CN112159324B - 一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法 - Google Patents

一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112159324B
CN112159324B CN202011079273.1A CN202011079273A CN112159324B CN 112159324 B CN112159324 B CN 112159324B CN 202011079273 A CN202011079273 A CN 202011079273A CN 112159324 B CN112159324 B CN 112159324B
Authority
CN
China
Prior art keywords
deuterated
compound
hydrochloride
boc
protected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011079273.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112159324A (zh
Inventor
王鹏
任翔宇
崔梦园
徐艳琪
刘天广
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN202011079273.1A priority Critical patent/CN112159324B/zh
Publication of CN112159324A publication Critical patent/CN112159324A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112159324B publication Critical patent/CN112159324B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/04—Mono-, di- or tri-methylamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/22—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of other functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法，主要由Boc保护的苄胺为原料，在碱性条件下与氘代甲基化试剂反应，生成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐。本发明的合成方法可以避免常规的合成方法中易生成三取代和四取代甲基副产物的劣势。因此采用本发明的方法制备氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐具有副产物少、易纯化的优点，对氘代药物的研发合成具有重要的指导价值。

Description

一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐 酸盐的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种以Boc保护的苄胺为原料合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法。
背景技术
在分子中将碳氢键替换为碳氘键，可以显著提高对应位点的化学稳定性，对于药物的代谢与药效有独特的作用，目前第一例氘代药物Austedo已经于2017年获得FDA批准，自此越来越多的公司及研究者投身于氘代药物的研究。同时，在已经上市的药物中引入氘原子，可以最小程度的改变药物的性质，同时可以作为一种新药申请。由于这个独特的优势，氘代技术近两年来获得了广泛的关注。传统的氘代甲胺和二甲胺的主要合成方法依靠氘代甲基化试剂与氨基或亚氨基反应。由于氘代甲基化试剂的高活性，故而其所生成的产物中含有大量三取代和四取代的副产物，使得后续的分离纯化极为困难，增加了生产的成本。因此急需开发一种简便、高效的制备氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法。
发明内容
发明目的：针对现有氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的合成方法面临的各种问题，本发明提供了一种全新的以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法，可以实现高收率低成本的制备氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐，并且可避免多取代副产物的生成。
技术方案：为了实现上述目的，本发明所述一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法，主要由Boc保护的苄胺为原料，在碱性条件下与氘代甲基化试剂反应，生成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐，具体包括以下步骤：
(1)由将化合物1在碱性条件下与氘代甲基化试剂反应即得化合物2；
(2)在HCl溶液条件下，化合物2生成其对应的盐酸盐并且脱去Boc保护基得到化合物3；
(3)将化合物3在催化作用下脱去苄基，即获得化合物4氘代甲胺盐酸盐；
(4)将化合物3与碱性试剂以及氘代甲基化试剂反应即得化合物5；
(5)将化合物5在催化作用下脱去苄基，即获得化合物6氘代二甲胺盐酸盐；其反应路线如下：
Figure BDA0002717341450000021
