CN112010790A - 一种6氘代丹磺酰氯的制备方法 - Google Patents

一种6氘代丹磺酰氯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于同位素衍生化试剂制备技术领域，具体涉及一种6氘代丹磺酰氯的制备方法。本发明提供的制备方法，以包括5‑氨基‑1‑萘磺酸、氢化钠、氘代碘甲烷、三氯氧磷和五氯化磷的反应原料，可以制备得到6氘代丹磺酰氯。本发明提供的制备方法原料易得、毒性小，中间产物少，收率高。

Description

一种6氘代丹磺酰氯的制备方法
技术领域
本发明属于同位素衍生化试剂技术领域，具体涉及一种6氘代丹磺酰氯的制备方法。
背景技术
在代谢组学的研究中，生物样本中所含有的小分子化合物可以反映机体的代谢状态，丹磺酰氯能特异性的和小分子化合物的活泼氢原子结合，进而增强小分子化合物的质谱响应。同位素丹磺酰氯衍生化试剂与丹磺酰氯衍生化试剂配合使用，在代谢物定性识别、未知代谢物筛选等方面具有突出优势；氘代的丹磺酰氯衍生化试剂与标准物质结合，能更方便的获取衍生化后的标准物质同位素标准品，用于在定量研究中补充共流出以及基质效应，进而获得更可靠的代谢组学实验结果。由此可见，同位素丹磺酰氯衍生化试剂在代谢组学的研究中有着举足轻重的作用。
目前已有6氘代丹磺酰氯衍生化试剂，但原有的合成方法产率较低，仅为(60-70)％，并且使用了毒性很强的原料氘代硫酸二甲酯。
发明内容
本发明的目的在于提供一种6氘代丹磺酰氯的制备方法，本发明提供的制备方法反应简便，且收率较高。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种6氘代丹磺酰氯的制备方法，以包括5-氨基-1-萘磺酸、氢化钠、氘代碘甲烷、三氯氧磷和五氯化磷的反应原料，制备得到。
在本发明中，所述6氘代丹磺酰氯的反应原料包括5-氨基-1-萘磺酸(1-naphthylamine-5-sulfoaic acid)。在本发明中，所述5-氨基-1-萘磺酸为基础原料，易于得到，可降低6氘代丹磺酰氯的制备成本。在本发明中，所述5-氨基-1-萘磺酸的结构式如a所示：
Figure BDA0002080690530000021
本发明对所述5-氨基-1萘磺酸的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的市售产品即可。
在本发明中，所述6氘代丹磺酰氯的反应原料还包括氢化钠(NaH)、氘代碘甲烷(CD3I)、三氯氧磷(POCl3)和五氯化磷(PCl5)。本发明对上述组分的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的市售产品即可。
除上述反应原料外，本发明所述6氘代丹磺酰氯的制备方法中，还包括反应所需的溶剂、酸化试剂、碱洗液和萃取剂，所述反应溶剂、酸化试剂、碱洗液和萃取剂在后续具体步骤中进行说明。
在本发明中，所述6氘代丹磺酰氯的制备方法优选包括以下步骤：
第一步，将5-氨基-1-萘磺酸与氢化钠的分散液混合，然后将所得混合料与氘代碘甲烷混合，进行第一取代反应，酸化后得到氘代固体料；
第二步，将所得氘代固体料与三氯氧磷和五氯化磷混合，进行第二取代反应，得到6氘代丹磺酰氯。
本发明将5-氨基-1-萘磺酸与氢化钠的分散液混合，然后将所得混合料与氘代碘甲烷混合，进行第一取代反应，酸化后得到氘代固体料。在本发明中，所述氢化钠的分散液优选包括分散剂，所述分散剂优选包括非水溶剂，所述非水溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮。在本发明中，所述氢化钠的分散液的浓度优选为420～475mg/mL，更优选425～470mg/mL，再优选为430～450mg/mL。
在本发明中，所述氢化钠与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比优选为(3～5):1，更优选为(3.2～4.8):1。本发明将氢化钠与5-氨基-1-萘磺酸混合，利用氢化钠提供碱性环境，并利用氢化钠与5-氨基-1-萘磺酸上的氨基反应，夺取氨基上的氢，形成含Na盐中间体的混合料，为后续氘代碘甲烷的取代反应提供有利条件。在本发明中，所述5-氨基-1-萘磺酸与氢化钠的分散液的混合优选在冰水浴条件下进行，以避免混合料液飞溅。
得到混合料液后，本发明将所述混合料液与氘代碘甲烷混合，进行如式1所示的第一取代反应，酸化后得到氘代固体料；
Figure BDA0002080690530000031
在本发明中，混合料液的用量以5-氨基-1-萘磺酸的含量计，所述氘代碘甲烷与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比优选为(4～6):1，再优选为(4.2～5.7):1，更优选为(4.5～5.5):1。
在本发明中，所述所述第一取代反应的温度优选为30～40℃，更优选为32～37℃，再优选为34～36℃；所述第一取代反应的时间优选为1.5～4h，更优选为2～3.5h，再优选为2～3h；所述第一取代反应的时间以升温至反应温度后开始计。本发明对所述升温的具体方式没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
