CN107556263A - 一种盐酸奈福泮的制备方法 - Google Patents

一种盐酸奈福泮的制备方法 Download PDF

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刘达
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Abstract

本发明公开了一种盐酸奈福泮的制备方法,其特征在于包括如下制备步骤:(A)原料N‑苄基‑N‑甲基氨基甲酸叔丁酯和苯甲酰氯反应,得到中间体N‑(2‑(苯甲酰基)苄基)‑N‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯;(B)中间体N‑(2‑(苯甲酰基)苄基)‑N‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯经还原剂还原,再酸解得到中间体1‑((2‑(甲氨基)甲基)苯基)‑1‑苯基甲醇盐酸盐,(C)中间体1‑((2‑(甲氨基)甲基)苯基)‑1‑苯基甲醇盐酸盐和氯乙酰氯在一锅法中生成酰胺,再经环合、还原剂还原,得到目标化合物盐酸奈福泮。本发明工艺反应步骤简单,易实施。

Description

一种盐酸奈福泮的制备方法
技术领域
本发明属于化药合成领域,具体涉及一种盐酸奈福泮的制备方法。
背景技术
盐酸奈福泮, 化学名称 5-甲基-1-苯丙基-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-氧氮苯辛因盐酸盐, 是一种新型的、非麻醉性、非吗啡受体激动剂的镇痛药,其不具有非甾体类抗炎药的特性,它可提高疼痛阈,其作用不被纳洛酮所阻断,镇痛作用强于吗啡、 阿司匹林,起效缓慢但较维持时间持久,且无耐受性和成瘾性。 另外兼有解热、局部麻醉和消炎作用,可减缓炎症早期的毛细血管渗透性的增高, 对炎性水肿、渗出及炎症增殖的肉芽组织增生均有抑制作用。 而对循环系统无抑制作用,对呼吸的抑制作用亦较轻,因此在临床上具有广泛的应用,对于术后止痛、癌痛、急性外伤痛、急性胃炎疼痛、胆道蛔虫症等引起的内脏平滑肌绞痛等中重度疼痛均有很好的疗效。
现有工艺路线:共6步,邻苯甲酰苯甲酸为起始原料,首先酰氯化,再生成酰胺,然后经氯化、还原、水解、环合、中和、成盐制备得到最终产物。
现有的合成路线有以下缺点:反应步骤复杂,不易实施。
发明内容
本发明旨在提供一种工艺步骤简单、容易实施的制备盐酸奈福泮的方法。
为实现上述发明目的,本发明一种制备盐酸奈福泮的方法,具体实施方案为:
本发明合成工艺路线见图1。
本发明所述一种盐酸奈福泮的制备方法,其特征在于包括如下制备步骤:(A)原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和苯甲酰氯反应,得到中间体N-(2-(苯甲酰基)苄基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯;(B)中间体N-(2-(苯甲酰基)苄基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯经还原剂还原,再酸解得到中间体1-((2-(甲氨基)甲基)苯基)-1-苯基甲醇盐酸盐,(C)中间体1-((2-(甲氨基)甲基)苯基)-1-苯基甲醇盐酸盐和氯乙酰在一锅法中生成酰胺,再经环合、还原剂还原,得到目标化合物盐酸奈福泮。
其中,制备步骤(A)反应溶剂为醚类溶剂、砜类中的一种或多种;用到的碱为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、氢化钠、醇盐中的一种或多种;原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯:碱:苯甲酰氯物料摩尔比为1:1.0~3:1.1~5优选为1:1.1:1.2。
制备步骤(B)反应溶剂为氯代烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂中的一种或多种混合。
制备步骤(C)成酰胺反应所用溶剂:醚类溶剂、砜类、酰胺类、氯代烃类溶剂中的一种或者多种;环合反应所用溶剂:醚类溶剂、醇类溶剂、氯代烃类溶剂中的一种或多种混合,优选两类溶剂混合,特别是醇类和氯代烃类混合,尤其是异丙醇和二氯甲烷混合;还原反应所用溶剂:醚类溶剂、醇类溶剂、氯代烃类溶剂中的一种或多种混合,优选两类溶剂混合,特别是醇类和氯代烃类混合,尤其是异丙醇和二氯甲烷混合。
具体地,制备步骤(A)所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种;砜类为二甲基亚砜;醇盐为叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种。
制备步骤(B)氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种;醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种;醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
制备步骤(C)成酰胺反应所用溶剂:醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或者多种;砜类为二甲基亚砜、酰胺类为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种;成酰胺反应温度为-20-25℃,优先0℃;环合反应温度为0-50℃,优先25℃;还原反应温度为0-50℃,优先25℃;成酰胺反应时间为0.5-5h,优先2h;环合反应反应时间为0.5-3h,优先1h;还原反应反应时间为5-36h,优先18h。
