DE1620198A1

DE1620198A1 - Heterozyklische Verbindungen

Info

Publication number: DE1620198A1
Application number: DE19661620198
Authority: DE
Inventors: Draper Marshall D; Petracek Francis J; Klohs Murle W
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1965-05-10
Filing date: 1966-05-05
Publication date: 1972-04-06
Also published as: US3830803A; NL6606390A; NL153188B; FR1590067A; FR5721M; DK120341B; SE319176B; DE1620198B2; SE352883B; GB1148718A; DK125024B; GB1148717A; DE1620198C3; DK121083B

Description

Heterozyklische Verbindungen»

DieErfindung.betrifft ^erbindungen der allgemeinen Formel,

OBU),

in dsr H Vteaeerstöff odes? niederes Alkyl let, g_a eine niedere &lkjlöm~&@tte mil; 2 Ms 4 Eohlenetqffr-Atomen in: der Kette darstellt# die faEöltativ eine oder

-worin dsr "hQnzuXt&Qk® 'ftil/der kondensierten twc ma/eüm die ftonfi^ifeii|>pö wnsübötituiert sein kann •oder eisse od#r astear© niedere Alkyl^* nied'ere.MkQxy*** Ifetlogen öder f £ifIu(^methyl"8^batitti0nt«n ttagan kann,

aöse is/ i

BADGfUOlNA

Die erfindungsgeniässen Verbindungen haben, wie durch anerkannte und akzeptierte pharmakologiache Testverfahren festgestellt wurde, bedeutsame pharmakologische Wirksamkeit ohne nachweisbare Toxität als Diuretica, Skelettmuskel-Re—laxans und Mittel zur Stimulierung des Zentralnervensystems.

Die Bezeichnungen "niederes Alkyl" und"niederee Alkoxy" umfassen jeweils. Alkyl- und Alkoxyreste, die 1 bis 6 Kohlenstoffatoae enthalten; die Bezeichnung "Halogen" umfaßt Chlor, Fluor, Brom oder Jod.

Sie erfindungsgeaässen Verbindungen werden nach den folgenden Verfahren hergestellt :

Verfahren A

Es verläuft nach folgenden Heaktionsschema :

OH₂-H-C CHg)_n-OH R

Zwischenprodukt Endprodukt

209815/1691

BAD ORiGfNAL

3 —

Darin ist R Wasserstoff oder niederes Alkyl» g_n hat die vorstehend /beschriebene Bedeutung und entweder der eine von beiden oder beide Benzolringe können, wie vorstehend beschrieben, substituiert sein.

Das. Ausgangsmaterial wird nach herkömmlichen Verfahren leicht aus Phthalaldehyd durch Behandlung mit Phenyl-Magnesium-Bromid und Rückfluß-Sieden des erhaltenen Produktes mit R-NH-(OHg)_n-OH hergestellt.

Die Umwandlung in das erste Zwischenprodukt erfolgt durch eine Niederdruck-Hydrierung in Gegenwart von Pal-= ladium auf Kohle, Platin, Raney-Nickel und dergleichen in Anwesenheit eines inerten Lösun&sinittels wie Methanol, Äthanol und dergleichen.

Das Endprodukt wird durch Rückfluß-Sieden des ersten Zwischenproduktes mit jfi-Toluolsulfonsäure in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, 0-Xylol und dergleichen hergestellt.

Bei einer Variante dieser Re&Ktionsfolge wird im Falle von Verbindungen, in denen R ein niederes Alkyl darstellt, das erste Zwischenprodukt aus Verbindungen der allgemeinen Formel

O Alk

2 0 981 5/1691-BAD ORIGINAL

worin Alk niederes Alkyl darstellt und (°^Η ₂)_η die vorstehend beschriebene Bedeutung hat und entweder einer von beiden oder beide Benzolringe wie vorstehend beschrieben substituiert sein können, durch Behandlung mit einem Metallhydrid-fieduktionsmittel wie Lithiumalu·= miniumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran» Äther.und dergleichen bei einer Temperatur von etwa 25° C bis etwa 60° C hergestellt.

