KR20150056541A - 시타글립틴 및 중간체 화합물의 제조 방법 - Google Patents

시타글립틴 및 중간체 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20150056541A
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다르마라즈 라마찬드라 라오
라젠드라 나라얀라오 칸칸
마루티 가가레
스와티 아툴 카담
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시플라 리미티드
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 및 시타글립틴의 제조에 유용한 중간체 화합물의 제조 방법이 제공된다. 구체적으로, 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산을 식 (III)의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진 또는 그의 염과 촉매의 존재하에 축합하여, 식 IV)의 (R)-터트-부틸-4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일-카르바메이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 촉매는 식 (V)의 화합물로 표시된다. 수득된 식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 탈보호시켜 식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.

Description

시타글립틴 및 중간체 화합물의 제조 방법{Process for the preparation of sitagliptin and intermediate compounds}
본 발명은 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 식 (IV)의 중간체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
시타글립틴(sitagliptin)은 7-[(3R)-3-아미노-1-옥소-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a] 피라진으로 화학적으로 알려져 있고 다음과 같이 표시된다:
Figure pct00001
US6699871호는 시타글립틴을 개시하고 시타글립틴 히드로클로라이드 염의 제조를 기재하는 반면에, US7326708호는 시타글립틴의 포스페이트 염 또는 그의 수화물을 청구한다.
시타글립틴의 합성의 주요 단계는 아미노산 유도체와 트리아졸로 피라진 화합물의 축합이다. 펩티드 결합 형성은 선행 기술에 따라, 표준 펩티드 커플링 조건 및 시약이 사용된다.
WO2004087650, WO2009064476, WO2009084024, WO2010122578, WO2011102640, WO2011049344, WO2012025944 및 US6699871호를 포함하는 WO2012042534와 같은 다양한 특허 출원은 시타글립틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 상이한 방법을 기재한다. 그러나, 이들 출원 모두는 아미노산 유도체와 트리아졸로 피라진 화합물의 축합을 위한, 염기의 존재 유무에서, 첨가제를 포함하거나 포함하지 않는, 표준 펩티드 커플링제의 사용을 기재한다.
사용된 통상의 커플링제(coupling reagent)는 디시클로헥실 카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDC), 디이소프로필 카르보디이미드 (DIC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 카르보닐디티아졸, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드, 1-터트-부틸-3-에틸카르보디이미드 등이다.
사용된 통상의 첨가제는 1-히드록시 벤조트리아졸 (HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), 1-히드록시숙신이미드 등이다.
이들 시약은 비용 효율이 높고 용이하게 이용가능하기 때문에 다양한 산물의 합성에 광범위하게 사용된다.
그러나, 이들 시약은 특정 단점을 갖고, 예를 들면 다음과 같다:
1) 반응이 발열임;
2) 염기 촉매의 사용;
3) 활성화된 카르복실기의 경쟁적(competitive) 가수분해;
4) DCC-HOBt 매개 반응에서 수득된 디시클로헥실 요소 부산물의 제거;
5) HOBt와 같은 시약의 위험한 속성;
6) 반응의 부산물이 본래 위험하고 독성임.
또한, 이미다졸 고리 벤조트리아졸을 함유한 시약, 예를 들면, HOBt, 및 페닐 고리 중 추가의 질소를 함유한 시약, 예를 들면, HOAt에 대한, 운송 및 뒤이어 저장 및 사용이 중요한 문제이다. 최근 연구는 이들 화합물이 마찰, 불꽃(spark), 및 정전 방전(electrostatic discharge)에 대한 상대적으로 높은 감도(sensitivity)로 불안정하여 화상(burning) 또는 폭발을 초래한다는 것을 확인하였다.
예를 들면, 카르복시이미드는 피부 자극 특성으로 잘 알려져 있다. 벤조트리아졸 기반 커플링제 및 첨가제 (예를 들면, HOBt, HBTU, 또는 TBTU)의 연장된 사용은 피부 자극 및 접촉성 피부염을 유발하고, 호흡기관의 감작 및 알러지 반응을 유발한다. 산업에서, 이들 단점은 더욱 명확하다.
따라서 이들 시약의 사용은 산업 규모에서 양립할 수 없고 환경 친화적이지 않은 (non-eco-friendly) 것으로 확인되었다. 따라서, 산업적으로 실현가능하고 (industrially feasible), 덜 위험하고 더 환경-친화적인 방법임과 동시에 개선된 수율 및 화학적 순도(chemical purity), 및 개선된 광학(optical) 순도를 제공하는 방법을 개발할 필요가 있다. 따라서 본 발명은 이들 문제점을 해결하는 것을 추구한다.
