CN103288744A - 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯及其合成方法，即以含氟基团的氨基化合物4-氟苯胺为起始原料，经过系列反应最终合成本发明的一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物。本发明的一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物合成方法具有操作简单，所用试剂价廉易得、合成成本相对较低、合成过程中危险性降低，并且各合成步骤产率较高，合成时间短等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法，属于化学合成领域。
背景技术
直接凝血酶抑制剂达比加群酯（dabigatrau etexilate,商品名为Pradaxa）由德国勃林格殷格翰公司开发，2008年4月在德国和英国率先上市，是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂，口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，其结构示意图如图1所示。
达比加群酯的结构示意图如图2所示，达比加群酯是继华法林之后50年第一个上市的新类别口服抗凝血药物，与华法林相比，达比加群酯具有可以口服、起效快、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，体内、体外试验和临床各项研究均表明本品具有良好的疗效及药动学特性，具有较好的临床应用前景。
但达比加群酯作为直接凝血剂目前还存在如下缺陷：达比加群酯口服生物利用度较低。与其他各种抗凝药物类似，达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象，尤其在高剂量使用时，出血发生率更高。
进一步，由于氟原子具有很大的电负性，将氟原子引入到有机分子中后，往往会使原来分子的电子性质发生很大改变。从分子的水平来看，氟原子的引入，通常会引起分子亲脂性的变化，目标结构静电作用的变化及对一些代谢途径的抑制作用，提高药物的代谢稳定性；改善药物的作用时间；增强药效；消除活性代谢中间体，减少与蛋白的共价结合等。从生理学的水平看，含氟药物和一般的无氟药物相比，具有更好的生物穿透性，有更好的与目标器官作用的选择性，通常会使使用的剂量大大降低。
CN200610082286.8在制备达比加群酯类似物的方法过程中，3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的合成使用了价格昂贵的金属Pd/C催化还原试剂，3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的合成使用了易挥发且毒性较大的HCl，NH3等气体，增大了制备过程的危险性。
发明内容
本发明的目的之一是为了解决上述的达比加群酯生物利用度较低，用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象，尤其在高剂量使用时，出血发生率更高等技术问题而提供一种达比加群酯生物利用度高的含氟基团修饰的达比加群酯类似物。
本发明的目的之二是为了解决上述的达比加群酯类似物的制备方法中使用了价格昂贵的金属Pd/C催化还原试剂、易挥发且毒性较大的HCl，NH3等气体从而增加了达比加群酯类似物的制备成本，并且制备过程的危险性增大等技术问题而提供一种安全可靠、合成过程简单、合成成本相对较低的含氟基团修饰的达比加群酯类似物的合成方法。
本发明的技术方案
一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物，其结构式如图3所示。
上述的一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物的合成方法，即以含氟基团的氨基化合物4-氟苯胺为原料，依次经3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯的合成、3-硝基对溴苯甲酸的合成、4-乙氨基-3-硝基苯甲酸的合成、4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成、3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯的合成、3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的合成、3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的合成、3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的合成和3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯的合成等9个步骤，最终得到3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯。
上述的一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物的合成方法，其合成过程的具体步骤如下：
（1）、3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯的合成
将4-氟苯胺和3-溴丙酸乙酯控制温度为100℃下反应12h得到反应液1经减压浓缩、硅胶柱层析纯化，即得到红褐色固体状的3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯；
上述反应中所用的4-氟苯胺和3-溴丙酸乙酯按摩尔比计算，即4-三氟苯胺：3-溴丙酸乙酯为1：1～2；
（2）、3-硝基对溴苯甲酸的合成