其中，步骤(1)中化合物1与氘代甲基化试剂的反应温度为-20～25℃；所述碱选自NaH、正丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氨基钠、或叔丁基锂；所述化合物1与氘代甲基化试剂的摩尔比为4:1～1:4。
作为优选，所述化合物1与氘代甲基化试剂的反应温度在0℃，摩尔比为1：1，所述碱选择NaH。
其中，步骤(1)中氘代甲基化试剂选自氘代碘甲烷、TsOCD3、氘代2,2-二甲氧基丙烷、氘代三氟甲磺酸甲酯、氘代氟磺酸甲酯、氘代甲磺酸甲酯、氘代硫酸二甲酯、氘代碳酸二甲酯、或者氘代重氮甲烷。
作为优选，所述氘代甲基化试剂选用TsOCD3。
其中，步骤(2)中化合物2与HCl反应摩尔比为1:1～1:20；所述HCl溶液的溶剂包括二甲基亚砜、DMF、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、或者乙酸乙酯，HCl浓度一般为3M。
作为优选，所述化合物2与HCl反应的摩尔比例为1：4，所述HCl溶液的溶剂选择乙酸乙酯。
其中，步骤(3)中的催化剂为钯碳，钯碳中钯的质量含量为0.5％～30％，反应的温度为20～60℃。
作为优选，步骤(3)反应的温度为40℃，钯碳中钯的质量含量为5％。
其中，步骤(4)中化合物3与氘代甲基化试剂反应温度为-20～20℃；化合物3与氘代甲基化试剂的摩尔比为4:1～1:4；所述碱试剂为强碱选自NaH、正丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氨基钠、叔丁基锂。
作为优选，所述化合物3与氘代甲基化试剂的反应温度在0℃，摩尔比为1：1，所述碱选择正丁基锂。
其中，步骤(4)中氘代甲基化试剂选自氘代碘甲烷、TsOCD3、氘代2,2-二甲氧基丙烷、氘代三氟甲磺酸甲酯、氘代氟磺酸甲酯、氘代甲磺酸甲酯、氘代硫酸二甲酯、氘代碳酸二甲酯、或者氘代重氮甲烷。
作为优选，所述氘代甲基化试剂为TsOCD3。
其中，步骤(5)中的催化剂为钯碳，反应的钯碳中钯的质量含量为0.5％～30％，反应的温度为20～60℃。
作为优选，所述步骤(5)反应的温度为40℃。
本发明所述的以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法所合成的氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐。
作为优选，本发明的合成方法包括如下步骤：
(1)在强碱和非质子性溶剂以及氮气保护的条件下，化合物1在-20～0℃下反应半小时后，加入氘代甲基化试剂，并升高至室温反应，反应结束后萃取、干燥、浓缩即可获得化合物2；
(2)向化合物2溶液中逐滴加入HCl的乙酸乙酯溶液(3M)，温度为-20～0℃。然后将混合物加热至室温反应。反应完成后，浓缩，除去溶剂，即得化合物3；
(3)将化合物3与钯碳于20～60℃下脱除苄基，过滤蒸发即可获得氘代甲胺盐酸盐；
(4)将化合物3在碱性条件下与氘代甲基化试剂在反应即得化合物5；
(5)将化合物5在钯碳催化下脱去苄基，即获得氘代二甲胺盐酸盐。
在现有多数传统技术中，合成氘代甲胺和二甲胺是都是以苄胺为起始原料，其副反应较多，导致分离纯化成本上升，另外，由于氘代甲基化试剂的高活性，故而其所生成的产物中含有大量三取代和四取代的副产物，使得后续的分离纯化极为困难，增加了生产的成本。本发明通过BOC保护的苄胺作为起始原料，限制每次反应所连接的氘代甲基的个数，实现对一取代和二取代的保证，其后续的分离纯化方法简便，可以避免多级取代物的生成，降低了生产中的成本，是一种高经济效益、反应可控的合成方法。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明的合成方法可以避免常规的合成方法中易生成三取代和四取代甲基副产物的劣势。此外，这一方法制备氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐具有副产物少、易纯化的优点，对氘代药物的研发合成具有重要的指导价值。
本发明提供了一种全新的以Boc保护的苄胺为原料合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法，该方法相对于现有技术中合成原料成本高，反应步骤多，合成工艺复杂，安全系数低，环境污染严重，具有合成方法简单易行，成本低，收率高，产品质量好，原料廉价易得，适合大工业化生产等优点。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中的起始原料和中间添加试剂均市售可得。
实施例1
氘代甲胺盐酸盐的制备
Figure BDA0002717341450000041
化合物2的合成
在0℃下，在氮气保护下下向25ml DMF中加入Boc保护的苄胺(24.12mmol)(CAS42116-44-9)。然后滴加NaH(60％，26.54mmol)，搅拌30min后滴加溶解于5mL DMF中的TsOCD3(24.12mmol)(CAS 7575-93-1)，然后将反应混合物加热至室温，通过薄层色谱分析确定反应完成后，在室温下加入饱和氯化铵(40mL)淬灭反应。用EA(乙酸乙酯)和水(3×50ml)萃取，合并有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤旋蒸浓缩以获得粗产物。经过硅胶柱色谱(EA:PE＝1:10)的分离得化合物2(23.15mmol)，收率96％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.47(s,9H,-CH3),4.41(s,2H,-CH2),7.23-7.35(m,5H,-ArH)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ28.5,51.9,52.5,79.1,127.2,127.7,128.5,138.1.
