CN105037245A - 一种沙格列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物中间体制备技术领域，具体公开了一种沙格列汀中间体的制备方法，包括下列步骤：以（R）-5-羟基吡咯-2-酮为原料，并用苯甲醇为溶剂，70～80℃下，脱水得到5-苄基羟基吡咯-2-酮；再通过上Boc保护,还原，脱水,环丙化，生成式Ⅳ化合物,接着通过脱苄,上甲磺酰基,上氰基,最后水解得到(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。本发明方法所用原料制备简便，操作条件易于控制，反应收率高，无污染，对应异构体选择性高，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的制备技术领域。
背景技术
沙格列汀(Saxagliptin)是一种新型降糖药，属于高效二肽基肽酶-4（DipeptidylPeptidase4，DPP-4）抑制剂，其通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-likePeptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependentInsulinotropicPeptide，GIP）水平，从而调节血糖。临床研究显示，该药降血糖疗效显著，生物利用度良好，不良反应少且不易产生耐药性。
(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯（式Ⅷ）是用于合成糖尿病药沙格列汀的重要中间体，现有的制备方法主要是化学合成法，其中较多的是采用L-焦谷氨酸为原料，如PCT专利WO2013111158采用合成路线如下：
该方法使用L-焦谷氨酸为原料，通过酯化，上Boc保护，还原，脱水，水解，氨解，最后环丙化生成(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。该方法缺点在于收率比较低，使用溶剂量大，成本高，手性选择性差，后处理繁琐，工艺操作复杂，不适宜工业化放大生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种沙格列汀中间体的制备方法，能够制得式Ⅲ化合物，所用还原剂简便，活性稳定，且操作条件易于控制，还原性能好，收率高，成本低，无污染，对应异构体选择性高，适合于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种沙格列汀中间体的制备方法，包括如下步骤：
S6、将式Ⅴ化合物上甲磺酰基得到式Ⅵ化合物；
S7、将式Ⅵ化合物上氰基得到式Ⅶ化合物；
S8、将式Ⅶ化合物水解得到式Ⅷ化合物；
反应式如下：
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ms为甲磺酰基，式Ⅴ化合物既可以自行制备，也可从市场购得。
进一步地，所述步骤S6，将化合物、二氯甲烷、三乙胺混合，搅拌均匀，降温至0～10℃，加入甲基磺酰氯，搅拌反应，得到化合物。其产物后处理过程，优选为：向反应产物中加入水，搅拌后静置分液，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，用水洗涤，分液，将所得有机相蒸干，再加入甲基叔丁基醚，升温至40～45℃，滴加正庚烷，搅拌后，降温至5～10℃，再次搅拌一段时间，过滤，滤液为化合物。
进一步地，所述步骤S7，将化合物、N,N-二甲基甲酰胺、氰化钠、碘化钠、四丁基溴化铵混合均匀，升温至80～90℃，保温反应，得到化合物。其产物后处理过程，优选为：将反应产物降温至60～70℃，加水终止反应，再向体系中加入二氯甲烷，将所得体系抽滤，滤液分液，有机相用水洗涤，分液，将所得有机相蒸干，得到固体化合物。
进一步地，所述步骤S7，NaCN用量为化合物的1.1～1.5摩尔当量，碘化钠用量为化合物的0.1～0.5摩尔当量,四丁基溴化铵用量为化合物的0.004～0.01摩尔当量,N,N-二甲基甲酰胺与化合物的体积质量比为2.5～5:1(ml/g)。