발명의 요약
본 발명의 제1 양태에 따르면, 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법을 제공한다.
상기 방법은 촉매의 존재하에 적합한 용매 중 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산을
Figure pct00002
식 (II)
식 (III)의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진 또는 그의 염과 축합시켜(condensing)
Figure pct00003
식 (III)
식 (IV)의 (R)-터트-부틸-4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일-카르바메이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계를 포함한다.
Figure pct00004
식 (IV)
그 후 식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 탈보호시켜 시타글립틴을 수득하고 이를 그 후 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면 식 (IV)의 화합물을 제조 방법을 제공하고
Figure pct00005
식 (IV)
상기 방법은:
a) 촉매의 존재하에 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산을
Figure pct00006
식 (II)
식 (III)의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진 또는 그의 염과 축합하여
Figure pct00007
식 (III)
식 (IV)의 (R)-터트-부틸-4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일-카르바메이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계를 포함하고;
상기 촉매는 식 (V)의 화합물에 의해 표시되고
Figure pct00008
(V)
상기 X는 히드록시, 선택적으로 하나 이상의 기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-5 알킬, 선택적으로 하나 이상의 기로 치환된 C6 -13 아릴, 및 선택적으로 치환된, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된다. C6 -13 아릴기는 비-방향족(non-aromatic) 또는 방향족일 수 있다.
C1 -5 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 터트-부틸일 수 있다. C1 -5 알킬은 또한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, C1-5 알킬이 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 니트로, C1 -9 알킬, C1 -9 알케닐, 및 C1 -9 알콕시로부터 선택될 수 있다. C1 -5 알킬이 할로겐으로 치환되는 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
아릴기는 할로겐, 니트로, C1 -9 알킬, C1 -9 알케닐, 및 C1 -9 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴기가 할로겐으로 치환되는 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게 상기 할로겐은 염소 또는 브롬이다. C1 -9 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 터트-부틸일 수 있다. C1-9 알케닐기는 에텐일, 2-프로펜일, 1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일 또는 3-부텐일일 수 있다. C1 -9 알콕시는 C1 -9 알킬-옥시를 의미하고, C1 -9 알콕시의 C1 -9 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 터트-부틸일 수 있다.
X가 아릴기인 경우, 상기 아릴기는 바람직하게 페닐이다. 페닐기는 상기 정의된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게 페닐기는 하나의 치환기로 치환되고, 더 바람직하게 페닐기는 클로로(chloro) 또는 보로모(bromo)로부터 선택된 할로겐으로 치환된다.
X는 할로겐, 니트로, C1 -9 알킬, C1 -9 알케닐, 및 C1 -9 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리일 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게 할로겐은 염소 또는 브롬이다. C1 -9 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 터트-부틸일 수 있다. 알케닐기는 에텐일, 2-프로펜일, 1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일 또는, 3-부텐일일 수 있다. C1 -9 알콕시는 C1 -9 알킬-옥시를 의미하고, C1 -9 알콕시의 C1 -9 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 터트-부틸일 수 있다.
헤테로시클릭 고리 치환기는 퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오펜, 피롤, 피롤리딘, 피란, 피리딘, 피페리딘, 이미다졸, 티아졸, 디옥산, 또는 피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 헤테로시클릭 고리 치환기는 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
또한 상기 방법은 b) 단계 a)에서 수득된 식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 탈보호시켜 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
Figure pct00009
탈보호는 수소화 또는 산 가수분해(acid hydrolysis)에 의할 수 있다. 탈보호 단계가 수소화에 의해 수행되는 경우, 상기 수소화는 탄소 상의 팔라듐(palladium on carbon) 또는 소듐 보로히드리드(sodium borohydride)를 이용해 수행될 수 있다.
식 (IV)의 화합물을 탈호보 단계 (b) 이전에 단리시킬 수 있다. 대안적으로, 식 (IV)의 화합물을 탈보호시켜, 식 (IV)의 화합물의 단리없이 인 시투(in situ)로 식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
용어 "인 시투(in situ)"는 중간체 화합물의 단리가 없고 및 반응 혼합물 내(內)를 의미하는 것으로 본 명세서에서 정의된다.
상기 방법은 단계 b)에서 수득된 식 (I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계를 더 포함할 수 있고, 상기 식 (I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하기 이전에 단리 및 정제할 수 있다. 대안적으로, 식 (I)의 화합물을 인 시투로 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 바람직하게, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 포스페이트 염이다.