冰浴下，向对溴苯甲酸中滴加98%浓硫酸，升温至室温后，滴加体积比为1:1的98%浓硫酸与65～68%浓硝酸组成的混酸，于60℃下搅拌反应5h得反应液2，将反应液2倒入冰块中冷却后，抽滤，所得的滤饼水洗至中性，粗品用水重结晶后得到淡黄色的3-硝基对溴苯甲酸；
上述所用的对溴苯甲酸、浓度为98%的浓硫酸、浓度为65～68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混合液的量，按对溴苯甲酸：浓硫酸：浓度为65～68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混合液为1mol：500mL:20 0mL计算;
（3）、4-乙氨基-3-硝基苯甲酸的合成
将步骤（2）所得的3-硝基对溴苯甲酸溶于质量百分比浓度为70％的乙胺水溶液中，搅拌加热回流反应6h，得到反应液3用冰乙酸调至pH为4～5时析出黄色固体，抽滤，所得的滤饼干燥后得到黄色固体4-乙氨基-3-硝基苯甲酸;
上述反应所用的3-硝基对溴苯甲酸、浓度70％的乙胺水溶液的量按摩尔比计算，即3-硝基对溴苯甲酸 ：乙胺为1:5～20；
（4）、4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成
将步骤（3）所得的4-乙氨基-3-硝基苯甲酸溶于二氯甲烷中,然后加入氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺（DMF），控制温度为20～25℃下反应3h得到反应液4再控制温度为40～45℃，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩后所得黄色固体即为4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯;
上述反应过程中所用的4-乙氨基-3-硝基苯甲酸、二氯甲烷、氯化亚砜和DMF按摩尔体积比计算，即4-乙氨基-3-硝基苯甲酸：二氯甲烷：氯化亚砜：DMF为1mol:2～4L:2～5mol:0.01～0.05L;
（5）、3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯的合成
将3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯和三乙胺溶于二氯甲烷中，然后将步骤（4）所得的4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴入其中，滴加完后控制温度为20～25℃下搅拌反应5h得到反应液5用二氯甲烷萃取，所得的有机层依次经盐洗、干燥、减压浓缩、硅胶柱层析后得黄色固体3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯;
上述所用的3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯、三乙胺、二氯甲烷和4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液的量，按3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯：三乙胺：二氯甲烷：4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液为1mol:0.5～2mol:2～3L：1mol 计算;
（6）、3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的合成
将步骤（5）所得的3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯溶于由四氢呋喃和水组成的混合液中，然后再加入金属试剂锌粉和氯化铵，氮气保护下80℃反应4h得到反应液6过滤除掉金属试剂锌粉，所得的滤液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相后依次经盐洗、干燥、过滤、减压浓缩、硅胶柱层析纯化后即得油状物即为3-[(3-氨基-4- 乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯;
上述反应过程中所用的3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯、金属试剂锌粉和氯化铵的量，按摩尔比计算，即3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯：锌粉：氯化铵为1：3～8：0.5～2，优选为1：5：0.5；
上述所用的四氢呋喃和水组成的混合液中，按体积比计算，即四氢呋喃：水优选为1：2；
（7）、3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的合成
冰浴下将2-（4-氰基苯氨基）乙酸、 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑溶于由四氢呋喃 (THF)和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）组成的混合液中，搅拌30min后升温至20～25℃，然后将0.45mol/L的步骤（6）所得的3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基] 丙酸乙酯的四氢呋喃溶液缓慢滴加入其中,滴加完毕后控制温度为20～25℃行反应24h得到反应液7；
