JP2013522245A - 重水素化メチルアミン及びその塩の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
例えば、ω-ジフェニル尿素誘導体はc-RAFキナーゼ阻害活性を有する化合物であることが知られている。例えばソラフェニブ(Sorafenib)等のω-ジフェニル尿素誘導体は、最初に発見されたc-RAFキナーゼの阻害剤である。その後の研究によって、さらに、MEK及びERKのシグナル伝達経路と、血管内皮細胞増殖因子受容体-2 (VEGFR-2)、血管内皮細胞増殖因子受容体-3 (VEGFR-3)、及び血小板由来増殖因子-β(PDGFR-β)を含むチロシンキナーゼ活性とを阻害することが発見されたので、マルチキナーゼ阻害剤と呼ばれ、二重抗腫瘍作用を有する。
(i)塩基及び相間移動触媒の存在下で、ニトロメタンと重水とを反応させて重水素化ニトロメタンを得る工程と、
(ii-b)不活性溶媒中で、酸の存在下で、重水素化ニトロメタンを還元させ、直接重水素化メチルアミンの塩を形成させる工程と
別の好ましい例において、前記酸は、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、又はこれらの組合せからなる群から選ばれる。
別の好ましい例において、工程(ii-a)又は(ii-b)において、前記不活性溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、又はこれらの組合せからなる群から選ばれる。
(a1)不活性溶媒中で、触媒の存在下で、フタルイミドと重水素化メタノールとを反応させてN-(1,1,1-トリデューテロメチル)フタルイミドを形成させる工程、又は、
必要に応じて、
(c)重水素化メチルアミンの塩を塩基と反応させて重水素化メチルアミンを形成させる工程と
を含む重水素化メチルアミン及びその塩の製造方法を提供する。
別の好ましい例において、前記酸は、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、又はこれらの組合せからなる群から選ばれる。
別の好ましい例において、工程(a1)において、前記触媒は、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、又はこれらの組合せから選ばれる。
別の好ましい例において、工程(a2)において、前記不活性溶媒は、N,N-ジメチルカルボキサミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチルピロリドン(NMP)、又はこれらの組合せからなる。
別の好ましい例において、反応時間は、0.1〜24時間、好ましくは0.3〜5時間、より好ましくは0.5〜2時間である。
別の好ましい例において、工程(a2)において、前記フタルイミドのアルカリ金属塩は、フタルイミドのカリウム塩、フタルイミドのナトリウム塩、フタルイミドのリチウム塩、又はこれらの組合せからなる。
別の好ましい例において、工程(a2)において、前記式Aの化合物は、4-トルエンスルホン酸-(1,1,1-トリデューテロメチル)エステル、3-ニトロベンゼンスルホン酸-(1,1,1-トリデューテロメチル)エステル、又は4-ニトロベンゼンスルホン酸-(1,1,1-トリデューテロメチル)エステルからなる。
水系溶媒中で、N-(1,1,1-トリデューテロメチル)フタルイミドを、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、又はこれらの組合せからなる酸と反応させることで、1,1,1-トリデューテロメチルアミンの塩を生成する。
別の好ましい例において、前記反応温度は、30℃〜還流温度(例えば120℃)、好ましくは40〜110℃である。
別の好ましい例において、反応時間は、0.5〜48時間、好ましくは1〜36、より好ましくは2〜24時間である。
別の好ましい例において、前記方法は、以下の工程を含む。
また、本発明者らは、さらに、有効的にリン酸キナーゼを阻害ことができる重水素化ω−ジフェニル尿素化合物を合成したが、最も好ましい重水素化ω−ジフェニル尿素化合物であるN-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素(化合物CM4307)及び重水素化されていないN-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-メチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素(化合物CM4306)を例とする。