바람직하게, 촉매는 페닐 보론산(phenyl boronic acid), 2-할로페닐 보론산, 3-할로페닐보론산, 및 4-할로페닐보론산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 용어 "할로(halo)"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드기로 정의될 수 있다. 바람직하게 할로기는 염소 또는 브롬기이다. 더 바람직하게, 상기 촉매는 2-클로로페닐 보론산, 3-클로로페닐 보론산, 4-클로로페닐 보론산, 2-브로모페닐 보론산, 3-브로모페닐 보론산, 및 4-브로모페닐 보론산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가적 바람직한 구체예에서, 상기 촉매는 페닐 보론산이다.
사용된 촉매의 양은 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산 1몰에 대하여 0.05 내지 1.5 몰의 범위로 존재할 수 있다.
반응에 사용된 용매는 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 아니솔, 헵탄, 헥산, 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N-메틸 피롤리돈 (NMP), 디메틸 아세트아미드 (DMA), N,N-디이소프로필 에틸아민 및 이온성 액체(ionic liquid)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게 식 (III)의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진은 염의 형태, 바람직하게 히드로브로마이드 염 또는 히드로클로라이드 염의 형태로 존재한다.
식 (III)의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진이 염의 형태로 존재하는 경우, 반응은 바람직하게 염기, 바람직하게 무기 염기 또는 유기 염기의 존재하에 수행된다. 염기가 무기 염기인 경우, 상기 염기는 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드, 세슘 히드록시드, 소듐 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 포타슘 비카르보네이트, 리튬 카르보네이트, 및 세슘 카르보네이트로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 염기가 유기 염기인 경우, 상기 염기는 N,N-디이소프로필 에틸아민, N,N-디이소프로필 메틸아민, 트리에틸 아민, 터트-부틸 아민, 1-나프틸 아민, 아닐린, 디메틸 아닐린, 피페리딘, 피리딘, 이미다졸, 및 루티딘으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 더 바람직하게, 상기 염기는 N,N-디이소프로필 에틸아민 또는 트리에틸 아민이다.
본 발명의 추가 양태에서 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 양태의 약학적 조성물은 해당 기술분야에서 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 약학적 조성물 중 혼입물(inclusion)을 위해 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 해당 기술분야에서 통상의 기술자에게 알려져 있을 것이다.
본 발명의 추가 양태에서 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된, 의학적(medical) 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된, 이를 필요로 하는 환자에게 디펩티딜 펩티다제-IV(dipetidyl peptidase-IV) 효소 활성을 억제하는데 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된, 이를 필요로 하는 환자에게 디펩티딜 펩티다제-IV(dipetidyl peptidase-IV) 효소 활성을 억제하는데 사용하기 위한 의약(medicament)의 제조에서의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서 환자에게 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에게 디펩티딜 펩티다제-IV 효소 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서 당뇨병, 비만 및 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위해 사용하기 위해, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 바람직하게 상기 질환은 2형 당뇨병이다.
본 발명의 추가 양태에서 당뇨병, 비만 및 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료하기 위한 의약의 제조에서, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 바람직하게 상기 질환은 2형 당뇨병이다.
본 발명의 추가 양태에서 환자에게 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병, 비만 및 고혈압으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게 상기 질환은 2형 당뇨병이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 시타글립틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그 제조에서 유용한 중간체 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 적합한 용매 중 촉매의 존재하에 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산을
Figure pct00010
식 (II)
식 (III)의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진 또는 그의 염과 축합하여
Figure pct00011
식 (III)
식 (IV)의 (R)-터트-부틸-4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일-카르바메이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계를 포함한다.
Figure pct00012
식 (IV)
상기 촉매는 식 (V)의 화합물로 표시되고
Figure pct00013
(V)
상기 X는 히드록시, 직쇄 또는 분지형일 수 있는, 선택적으로 치환된 C1 -5 알킬, 선택적으로 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 비-방향족 또는 방향족 C6 -13 아릴, 및 선택적으로 치환될 수 있는, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 치환될 수 있는, 아릴을 갖는 기는 할로겐, 니트로, C1 -9 알킬, C1 -9 알케닐, 및 C1 -9 알콕시로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 니트로, C1-9 알킬, C1 -9 알케닐, 및 C1 -9 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
상기 촉매는 바람직하게 2-클로로페닐 보론산, 3-클로로페닐 보론산, 4-클로로페닐 보론산, 2-브로모페닐 보론산, 3-브로모페닐 보론산, 및 4-브로모페닐 보론산 등과 같은, 페닐 보론산, 2-할로페닐 보론산, 3-할로페닐 보론산, 4-할로페닐 보론산으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
붕산(boric acid) 또는 보론산(boronic acid) 유도체인 촉매는 노폐물이 생기지 않는(waste-free) 촉매 방식으로 아미드화에 적합한 활성 에스테르를 생성하는 커플링제의 역할을 갖는다.