Ausgangsmaterialien für die vorstehende veränderte Re-= aktionsfolge werden leicht aus handelsmässig erhältlicher. O-Benzoyl-Benzoesäure nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Verfahren B

Im Falle von erfindungsgemässen Verbindungen mit einem 8-gliedrigen heterozyklischen Ring (n«2) und in denen R ein niederer Alkylsubstituent ist« kann die nachfolgende Reaktionsfolge ebenfalls angewendet werden :

CH₂-NH-AIk

Alk Zwischenprodukt

BAD ORIGfNAL
209815/1691

1820198

Endprodukt

Darin können entweder der eine von beiden oder beide Benzolringe, wie vorstehend beschrieben, substituiert sein. Alk "bezeichnet niederes Alkyl«

Sie Ausgangsmaterialien für die vorstehende Reaktionsfolge sind 2-(niedere Monöalkylamino)-Nethylbenzhydrole₉ die leicht aus σ-Benzoylbenzoesäure durch

(a) Behandlung mit Natriumborhydrid unter Bildung eines Laotons;

(b) Behandlung dee Lactone mit einem niederen Alkylamin und

(c) Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden»

Die Ausgangematerialien werden durch eine Drei-Stufen-Reaktionefolge in die Zwischenprodukte umgewandelt, die

2098 15/ 1691 ■■- 6 -

1820198

erstens die Behandlung mit einem HalogenacetylhalqgenieU zweitens die Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Base und drittens die Behandlung des erhaltenen Produktes mit Kalium»tert.-Bu.toxyd in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Dimethylsulfoxyd umfaßt.

Das so gebildete Zwischenprodukt wird durch Behandlung mit einem Allsftlimetall-Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiuxahydrid bei Rückflußtemperaturen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran in die Endprodukte umgewandelte

In allen Reaktionsfolgen werden die Endprodukte nach herkömmlichen Isolierungs= und Reinigungsverfahren auf= gearbeitet, und sie können, falls gewünscht, in ihre nioht-giftigen pharmazeutisch anwendbaren Säure-Additionssalze und quatemären Amoniumsalze umgewandelt werden. Typische Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen Säuren und monobasische, polybasische und Hydroxygruppen enthaltende organische Säuren= Brauchbare quaternäre Derivate werden mit Alkylhalogeniden gebildet.

Sie nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung ;

BEISPIEL 1

(Zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen nach Verfahren A)

1-Phenyl^1.314 *6-tetrahydro-5H-benz \ΐ) ~2,5-oxazooin

- 7 209815/1691

a) 2~* L(2-Hydroxyäthyl)-amino! methylbenzhydrol

2,5 g (0,004*3 Mol) N~(2~Hydroxyäthyl)~-3~phenyl~1~phthalana= min wurden in 800 ml«, Methanol 1 Stunde lang bei einem Druck von 3,36 kg/cm (48 psi) mit Palladium auf Kohle (10$, 4 g) als Katalysator hydriertο Das Methanol wurde unter Vakuum entfernt, und es wurde ein öl erhalten, welches aus Äther umkristallisiert eine Ausbeute von 1,9 β (76?δ) ergab. Schmelzpunkt 94°-96° C.

Analyse :

Berechnet für C^gH^OgN :

Cs 74,68^; H: 7,44#; 0: 12,44$; N: 5,44$£ Gefunden :

C: 74,7ö#; Hs 7»36#: Os 12,44#; Ks 5,

^) 1 -Phenyl-1.3.4,6-tetrahydro°5H-°benz Qf) -2, 5- oxazocin

35 g (0,136 Mol) Benzhydrol, das wie vorstehend beschrieben hergestellt worden war, wurde durch einstündiges Rückfluß-Sieden in 1000 ml Xylol mit 34 g (0,179 Mol) p-Toluol sulfonsäureiaonohydrat zyklisiert. Eine Kombination der selektiven Extration und fraktionierten Kristallisation des O.-xalsäuresalzes aus Isopropanol, Methanol und Äthanol ergab das Endprodukt in einer Ausbeute von 22 g (70?£), Schmelzpunkt 209° C - 210° C (Oxalsäuresalz).