化合物3的合成
将化合物2(12.06mmol)溶于100mL EA中，并于0℃逐滴加入15mL HCl/EA(3M)溶液。然后将混合物加热至室温反应。经薄层色谱分析确定反应结束，浓缩，除去EA，得化合物3(12.06mmol)，收率100％；1H NMR(400MHz,D2O):δ4.08(s,2H,-CH2),7.36-7.39(m,5H,-ArH)；13C NMR(100MHz,D2O):δ31.4,52.2,129.2,129.6,129.7,130.7.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C8H8D3N:125.1158；found:125.1152.
制备氘代甲胺盐酸盐
在氢气保护下，将化合物3N-苄基氘代甲胺盐酸盐(12.06mmol)和钯碳(5％钯)200mg加入到25mL甲醇中。于40℃下脱去苄基，薄层色谱分析确定反应完成，过滤蒸发得到化合物4氘代甲胺盐酸盐(12.06mmol)，收率100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(s,2H,-NH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ:23.5.
实施例2
氘代二甲胺盐酸盐的制备
Figure BDA0002717341450000051
化合物5的合成
如实施例1反应，得到化合物3N-苄基氘代甲胺盐酸盐。在-20℃、氮气保护下向16mL无水THF中加入N-苄基氘代甲胺盐酸盐(16.10mmol)，然后滴加正丁基锂(16.10mmol)，搅拌30min后，滴加20mL的TsOCD3(16.10mmol)无水THF溶液反应30分钟后，将反应混合物加热至室温并反应过夜。通过薄层色谱分析确定反应完成后，在室温下用饱和氯化铵(20mL)淬灭反应。水和EA(3×30ml)萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥过滤并旋蒸获得粗产物。硅胶柱色谱层析(DCM:MeOH20:1)获得化合物5(14.68mmol)，收率91％；1H NMR(400MHz,D2O):δ4.2(s,2H,-CH2),7.40-7.43(m,5H,-ArH)；13C NMR(100MHz,D2O):δ41.5,60.9,129.3,130.2,130.8.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C9H7D6N:142.1503；found:142.1497.
氘代二甲胺盐酸盐的制备
将化合物5 N-苄基氘代二甲胺盐酸盐(14.68mmol)和钯碳(5％钯)230mg溶解于25mL甲醇中。然后向溶液中加入2ml HCl/EtOH，制备化合物5的盐酸盐。于40℃下脱去苄基，反应完成后经薄层色谱分析，过滤蒸发得到化合物6的产物盐酸(14.68mmol)即为氘代二甲胺盐酸盐，收率100％。1H NMR(400MHz,D2O):δno other hydrogen was found exceptsolvent D2O；13C NMR(100MHz,D2O):δ33.8.
对比例1
使用苄胺为原料合成化合物3
Figure BDA0002717341450000061
化合物3的合成
在0℃下，在氮气保护下下向25ml DMF中加入苄胺(24.12mmol)。然后滴加NaH(60％，26.54mmol)，搅拌30min后滴加溶解于DMF中的TsOCD3(24.12mmol)。然后将反应混合物加热至室温。通过薄层色谱分析确定反应完成后，在室温下加入饱和氯化铵(40mL)淬灭反应。用EA和水(3×50ml)萃取，合并有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤旋蒸浓缩以获得粗产物。经过硅胶柱色谱(EA:PE＝1:10)的分离得化合物2(23.15mmol)，收率20％；1H NMR(400MHz,D2O):δ4.08(s,2H,-CH2),7.36-7.39(m,5H,-ArH)；13C NMR(100MHz,D2O):δ31.4,52.2,129.2,129.6,129.7,130.7.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C8H8D3N:125.1158；found:125.1152.
制备氘代甲胺盐酸盐
在氢气保护下，将对比例1中的化合物3N-苄基氘代甲胺盐酸盐(12.06mmol)和钯碳(5％钯)加入到25ml甲醇中。于40℃下脱去苄基，薄层色谱分析确定反应完成，过滤蒸发得到化合物4氘代甲胺盐酸盐(12.06mmol)，收率100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(s,2H,-NH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ:23.5.