进一步地，所述步骤S8，将化合物加入到氢氧化钠的水溶液中，降温至10℃，向体系中分批加入丙酮，搅拌均匀，控温10～20℃反应，得到化合物。其产物后处理过程，优选为：用氯化氢乙醇溶液调反应产物PH至8.5～9.5，控温40～45℃，将反应体系在旋转蒸发仪上浓缩至无馏分，加入二氯甲烷萃取，分液，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相；将所得有机相洗涤，蒸干，再加入乙酸乙酯、甲醇，升温至50～60℃，滴加石油醚，搅拌，降温至0～5℃，保温搅拌一段时间,过滤，将所得固体烘干得到化合物。
进一步地，所述步骤S8，氢氧化钠用量为化合物的0.05～0.2摩尔当量。
上述沙格列汀中间体的制备方法，还包括如下步骤：
S1、将（R）-5-羟基吡咯-2-酮的羟基上苄基保护，得到5-苄基羟基吡咯-2-酮（式Ⅰ）；
S2、将式Ⅰ化合物的亚氨基上Boc保护，得到式Ⅱ化合物；
S3、将式Ⅱ化合物含氮杂环上的羰基还原得到式Ⅲ化合物；
S4、将式Ⅲ化合物环丙化生成式Ⅳ化合物；
S5、将式Ⅳ化合物脱苄基得到式Ⅴ化合物；
反应式如下：
其中，Bn为苄基，Boc为叔丁氧羰基。
进一步地，所述步骤S1，将苯甲醇、盐酸与（R）-5-羟基吡咯-2-酮混合，控温50～100℃反应，得到化合物。其产物后处理过程，优选为：将反应产物降温至15～20℃，过滤，滤液缩干得到固体化合物I。
进一步地，所述步骤S2，将化合物、甲醇、二碳酸二叔丁酯和4-二甲氨基吡啶混合，控温25～30℃反应，得到化合物Ⅱ。其产物后处理过程，优选为：反应产物加入水淬灭；再加入二氯甲烷，搅拌至混合均匀，静置分液，将有机相洗涤、干燥，再蒸干溶剂，得到粗品；向粗品中加入石油醚，升温至35～40℃，搅拌一段时间，再降温至0～5℃，再次搅拌一段时间，最后抽滤得到固体化合物Ⅱ。
进一步地，所述步骤S3，将化合物Ⅱ溶于甲醇中，降温至-20～5℃，缓慢加入硼氢化钠，保温搅拌反应，得到化合物Ⅲ。
进一步地，所述步骤S3，其产物后处理过程，优选为：向反应产物中加入碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，回温至20～25℃，搅拌，分液，所得水相再次用二氯甲烷萃取，合并有机相；将有机相洗涤、缩干，再加入四氢呋喃，搅拌均匀，降温至-70～-80℃，再滴加二异丙基乙胺，搅拌均匀，升温至-65～-70℃，再滴加三氟乙酸酐,搅拌均匀，升温至20～25℃，搅拌至反应完毕，向体系中加入水终止；将所得反应产物萃取、分液，所得有机相再次洗涤、分液，最后所得有机相蒸干得到固体化合物Ⅲ。优选的，硼氢化钠用量为化合物Ⅲ的1.1～5.0摩尔当量；三氟乙酸酐用量为化合物Ⅲ的0.5～5.0摩尔当量。
进一步地，所述步骤S4，将化合物、甲苯、乙二醇二甲醚混合，氮气氛围保护下，降温至-10～0℃，向该混合体系滴加二碘甲烷和二乙基锌的甲苯溶液，搅拌均匀后，加热至40～45℃，反应得到化合物。其产物后处理过程，优选为：将反应产物降温至0～5℃，加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应；再升温至20～25℃，搅拌，过滤，将所得滤液分液，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，使用旋转蒸发仪蒸干，得到粗品；粗品加入石油醚溶解，升温至40～50℃重结晶，降温至0～5℃，抽滤，得到固体化合物IV。
优选的，二碘甲烷用量为化合物的1～5摩尔当量；所述二乙基锌的甲苯溶液质量分数为20%，用量为化合物的1.0～5.0摩尔当量。
进一步地，所述步骤S5，将化合物、甲醇、乙酸混合，向混合溶液中加入活性炭，搅拌后抽滤，滤液转入高压釜中，加入5%钯炭，氢气氛围，升温至50～55℃，压力4～7kg/cm2，反应得到化合物。其产物后处理过程，优选为：反应产物降温至25～30℃，过滤，滤液蒸干得到固体化合物。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