ヒト肝細胞癌SMMC-7721のヌードマウスへの移植モデルで行った薬効学の実験結果から、毎日100mg/kgの投与量で胃内投与で2週間投与し続けたところ、CM4306の抗腫瘍活性の評価指標である相対腫瘍増殖率T/C(%)が32.2%であったのに対し、CM4307の抗腫瘍活性の評価指標である相対腫瘍増殖率T/C(%)が19.6%で、抗腫瘍活性の絶対値が10%以上増加し、相対値で約60%(32.2%/19.6%-1=64%)増加し、より顕著な腫瘍生長の抑制作用を表すことが示された。
ここで用いられるように、「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、及びIを指す。ハロゲン原子はF、Cl、及びBrから選ばれることが好ましい。
ここで用いられるように、「アルキル基」は、直鎖又は分枝鎖のアルキル基を含む。好ましいアルキル基は、C1-C4アルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基等がある。
ここで用いられるように、「重水素化」とは、化合物又は基における一つ又は複数の水素が重水素に置換されることを指す。重水素化は、一置換、二置換、複数置換又は全置換でもよい。用語の「一つ又は複数の重水素化」は、「一回又は複数回の重水素化」と入れ替えて使用することができる。
ここで用いられるように、用語の「化合物CM4306」とは、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド)-フェノキシ)-N-メチルピコリンアミドを指す。
ここで用いられるように、用語の「化合物CM4307」とは、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド)-フェノキシ)-2-(N-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドを指す。
ここで用いられるように、用語の「TsOH」とは、p-トルエンスルホン酸を指す。それで、CM4307・TsOHは、化合物CM4307のp-トルエンスルホン酸塩を表す。CM4309・TsOHは、化合物CM4309のp-トルエンスルホン酸塩を表す。
以下、より具体的に本発明化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
通常、製造中では、各反応は通常、不活性溶媒において、室温〜還流温度(例えば0℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃)で行われる。反応時間は、通常、0.1時間〜60時間、好ましくは0.5〜48時間である。
合成経路1のように、p-ヒドロキシアニリン(化合物I)と3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリン(化合物II)とをN,N’-カルボニルジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンの作用で反応させ、1-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)尿素(化合物III)を得る。メチルピコリネート(化合物IV)と重水素化メチルアミン又は重水素化メチルアミンの塩酸塩とを塩基(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等)の作用で、又は直接混合して反応させ、2-(N-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)カルバモイルピリジン(化合物V)を得る。化合物IIIと化合物Vとから塩基(例えばt-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム)及び任意の触媒(例えばヨウ化第一銅とプロリンと、或いはヨウ化第一銅とピコリン酸と)の作用で、化合物CM-4307を得る。上述反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、n-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0〜200℃で行われる。
は、既知の文献の方法、例えば以下の重水素化ニトロメタンの水素化反応によって製造されてもよい。
(1)製造法が簡単で、効率が高く、且つコストが低い。
(2)製品の純度が高い。
(3)汎用性が高い。