上述反应过程中所用的2-（4-氰基苯氨基）乙酸、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、THF和DMF组成的混合液和3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的四氢呋喃溶液的量，按2-（4-氰基苯氨基）乙酸：1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐：1-羟基苯并三唑：THF和DMF组成的混合溶液：3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯为3mmol:1mmol:1mmol:4L:0.9mmol计算;
上述所用的THF和DMF组成的混合液中，按体积比计算，即THF：DMF优选为7：1；
然后将上述所得的反应液7蒸去四氢呋喃，所得残余物加入二氯甲烷使其溶解后用饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，所得的滤液在温度为40～45℃，压力为0.09-0.1MPa下减压浓缩，所得的浓缩物加入为其质量10～15倍的冰乙酸，加热回流反应2h得反应液8冷却至20～25℃后用浓氨水调至pH为7～8，搅拌30分钟后用二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷层依次用饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，所得的滤液经减压浓缩、硅胶柱层析纯化，即得黄色油状物3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯；
（8）、3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]F]请核对，此处为何删除？丙酸乙酯的合成
将步骤（7）所得的3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯溶于无水乙醇中，加入盐酸羟胺和N，N-二异丙基乙胺，回流反应3h得到反应液9；
上述反应过程所用的3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯、盐酸羟胺和N，N-二异丙基乙胺的量，按摩尔比计算，即3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯：盐酸羟胺：N，N-二异丙基乙胺为1：2～3：2～3；
上述所得的反应液9减压蒸去乙醇，残余物用醋酸溶解，然后再加入甲酸胺和Pd/C，氮气保护下，回流反应5h得到反应液10后过滤除掉Pd/C，所得的滤液在温度为40～45℃，压力为0.09-0.1MPa下进行浓缩，浓缩所得的粗品经硅胶柱进行层析纯化，即得淡黄色固体3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基-5-基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯；与上述待合成的产物名称不一致
上述反应过程中加入的甲酸胺和Pd/C的量按其相对于3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的质量比计算，即3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯：甲酸胺：Pd/C为1：0.5～2：0.2～0.8；
（9）、3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯的合成
室温下将步骤（8）所得的3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基-5-基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯溶于按体积比计算即四氢呋喃：水为5:1的由四氢呋喃和水组成的混合溶液中，加入氢氧化钠或氢氧化钾，然后在温度为20～25℃，搅拌下将氯甲酸正己酯缓慢滴加入其中，滴加完毕继续控制温度为20～25℃反应1h得到反应液11后依次经减压浓缩，硅胶柱层析纯化，即得白色固体状的含氟基团修饰的达比加群酯类似物，即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯；
上述反应过程所用的3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯、氢氧化钠或氢氧化钾和氯甲酸正己酯的量，按摩尔比计算，即3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯：氢氧化钠或氢氧化钾：氯甲酸正己酯为1.0:2～5.0:1.0。
本发明的有益效果
本发明的一种含氟基团修饰的达比加群酯化合物，由于具有达比加群酯类似的结构，因此能够有效的与凝血酶的活性位点结合，是一种直接凝血酶抑制剂类化合物。
进一步，本发明的一种含氟基团修饰的达比加群酯化合物，由于含氟基团的加入，使得修饰后的化合物分子的脂溶性得到增加，药物代谢速率降低，因此可以解决达比加群酯生物利用度较低，用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象，尤其在高剂量使用时，出血发生率更高的技术问题。
进一步，本发明的一种含氟基团修饰的达比加群酯化合物的合成方法中，特别是其中的步骤1,步骤4，步骤6，步骤8与现有技术合成路线相比，步骤1的现有技术反应时间较长，为24小时，而本发明的步骤1中的3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯的合成中，反应时间缩短为12小时。步骤4中4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成时将现有技术中采用的甲苯溶剂更换为二氯甲烷作溶剂，不仅降低了4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成成本以及其毒性，而且缩短了反应时间；步骤6的3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的合成过程将现有技术的价格高昂的还原试剂Pd/C转化为廉价易得的锌粉，从而降低了反应的成本；步骤8的3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的合成使用了固体的盐酸羟胺以及液体的N,N-二异丙基乙胺或三乙胺代替了现有技术中的HCl,NH3气体，从而降低了反应的难度以及危险性。因此本发明的合成方法具有操作简单，所用试剂价廉易得、合成成本相对较低，合成过程中危险性降低，并且各合成步骤产率较高，合成时间短等优点。
