CN108017548A - 一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法，包括以下步骤：(1)将化合物1与磺酰氯类化合物反应，即得化合物2；(2)将化合物2与R2‑NH2反应，即得化合物3；(3)将化合物3与酸反应，即得氘代二甲胺盐。本发明的制备方法简单、高效，具有良好的工业应用前景。

Description

一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法
技术领域
本发明涉及一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法。
背景技术
氘(deuterium)，是氢(H)的一种稳定的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。氘原子核由一个质子和一个中子组成，其相对原子量为普通氢的二倍，在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同。即药物分子中的氢被选择性的替换为氘后，一般还会保留原来的生物活性和选择性。并且，氘具有非常低的毒性，成人体内含有大约10g左右的氘；单细胞生物通常可以在全氘的环境下生长。据报道，低等生物包括鱼和蝌蚪，可以在30％的重水中生存；将老鼠和狗体液中10％～15％氢更换为氘，未见明显异常。
氘代药物是将药物分子中的部分氢原子替换成氘原子，药物分子的活性基本保持不变，同时又利用动力学同位素效应，达到改变药物代谢速度或代谢途径的目的，以便提高药物的药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。
目前，向化合物中引入氘的途径主要有两种：一是通过与氢进行质子交换；二是通过使用氘代原料合成。氘代二甲胺盐是一种应用广泛的有机化工原料，常用作生产医药、农药中间体的合成，其可以作为氘代原料合成氘代药物。而现有制备氘代二甲胺盐的方法比较复杂。
因此，急需开发一种简便、高效的制备氘代二甲胺盐的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将化合物1与磺酰氯类化合物反应，即得化合物2；
(2)在碱和惰性溶剂存在的条件下，将化合物2与R2-NH2反应，即得化合物3
(3)将化合物3与酸反应即得氘代二甲胺盐。
进一步地，所述R1表示
进一步地，所述R2表示
进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与磺酰氯类化合物的摩尔比为1:1～1：5。
进一步地，步骤(2)中，所述化合物2与R2-NH2的摩尔比为2:1～20：1。
进一步地，所述化合物2与R2-NH2的摩尔比为3:1。
进一步地，步骤(2)中，所述强碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾；优选氢化钠。
进一步地，步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、六甲基磷酰三胺；优选四氢呋喃。
进一步地，步骤(3)中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲酸、乙酸。
进一步地，包括以下步骤：
(1)在碱与四氢呋喃存在的条件下，将氘代甲醇与磺酰氯类化合物在20±5℃下反应，反应结束后，过滤、萃取、干燥、浓缩，即得化合物2；
(2)在强碱和惰性溶剂存在的条件下，于0±3℃下加入化合物2与R-NH2，升温至65～70℃反应，TLC监控反应，原料消失后，淬灭反应，萃取，水洗，取有机层浓缩即得化合物3；
(3)将化合物3与酸反应即得氘代二甲胺盐。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1、氘代二甲胺盐酸盐的制备
(1)制备对甲苯磺酸氘代甲酯
在250ml的三口烧瓶中，加入90g氢氧化钠,144ml水，加入氘代甲醇16.2克，冰水浴降到0度，滴加对甲苯磺酰氯103g的四氢呋喃溶液144ml，滴加完毕后自然升温至室温，搅拌过夜。过滤，母液用乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得无色油状物对甲苯磺酸氘代甲酯82.5g。
(2)制备N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯
称取1.2g(30mmol,3.0eq)氢化钠(60％)加入到干燥后的15mL四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至0℃，加入原料氨基甲酸叔丁酯1.17g(10mmol,1.0eq),搅拌30分钟后，加入对甲苯磺酸氘代甲酯3.8g(20mmol,2.0eq)，加完后，加热至65-70℃，回流搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，冷却至室温，缓慢滴加冰水淬灭反应，用30mL乙酸乙酯萃取，水洗(3*20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩制得淡黄色油状物N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯0.95g，收率：62.9％。LCMS(ESI,m/z)：calcd for C7H9D6NO2[M+H]+151.2。
(3)制备氘代二甲胺盐酸盐
将原料N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯0.95g(6.3mmol,1.0eq)加入到10mL乙酸乙酯中，通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，过滤，乙酸乙酯淋洗，制得氘代二甲胺盐酸盐0.35g，收率：64％。ESI-MSm/z(％):52.10(100％)[M+H]+。
实施例2、氘代二甲胺盐酸盐的制备
(1)制备对甲苯磺酸氘代甲酯
在250ml的三口烧瓶中，加入90g氢氧化钠,144ml水，加入氘代甲醇16.2克，冰水浴降到0度，滴加对甲苯磺酰氯103g的四氢呋喃溶液144ml，滴加完毕后自然升温至室温，搅拌过夜。过滤，母液用乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得无色油状物对甲苯磺酸氘代甲酯82.5g。
(2)制备N,N-氘代二甲基甲酸苄酯
称取1.2g(30mmol,3.0eq)氢化钠(60％)加入到干燥后的15mL四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至0℃，加入原料氨基甲酸苄酯1.51g(10mmol,1.0eq),下搅拌30分钟后，加入对甲苯磺酸氘代甲酯3.8g(20mmol,2.0eq)，加完后，加热至65-70℃，回流搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，冷却至室温，缓慢滴加冰水淬灭反应，用30mL乙酸乙酯萃取，水洗(3*20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩制得淡黄色油状物N,N-氘代二甲基甲酸苄酯1.06g，收率：57.3％。LCMS(ESI,m/z)：calcd for C10H7D6NO2[M+H]+185.1。
(3)制备氘代二甲胺盐酸盐
将原料N,N-氘代二甲基甲酸苄酯1.06g(5.7mmol,1.0eq)加入到甲醇中，加入等当量的盐酸和催化量的钯碳，通氢气置换三次后，室温下搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，过滤，甲醇淋洗，将滤液浓缩制得氘代二甲胺盐酸盐355mg，收率：71％。ESI-MSm/z(％):52.10(100％)[M+H]+。
本发明制备氘代二甲胺盐的方法简单、高效，具有良好的工业应用前景。

Claims (10)

1.一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将化合物1与磺酰氯类化合物反应，即得化合物2；
(2)在碱和惰性溶剂存在的条件下，将化合物2与R2-NH2反应，即得化合物3
(3)将化合物3与酸反应即得氘代二甲胺盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R1表示
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述R2表示
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物1与磺酰氯类化合物的摩尔比为1:1～1：5。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物2与R2-NH2的摩尔比为2:1～20：1。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述化合物2与R2-NH2的摩尔比为3:1。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述强碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾；优选氢化钠。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、六甲基磷酰三胺；优选四氢呋喃。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲酸、乙酸。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)在碱和四氢呋喃存在的条件下，将氘代甲醇与磺酰氯类化合物在20±5℃下反应，反应结束后，过滤、萃取、干燥、浓缩，即得化合物2；
(2)在强碱和惰性溶剂存在的条件下，于0±3℃下加入化合物2与R-NH2，升温至65～70℃反应，TLC监控反应，原料消失后，淬灭反应，萃取，水洗，取有机层浓缩即得化合物3；
(3)将化合物3与酸反应即得氘代二甲胺盐。
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