Analyse s

Berechnet für C₁₈H₁QO₅H s

. - 8 <-209815/1691

1820198

C: 65,64$; Hs 5,82$; O: 24*29$; N: 4,25$ Ge flinden :

Cs 65,97$; Hs 5,58$; Os 23,64$ N: 4,3ö$

BEISPIEL: 2

(Zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgeiaässen Verbindungen nach dem modifizi rten Verfahren A)

a) 2-4Cn-(2-hydroxyäthyl)-Nnmethyl? amines· methylbenzhydrol 20 g (0,07 Mol) N^=Hydroxyäthyl>IMnethyl-o-benzoylbenzamid wurden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert und dann lang= sam unter Kühlen und Rühren in kleinen Anteilen zu einer Lösung von 5,5 g (0,14 Mol) Lithiuraaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde dann 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt _B gekühlt und dann nacheinander 5t5 ml Wasser, 5,5 ml 3,75 N.Natriumhydroxydlösung und 16 ml Wasser zugegeben. Nach der Entfernung der ausgefallenen Salze durch Filtration wurde die verbleibende Lösung unter vermindertem Druck, konzentriert und der Rückstand getrocknet, wobei eine Ausbeute von 19,5 g eines Rohproduktes erhalten wurde. Die Ausbeute betrug nach der Umwandlung in das Hydrochlorid-Salz und nach der Um*v kristallisation 17,0 g (89$), Schmelzpunkt 128°-133°C.

Analyse s

Berechnet für C₁ ,,H₂₂NO₂Cl s

C: 66,32$; H: 7,20$; N: 4,55$; Cl s 11,52$ Gefunden :

-■■■·■■' - 9

209815/1691

C: 66,5Ο#ϊ H: 7,13#; K: 4,42$; GL: 11,

b) 5~Methyl-1-phenyl-1,3,4> 6-tetrahydro-5H°benz TfI -2.5~ oxazooin

3*0 g (0,011 Mol) 2Ä)[N»(2~Hydroxyäthyl)»N--inethy£}aniino\ ■ *· *J

methylbenzhydrol, das wie vorstehend im Schritt (a) beschrieben, hergestellt worden war, wurden zusammen mit 3,0 g ja-Tololsulfonsäure und 15 ml Benzol unter Rühren erhitzt, bis das gesamte Benzol abdestilliert war. .Das zurückbleibende Öl wurde auf 105° C erhitzt und 1 Stunde lang bei dieser Temperatur belassen, dann abgekühlt und in 30 ml Wasser gelöst. Biese wässerige Lösung wurde mit 12 N. Natriumhydroxyd bis auf einen pH-Wert von 10,0 alkalisch gestellt, nit Itlier extrahiert und die Ätherextrakte mit Wasser gewaeohsB_P über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das zurückbleibende öl (2,26 g, wurde in das Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 242Ϊ

IPIEL 3

(Zur Erläuterung der Herste lung der erfindungsgemäesen Verbindungen naoh Verfahjpen B)

^a) 5-Methyl ~ 1^Aam¥l°=t«3t4a6°tetrahydro-5H°benzr£l-2»5-°

5»0 g (0,0^2 IeI) a-Cl-aiötiiylaiDino)ssethylbenzhydrol wurden in einer Miecfeimg von 150 ml Äther und 5 ml Pyridin

BAD OFIiGIMAL - 10 -

209815/1691

gelöst und die Mischung dann in einem Eisbad abgekühlt. Zu dieser Mischung wurden dann tropfenweise und unter Rühren 3»5 ml GhloracetylChlorid gegeben und die Mischung dann 3 Stunden -lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rücketand wurde in Äther gelöst, die Lösung mit Wasser und verdünnter Natriumhydroxydlösung gewaschen» getrocknet und der Äther dann entfernt, wobei -3,0 g des 2»(NHBethylchlor-acetaffiidomethyl)benzhydrol~ Chloroacetates in Form eines farblosen Öles erhalten wurden.

2t Das so erhaltene farblose öl wurde in 30 ml 1 N. methanolischem Natriumhydroxyd gelöst und 2 Stunden lang bei 5° 0 stehen gelassen.Das Lösungsmittel wurde dann unter verhindertera Druck ohne Erhitzen entfernt und der Rückstand in Äther gelöst. Sie Ätherlösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Natriumhydroxyd und Was« aer gewaschen, dann getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurden 5»5 g des 2-(N-methylchloracetamido).methylbenzhydrols in Form eines farblosen Öles erhalten.

3. 9»3 g (0,031 Mol) des so erhaltenen 2-(N-methyl~ chloracetamido) methylbenzhydrole wurden in 150 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und die Mischung dann auf 19° C (Schmelzpunkt des Dimethylsulfoxyds) abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 5,1 g Kalium-tert.-butoxyd (βθ£ Reinheit,

BAD ORIGINAL · - 11 - ■

209815/1691

0,037 Hol) zugegeben und der größte Teil des gebildeten tert.-Butanols im Vakuum ohne Erhitzung entfernt. Die Mischung wurde dasm 15 Minuten lang auf 50° C erhitzt, 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann wieder 15 Minuten lang (diesmal unter Vakuum) auf 50° und schließlich auf 70°-80° C zur Entfernung des Dimethylsulfoxyds erhitzt. Der verbleibende Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Ghloroformlösung nacheinander mit Wasser, 1 N. Natriumhydroxyd, Wasser, 1 N. Chlorwasserstoffsäure und wieder mit Wasser gewä- ' sehen. Anschließend wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurden ü,5 g Produkt erhalten. Die Chromatographie des rohen Produktes mit Chloroform auf sauer-gewaschenem Aluminiumoxyd ergab 4,1 g (50,5 g) eines kristallinen Produktes, Schmelzpunkt 139°-H3° C. .

Analyse

Berechnet für" C₁₇H₁₇NO₂:

C: 76,38# Hs 6,41#; N: 5,245« Gefunden 1

Cs 76,49#; Hs 6,45#; Ns 5

b) 5-Methyl-1-phenyl-1.3.4.6-tetrahydro-5H-benz Tf7 -2.5" oxazocin

4,1 g (0,016 MoI) des wie vorstehend unter ^waⁿ beschrieben hergeste111en 5-Methyl-1-phenyl-1,3»4,6-tetrahydro-5H-benzrfl-2,5-oxazocin~4"ons wurden zu 0,8 g (0,021 Mol)

'■■■■"■ —12

209815/1691
BAD ORIGINAL

Idthiumaluiainiumhydrid in 75 ml Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung mehrere Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann gekühlt und nacheinander 0,8 ml Wasser, 0,8 ml I5#ige Natriumhydroxydlösung und wieder 2,4 ml Wasser zugesetzt« Der körnige Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, mit !Tetrahydrofuran gewaschen und das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeit im Vakuum zur Trockne eingedampft» Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen und mit 1 N»Chlorwasserstoff säure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit 1 N. Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde dann im Vakuum entfernt, und es wurden 3,7 g eines gelben Öls erhalten, welches durch Chromatographie auf sauergewaschenem Aluminiumoxyd und Eluierung mit Chloroform gereinigt wurde und 2,7 g eines farblosen Öls ergab. Dieses öl wurde für die Elementaranalyse in das kristalline chlorwasserstoff« saure Salz umgewandelt. Schmelzpunkt von 23ü^o-242° C.

Analyse :

Berechnet für C₁₇H₂₀NOCL :

C: 7O,45#i H: 6,96$; N: 4,83#; Cl: 12,24# Gefunden s

C: 70,5156; H: 6,67fr M: 5,02$; Cl: 12_SOO?S Beispiele für andere erfindungsgeraässe Verbindungen sind :

BEISPIEL 4
a) Zwischenprodukt s

- 13 209815/1691

2-fJN- ( 2Hydroxyäthyl) »N-me thylj aminol methyl=4 · -chlor-benzhydrol, Schmelzpunkt : 140-142 C.

b) Endprodukt :

1-p-Chlorphenyl~5~iBethyl=1,3*4»6=tetrahydro-5H-benzff]-2,5=Oxazocin, Sclunelzpunkt des Hydrochloridee: 185-108»5° C.

BEISPIEL 5

a) Zwischenprodukt :

5-Chlor-=>2- }Γ$·\ 2=-hydroxyäthyl)«=N-methylj aminol methylbenzhydrol, ein öl.

b) Endprodukt : .

9°Chlor-5HBiethyl-l°phenyl-1,3,4» 6-tetrahydro5H-benz£f]-2_f5=oxazocin_f Schmelzpunkt des Hydrochloridee: 227-230° C,

BEISPIEL 6

a) Zwischenprodukt :

2-1 J* BT- ( 2-Hydroxyäthyl)-N-methyl] aminol aethyl-2^w -methylbenzhydrol» Schmelzpunkt des Hydrochloridee i 120-123° e. .

b) Endprodukt t ■

5-Methyl-1»(o-tolyl)-1,3»4»6»tetrahydro-5H-bene[V]-2,5-oxazooin, Schmelzpunkt des Hydrochlorides : 210-212° C. -

- 14 -209815/1691

BEISPIEL·

a) Zwischenprodukt :

2-J£N-(2-hydroxyäthyl)-N-methylj aminol methyl-5-methoxybenzhydrol, Schmelzpunkt des Hydrochlorides : 173-185° O.

b) Endprodukt :

g-Methoxy-S-methyl-l-phenyl-i₁3»4,6-tetrahydro~5H= benzffJ-2,5-oxazocin, Schmelzpunkt des Hydrochioridee : 172-175° 0.

