CN108017548A - 一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法 - Google Patents

一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108017548A
CN108017548A CN201711130719.7A CN201711130719A CN108017548A CN 108017548 A CN108017548 A CN 108017548A CN 201711130719 A CN201711130719 A CN 201711130719A CN 108017548 A CN108017548 A CN 108017548A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
deuterated
acid
methods
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201711130719.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108017548B (zh
Inventor
陈元伟
匡通滔
吕海斌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Haichuang Pharmaceutical Co., Ltd
Original Assignee
Hinova Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hinova Pharmaceuticals Inc filed Critical Hinova Pharmaceuticals Inc
Priority to CN201711130719.7A priority Critical patent/CN108017548B/zh
Publication of CN108017548A publication Critical patent/CN108017548A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108017548B publication Critical patent/CN108017548B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法，包括以下步骤：(1)将化合物1与磺酰氯类化合物反应，即得化合物2；(2)将化合物2与R2‑NH2反应，即得化合物3；(3)将化合物3与酸反应，即得氘代二甲胺盐。本发明的制备方法简单、高效，具有良好的工业应用前景。

Description

一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法
技术领域
本发明涉及一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法。
背景技术
氘(deuterium)，是氢(H)的一种稳定的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。氘原子核由一个质子和一个中子组成，其相对原子量为普通氢的二倍，在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同。即药物分子中的氢被选择性的替换为氘后，一般还会保留原来的生物活性和选择性。并且，氘具有非常低的毒性，成人体内含有大约10g左右的氘；单细胞生物通常可以在全氘的环境下生长。据报道，低等生物包括鱼和蝌蚪，可以在30％的重水中生存；将老鼠和狗体液中10％～15％氢更换为氘，未见明显异常。
氘代药物是将药物分子中的部分氢原子替换成氘原子，药物分子的活性基本保持不变，同时又利用动力学同位素效应，达到改变药物代谢速度或代谢途径的目的，以便提高药物的药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。
目前，向化合物中引入氘的途径主要有两种：一是通过与氢进行质子交换；二是通过使用氘代原料合成。氘代二甲胺盐是一种应用广泛的有机化工原料，常用作生产医药、农药中间体的合成，其可以作为氘代原料合成氘代药物。而现有制备氘代二甲胺盐的方法比较复杂。
因此，急需开发一种简便、高效的制备氘代二甲胺盐的方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将化合物1与磺酰氯类化合物反应，即得化合物2；
(2)在碱和惰性溶剂存在的条件下，将化合物2与R2-NH2反应，即得化合物3
(3)将化合物3与酸反应即得氘代二甲胺盐。
进一步地，所述R1表示
进一步地，所述R2表示
进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与磺酰氯类化合物的摩尔比为1:1～1：5。
进一步地，步骤(2)中，所述化合物2与R2-NH2的摩尔比为2:1～20：1。
进一步地，所述化合物2与R2-NH2的摩尔比为3:1。
进一步地，步骤(2)中，所述强碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾；优选氢化钠。
进一步地，步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、六甲基磷酰三胺；优选四氢呋喃。
进一步地，步骤(3)中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲酸、乙酸。
进一步地，包括以下步骤：
(1)在碱与四氢呋喃存在的条件下，将氘代甲醇与磺酰氯类化合物在20±5℃下反应，反应结束后，过滤、萃取、干燥、浓缩，即得化合物2；
(2)在强碱和惰性溶剂存在的条件下，于0±3℃下加入化合物2与R-NH2，升温至65～70℃反应，TLC监控反应，原料消失后，淬灭反应，萃取，水洗，取有机层浓缩即得化合物3；
(3)将化合物3与酸反应即得氘代二甲胺盐。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1、氘代二甲胺盐酸盐的制备
(1)制备对甲苯磺酸氘代甲酯
在250ml的三口烧瓶中，加入90g氢氧化钠,144ml水，加入氘代甲醇16.2克，冰水浴降到0度，滴加对甲苯磺酰氯103g的四氢呋喃溶液144ml，滴加完毕后自然升温至室温，搅拌过夜。过滤，母液用乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得无色油状物对甲苯磺酸氘代甲酯82.5g。
(2)制备N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯
称取1.2g(30mmol,3.0eq)氢化钠(60％)加入到干燥后的15mL四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至0℃，加入原料氨基甲酸叔丁酯1.17g(10mmol,1.0eq),搅拌30分钟后，加入对甲苯磺酸氘代甲酯3.8g(20mmol,2.0eq)，加完后，加热至65-70℃，回流搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，冷却至室温，缓慢滴加冰水淬灭反应，用30mL乙酸乙酯萃取，水洗(3*20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩制得淡黄色油状物N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯0.95g，收率：62.9％。LCMS(ESI,m/z)：calcd for C7H9D6NO2[M+H]+151.2。
(3)制备氘代二甲胺盐酸盐
将原料N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯0.95g(6.3mmol,1.0eq)加入到10mL乙酸乙酯中，通入干燥的氯化氢气体，室温下搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，过滤，乙酸乙酯淋洗，制得氘代二甲胺盐酸盐0.35g，收率：64％。ESI-MSm/z(％):52.10(100％)[M+H]+。
实施例2、氘代二甲胺盐酸盐的制备
(1)制备对甲苯磺酸氘代甲酯
在250ml的三口烧瓶中，加入90g氢氧化钠,144ml水，加入氘代甲醇16.2克，冰水浴降到0度，滴加对甲苯磺酰氯103g的四氢呋喃溶液144ml，滴加完毕后自然升温至室温，搅拌过夜。过滤，母液用乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得无色油状物对甲苯磺酸氘代甲酯82.5g。
(2)制备N,N-氘代二甲基甲酸苄酯
称取1.2g(30mmol,3.0eq)氢化钠(60％)加入到干燥后的15mL四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至0℃，加入原料氨基甲酸苄酯1.51g(10mmol,1.0eq),下搅拌30分钟后，加入对甲苯磺酸氘代甲酯3.8g(20mmol,2.0eq)，加完后，加热至65-70℃，回流搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，冷却至室温，缓慢滴加冰水淬灭反应，用30mL乙酸乙酯萃取，水洗(3*20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩制得淡黄色油状物N,N-氘代二甲基甲酸苄酯1.06g，收率：57.3％。LCMS(ESI,m/z)：calcd for C10H7D6NO2[M+H]+185.1。
(3)制备氘代二甲胺盐酸盐
将原料N,N-氘代二甲基甲酸苄酯1.06g(5.7mmol,1.0eq)加入到甲醇中，加入等当量的盐酸和催化量的钯碳，通氢气置换三次后，室温下搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，过滤，甲醇淋洗，将滤液浓缩制得氘代二甲胺盐酸盐355mg，收率：71％。ESI-MSm/z(％):52.10(100％)[M+H]+。
本发明制备氘代二甲胺盐的方法简单、高效，具有良好的工业应用前景。