在本发明中，所述酸化的pH值优选为3～4，更优选为3～3.5，再优选为3。在本发明中，所述酸化用酸化试剂优选包括盐酸、硫酸、甲酸或乙酸，本发明对所述酸化试剂的浓度没有特殊要求，能使第一取代反应后的物料体系的pH值达到上述范围即可。
酸化后，本发明优选对酸化后的物料进行固液分离，然后对所得固体进行干燥，得到氘代固体料。在本发明中，所述固液分离的方式优选包括抽滤；所述干燥的方式优选包括烘干，所述烘干的温度优选为100～120℃，更优选为120℃；所述烘干的时间优选为2～3h，更优选为2h。
在本发明中，所述氘带固体料具有如式I所示的结构：
Figure BDA0002080690530000041
第二步，得到氘代固体料后，本发明将所述氘代固体料与三氯氧磷和五氯化磷混合，进行如式2所示的第二取代反应，得到6氘代丹磺酰氯；
Figure BDA0002080690530000042
在本发明中，所述三氯氧磷、五氯化磷与氘代固体料的摩尔比优选为(1.5～3)：(0.25～0.35):1，更优选为(1.7～2.5)：(0.27～0.30):1。
在本发明中，所述混合优选为先将氘代固体料与三氯氧磷混合，然后再与五氯化磷混合；所述混合优选在搅拌条件下进行，进一步优选在磁力搅拌下进行。本发明对所述搅拌的速度没有特殊要求，能使各组分充分接触即可。在本发明中，所述五氯化磷优选采用分批加入的方式进行混合，以避免一次性加入引起的局部过热。本发明对所述五氯化磷分批的方式没有特殊要求，能使混合体系的各组分物料不产生飞溅为宜。
在本发明中，所述第二取代反应的温度优选为室温；所述第二取代反应的时间优选为20～25h，再优选为21～24h，更优选为24h。
进行第二取代反应后，本发明优选还包括对所述第二取代反应后的物料进行后处理，得到6氘代丹磺酰氯。在本发明中，所述后处理优选包括：
将反应后物料与冰水混合，然后用二乙醚进行萃取，得到有机相；
将所述有机相依次进行碱洗、干燥和去溶剂，得到油状液体；
将所述油状液体溶于热正己烷中，过滤后冷却，得到橙黄色晶体，即为6氘代丹磺酰氯。
本发明优选将反应后物料与冰水混合，然后用二乙醚进行萃取，得到有机相。混合前，本发明优选将反应后物料降温至0℃，然后与冰水混合。在本发明中，所述反应后物料以氘代固体料的投入质量计，氘代固体料与冰水的质量比优选为0.5:(180～210)，更优选为0.5:(185～205)，再优选为0.5:200。本发明优选将所述反应后物料与冰水混合，以去除未反应的三氯氧磷和五氯化磷。
将反应物料与冰水混合后，本发明用二乙醚进行萃取，得到有机相。本发明对所述萃取的具体方式没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的萃取方式即可。在本发明具体实施例中，所述萃取用二乙醚的用量优选为70～80mL/次，更优选为72～77mL/次，再优选为75mL/次；萃取的次数优选为3～4次，更优选为4次。在本发明中，所述有机相指多次萃取后所得有机相的总和。
得到有机相后，本发明将所述有机相依次进行碱洗、干燥和去溶剂，得到油状液体。在本发明中，所述碱洗能进一步去除未反应的三氯氧磷和五氯化磷。在本发明中，所述碱洗用碱洗液优选包括氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度优选为0.08～0.12M，更优选为0.1M。本发明对所述氢氧化钠溶液的用量和碱洗的具体方式没有特殊要求，能够去除有机相中未反应的三氯氧磷和五氯化磷即可。在本发明具体实施例中，所述氢氧化钠溶液的用量优选为45～60mL，更优选为48～55mL，再优选为50mL。
碱洗后，本发明优选对所述碱洗后所得物料进行干燥，所述干燥用试剂优选包括固体干燥剂，所述固体干燥剂优选包括无水硫酸镁；本发明对所述无水硫酸镁的具体用量没有特殊要求，能够将碱洗后所得物料中的水分充分去除即可。
干燥后，本发明还优选对所述干燥后的物料进行去溶剂处理，得到油状液体。在本发明中，所述去溶剂的方式优选包括利用氮气挥发进行浓缩。本发明所述油状液体为橙色油状液体。
得到油状液体后，本发明优选将所述油状液体溶于热正己烷中，过滤后冷却，得到橙黄色晶体，即为6氘代丹磺酰氯。在本发明中，所述热正己烷的温度优选为(60℃-70℃)，更优选为(65℃)。本发明对所述正己烷的用量没有特殊要求，能使油状液体完全溶解即可。在本发明中，所述冷却的终点温度优选≤5℃，更优选为0～4℃。本发明对所述过滤的方式、冷却的方式没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
本发明优选利用热正己烷溶解油状液体，再通过过滤去除油状液体中的不溶杂质，进而提高目标产物的纯度。本发明通过冷却，使溶解在热正己烷溶剂中的油状组分析出，得到纯度较高的目标产物，橙黄色晶体即为6氘代丹磺酰氯(以D6-Dns表示)。
为清楚表示本发明所述制备方法，提供如下所示的反应表达式：
Figure BDA0002080690530000061
在本发明中，所述6氘代丹磺酰氯，具有式II所示的结构：
Figure BDA0002080690530000062
本发明制备得到的6氘代丹磺酰氯的分子式以C12H6D6ClNO2S表示，相对分子质量为276.0727，实测分子质量为276.0733，与理论值较为接近。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的6氘代丹磺酰氯的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
有益技术效果：
本发明提供的制备方法，以包括5-氨基-1-萘磺酸、氢化钠、氘代碘甲烷、三氯氧磷和五氯化磷的反应原料，可以制备得到6氘代丹磺酰氯。本发明提供的制备方法有如下优点：
首先，氢化钠和氘代碘甲烷国内可提供，无需依靠国外进口，一方面扩展了原料的途径，另一方面降低了原料成本，这对于规模化生产衍生化试剂是极为有利的。
其次，反应步骤少，中间产物少，有利于得到高纯度的衍生化试剂。
再次，衍生化试剂的收率和品质高。实施例结果表明，本发明提供的制备方法能在保证产品纯度的基础上，使收率达到(75～85)％，相对于现有方法制备类似衍生化试剂的收率有明显提升。
最后，本发明提供的方法通过改变标记元素得到了同等功能的衍生化试剂，这对于研制不同类型的衍生化试剂提供了一种新的思路。
附图说明
图1为本发明提供的制备方法所得6氘代丹磺酰氯的ESI-MS质谱图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的6氘代丹磺酰氯的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
按照如下配比准备反应料：
氢化钠与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比为4.2:1；
氘代碘甲烷与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比为4.9:1；
三氯氧磷、五氯化磷与氘代固体料的摩尔比为1.75:0.29:1，具体过程及用量如下：
第一步，将氢化钠固体448.4mg(18.68mmol)悬浮于1mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入5-氨基-1-萘磺酸1g(4.48mmol)，冷却到0℃，加入3.2g(22mmol)的CD3I后升温至35℃，反应2h；冰浴加水，加入6N HCl调节溶液pH为3，析出固体、抽滤，120℃干燥2h，得到氘代固体料；
第二步，将500mg(271.25/1.843mmol)上述干燥后的氘代固体料和3mL POCl3(32.19mmol)于室温下混合，在完全排除水分的情况下，一直进行磁力搅拌，1.1g(5.28mmol)的PCl5缓慢加入，生成的糊状物于室温下搅拌24h后，混合物冷却至0℃，然后加入200g冰水，除去POCl3及PCl5，用4×75ml二乙醚溶液提取。有机层利用50mL 0.1M的NaOH溶液清洗，使用无水MgSO4干燥后过滤，滤液通过氮气挥发进行浓缩，形成橙色的油状液体，降温至4℃形成D6-Dns，将所得油状液体溶于65℃热的正己烷溶液中，过滤除去不溶于正己烷的杂质，降温至4℃析出橙黄色晶体，约(375)mg，纯度为72％，产率为75％。
利用Qstar Elite质谱仪对所得橙黄色晶体进行表征，正离子ESI-MS谱图如图1所示。图1中可观测到明显的(m/z 276.0733为6氘代丹磺酰氯的加氢峰，其误差小于5ppm，而m/z 277.0941，m/z 278.0852，m/z 279.0908为物质的同位素峰)峰，说明本发明提供的方法制备得到了6氘代丹磺酰氯。
实施例2
按照实施例1的方式制备6氘代丹磺酰氯，不同之处在于，原料用量和反应条件，其中：
氢化钠与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比为3.5:1；
氘代碘甲烷与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比为4.5:1；
三氯氧磷、五氯化磷与氘代固体料的摩尔比为2:0.3:1；
第一取代反应的温度为37℃，反应时间为1.5h；总收率为73％，所得目标产物的纯度为73％。
实施例3
按照实施例1的方式制备6氘代丹磺酰氯，不同之处在于，原料用量和反应条件，其中：
氢化钠与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比为5:1；
氘代碘甲烷与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比为5.5:1；
三氯氧磷、五氯化磷与氘代固体料的摩尔比为1.8:0.35:1；
第一取代反应的温度为30℃，时间为2.5h，总收率为82％，所得目标产物的纯度为80％。
由以上实施例可知，本发明提供的方法能够快速制备得到6氘代丹磺酰氯，反应原料易得，制备方法简单易控，收率高，达到75％以上；制备方法整体可靠性高，适宜大规模生产使用。