附图说明
图1、达比加群的结构示意图；
图2、达比加群酯的结构示意图；
图3、一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物结构示意图；
图4、一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物化合物的合成反应过程示意图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例并结合附图对本发明进一步进行阐述，但并不限制本发明。
本发明所用的原料、试剂为市售AR、CP级。
本发明所得目标产物采用核磁共振仪（Avance 
500M，瑞士Bruker公司）进行检测。
实施例1
一种含氟修饰的达比加群酯类似物，即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯，即以4-三氟苯胺为原料，经过9步反应合成得到，最终产物含氟修饰的达比加群酯类似物，即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯，其合成反应过程示意图如图4所示，每步合成反应具体如下：
（1）、3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯的合成
在圆底烧瓶中加入4-氟苯胺(5.57g，50.0mmol)，3-溴丙酸乙酯 (16.45g,90.0mmol)和三乙胺（21.0mL）,甲苯做溶剂，100℃下反应12h得到反应液1；
上述反应中所用的4-氟苯胺和3-溴丙酸乙酯按摩尔比计算，即4-氟苯胺：3-溴丙酸乙酯为1：1.8；
所得的反应液1在温度为50～60℃，压力为0.09～0.1MPa条件下浓缩，浓缩后所得的浓缩物经硅胶柱进行层析纯化，纯化过程中用乙酸乙酯：石油醚为1:5～1:3作为洗脱剂进行洗脱，收集1:4的流出品，旋干得到红褐色固体即为3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯（8.2g, 78%）;
（2）、3-硝基对溴苯甲酸的合成
冰浴下，控制滴加速率为3～4mL/min向对溴苯甲酸(6.0 g，0.03mol)中缓慢滴加浓度为98%的浓硫酸(15.0mL)，升温至20℃，然后控制滴加速率为2mL/min向其中滴加由浓度为65～68%的浓硝酸(3.0 mL)和浓度为98%的浓硫酸(3.0 mL)组成的混合液，滴加完毕后控温于60℃搅拌反应5h得到反应液2；
上述反应过程中所用的对溴苯甲酸、浓度为98%的浓硫酸、浓度为65～68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混合液的量，按对溴苯甲酸：浓硫酸：浓度为65～68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混合液为1mol：500mL:200mL计算;
将所得的反应液2倒入100mL冰水中，抽滤，所得的滤饼用水洗至中性，抽滤得粗品用水重结晶，得淡黄色针状晶体即为3-硝基对溴苯甲酸(5.54g,76%)；
（3）、4-乙氨基-3-硝基苯甲酸的合成
将3-硝基对溴苯甲酸(5.73g， 0.023mol)溶于质量百分比浓度为70％的乙胺水溶液(28mL，0.35mol)中，搅拌加热回流反应6h得反应液3；
上述反应所用的3-硝基对溴苯甲酸、浓度70％的乙胺水溶液的量按摩尔比计算，即3-硝基对溴苯甲酸 ：乙胺为1:15.2；
将上述所得的反应液3用冰乙酸调至pH为4～5，析出黄色固体，抽滤，所得的滤饼控制温度为80～85℃干燥后得到黄色固体即为4-乙氨基-3-硝基苯甲酸(3.32g，68％)；
（4）、4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成
将4-乙氨基-3-硝基苯甲酸(3.0g，14.4mmol)溶于二氯甲烷(30.0mL)中,然后加入氯化亚砜(12.0mL，67mmol)和0.5mL的催化剂DMF，控制温度25℃反应3h得到反应液4；
上述反应过程中所用的4-乙氨基-3-硝基苯甲酸、二氯甲烷、氯化亚砜和催化剂DMF按摩尔体积比计算，即4-乙氨基-3-硝基苯甲酸：二氯甲烷：氯化亚砜：催化剂DMF为1mmol：2.08mL:4.65mmol:0.035mL;
将上述所得的反应液4在温度为40～45℃，压力为0.09～0.1MPa下减压浓缩得黄色固体即为4-乙氨基-3- 硝基苯甲酰氯(2.63g,80% )；
（5）、3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯的合成
将3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯(2.82g，0.013mol)和三乙胺(1.5mL，0.019mol)溶于二氯甲烷(30.0mL)中，控制滴加速率为3mL/min将4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯（3.0g, 0.013mol）的二氯甲烷溶液滴加入其中，滴加完后于控制温度为20～25℃，转速为500～800r/min进行反应5h得到反应液5；
上述反应过程中所用的3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯、三乙胺、二氯甲烷和4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液的量，按3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯：三乙胺：二氯甲烷：4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯为1mol:1.46mol:2.3L：1mol计算;
将上述所得的反应液5用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，滤液在温度为40～45℃，压力为0.09～0.1MPa下浓缩，浓缩后所得的粗品经硅胶柱层析纯化，纯化过程中用乙酸乙酯：石油醚为1:4～1:2作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱剂为1:2的流出品，旋干黄色固体即为3-[(4乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯(3.9g,75% );
（6）、3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4- 氟-苯基）氨基]丙酸乙酯的合成
将3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟 -苯基)氨基]丙酸乙酯(5.0g，0.012mol)溶于30mL由四氢呋喃和水按体积比计算，四氢呋喃：水为1：2～3组成的混合液中然后再加入0.06mol金属试剂锌粉和0.013mol氯化铵，氮气保护下80℃反应约4h得到反应液6；
上述反应过程中所用的3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯、金属试剂锌粉和氯化铵的量，按3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯：锌粉：氯化铵为1mol：5mol：1.1 mol计算；
将上述所得的反应液6过滤掉金属试剂锌粉，滤液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，滤液在温度为40～45℃，压力为0.09～0.1MPa下进行减压浓缩，浓缩所得的粗品经硅胶柱进行层析纯化，纯化过程中用乙酸乙酯：石油醚为1:2～1:1作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱剂为1:1的流出品，旋干所得油状物即为3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟-苯基）氨基]丙酸乙酯(3.6g,80% );
（7）、3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟 -苯基）-氨基]丙酸乙酯的合成
冰浴下将2-（4-氰基苯氨基）乙酸（2.50g，0.03mmol)、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐(1.9g，0.01mol )、1-羟基苯并三唑(1.35g，0.01mol)溶于由四氢呋喃（THF）(35.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)（5.0mL)组成的THF和DMF的混合液中，搅拌30分钟，然后升温至25℃，控制滴加速率为2mL/min将20mL溶有3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟 -苯基）氨基] 丙酸乙酯(3.4g，0.009mol)的四氢呋喃溶液缓慢滴加入其中,滴加完毕后控制温度为25℃下反应12h得到反应液7；
上述反应过程中所用的2-（4-氰基苯氨基）乙酸、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺组成的混合液和3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的四氢呋喃溶液的量，按2-（4-氰基苯氨基）乙酸：1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐：1-羟基苯并三唑：四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺组成的混合液：3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基] 丙酸乙酯为3mmol:1mmol:1mmol:4L:0.9mmol计算;
然后将上述所得的反应液7蒸去四氢呋喃，所得残余物加入二氯甲烷使其溶解，并用饱和盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，所得的浓缩物中加入20mL冰乙酸，加热回流反应2h得到反应液8；
将上述所得的反应液8冷却至25℃后用浓度为25～28%的浓氨水调至溶液pH为7～8，并搅拌30min，所得的溶液用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液在温度为40～45℃，压力为0.09～0.1MPa下浓缩至干，所得的浓缩物经硅胶柱进行层析纯化，纯化过程中用二氯甲烷：甲醇为30:1～20:1作为洗脱剂进行洗脱，收集25:1的流出品，旋干后得黄色油状物3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟 -苯基）-氨基]丙酸乙酯(2.9g,65%)；
（8）、3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）-氨基]丙酸乙酯的合成