进一步地,制备步骤(C)环合反应所用溶剂:醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或俩种;醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或俩种;氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种。
制备步骤(C)还原反应所用溶剂:醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种;醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种;氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种。
反应具体步骤如下:
(1)将原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(22.1g,0.1mol)、乙醚(100mL)、正丁基锂(44mL、2.5M)加入到氮气保护反应体系,降温至-78℃,缓慢滴加苯乙酰氯(16.7g,0.12mol)的乙醚溶液(50mL),加毕在该温度下反应1h,后升至室温,加水搅拌数分钟,分层,有机层水洗,干燥,减压蒸馏得到中间体(2) 22.6g,收率70%。
(2)将中间体N-(2-(苯甲酰基)苄基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(22.0g,0.07mol)、甲醇(100mL)、硼氢化钠(8g,0.21mol)、冰醋酸(0.42g,0.007mol)加入反应体系,加热至回流,反应2h后降至室温,缓慢加入浓盐酸(23.3mL,12M),反应0.5h后过滤,无水甲醇洗涤,干燥得到中间体(3)14.8g,收率80%。
(3)将中间体1-((2-(甲氨基)甲基)苯基)-1-苯基甲醇盐酸盐(14.5g,0.055mol)、二氯甲烷(200mL)、三乙胺(14.0g,0.14mol)加入到氮气保护的反应体系,将温度降至0℃,缓慢滴加氯乙酰氯(7g,0.06mmol)的DCM(50mL)溶液,加完后反应2h,加入异丙醇(150mL),将叔丁醇钾(6.8g,0.06mol)的异丙醇(50mL)溶液缓慢滴加到反应体系,加完后反应1h,用冰醋酸调pH至6.5左右,加入硼氢化钠(6.3g,0.165mol),在室温下搅拌过夜,缓慢加入冰水,搅拌30min,分层,有机层通入盐酸气,至pH到1左右,停止通盐酸气,过滤,滤饼用异丙醇和二氯甲烷的的混合液(体积比为1:1)洗涤,干燥得到目标化合物10.4g,收率65%。
本发明路线与现有工艺路线相比较具有以下明显的优越性:反应步骤相对简单,其中第二、三步反应均可以在一锅反应里进行,无需分步进行,使反应后处理大大简化,节省了工作量。
附图说明:
图1:本发明工艺路线图;
图2: N-(2-(苯甲酰基)苄基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备路线图;
图3:1-((2-(甲氨基)甲基)苯基)-1-苯基甲醇盐酸盐制备路线图;
图4:盐酸奈福泮制备路线图。
具体实施方式
实施例:
(1)中间体N-(2-(苯甲酰基)苄基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备路线见图2:
将原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(22.1g,0.1mol)、乙醚(100mL)、加入到氮气保护反应体系,降温至-78℃,先缓慢滴加正丁基锂(44mL、2.5M),加毕反应30min后再滴加苯乙酰氯(16.7g,0.12mol)的乙醚溶液(50mL),加毕在该温度下反应1h,后升至室温,加水搅拌数分钟,分层,有机层水洗,干燥,减压蒸馏得到中间体(2) 22.6g,收率70%。
(2)中间体1-((2-(甲氨基)甲基)苯基)-1-苯基甲醇盐酸盐的制备路线见图3:
将中间体N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(22.0g,0.07mol)、甲醇(100mL)、硼氢化钠(8g,0.21mol)、冰醋酸(0.42g,0.007mol)加入反应体系,加热至回流,反应2h后降至室温,缓慢加入浓盐酸(23.3mL,12M),反应0.5h后过滤,无水甲醇洗涤,干燥得到中间体1-((2-(甲氨基)甲基)苯基)-1-苯基甲醇盐酸盐14.8g,收率80%。
(3)盐酸奈福泮的制备路线见图4:
将中间体1-((2-(甲氨基)甲基)苯基)-1-苯基甲醇盐酸盐(14.5g,0.055mol)、二氯甲烷(200mL)、三乙胺(14.0g,0.14mol)加入到氮气保护的反应体系,将温度降至0℃,缓慢滴加氯乙酰氯(7g,0.06mmol)的DCM(50mL)溶液,加完后反应2h,升温至25℃,加入异丙醇(150mL),将叔丁醇钾(6.8g,0.06mol)的异丙醇(50mL)溶液缓慢滴加到反应体系,加完后反应1h,用冰醋酸调pH至6.5左右,加入硼氢化钠(6.3g,0.165mol),在室温下搅拌18h,缓慢加入冰水,搅拌30min,分层,有机层通入盐酸气,至pH到1左右,停止通盐酸气,过滤,滤饼用异丙醇和二氯甲烷的的混合液(体积比为1:1)洗涤,干燥得到目标化合物10.4g,收率65%。