对比例1使用苄胺为原料合成化合物3，会产生高级取代物，收率低。
实施例3
实施例3与实施例1制备方法相同，不同之处在于：
化合物2的合成在-20℃下，采用叔丁醇钾，氘代碘甲烷，化合物1与氘代碘甲烷的摩尔比为4:1；
化合物3的合成中化合物2与HCl反应摩尔比为1:1，HCl溶液的溶剂二甲基亚砜；
制备氘代甲胺盐酸盐中，钯碳(0.5％钯)，反应温度60℃。
实施例4
实施例4与实施例1制备方法相同，不同之处在于：
化合物2的合成在25℃下，采用叔丁醇钠，氘代三氟甲磺酸甲酯，化合物1与氘代三氟甲磺酸甲酯的摩尔比为1:4；
化合物3的合成中化合物2与HCl反应摩尔比为1:20，HCl溶液的溶剂DMF；
制备氘代甲胺盐酸盐中，钯碳(30％钯)，反应温度20℃。
实施例5
实施例5与实施例1制备方法相同，不同之处在于：
化合物2的合成在10℃下，采用氨基钠，氘代硫酸二甲酯，化合物1与氘代硫酸二甲酯的摩尔比为1:2；
化合物3的合成中化合物2与HCl反应摩尔比为1:2，HCl溶液的溶剂六甲基磷酰胺。
实施例6
实施例6与实施例2制备方法相同，不同之处在于：
化合物3与氘代甲基化试剂反应温度为-20℃；化合物3与氘代甲基化试剂的摩尔比为4:1；采用NaH、氘代碘甲烷。
制备氘代甲胺盐酸盐，钯碳(0.5％钯)，反应温度60℃。
实施例7
实施例7与实施例2制备方法相同，不同之处在于：
化合物3与氘代甲基化试剂反应温度为20℃；化合物3与氘代甲基化试剂的摩尔比为1:4；采用叔丁醇钾、氘代氟磺酸甲酯。
制备氘代甲胺盐酸盐，钯碳(30％钯)，反应温度20℃。
实施例8
实施例8与实施例2制备方法相同，不同之处在于：
化合物3与氘代甲基化试剂反应温度为4℃；化合物3与氘代甲基化试剂的摩尔比为1:2；采用氨基钠、氘代硫酸二甲酯。

Claims (9)

1.一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法，其特征在于，主要由Boc保护的苄胺为原料，在碱性条件下与氘代甲基化试剂反应，生成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐；
所述方法，具体包括以下步骤：
（1）由将化合物1在碱性条件下与氘代甲基化试剂反应即得化合物2；
（2）在HCl溶液条件下，化合物2生成其对应的盐酸盐并且脱去Boc保护基得到化合物3；
（3）将化合物3在催化作用下脱去苄基，即获得化合物4氘代甲胺盐酸盐；
（4）将化合物3与碱试剂以及氘代甲基化试剂反应即得化合物5；
（5）将化合物5在催化作用下脱去苄基，即获得氘代二甲胺盐酸盐；
其反应路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法，其特征在于，步骤（1）中化合物1与氘代甲基化试剂的反应温度为-20 ~ 25 ℃；所述碱选自NaH、正丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氨基钠、或叔丁基锂；所述化合物1与氘代甲基化试剂的摩尔比为4:1~1:4。
3.根据权利要求1所述的以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法，其特征在于，氘代甲基化试剂选自氘代碘甲烷、TsOCD3、氘代2,2-二甲氧基丙烷、氘代三氟甲磺酸甲酯、氘代氟磺酸甲酯、氘代甲磺酸甲酯、氘代硫酸二甲酯、氘代碳酸二甲酯、或者氘代重氮甲烷。
4.根据权利要求1所述的以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法，其特征在于，步骤（2）中化合物2与HCl反应摩尔比为1:1~1:20；所述HCl溶液的溶剂包括二甲基亚砜、DMF、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、或者乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法，其特征在于，步骤（3）中的催化剂为钯碳，钯碳中钯的质量含量为0.5%~30%，反应的温度为20~60℃。
6.根据权利要求1所述的以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法，其特征在于，步骤（4）中化合物3与氘代甲基化试剂反应温度为-20 ~ 20 ℃；化合物3与氘代甲基化试剂的摩尔比为4:1~1:4；所述碱试剂为强碱选自NaH、正丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氨基钠或叔丁基锂。
7.根据权利要求6所述的以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法，其特征在于，步骤（4）中氘代甲基化试剂选自氘代碘甲烷、TsOCD3、氘代2,2-二甲氧基丙烷、氘代三氟甲磺酸甲酯、氘代氟磺酸甲酯、氘代甲磺酸甲酯、氘代硫酸二甲酯、氘代碳酸二甲酯、或者氘代重氮甲烷。
8.根据权利要求1所述的以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺和氘代二甲胺的方法，其特征在于，步骤（5）中的催化剂为钯碳，钯碳中钯的质量含量为0.5%~30%，反应的温度为20~60℃。
9.一种权利要求1所述的以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺和氘代二甲胺的方法所合成的氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐。
CN202011079273.1A 2020-10-10 2020-10-10 一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法 Active CN112159324B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011079273.1A CN112159324B (zh) 2020-10-10 2020-10-10 一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011079273.1A CN112159324B (zh) 2020-10-10 2020-10-10 一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112159324A CN112159324A (zh) 2021-01-01