排気処理装置が付いた250mL一口丸底フラスコに塩化チオニル(60mL)を入れ、温度を40〜50℃の間に維持し、その中にゆっくり無水DMF(2mL)を滴下し、滴下が終わった後、10分間撹拌を続け、その中に20分間でニコチン酸(20g、162.6mmol)を少しずつ入れ、溶液の色が緑色から段々薄紫色になった。温度を72℃に上昇させ、撹拌して16時間還流し、大量の固体沈殿物が生成した。室温に冷却し、トルエン(100mL)で希釈し、溶媒がほとんどなくなるまで濃縮し、さらにトルエンで希釈し、溶媒がなくなるまで濃縮した。ろ過し、トルエンで洗浄し、薄黄色の4-クロロピリジン-2-カルボニルクロリドの固体を得た。氷浴でこの固体をゆっくり重水素化メチルアミンのテトラヒドロフラン飽和溶液に入れ、温度を5℃未満に維持し、撹拌を5時間続けた。濃縮し、酢酸エチルを入れ、白い固体が析出し、ろ過で除去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒がなくなるまで濃縮し、薄黄色の4-クロロピリジン-2-(N-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド(3)(20.68g)を得、収率が73%であった。
1HNMR(CDCl3 , 300 MHz): 8.37 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.37 (d, 1H)
100mLの乾燥した無水DMFに順にp-アミノフェノール(9.54g、0.087mol)、t-ブトキシカリウム(10.3g、0.092mol)を入れ、溶液が濃茶色になり、室温で2時間撹拌した後、それに4-クロロピリジン-2-(N-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド(3)(13.68g、0.079mol)、無水炭酸カリウム(6.5g、0.0467mol)を入れ、反応液の温度を80℃に上昇させた後、撹拌を一晩続けた。TLCで反応終了を検出したら、室温に冷却し、反応液を酢酸エチル(150mL)と飽和食塩水(150mL)の混合溶液に入れ、撹拌して相分離し、静置後分液し、水相を酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、抽出液を合併し、飽和食塩水で洗浄し(100mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、薄黄色の4-(4-アミノフェノキシ)-2-ピリジン-(N-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド(18.00g)を得、収率が92%であった。
1HNMR(CDCl3 , 300 MHz): 8.32 (d, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.69 (m, 2H), 3.70 (br, s, 2H)
120mLの塩化メチレンに4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルアミン(15.39g、78.69mol)、N,N’-カルボニルジイミダゾール(CDI)(13.55g、83.6mmol)を入れ、室温で16時間撹拌した後、それにゆっくり4-(4-アミノフェノキシ)-2-ピリジン-(N-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド(18.00g、73mmol)の塩化メチレン(180mL)溶液を滴下し、室温で18時間撹拌を続けた。TLCで反応終了を検出したら、溶媒が100mL程度になるまで一部の塩化メチレンをロータリ・エバポレータで除去し、室温で数時間置き、大量の白色固体が析出し、吸引ろ過し、固体を大量の塩化メチレンで洗浄した。ろ液を濃縮して一部の溶媒を除去した後、また一部の固体が析出し、二回の固体を合併し、さらに大量の塩化メチレンを用いて洗浄し、白色粉末状のN-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素CM4307の純製品(20.04g)を得、収率が58%であった。
1HNMR(CD3 OD, 300 MHz): 8.48 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), ESI-HRMS m/z: C21H13D3 ClF3N4O3 , Calcd. 467.11, Found 490.07 (M+Na)+
b)重水素化メチルフタルイミド(12.5g、0.077mol)を適量の塩酸(6N、50mL)に溶解させ、密封して24〜30時間還流させ、反応液を室温に冷却した後、冷蔵庫に入れて零度以下に冷却し、析出した固体をろ過し、冷たい脱イオン水で洗浄し、ろ液を収集し、ロータリ・エバポレータで水を除去して乾燥し、重水素化メチルアミンの塩酸塩を得た。無水DCM(100mL)を重水素化メチルアミンの塩酸塩に入れ、さらに4-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの塩酸塩(6.52g、0.038mol、0.5eq)、炭酸ナトリウム(12.2g、0.12mol、1.5eq)、反応瓶を密封し、冷蔵庫に入れて1日反応させた。TLCで反応を検出し、終了後水で洗浄し、乾燥、濃縮し、カラムにかけて精製した。化合物の4-クロロピリジン-2-(N-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド(3)5.67gを得、収率が86%であった。その構造の特徴は実施例1と一致した。
重水素化メチルアミンの塩酸塩の合成
ニトロメタン(0.61g、10mmol、1.0eq)を重水(5.0g、250mmol、25.0eq)に溶解させ、窒素置換を3回行い、還流して16時間反応させた。室温に冷却し、無水エチルエーテル(20mL×2)を入れて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧で溶媒を除去し、黄色液体の標題化合物0.1gを得、核磁気共鳴の結果から一部又は全部が重水素化されたニトロメタンが生成したことが示された。
重水素化ニトロメタン(0.64g、10.0mmol)をメタノール(25.0mL)に溶解させ、パラジウム炭素(10%、0.1g)を入れ、バルーンに繋いで水素置換を3回行った後、室温で16時間撹拌し、塩酸酸性化反応液を滴下し、ろ過し、ろ液を減圧で溶媒を除去し、薄黄色の標題化合物0.60gを得、核磁気共鳴の結果から重水素化メチルアミンの塩酸塩があることが示された。
1HNMR(DMSO-d6 ,400MHz):δ 8.05 (br, 2H)
重水素化メチルアミンの塩酸塩の合成
水酸化ナトリウム(180g、4.5mol、5.0eq)を水(288mL)に入れ、0℃で重水素化メタノール(32.4g、900mmol、1.0eq)を入れ、そしてゆっくりp-トルエンスルホニルクロリド(206g、1.1mmol、1.2eq)のテトラヒドロフラン(288mL)を滴下した。室温に上昇させ、一晩撹拌した。25℃以下で酢酸(206g)を滴下して中性まで中和し、ろ過、分液し、水相を酢酸エチル(100mL)で抽出し、ケーキを水(300mL)で溶解させ、そして酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機相を合併し、飽和炭酸ナトリウム(100mL)で洗浄し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去し、薄黄色液体の標題化合物160.5gを得、純度が99%で、収率が94%であった。
1HNMR(CDCl3 -d, 400 MHz): δ3.20 (s, 3H), 7.71-7.75(m, 2H), 7.84-7.88(m, 2H)
フタルイミドのカリウム塩(166.7g、0.9mol、2.0eq)をN,N-ジメチルホルムアミド(DMF、225mL)に入れ、室温で4-トルエンスルホン酸-(1,1,1-トリトリデューテロメチル)エステル(85.2g、0.45mol、1.0eq)を滴下し、60℃で0.5時間撹拌した。熱いうちにろ過し、ケーキをDMF(250mL)で洗浄し、ろ過してケーキを取り、さらにDMF(100mL)で洗浄し、DMF溶液を合併し、0℃で水(1150mL)を滴下し、白色固体が析出し、ろ過し、そして水(100mL×2)で洗浄し、減圧乾燥して白色固体の標題化合物64gを得、純度が99.6%で、収率が85%であった。
1HNMR(CDCl3 -d, 400 MHz): δ7.71-7.77(m, 2H), 7.84-7.88(m, 2H)
室温で、N-(1,1,1-トリトリデューテロメチル)フタルイミド(82g、0.5mol、1eq)を蒸留水(625mL)と濃塩酸(625mL、7.5mol、15eq)の混合液に入れ、105度に昇温し、一晩還流した。室温に冷却し、ろ過し、そして蒸留水(50mL×2)で洗浄し、減圧で塩酸を除去、薄黄色固体が得られ、無水エタノール(140mL)を入れて1時間還流させ、室温に冷却し、ろ過し、エタノール(30mL)で洗浄し、ケーキを減圧乾燥して白色固体の標題化合物28gを得、収率が80%であった。
1HNMR(DMSO-d6 ,400MHz):δ8.05(br, 2H).