将3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟-苯基）-氨基]丙酸乙酯（1.20 g,2.3mmol）溶于30.0mL无水乙醇中，加入盐酸羟胺(0.42g,6.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺（1.0mL,5.7mmol），回流反应约3h得到反应液9；
上述反应过程所用的3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯、盐酸羟胺和N，N-二异丙基乙胺的量，按3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯：盐酸羟胺：N，N-二异丙基乙胺为1mol：2.8mol：2.5mol计算；
上述所得的反应液9减压蒸去乙醇，残余物用20.0mL醋酸溶解，然后再加入甲酸胺（0.6g）和Pd/C（0.6 g），氮气保护下，回流反应约5h得到反应液10；
上述反应过程中加入的甲酸胺和Pd/C的按其与3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的质量比计算，即3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯：甲酸胺：Pd/C为1.0g：0.5g：0.5g；
上述所得的反应液10过滤掉Pd/C，滤液在温度为60～65℃，压力为0.09～0.1MPa下进浓缩，浓缩所得的粗品经硅胶柱进行层析纯化，纯化过程中用二氯甲烷：甲醇为20:1～10:1作为洗脱剂进行洗脱，收集10:1的流出品，旋干得淡黄色固体3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟 -苯基）-氨基]丙酸乙酯(0.87g,70% )；
（9）、3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-三氟甲基-苯基)-氨基]丙酸乙酯的合成
将3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟 -苯基）-氨基]丙酸乙酯(0.20g,0.38mmol)溶于由四氢呋喃（5mL）和水(1mL)组成四氢呋喃和水的混合溶液中，加入氢氧化钠（0.05g，1.9mmol)，然后在温度为20～25℃，转速500～800r/min下，控制滴加速率为1.0 mL/min将氯甲酸正己酯（62.0 mg,0.38mmol）加入其中，滴加完毕继续控制温度为20～25℃反应约1h得到反应液11；
上述反应过程所用的3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯、氢氧化钾和氯甲酸正己酯的量，按摩尔比计算，即3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯：氢氧化钠：氯甲酸正己酯为1.0mol:5.0mol:1.0mol。
将上述所得的反应液11在温度为40～45℃，压力为0.09～0.1MPa条件下进行浓缩，所得的粗品经硅胶柱进行层析纯化，纯化过程中用二氯甲烷：甲醇为40:1～20:1作为洗脱剂进行洗脱，收集25:1的流出品，旋干即得白色固体，即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯(0.15g,60%)。
上述所得的白色固体状的含氟基团修饰的达比加群酯类似物，即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯经核磁共振仪检测，结果如下：1H NMR（DMSO-d 6, 500MHz）δ：0.88（t,J=9.0Hz,3H）,1.12(t,J=8.5 Hz,3H),1.27-1.33(m,6H),1.55-1.59(m,5H),2.68(t,J=14.5Hz,2H),3.77(m,2H),3.95-3.99(m,4H),4.22(t,J=14.0Hz,2H),4.59(d,J=5.5Hz,2H),6.76(d,J=9.0Hz,2H),6.88(d,J=7.5Hz,1H),6.97(t,1H),7.10-7.13(m,1H),7.15(dd,J 1=8.5Hz,J 2=1.5Hz1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.47(d,J=1.5Hz,1H),7.54(td,J 1=10.5Hz,J 2=2.0Hz,1H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),8.39(dq,J 1=5.0Hz,J 2=1.7Hz,1H),8.90(br s,2H)。
上述的检测结果表明，上述所得的白色固体状的含氟基团修饰的达比加群酯类似物与结构式所表示的3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯是一致的。
上述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物，其特征在于所述的含氟基团修饰的达比加群酯类似物为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯，其结构式如下：
。
2.如权利要求1所述的一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物的合成方法，其特征在于具体包括如下步骤：
（1）、3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯的合成
在容器中加入4-氟苯胺和3-溴丙酸乙酯和三乙胺，甲苯作溶剂，控制温度为100℃下反应12h得到反应液1依次减压浓缩、硅胶柱层析纯化，得到红褐色固体状的3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯；
