Das zurückbleibende öl wird sodann 1 Stunde auf 105⁰C erhitzt, anschließend abgekühlt und in 30 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit 12-n Natronlauge auf einen pH-Wert von 10,0 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende öl (2,26 g, 81% der Theorie) wird in das Hydrochlorid überführt; Fp. 238 bis 242°C.

Beispiel 3

a) 5-Methyl-1 -phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5 H-benz[fJ2,5-oxazocin-4-on

1. Eine Lösung von 5,0 g (0,022 Mol) 2-(N-Methylamino)-methylbenzhydrol in einem Gemisch von

150 ml Diäthyläther und 5 ml Pyridin wird in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise und unter Rühren mit 3,5 ml Chloracetylchlofid versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das Lösungsmittel 5 unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, die Lösung mit Wasser und verdünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 8,0 g 2 - (N - Methylchloracetamidomethyl) - benzhydrol-ι Chloracetat in Form eines farblosen Öls.

2. Das erhaltene farblose öl wird in 80 ml einer 1-n Lösung von Natriumhydroxid in Methanol gelöst und 2 Stunden bei 5° C stehengelassen. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ohne Erhitzen abdestilliert und der Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure, Natronlauge und Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 5,5 g 2-(N-Methylchloracetamido)-methylbenzhydrol in Form eines farblosen Öls.

3. 9,3 g (0,031 Mol) des erhaltenen 2-(N-Methyl- , chloracetamido)-methylbenzhydrols werden in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die Lösung wird auf 19° C (Schmelzpunkt des Dimethylsulfoxids) abgekühlt, mit 5,1 g Kalium-tert.-butylat (80%ig rein, 0,037 Mol) versetzt und der größte Teil des gebildeten tert-Butanols unter vermindertem Druck ohne Erhitzen abdestilliert. Das Gemisch wird dann 15 Minuten auf 50° C erhitzt, hierauf 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 15 Minuten unter vermindertem Druck auf 50° C und schließlich auf 70 bis 8O⁰C zur Entfernung des Dimethylsulfoxids erhitzt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung nacheinander mit Wasser, 1-n Natronlauge, Wasser, 1-n Salzsäure und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 8,5 g der Titelverbindung erhalten. Die Chromatographie des Rohprodukts an sauer gewaschenem Aluminiumoxid mit Chloroform als Laufmittel ergibt 4,1 g (50,5% der Theorie) eines kristallinen Produkts; Fp. 139 bis 143°C.

b)5-Methyl-l-phenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazocin-hydrochlorid

45

4,1 g (0,016 Mol) der gemäß a) hergestellten Verbindung werden in eine Lösung von 0,8 g (0,021 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Das Gemisch wird mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und nacheinander mit 0,8 ml Wasser, 0,8 nu 15%iger Natronlauge und 2,4 ml Wasser versetzt. Die körnige Fällung wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen und mit 1-n Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit 1-n Natronlauge alkalisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 3,7 g eines gelben Öls, das durch Chromatographie an sauer gewaschenem Aluminiumoxid mit Chloroform als Laufmittel gereinigt wird. Es werden 2,7 g eines farblosen Öls erhalten, das in das kristalline Hydrochlorid umgewandelt wird. Fp. 238 bis 242° C.

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

a) Zwischenprodukt

2 - {[N - (2 - Hydroxyäthyl) - N - methyl] - amino}-methyl-4'-chlorbenzhydrol, Fp. 140 bis 142° C.

b) Endprodukt

1 - ρ - Chlorphenyl - 5 - methyl -1,3,4,6 - tetrahydro-5H-benz[fJ-2,5-oxazocin-hydrochlorid. Fp. 185 bis 188,5°C.

a) Zwischenprodukt

5 - Chlor - 2 - {[N - (2 - hydroxyäthyl) - N - methyl]-aminoj-methylbenzhydrol; öl.

b) Endprodukt

9 - Chlor - 5 - methyl -1 - phenyl -1,3,4,6 - tetrahydro-5H-benz[fj-2,5-oxazocin-hydrochlorid, Fp. 227 bis 230° C.

a) Zwischenprodukt

2 - {[N - (2 - Hydroxyäthyl) - N - methyl] - amino}-methyl - 2 - methylbenzhydrol - hydrochlorid, Fp. 120 bis 123°C.

b) Endprodukt

5-Methyl-l-(o-tolyl)-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[fJ-2,5-oxazocin-hydrochlorid, Fp. 210 bis 212°C.

a) Zwischenprodukt

2 - {[N - (2 - Hydroxyäthyl) - N - methyl] - amino}-methyl - 5 - methoxybenzhydrol - hydrochlorid, Fp. 178 bis 185° C.

b) Endprodukt

9-Methoxy-5-methyl-l-phenyl-l,3,4,6-tetrahydro-5H-benz[f]-2,5-oxazocin-hydrochlorid, Fp. 172 bis 175° C.

a) Zwischenprodukt

2 - {[N - Äthyl - N - (2 - hydroxyäthyl)] - amino}-methylbenzhydrol-hydrochlorid, Fp. 153 bis 154° C.

b) Endprodukt

5-Äthyl-1 -phenyl - l,3,4,6-tetrahydro-5 H-benz[f]-2,5-oxazocin-hydrochlorid, Fp. 221 bis 223° C.

a) Zwischenprodukt

2 - {[N - (3 - Hydrqxypropyl) - N - methyl] - amino}-methylbenzhydrol-hydrochlorid, Fp. 164 bis 167° C.

b) Endprodukt

6 - Methyl -1 - phenyl -1,3,4,5,6,7 - hexahydrobenz[g]-2,6-oxazonin-oxalat, Fp. 141 bis 143° C.

409 538/360

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 5 H - Benz[f]2,5 - oxazocine oder Benz[g]-2,6-oxazonine der allgemeinen Formel I

,(CH₂),,

(I)

in der η die Zahl 2 oder 3, R ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Äthylgruppe, R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R₃ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.