1)本发明方法所用原料制备简便，活性稳定；
2）本发明方法操作条件易于控制，收率高，成本低，无污染，适合于工业化生产。
具体实施方式
本发明公开了一种沙格列汀中间体的制备方法，涉及以1个杂环、3个手型中心、酰胺基直接连在环碳原子上的杂环化合物的制备技术领域，能够制得式Ⅷ化合物。包括下列步骤：以（R）-5-羟基吡咯-2-酮为原料，并用苯甲醇为溶剂，70～80℃下，脱水得到5-苄基羟基吡咯-2-酮；再通过上Boc保护,还原，脱水,环丙化，生成式Ⅳ化合物,接着通过脱苄,上甲磺酰基,上氰基,最后水解得到(1S,3S,5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯。
反应式如下：
本发明方法所用原料制备简便，操作条件易于控制，反应收率高，无污染，对应异构体选择性高，适合于工业化生产。
下面举例对本发明做进一步说明。
式化合物的制备:
实施例1
将30g（R）-5-羟基吡咯-2-酮、312g苯甲醇、2ml盐酸放入反应瓶，加热至70～80℃，保温搅拌8h，检测原料反应完毕，降温至15～20℃，过滤，滤饼使用10ml乙酸乙酯淋洗，缩干得到化合物I49.9g,收率88%，熔点80～82℃。
实施例2
将10g（R）-5-羟基吡咯-2-酮、134g苯甲醇、0.8ml盐酸放入反应瓶，加热至50～60℃，保温搅拌10h，检测原料反应完毕，降温至15～20℃，过滤，滤饼使用5ml乙酸乙酯淋洗，缩干得到化合物I19.5g,收率86%，熔点80～82℃。
实施例3
将10g（R）-5-羟基吡咯-2-酮、80g苯甲醇、1.5ml盐酸放入反应瓶，加热至90～100℃，保温搅拌3h，检测原料反应完毕，降温至15～20℃，过滤，滤饼使用5ml乙酸乙酯淋洗，缩干得到化合物I16.0g,收率85%，熔点80～82℃。
式Ⅱ化合物的制备:
实施例4
将30g化合物、150ml甲醇、51.4g二碳酸二叔丁酯和0.3g4-二甲氨基吡啶加入到500ml玻璃瓶中，控温25～30℃搅拌3h，反应完毕，加入60ml水淬灭，再加入150ml二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分液，有机相用30ml2%的稀盐酸洗，再用30ml10%的氯化钠水溶液洗涤，有机相使用5g无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，粗品加入60ml石油醚，升温至35～40℃搅拌0.5h，降温至0～5℃，搅拌1h，抽滤得到化合物41.1g，收率90.1%。
实施例5
将10g化合物、50ml甲醇、12.6g二碳酸二叔丁酯和0.15g4-二甲氨基吡啶加入到250ml玻璃瓶中，控温25～30℃搅拌5h，反应完毕，加入20ml水淬灭，再加入50ml二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分液，有机相用10ml2%的稀盐酸洗，再用10ml10%的氯化钠水溶液洗涤，有机相使用2g无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，粗品加入20ml石油醚，升温至35～40℃搅拌0.5h，降温至0～5℃，搅拌1h，抽滤得到化合物13.56g，收率89%。
实施例6
将100g化合物、500ml甲醇、149g二碳酸二叔丁酯和1g4-二甲氨基吡啶加入到2000ml玻璃瓶中，控温25～30℃搅拌4h，反应完毕，加入200ml水淬灭，再加入500ml二氯甲烷，搅拌0.5h，静置分液，有机相用100ml2%的稀盐酸洗，再用100ml10%的氯化钠水溶液洗涤，有机相使用20g无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪蒸干溶剂，粗品加入200ml石油醚，升温至35～40℃搅拌0.5h，降温至0～5℃，搅拌1h，抽滤得到化合物131g，收率86%。
式化合物的制备：
实施例7