（2）、3-硝基对溴苯甲酸的合成
冰浴下，向对溴苯甲酸中缓慢滴加浓度为98%的浓硫酸后升温至20℃，再滴加由浓度为65～68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸按体积比计算为1：1组成的混合液，滴加完后控温于60℃搅拌反应5h得到反应液2倒入冰水中，抽滤，所得的滤饼用水洗至中性，抽滤得粗品用水重结晶，得淡黄色针状晶体即3-硝基对溴苯甲酸；
（3）、4-乙氨基-3-硝基苯甲酸的合成
将3-硝基对溴苯甲酸溶于质量百分比浓度为70％的乙胺水溶液中，搅拌加热回流反应6h得到反应液3用冰乙酸调至pH为4～5时析出黄色固体，抽滤，所得的滤饼干燥后得到黄色固体4-乙氨基-3-硝基苯甲酸;
（4）、4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成
将4-乙氨基-3-硝基苯甲酸溶于二氯甲烷中,然后加入氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺，控制温度为20～25℃下反应3h得到反应液4经减压浓缩，得黄色固体即为4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯;
（5）、3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯的合成
将3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯和三乙胺溶于二氯甲烷中，然后将4-乙氨基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴加入其中，滴加完后控制温度为20～25℃搅拌反应5h得到反应液5用二氯甲烷萃取，所得的有机层依次经盐洗、干燥、减压浓缩、硅胶柱层析纯化后得黄色固体3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯;
（6）、3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的合成
将3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯溶于由四氢呋喃和水组成的混合液中，然后再加入金属试剂锌粉和氯化铵，氮气保护下80℃反应4h得到反应液6过滤掉金属试剂锌粉，滤液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相后依次经盐洗、干燥、过滤、减压浓缩、硅胶柱层析纯化得油状物即为3-[(3-氨基-4- 乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯;
（7）、3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的合成
冰浴下将2-（4-氰基苯氨基）乙酸、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑溶于由四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺组成的混合液中，搅拌30分钟后升温至20～25℃，然后将浓度为0.45mol/L的3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基] 丙酸乙酯的四氢呋喃溶液缓慢滴加至其中,滴加完毕后控制温度为20～25℃进行反应24h得到反应液7蒸去四氢呋喃，所得残余物加入二氯甲烷使其溶解后用饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，所得的滤液在温度为40～45℃进行减压浓缩，所得的浓缩物加入为其质量10～15倍的冰乙酸，加热回流反应2h得到反应液8冷却至20～25℃后用浓氨水调至pH为7～8并搅拌30分钟后用二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷层依次经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、硅胶柱层析纯化，即得黄色油状物3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯；
（8）、3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的合成
将3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯溶于无水乙醇中，加入盐酸羟胺和N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，回流反应3h得到反应液9减压蒸去乙醇，残余物用醋酸溶解，然后再加入甲酸胺和Pd/C，氮气保护下，回流反应5h得到反应液10后过滤除掉Pd/C，所得的滤液在温度为40～45℃下进行减压浓缩，浓缩所得的粗品经硅胶柱层析纯化得淡黄色固体3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯；
（9）、3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯的合成
室温下将3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯溶于按体积比计算四氢呋喃：水为5:1组成的四氢呋喃和水的混合溶液中，加入氢氧化钾或氢氧化钠，然后在温度为20～25℃，搅拌条件下将氯甲酸正己酯缓慢滴加入其中，滴加完毕继续控制温度为20～25℃反应1h得到反应液11经减压浓缩、硅胶柱层析纯化得白色固体状的含氟基团修饰的达比加群酯类似物，即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯。