Claims (10)

1.一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将化合物1与磺酰氯类化合物反应，即得化合物2；
(2)在碱和惰性溶剂存在的条件下，将化合物2与R2-NH2反应，即得化合物3
(3)将化合物3与酸反应即得氘代二甲胺盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R1表示
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述R2表示
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物1与磺酰氯类化合物的摩尔比为1:1～1：5。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物2与R2-NH2的摩尔比为2:1～20：1。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述化合物2与R2-NH2的摩尔比为3:1。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述强碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾；优选氢化钠。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、六甲基磷酰三胺；优选四氢呋喃。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲酸、乙酸。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)在碱和四氢呋喃存在的条件下，将氘代甲醇与磺酰氯类化合物在20±5℃下反应，反应结束后，过滤、萃取、干燥、浓缩，即得化合物2；
(2)在强碱和惰性溶剂存在的条件下，于0±3℃下加入化合物2与R-NH2，升温至65～70℃反应，TLC监控反应，原料消失后，淬灭反应，萃取，水洗，取有机层浓缩即得化合物3；
(3)将化合物3与酸反应即得氘代二甲胺盐。
CN201711130719.7A 2017-11-15 2017-11-15 一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法 Active CN108017548B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711130719.7A CN108017548B (zh) 2017-11-15 2017-11-15 一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711130719.7A CN108017548B (zh) 2017-11-15 2017-11-15 一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108017548A true CN108017548A (zh) 2018-05-11
CN108017548B CN108017548B (zh) 2020-06-26