페닐 보론산 또는 2-할로페닐보론산과 같은 붕산 또는 보론산 유도체에 의해 촉매된 아미드화는 노폐물을 형성하지 않고, 오직 부산물로서 물을 제공하고 아미드 산물은 단지 단순한 산-염기 추출을 사용해 단리될 수 있다.
식 (V)의 붕산(boric acid) 또는 보론산(boronic acid) 유도체는 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산과 반응하여, 물의 제거와 함께 환류 하에 용매에서 식 (VII)의 모노아실옥시 보론산 중간체를 형성한다.
식 (III)의 아민과의 반응시, 식 (VII)의 중간체는 원하는 카르복사미드, 즉 식 (IV)의 화합물을 형성하고, 촉매적으로 활성인(catalytically active) 식 (V)의 붕산 또는 보론산 유도체를 다시 생성한다.
반응의 기작은 하기에 보일 수 있다:
Figure pct00014
촉매로서 붕산 또는 보론산 유도체 사용의 장점은 하기와 같다:
1) 대부분의 경우에, 5 mol% 이하의 촉매가 아미드화를 촉매하기 위해 요구된다. 모든 경우, 반응은 예상된 카르복사미드까지 고수율로 깨끗하게 진행된다.
2) 아민 또는 아릴아민에 존재하는 보호되지 않은(unprotected) 아민기 또는 카르복실산에 존재하는 보호되지 않은 히드록실기를 포함하는 부반응이 관찰되지 않거나 거의 관찰되지 않았다.
3) 반응에 이용된 촉매, 붕산 또는 보론산 유도체는 비싸지 않고 상업적으로 입수가능하다. 촉매는 "그린 (green)" 촉매이고, 그래서 이는 환경적으로 친화적이다. 상기 방법의 단순함 덕분에, 작업(operation)이 수행되기 용이하다.
4) 촉매 아미드화는 원자-실용적 방법(atom-economical process)이고, 이는 상기 방법에 사용된 모든 물질을 최종 산물 내에의 혼입을 최대화하기 때문이다. 따라서, 이는 분자 복잡성의 신속한 빌딩(building)을 위한 유기 분자 설계(organic molecule architect)를 가능하게 한다.
5) 보론산 유도체 또는 붕산은 노폐물이 생기지 않는 촉매 방식으로 아미드화에 적합한 활성 에스테르를 생성하는데, 산 및 아민의 커플링 반응에서의 촉매로 기능한다.
상기 반응에 사용될 수 있는 적합한 용매는 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 아니솔, 헵탄, 헥산, 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N-메틸 피롤리돈 (NMP), 디메틸 아세트아미드 (DMA), N,N-디이소프로필 에틸아민 및 이온성 액체를 포함한다.
촉매의 몰은 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산의 1 몰에 대하여 0.05 내지 1.5 몰의 범위일 수 있다.
반응 혼합물을 바람직하게 용매의 환류(reflux) 온도로 가열시킨다.
출발 물질은 알려져 있고 해당 기술분야에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
식 (III)의 화합물은 염의 형태일 수 있다. 바람직하게, 식 (III)의 화합물의 염은 HCl 염 또는 HBr 염이다. 더 바람직하게 식 (III)의 화합물의 염은 HCl 염이다.
식 (III)의 화합물이 염의 형태로 사용되는 경우, 반응은 염기의 존재하에 수행된다.
염기는 무기 염기 또는 유기 염기로부터 선택될 수 있다. 무기 염기는 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드, 세슘 히드록시드, 소듐 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 포타슘 비카르보네이트, 리튬 카르보네이트, 및 세슘 카르보네이트로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
유기 염기는 N,N-디이소프로필 에틸아민 (Hunig's 염기), N,N-디이소프로필 메틸아민, 트리에틸 아민, 터트-부틸 아민, 1-나프틸 아민, 아닐린, 디메틸 아닐린, 피페리딘, 피리딘, 이미다졸, 및 루티딘으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
식 (II)의 화합물과 식 (III)의 화합물의 커플링(coupling) 반응의 결과로서 수득된 식 (IV)의 화합물을 해당 기술분야에서 알려진 방식으로 탈보호시켜 시타글립틴을 수득할 수 있다. 예를 들면, 아민기의 탈보호는 탄소 상의 팔라듐 또는 소듐 보로히드리드를 이용한 수소화에 의해 수행될 수 있거나, 아민기의 탈보호는 산 가수분해에 의해 수행될 수 있다.
시타글립틴의 약학적으로 허용가능한 염은 인 시투로 중간체 화합물의 단리 없이 제조될 수 있고, 상기 식(IV)의 (R)-터트-부틸-4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일-카르바메이트는 인 시투로 탈보호된다. 탈보호된 화합물은 그 후 인 시투로 직접적으로 시타글립틴의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
선택적으로, 시타글립틴을 단리시키고, 정제시키고, 그 후 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게 포스페이트 염으로 전환시킬 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법은 하기 반응식(reaction scheme)으로 표시될 수 있다:
Figure pct00015
본 발명의 세부사항은 오직 예시를 위해 하기 제공되는 실시예에 기재되고 따라서 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 :
1) 식 ( IV )의 (R)- 터트 - 부틸4 -옥소-4-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4]-트 리아졸로[4,3- a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2-일- 카르바메이트의 제조
25 g의 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산을 실온에서 딘 스타크 장치(dean stark apparatus)가 부착된 500 ml의 4개의 목이 둥근 바닥 플라스크(necked round bottom flask) 내에 200 ml의 톨루엔으로 채우고, 뒤이어 25 ml의 Hunig's 염기를 첨가하였다. 그 후 25 g의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진 HCl을 을 채우고 5분 동안 교반하였다. 11.5 g의 2-클로로 페닐 보론산을 이 반응물에 채웠다. 환류 온도에서 48시간의 교반 후, 반응을 종료하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 250 ml의 물을 이에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 125 ml의 1N HCl로 2번 세척하였다. 유기층을 분리하고 125 ml의 물 및 뒤이어 6% NaHCO3 및 최종적으로 125 ml의 물로 세척하였다. 그 후 유기층을 분리하고 용매를 진공 하에서 증류시켰다. 수득된 고체를 2시간 동안 125 ml의 디이소프로필 에테르로 교반하고, 여과하고, 12-15시간 동안 50℃에서 진공 하에 건조시켰다.
HPLC를 사용하여 크로마토그래피 순도(Chromatographic purity) 및 키랄 순도(Chiral purity)를 수득하였다.
중량: 36.15 g (144.6 % w/w, 94.98%)
크로마토그래피 순도: > 99.0%
키랄 순도 ([원하는 거울상체]/[원하는 거울상체 + 원치않는 거울상체] x 100로 계산됨): > 99.5%
2) 시타글립틴의 제조
실시예 1에서 수득된 산물의 18 g을 20-25℃에서 180 ml의 이소프로판올 HCl 로 채워 투명한 용액을 수득하고 3-4시간 동안 교반하였다. 이소프로판올을 50℃에서 진공 하에 증류하여 잔류물을 수득하였다. 130 ml의 물을 상기 잔류물에 채웠다. 수성층을 디클로로메탄으로 세척하고 10-15℃까지 냉각하였다. 상기 수성층의 pH를 수성 암모니아의 첨가로 9-10으로 조정하고 20-25℃에서 30분 동안 교반하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모든 디클로로메탄층을 합치고 Na2SO4를 처리하고, 및 뒤이어 25-30분 동안 숯(charcoal) 처리하고 그 후 하이플로 상(hyflo bed)을 통해 여과시키고, 상기 상을 디클로로메탄으로 세척하여 무색 여과물을 수득하였다. 모든 여과물을 합치고 진공 하에서 농축하였다. 디이소프로필 에테르 (80 ml)를 채우고 3-4 시간 동안 20-25℃에서 교반하였다. 수득된 산물을 여과시키고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 12시간 동안 50℃에서 진공 하에 오븐에서 건조시켰다.
HPLC를 사용하여 크로마토그래피 순도 및 키랄 순도를 수득하였다.