7〜8週齢で、体重約210gの雄のSprague-Dawleyラット8匹を4匹ずつ2組に分け(ラット番号:対照組は13〜16、実験組は9〜12)、3mg/kgの投与量で(a)重水素化されていないN-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-メチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素(対照化合物CM4306)又はN-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素(本発明化合物CM4307)を一回経口投与し、その薬物動態学の違いを比較した。
採血後、充分に混合するように、すぐやさしく試験管を5回以上逆さまにした後、氷の上に置いた。血液サンプルは4℃で5000rpmで5分間遠心し、血清を赤血球と分離した。ピペットで100μLの血清をきれいなプラスチックの遠心管に取り、化合物の名称と時点を書いた。LC-MS分析の前は血清を-80℃で保存した。
以上の結果から、本発明化合物は動物の体内でより優れた薬物動態学の特性を持つため、より良い薬効学の特性と治療効果があることがわかった。
6週齢の雌Balb/c nu/nuヌードマウス70匹は、上海試験動物資源中心(上海シップル・ビーケー実験動物有限公司)から購入した。
SMMC-7721細胞は、中国科学院上海生命科学院(上海、中国)から購入した。
腫瘍のヌードマウス移植モデルの構築:対数成長期のSMMC-7721細胞を収穫し、計数後細胞を1×PBSに懸濁させ、細胞懸濁液の濃度が1.5×107/mLになるように調整した。1mLの注射器でヌードマウスの右側の脇の皮下に腫瘍細胞を3×106/0.2mL/匹で接種した。合計で70匹のヌードマウスを接種した。
腫瘍の体積が30〜130mm3 になった時点で、動物を無作為に分け、合計58匹で、各群における差異が平均値の10%未満とし、そして投与を始めた。
試験の投与量の群分けの設定を下記の表1に示す。
TV=a×b2 /2
但し、a、bはそれぞれ腫瘍を測量した長さと幅を表す。
相対腫瘍体積(relative tumor volume:RTV)の算出式は以下の通りである。
RTV=Vt /V0
但し、V0は群分けして薬物を投与する時の始めの腫瘍体積、Vt は測量の時の腫瘍体積である。
抗腫瘍活性の評価指標は相対腫瘍増殖率T/C(%)であり、算出式は以下の通りである。
T/C(%)=(TRTV /CRTV )×100%である。TRTVは治療群のRTVで、CRTV
は陰性対照群のRTVである。
治療効果の評価基準:相対腫瘍増殖率T/C(%)≦40%であり、且つ統計学の分析でp<0.05である場合、効果があるとする。
投与終了の時、CM4306のT/C(%)はそれぞれ56.9%、40.6%及び32.2%であった。
CM4307のT/C(%)はそれぞれ53.6%、40.8%及び19.6%であった。中では、100mg/kg投与量群のT/C(%)はいずれも<40%で、腫瘍体積は対照群と比べると、顕著な差異があり(p<0.01)、顕著な腫瘍生長の抑制作用を示した。
また、試験中において他の薬物に関連する毒性反応は見られなかった。
Claims (10)
- 前記塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、重水酸化ナトリウム、重水酸化カリウム、若しくは炭酸カリウム、又はこれらの組合せから選ばれることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 工程(ii-a)又は(ii-b)において、亜鉛粉末、マグネシウム粉末、鉄、又はニッケルを還元触媒とすることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 前記酸は、塩酸、硫酸、ギ酸、若しくは酢酸、又はこれらの組合せから選ばれることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 工程(ii-a)又は(ii-b)において、前記不活性溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、若しくはイソプロパノール、又はこれらの組合せから選ばれることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- (a1)不活性溶媒中で、触媒の存在下で、フタルイミドと重水素化メタノールとを反応させ、N-(1,1,1-トリデューテロメチル)フタルイミドを生成させる工程、又は、
必要に応じて、
(c)重水素化メチルアミンの塩を塩基と反応させて重水素化メチルアミンを生成させる工程と
を含むことを特徴とする重水素化メチルアミン及びその塩の製造方法。 - 工程(a1)において、前記不活性溶媒は、テトラヒドロフランであることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
- 工程(a1)において、前記触媒は、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)、トリフェニルホスフィン、若しくはトリブチルホスフィン、又はこれらの組合せから選ばれることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
- 工程(a2)において、前記フタルイミドのアルカリ金属塩は、フタルイミドのカリウム塩、フタルイミドのナトリウム塩、若しくはフタルイミドのリチウム塩、又はこれらの組合せからなることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
- 不活性溶媒又は水系溶媒中で、N-(1,1,1-トリデューテロメチル)フタルイミドを、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、又はこれらの組合せからなる酸と反応させることで、1,1,1-トリデューテロメチルアミンの塩を生成させる工程を含むことを特徴とする1,1,1-トリデューテロメチルアミンの塩の製造方法。
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Citations (3)
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JP2001294568A (ja) * | 2000-04-13 | 2001-10-23 | Central Glass Co Ltd | 光学活性α−メチル−ビス−3、5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの製造方法 |
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