BEISPIEL

a) Zwischenprodukt :

2-= j[n-Äthyl-N-(2-hydroxyäthyl M- aminoL methylbenzhydrol, Schmelzpunkt des Hydrochlorides : 153-154° C.

b) Endprodukt :

5-ithyl-l-phenyl° 1,3,4,6-tetrahydro-5H-benz m~2,5-= oxazocin, Schmelzpunkt des Hydrochlorides : 221-223° C.

BEISPIEL

a) Zwischenprodukt :

2-| [ H- ( 3*=hydroxypropyl) -N-methylJ aminoV methylbenzhydrol,

ο Schmelzpunkt des Hydrochlorides : 164-167 C.

b) Endprodukt :

6~Methyl-l-phenyl-1,3,4,5,6,7-hexahydrobenz^g]-2,6°

209815/1691 "

oxazocin, Schmelzpunkt des Oxalsäuresalzes s 141-143⁰O.

Die Beispiele 1-8 erläutern erfindungsgemässe Bndprodukte mit einem 8-gliedrigen heterozyklischen Ring (n= 2). Das Bndprodukt des Beispiels 9 hat einen 9-gliedrigen heterozyklischen Ring (n « 3).

Patentansprüche

209815/1691

Claims

f AOSIAHSPHtf OHE

1 β Verfahren zur Herstellung neuer heterosyklischer Verbindungen dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen π *n Formel:

^0H2>_n

in der R Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist* (CHg)_ eine niedere Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Kette darstellt, die fakultativ eine oder mehrere niedere Alkylsubstituenten tragen kann und worin der benzolische Teil der kondensierten Ringstruktur und/oder die Phenylgruppe unsubstituiert sein kann oder eine oder mehrere niedere Alkyl-, niedere Alkoxy=, Halogen oder Trifluormethyl~Substituenten tragen kann, dadurch hergestellt wird, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

RiT-(CH₂)_n-0H
in der R Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist,

die vorstehend beschriebene Bedeutung hat und in der

17

BAD ORIGINAL
2098 15/1691

einervon beiden oder beide Benzolringe wie vorstehend beschrieben substituiert sein können, einer katalytisch^» Hydrierung unterworfen wird und das erhaltene Zwischenprodukt mit einem Wasser abspaltenden Mittel behandelt wird, oder

b) im Falle, daß bei den erfindungsgemäßen Verbindungen R ein niederes Alkyl darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der Alk ein niederes Alkyl darstellt, (QHg)₁₁ die vorstehend beschriebene Bedeutung hat und worin entweder einer von beiden oder beide Benzolringe wie vorstehend beschrieben substituiert sein können, mit einem Metallhydrid-Reduktionsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt wird und das erhaltene Zwischenprodukt mit einem Wasser abspaltenden Mittel behandelt wird» oder

c) im Falle, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen 8-gliedrigen heterozyklischen Ring aufweisen (n ~ 2) und R einen niederen Alkylsubstituenten darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

-T8-209815/1691

CH₂-NH-AlIc

in der Alk ein niederes Alkyl darstellt und worin entweder einer von beiden oder beide Benzolringe wie vorstehend beschrieben substituiert sein können_p mit einem Halogenacetylhalogenid umgesetzt, das Reaktionsprodukt mit einer Base und anschließend mit Kalium-tert,-Butoxyd in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels behandelt wird und das so gebildete Zwischenprodukt mit einem Alkalimetall-Aluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1a, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytisehe Hydrierung als Niederdruckhydrierung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators aus Palladium auf Kohle» Fiatin, Raneynickel oder dergleichen durchgeführt wird·
3. Verfahren nach Anspruch 1b, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Metallhydrid-Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid ist.
4· Verfahren nach Anspruch 1a oder 1b, dadurch gekenn-

-19-

20 9815/1691

zeichnet, daß das erhaltene Zwischenprodukt in einem in» erten Lösungsmittel mit p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß behandelt wird«
5. Verfahren nach Anspruch 1c, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung des Zwischenproduktes mit Kalium-tert, Butoxyd in dem Lösungsmittel Mmethylsulfoxyd durchgeführt wird.

209815/1691