중량: 14.00 g (77.0 %w/w, 96.88%)
크로마토그래피 순도: > 99.0%
키랄 순도 ([원하는 거울상체]/[원하는 거울상체 + 원치않는 거울상체] x 100로 계산됨): > 99.5%
3) 시타글립틴 포스페이트의 제조
10 g의 시타글립틴 염기를 교반 하에 20-25℃에서 180 ml의 이소프로필 아세테이트, 50 ml의 이소프로판올 및 5 ml의 물로 채워 투명한 용액을 얻고, 30분의 기간에 걸쳐 20 ml의 이소프로필 아세테이트에 용해된 3.4 g의 인산의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고 그 후 2시간 동안 76-77℃에서 환류하였다. 반응 혼합물을 20-25℃까지 서서히 냉각시키고 ,16-18시간 동안 교반하고 그 후 여과하여, 이소프로필 아세테이트로 세척하고 20-24 시간 동안 50℃에서 진공 하에 오븐에서 건조시켰다.
HPLC를 사용하여 크로마토그래피 순도 및 키랄 순도를 수득하였다.
중량: 11.78 g (117.8 % w/w, 94.92%)
크로마토그래피 순도: 99.9%
키랄 순도 ([원하는 거울상체]/[원하는 거울상체 + 원치않는 거울상체] x 100로 계산됨): > 99.5%
4) 시타글립틴 포스페이트의 제조
10 g의 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산을 딘 스타크 장치가 부착된 500 ml의 4개의 목이 둥근 바닥 플라스크 내에 100 ml의 톨루엔으로 채우고, 뒤이어 실온에서 10 ml의 Hunigs 염기를 첨가하였다. 10 g의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진 HCl을 그 후 채우고, 5분 동안 교반 후에 4.69 g의 2-클로로 페닐 보론산을 채웠다. 반응물(reaction mass)을 환류로 가열하고 반응의 종료시까지 유지하였다. 반응의 종로 휴, 상기 반응물을 실온까지 냉각하고 100 ml의 물을 이에 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 50 ml의 1N HCl로 두 번 세척하였다. 분리된 유기층을 50 ml의 물, 뒤이어 6% NaHCO3, 최종적으로 50 ml의 물로 세척하였다. 유기층을 수집하고 용매를 진공에서 증류시켰다. 수득된 잔류물을 3시간 동안 100 ml의 이소프로판올 HCL로 교반하고 그 후 진공 하에서 농축하여 잔류물을 다시 얻었다. 100 ml의 물을 상기 잔류물에 채우고 수성층을 4 X 50 ml 디클로로메탄 으로 세척하고 10-15℃까지 냉각하고 상기 수성층의 pH를 수성 암모니아의 적가로 9-10까지 조정하였다. 반응물을 20-25℃에서 30분 동안 교반하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모든 디클로로메탄 층을 합하고 Na2SO4로 처리하고, 및 뒤이어 25-30분 동안 숯(charcoal) 처리하고 하이플로 상(hyflo bed)을 통해 여과시키고 디클로로메탄으로 세척하여 무색 여과물을 수득하였다. 모든 여과물을 합치고 진공 하에서 농축하여 오일을 얻었다. 이 오일에 130 ml의 이소프로필 아세테이트, 40 ml의 이소프로판올 및 4 ml의 물을 교반 하에 20-25℃에서 채워 투명한 용액을 얻고, 뒤이어 30분의 기간에 걸쳐 20 ml의 이소프로필 아세테이트에 용해된 2.56 g의 인산의 용액을 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반시키고 그 후 2시간 동안 76-77℃에서 환류하였다. 반응물을 그 후 20-25℃까지 서서히 냉각시키고 16-18 시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과시키고, 이소프로필 아세테이트로 세척하고 물질을 20-24 시간 동안 50℃에서 진공 하에 오븐에서 건조시켰다.
HPLC를 사용하여 크로마토그래피 순도 및 키랄 순도를 수득하였다.
중량: 13.7 g. (137.0 % w/w, 90.31%)
크로마토그래피 순도: 99.9%
키랄 순도 ([원하는 거울상체]/[원하는 거울상체 + 원치않는 거울상체] x 100로 계산됨): > 99.5%
5) 식 (IV)의 (R)- 터트 - 부틸4 -옥소-4-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2-일- 카르바메이트의 제조
5 g의 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산을 실온에서 딘 스타크 장치가 부착된 500 ml의 4개의 목이 둥근 바닥 플라스크 내에 40 ml의 자일렌, 및 뒤이어 5 ml의 Hunig's 염기로 채웠다. 그 후 5 g의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진 HCl을 채우고 5분 동안 교반하였다. 2.34 g의 3-클로로 페닐 보론산을 반응물에 채웠다. 환류 온도에서 48시간의 교반 후, 반응을 종료하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 50 ml의 물을 이에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 25 ml의 1N HCl로 2번 세척하였다. 유기층을 분리하고 25 ml의 물 및 뒤이어 6% NaHCO3 및 최종적으로 25 ml의 물로 세척하였다. 유기층을 그 후 분리하고, 소듐 술페이트로 처리하고 그 후 숯을 처리하고 여과하였다. 용매를 진공 하에서 증류시켰다. 수득된 고체를 2시간 동안 25 ml의 디이소프로필 에테르로 교반하고, 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 그 후 12-15 시간 동안 50℃에서 진공 하에 건조시켰다.