将50g化合物、250ml甲醇加入到1000ml反应瓶中，降温至-20～-15℃，缓慢加入7.15g硼氢化钠，保温搅拌8h，反应完毕，加入40ml1%碳酸氢钠水溶液和200ml二氯甲烷，回温至20～25℃，搅拌0.5h，分液，水相再次用50ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用50ml10%的氯化钠水溶液洗涤，有机相缩干，再加入350ml四氢呋喃，搅拌20min，降温至-70～-80℃，向体系中滴加18g二异丙基乙胺，搅拌0.5h，控温-65～-70℃再向体系中滴加三氟乙酸酐50g,搅拌20min，升温至20～25℃，搅拌3h，反应完毕，向体系中加入100ml水终止，再加入150ml乙酸乙酯萃取，分液，有机相使用50ml5%的稀盐酸洗涤，分液，有机相使用旋转蒸发仪蒸干得到化合物，33.07g,收率70%。
实施例8
将5g化合物、30ml甲醇加入到250ml反应瓶中，降温至0～5℃，缓慢加入3.58g硼氢化钠，保温搅拌3h，反应完毕，加入40ml1%碳酸氢钠水溶液和20ml二氯甲烷，回温至20～25℃，搅拌0.5h，分液，水相再次用10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用10ml10%的氯化钠水溶液洗涤，有机相缩干，再加入35ml四氢呋喃，搅拌20min，降温至-65～-70℃，向体系中滴加18g二异丙基乙胺，搅拌0.5h，控温-60～-70℃再向体系中滴加三氟乙酸酐7g,搅拌20min，升温至20～25℃，搅拌2h，反应完毕，向体系中加入10ml水终止，再加入15ml乙酸乙酯萃取，分液，有机相使用10ml5%的稀盐酸洗涤，分液，有机相使用旋转蒸发仪蒸干得到化合物，3.21g,收率68%。
实施例9
将100g化合物、500ml甲醇加入到2000ml反应瓶中，降温至-10～-15℃，缓慢加入30g硼氢化钠，保温搅拌5h，反应完毕，加入80ml1%碳酸氢钠水溶液和400ml二氯甲烷，回温至20～25℃，搅拌0.5h，分液，水相再次用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用100ml10%的氯化钠水溶液洗涤，有机相缩干，再加入600ml四氢呋喃，搅拌20min，降温至-65～-70℃，向体系中滴加230g二异丙基乙胺，搅拌0.5h，控温-65～-75℃再向体系中滴加120g三氟乙酸酐,搅拌20min，升温至20～25℃，搅拌3h，反应完毕，向体系中加入200ml水终止，再加入300ml乙酸乙酯萃取，分液，有机相使用100ml5%的稀盐酸洗涤，分液，有机相使用旋转蒸发仪蒸干得到化合物，63.3g,收率67%。
式化合物的制备：
实施例10
将10g化合物、100ml甲苯、10ml乙二醇二甲醚加入500ml反应瓶中，氮气氛围下降温至-10～0℃，控温-10～0℃向体系滴加9.74g二碘甲烷和22.4g20%二乙基锌的甲苯溶液，滴毕，搅拌0.5h，加热至40～45℃，搅拌3h，反应完毕，降温至0～5℃，加入20ml10%的碳酸氢钠水溶液，升温至20～25℃，搅拌1h，过滤，滤饼使用5ml甲苯淋洗，滤液分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用旋转蒸发仪蒸干，加入30ml石油醚，升温至40～50℃重结晶，降温至0～5℃，抽滤，得到化合物8.4g,收率80%。
实施例11
将100g化合物、800ml甲苯、50ml乙二醇二甲醚加入3000ml反应瓶中，氮气氛围下降温至-10～0℃，控温-10～0℃向体系滴加487g二碘甲烷和1120g20%二乙基锌的甲苯溶液，滴毕，搅拌0.5h，加热至40～45℃，搅拌6h，反应完毕，降温至0-5℃，加入200ml10%的碳酸氢钠水溶液，升温至20～25℃，搅拌1h，过滤，滤饼使用50ml甲苯淋洗，滤液分液，水相用200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用旋转蒸发仪蒸干，加入300ml石油醚，升温至40～50℃重结晶，降温至0～5℃，抽滤，得到化合物87.1g,收率83%。