对比例1
Figure BDA0002080690530000091
第一步，在圆底烧瓶内，将5-氨基-1-萘磺酸(0.76g,3.4mmol)，缓慢加入含1.05mgNaHCO3(12.5mmol)的3.5ml冰水中，在氮气环境下，0.7ml同位素标记硫酸二甲酯一滴一滴的逐渐添加入上面的0℃溶液中，滴加的同时搅拌溶液，时间至少需要30min，之后将溶液于80℃回流30min，冷却至室温，加入0.46ml浓盐酸溶液酸化，直到溶液pH约为4，利用水洗过滤，于120℃下干燥至恒重。
第二步，0.64g上述干燥后的物质(2.2mmol)，于1.7ml POCl3(18.2mmol)在室温下混合，一直进行磁力搅拌，直至完全排除水分的情况下，0.92g of PCl5(4.42mmol)缓慢加入，加入的同时进行搅拌，时间至少需要5min。生成的糊状物于室温下搅拌2h后，生成琥珀色溶液，后在室温下搅拌24h，将混合物冷却至0℃，随后将150mg的冰加入至混合物中，用于除去过量的POCl3或PCl5,得到的氯化产物用4×75ml二乙醚溶液提取。有机层利用50ml0.1M的NaOH溶液清洗，使用MgSO4干燥后过滤，溶液逐渐利用氮气挥发，浓缩。于4℃形成橙色的油状液体，将其溶于热的正己烷溶液中，过滤除去不溶于正己烷的杂质。于4℃冷却形成橙黄色晶体。
现有合成流程使用了同位素标记的硫酸二甲酯，同位素硫酸二甲酯高毒且需国外进口，不易获得，而且需要惰性气体保护，回流，操作复杂。
将实施例和对比例所用原料及反应的产率和纯度列于表1中，进行对比。
表1实施例和对比例原料及产品对比
对比项目 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1
原料毒性 轻微 轻微 轻微 有毒
原料来源 国内生产 国内生产 国内生产 国外进口
产率(％) 75 73 82 66
纯度(％) 72 73 80 74
由表1数据可知，本发明提供的方法在不使用有毒原料的条件下，制备得到了标记的，可用于衍生化试剂的6氘代丹磺酰氯，且反应的产率和纯度较高，这对于降低衍生化试剂的制备成本是非常有利的。另外，本方法降低了对原料的要求，无需依靠国外进口原料，即可制备得到衍生化试剂，这对于衍生化试剂的规模化生产是非常有利的。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (9)

1.一种6氘代丹磺酰氯的制备方法，以包括5-氨基-1-萘磺酸、氢化钠、氘代碘甲烷、三氯氧磷和五氯化磷的反应原料，制备得到6氘代丹磺酰氯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，将5-氨基-1-萘磺酸与氢化钠的分散液混合，然后将所得混合料与氘代碘甲烷混合，进行如式1所示的第一取代反应，酸化后得到氘代固体料；
Figure FDA0002080690520000011
第二步，将所得氘代固体料与三氯氧磷和五氯化磷混合，进行如式2所示的第二取代反应，得到6氘代丹磺酰氯；
Figure FDA0002080690520000012
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
所述氢化钠与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比为(3～5):1；
所述氘代碘甲烷与5-氨基-1-萘磺酸的摩尔比为(4～6):1；
所述三氯氧磷、五氯化磷与氘代固体料的摩尔比为(1.5～3)：(0.25～0.35):1。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
所述第一取代反应的温度为30～40℃，时间为1.5～4h；
所述第二取代反应的温度为室温，时间为20～25h。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸化的pH值为3～4。
6.如权利要求2或5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述酸化用酸化试剂为盐酸、硫酸、甲酸或乙酸。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，进行第二取代反应后，还包括对所述第二取代反应后的物料进行后处理，得到6氘代丹磺酰氯；
所述后处理包括将反应后物料与冰水混合，然后用二乙醚进行萃取，得到有机相；将所述有机相依次进行碱洗、干燥和去溶剂，得到油状液体；
将所述油状液体溶于热正己烷中，过滤后冷却，得到橙黄色晶体，即为6氘代丹磺酰氯。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述热正己烷的温度为：60℃-70℃。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述冷却的终点温度≤5℃。
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