HPLC를 사용하여 크로마토그래피 순도 및 키랄 순도를 수득하였다.
중량: 6.0 g (120% w/w, 78.84%)
크로마토그래피 순도: > 88.0%
키랄 순도 ([원하는 거울상체]/[원하는 거울상체 + 원치않는 거울상체] x 100로 계산됨): > 98.5%
6) 식 (IV)의 (R)- 터트 - 부틸4 -옥소-4-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드 로-[1,2,4]- 트리아졸로[4,3-a]피라진 -7(8H)-일)-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2-일- 카르바메이트의 제조
5 g의 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산을 실온에서 딘 스타크 장치가 부착된 500 ml의 4개의 목이 둥근 바닥 플라스크 내에 40 ml의 톨루엔, 및 뒤이어 5 ml의 Hunig's 염기로 채웠다. 그 후 5 g의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진 HCl을 채우고 5분 동안 교반하였다. 2.34 g의 4-클로로 페닐 보론산을 반응물(reaction mass)에 채웠다. 환류 온도에서 48시간의 교반 후, 반응을 종료하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 50 ml의 물을 이에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 25 ml의 1N HCl로 2번 세척하였다. 유기층을 분리하고 25 ml의 물 및 뒤이어 6% NaHCO3 및 최종적으로 25 ml의 물로 세척하였다. 유기층을 그 후 분리하고, 소듐 술페이트로 처리하고 그 후 숯을 처리하고 여과하였다. 용매를 진공 하에서 증류시켰다. 수득된 고체를 2시간 동안 25 ml의 디이소프로필 에테르로 교반하고, 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 그 후 12-15 시간 동안 50℃에서 진공 하에 건조시켰다.
HPLC를 사용하여 크로마토그래피 순도 및 키랄 순도를 수득하였다.
중량: 6.5 g (130% w/w, 85.41%)
크로마토그래피 순도: > 87.0%
키랄 순도 ([원하는 거울상체]/[원하는 거울상체 + 원치않는 거울상체] x 100로 계산됨): > 98.5%
7) 식 (IV)의 (R)- 터트 - 부틸4 -옥소-4-(3-( 트리플루오로메틸 )-5,6- 디히드로 -[1,2,4]-트 리아졸로[4,3- a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )부탄-2-일- 카르바메이트 제조
100 g의 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산을 실온에서 딘 스타크 장치가 부착된 2 리터의 4개의 목이 둥근 바닥 플라스크내에 80 ml의 톨루엔, 및 뒤이어 70 ml의 트리에틸 아민으로 채웠다. 그 후 100 g의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진 HCl을 채우고 5분 동안 교반하였다. 7.5 g의 페닐 보론산을 반응물에 채웠다. 환류 온도에서 48시간의 교반 후, 반응을 종료하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 1000 ml의 물을 이에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 500 ml의 1N HCl로 2번 세척하였다. 유기층을 분리하고 500 ml의 물 및 뒤이어 6% NaHCO3 및 최종적으로 500 ml의 물로 세척하였다. 그 후 유기층을 분리하고, 소듐 술페이트로 처리하고 그 후 숯을 처리하고 여과하였다. 용매를 진공 하에서 증류시켰다. 수득된 고체를 2시간 동안 500 ml의 디이소프로필 에테르로 교반하고, 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 그 후 12-15 시간 동안 50℃에서 진공 하에 건조시켰다.
HPLC를 사용하여 크로마토그래피 순도 및 키랄 순도를 수득하였다.
중량: 140 g (140.0 % w/w, 91.95%)
크로마토그래피 순도: > 98.0%
키랄 순도 ([원하는 거울상체]/[원하는 거울상체 + 원치않는 거울상체] x 100로 계산됨): > 99.5%
본 발명은 오직 예시의 방식으로 기재되었다. 구체적으로 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에서 수행될 수 있음을 유의해야 한다.