实施例12
将30g化合物、180ml甲苯、50ml乙二醇二甲醚加入500ml反应瓶中，氮气氛围下降温至-10～0℃，控温-10～0℃向体系滴加90g二碘甲烷和160g20%二乙基锌的甲苯溶液，滴毕，搅拌0.5h，加热至40～45℃，搅拌2h，反应完毕，降温至0～5℃，加入80ml10%的碳酸氢钠水溶液，升温至20～25℃，搅拌1h，过滤，滤饼使用15ml甲苯淋洗，滤液分液，水相用60ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用旋转蒸发仪蒸干，加入90ml石油醚，升温至40～50℃重结晶，降温至0～5℃，抽滤，得到化合物25.5g,收率81%。
式化合物的制备：
实施例13
将5g化合物、35ml甲醇35ml乙酸加入至250ml反应瓶中，搅拌10min，向体系中加入2g活性炭，搅拌1h，抽滤，滤饼使用5ml甲醇和5ml乙酸混合溶剂淋洗，滤液合并，转入500ml高压釜，加入1g5%钯炭，氢气氛围，升温至50～55℃，压力4～5kg/cm2，搅拌12h，反应完毕，降温至25～30℃，过滤，使用2ml甲醇淋洗，滤液使用旋转蒸发仪蒸干得到化合物3.2g，收率93%。
实施例14
将20g化合物、100ml甲醇100ml乙酸加入至500ml反应瓶中，搅拌10min，向体系中加入4g活性炭，搅拌1h，抽滤，滤饼使用10ml甲醇和10ml乙酸混合溶剂淋洗，滤液合并，转入500ml高压釜，加入6g5%钯炭，氢气氛围，升温至50～55℃，压力6～7kg/cm2，搅拌8h，反应完毕，降温至25～30℃，过滤，使用2ml甲醇淋洗，滤液使用旋转蒸发仪蒸干得到化合物13.1g，收率95%。
实施例15
将50g化合物、200ml甲醇200ml乙酸加入至1000ml反应瓶中，搅拌10min，向体系中加入5g活性炭，搅拌1h，抽滤，滤饼使用15ml甲醇和15ml乙酸混合溶剂淋洗，滤液合并，转入1000ml高压釜，加入10g5%钯炭，氢气氛围，升温至60～65℃，压力4~5kg/cm2，搅拌5h，反应完毕，降温至25～30℃，过滤，使用20ml甲醇淋洗，滤液使用旋转蒸发仪蒸干得到化合物31.3g，收率91%。
式化合物的制备：
实施例16
将10g化合物、40ml二氯甲烷、7.6g三乙胺加入250ml反应瓶中，搅拌10min，降温至0～10℃，滴加6.3g甲基磺酰氯,滴毕保温1h，反应完毕，向体系中加入10ml水，搅拌10min，静置分液，水相用10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，使用10ml水洗涤，分液，有机相在旋转蒸发仪上蒸干，再向体系中加入10ml甲基叔丁基醚，升温至40～45℃，滴加20ml正庚烷，搅拌0.5h，降温至5～10℃，搅拌1h，过滤，得到产品化合物12.53g,收率90%，液相纯度97%。
实施例17
将30g化合物、90ml二氯甲烷、30.4g三乙胺加入500ml反应瓶中，搅拌10min，降温至0～10℃，滴加25.8g甲基磺酰氯,滴毕保温1h，反应完毕，向体系中加入30ml水，搅拌10min，静置分液，水相用30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，使用30ml水洗涤，分液，有机相在旋转蒸发仪上蒸干，再向体系中加入30ml甲基叔丁基醚，升温至40～45℃，滴加60ml正庚烷，搅拌0.5h，降温至5～10℃，搅拌1h，过滤，得到产品化合物35.9g,收率86%，液相纯度98%。
实施例18
将100g化合物、300ml二氯甲烷、60.8g三乙胺加入1000ml反应瓶中，搅拌20min，降温至0～10℃，滴加68.7g甲基磺酰氯,滴毕保温1h，反应完毕，向体系中加入100ml水，搅拌20min，静置分液，水相用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，使用100ml水洗涤，分液，有机相在旋转蒸发仪上蒸干，再向体系中加入100ml甲基叔丁基醚，升温至40～45℃，滴加200ml正庚烷，搅拌0.5h，降温至5～10℃，搅拌2h，过滤，得到产品化合物121g,收率87%，液相纯度97%。