Claims (9)

1.一种盐酸奈福泮的制备方法,其特征在于包括如下制备步骤:(A)原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和苯甲酰氯反应,得到中间体N-(2-(苯甲酰基)苄基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯;(B)中间体(2)经还原剂还原,再酸解得到中间体1-((2-(甲氨基)甲基)苯基)-1-苯基甲醇盐酸盐;(C)中间体1-((2-(甲氨基)甲基)苯基)-1-苯基甲醇盐酸盐和氯乙酰在一锅法中生成酰胺,再经环合、还原剂还原,得到目标化合物盐酸奈福泮。
2.根据权利要求1所述一种盐酸奈福泮的制备方法,其特征在于制备步骤(A)反应溶剂为醚类溶剂、砜类中的一种或多种;用到的碱为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、氢化钠、醇盐中的一种或多种;原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯:碱:苯甲酰氯物料摩尔比为1:1.0~3:1.1~5优选为1:1.1:1.2。
3.根据权利要求1所述一种盐酸奈福泮的制备方法,其特征在于制备步骤(B)反应溶剂为氯代烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂中的一种或多种混合。
4.根据权利要求1所述一种盐酸奈福泮的制备方法,其特征在于制备步骤(C)成酰胺反应所用溶剂:醚类溶剂、砜类、酰胺类、氯代烃类溶剂中的一种或者多种;环合反应所用溶剂:醚类溶剂、醇类溶剂、氯代烃类溶剂中的一种或多种混合,优选两类溶剂混合,特别是醇类和氯代烃类混合,尤其是异丙醇和二氯甲烷混合;还原反应所用溶剂:醚类溶剂、醇类溶剂、氯代烃类溶剂中的一种或多种混合,优选两类溶剂混合,特别是醇类和氯代烃类混合,尤其是异丙醇和二氯甲烷混合。
5.根据权利要求2所述一种盐酸奈福泮的制备方法,其特征在于制备步骤(A)所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种;砜类为二甲基亚砜;醇盐为叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述一种盐酸奈福泮的制备方法,其特征在于制备步骤(B)氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种;醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种;醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述一种盐酸奈福泮的制备方法,其特征在于制备步骤(C)成酰胺反应所用溶剂:醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或者多种;砜类为二甲基亚砜、酰胺类为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种;成酰胺反应温度为-20-25℃,优先0℃;环合反应温度为0-50℃,优先25℃;还原反应温度为0-50℃,优先25℃;成酰胺反应时间为0.5-5h,优先2h;环合反应反应时间为0.5-3h,优先1h;还原反应反应时间为5-36h,优先18h。
8.根据权利要求4所述一种盐酸奈福泮的制备方法,其特征在于制备步骤(C)环合反应所用溶剂:醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或俩种;醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或俩种;氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种。
9.根据权利要求4所述一种盐酸奈福泮的制备方法,其特征在于制备步骤(C)还原反应所用溶剂:醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种;醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种;氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种。
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