Family

ID=62080649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711130719.7A Active CN108017548B (zh) 2017-11-15 2017-11-15 一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108017548B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109265374A (zh) * 2018-09-26 2019-01-25 南京大学 一种氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物及其制备方法和应用
CN112010790A (zh) * 2019-05-31 2020-12-01 中国医学科学院药物研究所 一种6氘代丹磺酰氯的制备方法
CN112159324A (zh) * 2020-10-10 2021-01-01 中国药科大学 一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080194529A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. HIGHLY SELECTIVE and LONG-ACTING PDE5 MODULATORS
CN102190587A (zh) * 2010-03-18 2011-09-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代甲胺及其盐的合成及生产的方法和工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080194529A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. HIGHLY SELECTIVE and LONG-ACTING PDE5 MODULATORS
CN102190587A (zh) * 2010-03-18 2011-09-21 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代甲胺及其盐的合成及生产的方法和工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIRD,IAN 等: "Synthesis of pyrilamine-d6", 《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109265374A (zh) * 2018-09-26 2019-01-25 南京大学 一种氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物及其制备方法和应用
CN109265374B (zh) * 2018-09-26 2020-11-10 南京大学 一种氘代二甲羟胺苯甲酸酯类化合物及其制备方法和应用
CN112010790A (zh) * 2019-05-31 2020-12-01 中国医学科学院药物研究所 一种6氘代丹磺酰氯的制备方法
CN112159324A (zh) * 2020-10-10 2021-01-01 中国药科大学 一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法
CN112159324B (zh) * 2020-10-10 2022-03-08 中国药科大学 一种以Boc保护的苄胺合成氘代甲胺盐酸盐和氘代二甲胺盐酸盐的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108017548B (zh) 2020-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108017548A (zh) 一种以氘代甲醇合成氘代二甲胺盐的方法
CN104974073B (zh) 一种制备西洛多辛中间体的方法
CN103980263B (zh) 卡格列净的合成工艺
CN108047055A (zh) 一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法
CN102659726B (zh) 一种决奈达隆的合成方法
CN101143844A (zh) 乳酸米力农的制备方法
CN103664561B (zh) 一种叶菌唑及其中间体的制备方法
CN108047050A (zh) 一种以卤代氘代甲烷合成氘代二甲胺盐的方法
CN106188062A (zh) 依鲁替尼的制备方法、依鲁替尼的中间体及中间体的制备方法
CN103880762B (zh) 一种1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法
CN102993032B (zh) 一种盐酸甲氧明的合成方法
CN110078695A (zh) 一种槲皮素衍生物及其制备方法
CN105330560A (zh) 一种恩杂鲁胺中间体的制备方法
CN108358817A (zh) 一种匹莫范色林中间体及匹莫范色林的制备方法
CN104478974B (zh) 一种20，23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法
CN107698647B (zh) 一种回收异构体比例不合格的氟维司群的改进方法
CN102558092A (zh) N-甲酰基吩噻嗪及其制备方法
CN102249962B (zh) 一种1,1-二硫-1-烯烃的制备方法
CN110498744A (zh) 一种1-乙基-3-硝基苯的制备方法
CN108752184A (zh) 一种sglt2抑制剂中间体的制备方法
CN107936034B (zh) 苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环丙烯酸类化合物与中间体及其应用
CN101993464A (zh) 一种卡培他滨的制备方法
CN103450124B (zh) 决奈达隆合成方法
CN105541815B (zh) 一种卡格列净的制备方法
CN107365333A (zh) 一种卡培他滨中间体的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: No.2 and No.3, floor 4, building 1, Rongyao building, No.5 Keyuan South Road, high tech Zone, Chengdu, Sichuan 610000

Patentee after: Haichuang Pharmaceutical Co., Ltd

Address before: No.1, floor 4, building a, Rongyao building, No.5 Keyuan South Road, high tech Zone, Chengdu, Sichuan 610000

Patentee before: Chengdu Haichuang Pharmaceutical Co.,Ltd.