式化合物的制备：
实施例19
将10g化合物、25mlN,N-二甲基甲酰胺、1.94g氰化钠、0.5g碘化钠、0.05g四丁基溴化铵加入至250ml反应瓶中，升温至80～90℃，保温5h，反应完毕，将体系降温至60～70℃，向体系中滴加20ml水终止，向体系中加入30ml二氯甲烷，抽滤，滤液分液，有机相使用10ml水洗2次，分液，有机相在旋转蒸发仪上蒸干，得到化合物6.4g,收率85%。
实施例20
将10g化合物、50mlN,N-二甲基甲酰胺、2.65g氰化钠、2.7g碘化钠、0.11g四丁基溴化铵加入至250ml反应瓶中，升温至80～90℃，保温2h，反应完毕，将体系降温至60～70℃，向体系中滴加20ml水终止，向体系中加入30ml二氯甲烷，抽滤，滤液分液，有机相使用10ml水洗2次，分液，有机相在旋转蒸发仪上蒸干，得到化合物6.6g,收率87.7%。
实施例21
将10g化合物、25mlN,N-二甲基甲酰胺、2.05g氰化钠、1.5g碘化钠、0.07g四丁基溴化铵加入至250ml反应瓶中，升温至80～90℃，保温4h，反应完毕，将体系降温至60～70℃，向体系中滴加20ml水终止，向体系中加入30ml二氯甲烷，抽滤，滤液分液，有机相使用10ml水洗2次，分液，有机相在旋转蒸发仪上蒸干，得到6.1g,收率82.3%。
式化合物的制备：
实施例22
将1.8g水、0.2g氢氧化钠加入到100ml反应瓶中，搅拌至全溶，加入10ml丙酮、20g化合物，降温至10℃，搅拌0.5h，向体系中加入2ml丙酮，继续搅拌0.5h，再加入3ml丙酮，控温10～20℃搅拌2h，反应完毕，用氯化氢乙醇调PH至8.5～9.5，控温40～45℃，在旋转蒸发仪上缩至无馏分，加入20ml二氯甲烷萃取，分液，水相再用10ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用10ml10%氯化钠水溶液洗涤，有机相在旋转蒸发仪上蒸干，向体系加入20g乙酸乙酯、2g甲醇，升温至50～60℃，滴加20g石油醚，搅拌0.5h，降温至0～5℃，保温搅拌4h,过滤，滤饼用10g石油醚淋洗，烘干得到化合物17.4g收率80%，纯度99.3%。
实施例23
将4.8g水、1.92g氢氧化钠加入到250ml反应瓶中，搅拌至全溶，加入25ml丙酮、50g化合物，降温至10℃，搅拌0.5h，向体系中加入6ml丙酮，继续搅拌0.5h，再加入8ml丙酮，控温30～40℃搅拌2h，反应完毕，用氯化氢乙醇调PH至8.5～9.5，控温40～45℃，在旋转蒸发仪上缩至无馏分，加入50ml二氯甲烷萃取，分液，水相再用20ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用20ml10%氯化钠水溶液洗涤，有机相在旋转蒸发仪上蒸干，向体系加入50g乙酸乙酯、5g甲醇，升温至50～60℃，滴加50g石油醚，搅拌0.5h，降温至0～5℃，保温搅拌4h,过滤，滤饼用5g石油醚淋洗，烘干得到化合物44.9g收率83.1%，纯度99.1%。
实施例24
将7g水、1.1g氢氧化钠加入到250ml反应瓶中，搅拌至全溶，加入40ml丙酮、80g化合物，降温至10℃，搅拌0.5h，向体系中加入8ml丙酮，继续搅拌0.5h，再加入10ml丙酮，控温25～30℃搅拌2h，反应完毕，用氯化氢乙醇调PH至8.5～9.5，控温20～30℃，在旋转蒸发仪上缩至无馏分，加入80ml二氯甲烷萃取，分液，水相再用30ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用30ml10%氯化钠水溶液洗涤，有机相在旋转蒸发仪上蒸干，向体系加入80g乙酸乙酯、8g甲醇，升温至50～60℃，滴加80g石油醚，搅拌0.5h，降温至0～5℃，保温搅拌4h,过滤，滤饼用10g石油醚淋洗，烘干得到化合物70g收率81%，纯度99.2%。
Claims (10)