CN112159324B true CN112159324B (zh) 2022-03-08

Family

ID=73867983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011079273.1A Active CN112159324B (zh) 2020-10-10 2020-10-10 一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112159324B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102190587A (zh) * 2010-03-18 2011-09-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代甲胺及其盐的合成及生产的方法和工艺
CN108017548A (zh) * 2017-11-15 2018-05-11 成都海创药业有限公司 一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法
CN108047050A (zh) * 2017-11-15 2018-05-18 成都海创药业有限公司 一种以卤代氘代甲烷合成氘代二甲胺盐的方法
CN108047055A (zh) * 2017-11-29 2018-05-18 成都海创药业有限公司 一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102190587A (zh) * 2010-03-18 2011-09-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代甲胺及其盐的合成及生产的方法和工艺
CN108017548A (zh) * 2017-11-15 2018-05-11 成都海创药业有限公司 一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法
CN108047050A (zh) * 2017-11-15 2018-05-18 成都海创药业有限公司 一种以卤代氘代甲烷合成氘代二甲胺盐的方法
CN108047055A (zh) * 2017-11-29 2018-05-18 成都海创药业有限公司 一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112159324A (zh) 2021-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102127003B (zh) 抗流感药物达菲的中间体化合物及其合成方法和用途
CN108947894B (zh) 联芳结构手性n-甲基吡哆醛催化剂及其合成和应用
JPS5827276B2 (ja) ビンカミンおよびその関連化合物の製法
CN112159324B (zh) 一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法
CN111533745A (zh) 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法
KR100743617B1 (ko) 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법
CN111548356B (zh) 叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法
CN107629039B (zh) 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体
CN111989316B (zh) 用于生产(6s,15s)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇的方法
WO2010145037A1 (en) Disubstituted-aminodifluorosulfinium salts, process for preparing same and method of use as deoxofluorination reagents
CN112824381B (zh) 一种哌啶胺的制备方法
EP1926709A1 (en) Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity
CN114315773B (zh) 一种哌嗪化合物及其制备方法
CN112300059B (zh) 一种pf-06651600中间体的制备方法
CN112010767B (zh) 一种甲基胺的制备方法
CN118084674A (zh) 一种以三氟甲磺酸甲酯-d3制备氘代甲胺盐酸盐的方法
CN114853756B (zh) 化合物Tomivosertib的制备工艺
CN114031601B (zh) 一种盐酸兰地洛尔的制备方法
CN112142629B (zh) 3-氨基磺酰基丙氨酸的制备方法
CN112321480B (zh) N-杂环化合物的甲基化合成方法
CN113929587A (zh) 一种2-氨基-5-氯苯酚的制备方法
CN117003678A (zh) 一种光诱导催化合成1-苯基硒代-n-苄基-2-萘胺化合物的方法
WO2007065292A1 (fr) Diamides optiquement purs et leur preparation et leurs utilisations
WO2021161232A1 (en) Process for preparation of solriamfetol and intermediates thereof
CN112794818A (zh) 一种n-丙基氨基喹啉酮的制备方法及其用于合成脱落酸激动剂am1及其衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant