CN107556263A - 一种盐酸奈福泮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸奈福泮的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：（A）原料N‑苄基‑N‑甲基氨基甲酸叔丁酯和苯甲酰氯反应，得到中间体N‑（2‑（苯甲酰基）苄基）‑N‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯；（B）中间体N‑（2‑（苯甲酰基）苄基）‑N‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯经还原剂还原，再酸解得到中间体1‑（（2‑（甲氨基）甲基）苯基）‑1‑苯基甲醇盐酸盐，（C）中间体1‑（（2‑（甲氨基）甲基）苯基）‑1‑苯基甲醇盐酸盐和氯乙酰氯在一锅法中生成酰胺，再经环合、还原剂还原，得到目标化合物盐酸奈福泮。本发明工艺反应步骤简单，易实施。
Description
技术领域
本发明属于化药合成领域，具体涉及一种盐酸奈福泮的制备方法。
背景技术
盐酸奈福泮， 化学名称 5-甲基-1-苯丙基-3,4,5,6-四氢-1H-2,5-氧氮苯辛因盐酸盐， 是一种新型的、非麻醉性、非吗啡受体激动剂的镇痛药，其不具有非甾体类抗炎药的特性，它可提高疼痛阈，其作用不被纳洛酮所阻断，镇痛作用强于吗啡、 阿司匹林，起效缓慢但较维持时间持久，且无耐受性和成瘾性。 另外兼有解热、局部麻醉和消炎作用，可减缓炎症早期的毛细血管渗透性的增高， 对炎性水肿、渗出及炎症增殖的肉芽组织增生均有抑制作用。 而对循环系统无抑制作用，对呼吸的抑制作用亦较轻，因此在临床上具有广泛的应用，对于术后止痛、癌痛、急性外伤痛、急性胃炎疼痛、胆道蛔虫症等引起的内脏平滑肌绞痛等中重度疼痛均有很好的疗效。
现有工艺路线：共6步，邻苯甲酰苯甲酸为起始原料，首先酰氯化，再生成酰胺，然后经氯化、还原、水解、环合、中和、成盐制备得到最终产物。
现有的合成路线有以下缺点：反应步骤复杂，不易实施。
发明内容
本发明旨在提供一种工艺步骤简单、容易实施的制备盐酸奈福泮的方法。
为实现上述发明目的，本发明一种制备盐酸奈福泮的方法，具体实施方案为：
本发明合成工艺路线见图1。
本发明所述一种盐酸奈福泮的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：（A）原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和苯甲酰氯反应，得到中间体N-（2-（苯甲酰基）苄基）-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯；（B）中间体N-（2-（苯甲酰基）苄基）-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯经还原剂还原，再酸解得到中间体1-（（2-（甲氨基）甲基）苯基）-1-苯基甲醇盐酸盐，（C）中间体1-（（2-（甲氨基）甲基）苯基）-1-苯基甲醇盐酸盐和氯乙酰在一锅法中生成酰胺，再经环合、还原剂还原，得到目标化合物盐酸奈福泮。
其中，制备步骤（A）反应溶剂为醚类溶剂、砜类中的一种或多种；用到的碱为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、氢化钠、醇盐中的一种或多种；原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯：碱：苯甲酰氯物料摩尔比为1:1.0~3:1.1~5优选为1:1.1:1.2。
制备步骤（B）反应溶剂为氯代烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂中的一种或多种混合。
制备步骤（C）成酰胺反应所用溶剂：醚类溶剂、砜类、酰胺类、氯代烃类溶剂中的一种或者多种；环合反应所用溶剂：醚类溶剂、醇类溶剂、氯代烃类溶剂中的一种或多种混合，优选两类溶剂混合，特别是醇类和氯代烃类混合，尤其是异丙醇和二氯甲烷混合；还原反应所用溶剂：醚类溶剂、醇类溶剂、氯代烃类溶剂中的一种或多种混合，优选两类溶剂混合，特别是醇类和氯代烃类混合，尤其是异丙醇和二氯甲烷混合。
具体地，制备步骤（A）所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种；砜类为二甲基亚砜；醇盐为叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种。
制备步骤（B）氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种；醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
制备步骤（C）成酰胺反应所用溶剂：醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或者多种；砜类为二甲基亚砜、酰胺类为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种；成酰胺反应温度为-20-25℃，优先0℃；环合反应温度为0-50℃，优先25℃；还原反应温度为0-50℃，优先25℃；成酰胺反应时间为0.5-5h，优先2h；环合反应反应时间为0.5-3h，优先1h；还原反应反应时间为5-36h，优先18h。
进一步地，制备步骤（C）环合反应所用溶剂：醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或俩种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或俩种；氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种。
制备步骤（C）还原反应所用溶剂：醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种。
反应具体步骤如下：
（1）将原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯（22.1g，0.1mol）、乙醚（100mL）、正丁基锂（44mL、2.5M）加入到氮气保护反应体系，降温至-78℃，缓慢滴加苯乙酰氯（16.7g，0.12mol）的乙醚溶液（50mL），加毕在该温度下反应1h，后升至室温，加水搅拌数分钟，分层，有机层水洗，干燥，减压蒸馏得到中间体(2) 22.6g，收率70%。
（2）将中间体N-（2-（苯甲酰基）苄基）-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯（22.0g，0.07mol）、甲醇（100mL）、硼氢化钠（8g，0.21mol）、冰醋酸（0.42g，0.007mol）加入反应体系，加热至回流，反应2h后降至室温，缓慢加入浓盐酸（23.3mL，12M），反应0.5h后过滤，无水甲醇洗涤，干燥得到中间体（3）14.8g，收率80%。
（3）将中间体1-（（2-（甲氨基）甲基）苯基）-1-苯基甲醇盐酸盐（14.5g，0.055mol）、二氯甲烷（200mL）、三乙胺（14.0g，0.14mol）加入到氮气保护的反应体系，将温度降至0℃，缓慢滴加氯乙酰氯（7g，0.06mmol）的DCM（50mL）溶液，加完后反应2h，加入异丙醇（150mL），将叔丁醇钾（6.8g，0.06mol）的异丙醇（50mL）溶液缓慢滴加到反应体系，加完后反应1h，用冰醋酸调pH至6.5左右，加入硼氢化钠（6.3g，0.165mol），在室温下搅拌过夜，缓慢加入冰水，搅拌30min，分层，有机层通入盐酸气，至pH到1左右，停止通盐酸气，过滤，滤饼用异丙醇和二氯甲烷的的混合液（体积比为1:1）洗涤，干燥得到目标化合物10.4g，收率65%。
本发明路线与现有工艺路线相比较具有以下明显的优越性：反应步骤相对简单，其中第二、三步反应均可以在一锅反应里进行，无需分步进行，使反应后处理大大简化，节省了工作量。
附图说明：
图1：本发明工艺路线图；
图2： N-（2-（苯甲酰基）苄基）-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备路线图；
图3：1-（（2-（甲氨基）甲基）苯基）-1-苯基甲醇盐酸盐制备路线图；
图4：盐酸奈福泮制备路线图。
具体实施方式
实施例：
（1）中间体N-（2-（苯甲酰基）苄基）-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备路线见图2：
将原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯（22.1g，0.1mol）、乙醚（100mL）、加入到氮气保护反应体系，降温至-78℃，先缓慢滴加正丁基锂（44mL、2.5M），加毕反应30min后再滴加苯乙酰氯（16.7g，0.12mol）的乙醚溶液（50mL），加毕在该温度下反应1h，后升至室温，加水搅拌数分钟，分层，有机层水洗，干燥，减压蒸馏得到中间体(2) 22.6g，收率70%。
（2）中间体1-（（2-（甲氨基）甲基）苯基）-1-苯基甲醇盐酸盐的制备路线见图3：
将中间体N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯（22.0g，0.07mol）、甲醇（100mL）、硼氢化钠（8g，0.21mol）、冰醋酸（0.42g，0.007mol）加入反应体系，加热至回流，反应2h后降至室温，缓慢加入浓盐酸（23.3mL，12M），反应0.5h后过滤，无水甲醇洗涤，干燥得到中间体1-（（2-（甲氨基）甲基）苯基）-1-苯基甲醇盐酸盐14.8g，收率80%。
（3）盐酸奈福泮的制备路线见图4：