1.一种沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S6、将式Ⅴ化合物上甲磺酰基得到式Ⅵ化合物；
S7、将式Ⅵ化合物上氰基得到式Ⅶ化合物；
S8、将式Ⅶ化合物水解得到式Ⅷ化合物；
反应式如下：
其中，Boc为叔丁氧羰基，Ms为甲磺酰基。
2.根据权利要求１所述的一种沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S7，将化合物、N,N-二甲基甲酰胺、氰化钠、碘化钠、四丁基溴化铵混合均匀，升温至80～90℃，保温反应，得到化合物。
3.根据权利要求2所述的一种沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S7，NaCN用量为化合物的1.1～1.5摩尔当量，碘化钠用量为化合物的0.1～0.5摩尔当量,四丁基溴化铵用量为化合物的0.004～0.01摩尔当量,N,N-二甲基甲酰胺与化合物的体积质量比为2.5～5:1(ml/g)。
4.根据权利要求１所述的一种沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S8，将化合物加入到氢氧化钠的水溶液中，降温至10℃，向体系中分批加入丙酮，搅拌均匀，控温10～20℃反应，得到化合物。
5.根据权利要求4所述的一种沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S8，氢氧化钠用量为化合物的0.05～0.2摩尔当量。
6.根据权利要求1所述的一种沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
S1、将（R）-5-羟基吡咯-2-酮的羟基上苄基保护，得到5-苄基羟基吡咯-2-酮（式Ⅰ）；
S2、将式Ⅰ化合物的亚氨基上Boc保护，得到式Ⅱ化合物；
S3、将式Ⅱ化合物含氮杂环上的羰基还原得到式Ⅲ化合物；
S4、将式Ⅲ化合物环丙化生成式Ⅳ化合物；
S5、将式Ⅳ化合物脱苄基得到式Ⅴ化合物；
反应式如下：
其中，Bn为苄基，Boc为叔丁氧羰基。
7.根据权利要求6所述的一种沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S3，将化合物Ⅱ溶于甲醇中，降温至-20～5℃，缓慢加入硼氢化钠，保温搅拌反应，所得产物经后处理得到化合物Ⅲ。
8.根据权利要求7所述的一种沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，产物后处理过程为：
向反应产物中加入碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，回温至20～25℃，搅拌，分液，所得水相再次用二氯甲烷萃取，合并有机相；
将有机相洗涤、缩干，再加入四氢呋喃，搅拌均匀，降温至-70～-80℃，再滴加二异丙基乙胺，搅拌均匀，升温至-65～-70℃，再滴加三氟乙酸酐,搅拌均匀，升温至20～25℃，搅拌至反应完毕，向体系中加入水终止；
将所得反应产物萃取、分液，所得有机相再次洗涤、分液，最后所得有机相蒸干得到固体化合物Ⅲ；
硼氢化钠用量为化合物Ⅲ的1.1～5.0摩尔当量；三氟乙酸酐用量为化合物Ⅲ的0.5～5.0摩尔当量。
9.根据权利要求6所述的一种沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S4，将化合物、甲苯、乙二醇二甲醚混合，氮气氛围保护下，降温至-10～0℃，向该混合体系滴加二碘甲烷和二乙基锌的甲苯溶液，搅拌均匀后，加热至40～45℃，反应得到化合物。
10.根据权利要求9所述的一种沙格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S4，二碘甲烷用量为化合物的1～5摩尔当量；所述二乙基锌的甲苯溶液质量分数为20%，用量为化合物的1.0～5.0摩尔当量。
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