Claims (29)

  1. 식 (IV)의 화합물의 제조 방법으로서
    Figure pct00016

    식 (IV)
    상기 방법은
    a) 촉매의 존재하에 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산을
    Figure pct00017

    식 (II)
    식 (III)의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진 및 그의 염과 축합시켜
    Figure pct00018

    식 (III)
    식 (IV)의 (R)-터트-부틸-4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일-카르바메이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계를 포함하고;
    상기 촉매는 식 (V)의 화합물로 표시되고
    Figure pct00019

    상기 X는 히드록시, 선택적으로 하나 이상의 기(group)로 치환된 직쇄 또는 분지형 C1 -5 알킬, 선택적으로 하나 이상의 기로 치환된 비-방향족 또는 방향족 C6 -13 아릴, 및 선택적으로 치환된, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되는 것인 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 X는 아릴기이고 상기 아릴기는 페닐인 것인 방법.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 X는 할로겐, 니트로, C1 -9 알킬, C1 -9 알케닐, 및 C1 -9 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴기인 것인 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 X는 할로겐, 니트로, C1 -9 알킬, C1 -9 알케닐, 및 C1-9 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리인 것인 방법.
  5. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서,
    b) 단계 a)에서 수득된 식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 탈보호시켜 식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00020
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 탈보호는 수소화 또는 산 가수분해에 의한 것인 방법.
  7. 청구항 5 또는 6에 있어서, 상기 탈보호는 탄소 상의 팔라듐 또는 소듐 보로히드리드를 이용한 수소화에 의한 것인 방법.
  8. 청구항 5 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (IV)의 화합물을 상기 탈보호 단계 (b) 이전에 단리하는 것인 방법.
  9. 청구항 5 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (IV)의 화합물을 탈보호시켜, 식 (IV)의 화합물의 단리 없이 인 시투(in situ)로 식 (I)의 화합물을 수득하는 것인 방법.
  10. 청구항 5 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 수득된 식 (I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하기 이전에 단리하고 정제하는 것인 방법.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 식 (I)의 화합물을 인 시투로 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것인 방법.
  13. 청구항 9 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 포스페이트 염인 것인 방법.
  14. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매는 페닐 보론산, 2-할로페닐 보론산, 3-할로페닐보론산, 및 4-할로페닐보론산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매는 2-클로로페닐 보론산, 3-클로로페닐 보론산, 4-클로로페닐 보론산, 2-브로모페닐 보론산, 3-브로모페닐 보론산, 및 4-브로모페닐 보론산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 촉매는 페닐 보론산인 것인 방법.
  17. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 상기 촉매의 양은 식 (II)의 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐) 부티르산 1몰에 대하여 0.05 내지 1.5 몰의 범위인 것인 방법.
  18. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응을 위해 사용된 용매는 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 아니솔, 헵탄, 헥산, 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N-메틸 피롤리돈 (NMP), 디메틸 아세트아미드 (DMA), N,N-디이소프로필 에틸아민 및 이온성 액체로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  19. 선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 (III)의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진은 염의 형태로 존재하는 것인 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 식 (III)의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a] 피라진은 히드로브로마이드 염 또는 히드로클로라이드 염의 형태로 존재하는 것인 방법.
  21. 청구항 19 또는 20에 있어서, 상기 반응은 염기의 존재하에 수행되는 것인 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 염기는 무기 염기 또는 유기 염기로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 염기는 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 리튬 히드록시드, 세슘 히드록시드, 소듐 카르보네이트, 소듐 비카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 포타슘 비카르보네이트, 리튬 카르보네이트, 및 세슘 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 무기 염기인 것인 방법.
  24. 청구항 22에 있어서, 상기 염기는 N,N-디이소프로필 에틸아민, N,N-디이소프로필 메틸아민, 트리에틸 아민, 터트-부틸 아민, 1-나프틸 아민, 아닐린, 디메틸 아닐린, 피페리딘, 피리딘, 이미다졸, 및 루티딘으로 구성된 군으로부터 선택된 유기 염기인 것인 방법.
  25. 청구항 22 또는 24에 있어서, 상기 염기는 N,N-디이소프로필 에틸아민 또는 트리에틸 아민인 것인 방법.
  26. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 청구항 5 내지 13 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 실시예를 참조하여 실질적으로 본 명세서에 기재된 식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  29. 실시예를 참조하여 실질적으로 본 명세서에 기재된 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
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