3.如权利要求2所述的一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物的合成方法，其特征在于步骤（1）反应中所用的4-氟苯胺和3-溴丙酸乙酯按摩尔比计算，即4-氟苯胺：3-溴丙酸乙酯为1：1～2；
步骤（2）反应过程中所用的对溴苯甲酸、浓度为98%的浓硫酸、浓度为65～68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混合液的量，按对溴苯甲酸：浓硫酸：浓度为65～68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混合液为1mol：500mL:200mL计算;
步骤（3）反应所用的3-硝基对溴苯甲酸、浓度70％的乙胺水溶液的量按摩尔比计算，即3-硝基对溴苯甲酸：乙胺为1:5～20；
步骤（4）反应过程中所用的4-乙氨基-3-硝基苯甲酸、二氯甲烷、氯化亚砜和 N,N-二甲基甲酰胺的量，按4-乙氨基-3-硝基苯甲酸：二氯甲烷：氯化亚砜：N,N-二甲基甲酰胺为1mol:2～4L:2～5mol:0.01～0.05L计算;
步骤（5）反应过程中所用的3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯、三乙胺、二氯甲烷和4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液的量，按3-(4-氟苯基氨基)丙酸乙酯：三乙胺：二氯甲烷：4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液为1mol:0.5～2mol:2～3L：1mol计算;
步骤（6）反应过程中所用的3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯、金属试剂锌粉和氯化铵的量，按3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯：锌粉：氯化铵为1mol： 3～8mol：0.5～3mol计算；
步骤（7）反应过程中所用的2-（4-氰基苯氨基）乙酸、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺组成的混合液和3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的四氢呋喃溶液的量，按2-（4-氰基苯氨基）乙酸：1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐：1-羟基苯并三唑：四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺组成的混合液：3-[(3-氨基-4-乙氨基苯甲酰基)（4-氟苯基）氨基] 丙酸乙酯为3mol:1mol:1mol:4L:0.9mol计算;
步骤（8）中反应过程所用的3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯、盐酸羟胺和N，N-二异丙基乙胺或三乙胺的量，按摩尔比计算，即3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯：盐酸羟胺：N，N-二异丙基乙胺或三乙胺为1：2～3：2～3；
步骤（8）反应过程中加入的甲酸胺和Pd/C的量按其与3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯的质量比计算，即3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯：甲酸胺：Pd/C为1：0.5～2：0.2～0.8；
步骤（9）反应过程所用的3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯、氢氧化钠或氢氧化钾和氯甲酸正己酯的量，按摩尔比计算，即3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（4-氟苯基）氨基]丙酸乙酯：氢氧化钠或氢氧化钾：氯甲酸正己酯为1.0:2～5.0:1.0。
4.如权利要求3所述的一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物的合成方法，其特征在于步骤（1）中反应所用的4-氟苯胺和3-溴丙酸乙酯按摩尔比计算，即4-三氟苯胺：3-溴丙酸乙酯为1：1.8；
步骤（3）所用的3-硝基对溴苯甲酸、浓度为70％的乙胺水溶液的量按摩尔比计算，即3-硝基对溴苯甲酸：乙胺为1:15.2；
步骤（6）反应过程中所用的3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯、金属试剂锌粉和氯化铵的量，按3-[(4-乙氨基-3-硝基苯甲酰基)-(4-氟苯基)氨基]丙酸乙酯：锌粉：氯化铵的摩尔比计算为1：5：0.5。
5.如权利要求4所述的一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物的合成方法，其特征在于步骤（6）所用的四氢呋喃和水组成的混合液中，按体积比计算，即四氢呋喃：水为1：2；
步骤（7）所用的四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺组成的混合液，按体积比计算，即四氢呋喃：N,N-二甲基甲酰胺为7：1。
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2013
- 2013-06-04 CN CN2013102188398A patent/CN103288744A/zh active Pending
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