将中间体1-（（2-（甲氨基）甲基）苯基）-1-苯基甲醇盐酸盐（14.5g，0.055mol）、二氯甲烷（200mL）、三乙胺（14.0g，0.14mol）加入到氮气保护的反应体系，将温度降至0℃，缓慢滴加氯乙酰氯（7g，0.06mmol）的DCM（50mL）溶液，加完后反应2h，升温至25℃，加入异丙醇（150mL），将叔丁醇钾（6.8g，0.06mol）的异丙醇（50mL）溶液缓慢滴加到反应体系，加完后反应1h，用冰醋酸调pH至6.5左右，加入硼氢化钠（6.3g，0.165mol），在室温下搅拌18h，缓慢加入冰水，搅拌30min，分层，有机层通入盐酸气，至pH到1左右，停止通盐酸气，过滤，滤饼用异丙醇和二氯甲烷的的混合液（体积比为1:1）洗涤，干燥得到目标化合物10.4g，收率65%。
Claims (9)
1.一种盐酸奈福泮的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：（A）原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和苯甲酰氯反应，得到中间体N-（2-（苯甲酰基）苄基）-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯；（B）中间体（2）经还原剂还原，再酸解得到中间体1-（（2-（甲氨基）甲基）苯基）-1-苯基甲醇盐酸盐；（C）中间体1-（（2-（甲氨基）甲基）苯基）-1-苯基甲醇盐酸盐和氯乙酰在一锅法中生成酰胺，再经环合、还原剂还原，得到目标化合物盐酸奈福泮。
2.根据权利要求1所述一种盐酸奈福泮的制备方法，其特征在于制备步骤（A）反应溶剂为醚类溶剂、砜类中的一种或多种；用到的碱为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、氢化钠、醇盐中的一种或多种；原料N-苄基-N-甲基氨基甲酸叔丁酯：碱：苯甲酰氯物料摩尔比为1:1.0~3:1.1~5优选为1:1.1:1.2。
3.根据权利要求1所述一种盐酸奈福泮的制备方法，其特征在于制备步骤（B）反应溶剂为氯代烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂中的一种或多种混合。
4.根据权利要求1所述一种盐酸奈福泮的制备方法，其特征在于制备步骤（C）成酰胺反应所用溶剂：醚类溶剂、砜类、酰胺类、氯代烃类溶剂中的一种或者多种；环合反应所用溶剂：醚类溶剂、醇类溶剂、氯代烃类溶剂中的一种或多种混合，优选两类溶剂混合，特别是醇类和氯代烃类混合，尤其是异丙醇和二氯甲烷混合；还原反应所用溶剂：醚类溶剂、醇类溶剂、氯代烃类溶剂中的一种或多种混合，优选两类溶剂混合，特别是醇类和氯代烃类混合，尤其是异丙醇和二氯甲烷混合。
5.根据权利要求2所述一种盐酸奈福泮的制备方法，其特征在于制备步骤（A）所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种；砜类为二甲基亚砜；醇盐为叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述一种盐酸奈福泮的制备方法，其特征在于制备步骤（B）氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种；醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述一种盐酸奈福泮的制备方法，其特征在于制备步骤（C）成酰胺反应所用溶剂：醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或者多种；砜类为二甲基亚砜、酰胺类为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种；成酰胺反应温度为-20-25℃，优先0℃；环合反应温度为0-50℃，优先25℃；还原反应温度为0-50℃，优先25℃；成酰胺反应时间为0.5-5h，优先2h；环合反应反应时间为0.5-3h，优先1h；还原反应反应时间为5-36h，优先18h。
8.根据权利要求4所述一种盐酸奈福泮的制备方法，其特征在于制备步骤（C）环合反应所用溶剂：醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或俩种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或俩种；氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种。
9.根据权利要求4所述一种盐酸奈福泮的制备方法，其特征在于制备步骤（C）还原反应所用溶剂：醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环中的一种或多种；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；氯代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或俩种。
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