CN113620847A - 萘磺酰类化合物、其制备方法和应用 - Google Patents

萘磺酰类化合物、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了萘磺酰类化合物、其制备方法和应用。具体公开了一种如式(I)所示的化合物或其盐，其作为一类可与羟基和氨基反应的特异性衍生化试剂，合成简单、反应活性高、廉价易得，可以改善目标化合物的色谱分离行为，并可以增强这些化合物的检测灵敏度。

Description

萘磺酰类化合物、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及萘磺酰类化合物、其制备方法和应用。
背景技术
化学标记即同位素标记衍生化技术(stable isotope coded derivatization，ICD)，是将轻标和重标同位素形式的质量差异标签引入目标物进行相对定量分析。该标记技术适用于复杂基质样品里的目标成分的定量分析，当其中一组样品浓度已知，即可用这种方法对样品中的待分析物进行绝对定量。
化学标记技术早期应用于蛋白质组的定量分析中，随着代谢组学的发展，稳定同位素标记技术也逐步应用于重要的小分子代谢物如胺类、醛酮类、羧酸类代谢物等的高灵敏检测。
选择合理的衍生化试剂需要符合以下要求：(1)衍生化试剂要易于合成，并且能够以较低成本实现衍生化试剂中的同位素标记；(2)对目标官能团可实现特异性衍生化标记，并且反应效率稳定；(3)衍生化反应条件温和，不破坏体系中内源性目标化合物的存在形式；(4)衍生化产物能有效地离子化以实现MS检测；(5)同位素效应小，基本不存在保留时间漂移现象。
1999年，Gygi等开发了质量差异标签-同位素亲和标签(isotope coded affinitytag，ICAT)技术，该试剂主要由三部分组成：由生物素构成的亲和标签、用于引入稳定同位素的连接基团以及用于特异结合肽段中半胱氨酸残基的巯基的活性反应基团。2005年，Che等设计了可用于所有含氨基物质的标记试剂4-三甲基丁酰胺(4-trimethylammoniumbutyryl amide，TMAB)，用D和H标的试剂分别标记实现定量分析。TMAB以及ICAT试剂上多个氘代标记位点使得其同位素效应严重，影响了标记待测物在色谱柱上的保留时间。
Thompson等于2003年合成了等质量标签(isobaric tags)TMT标签(tandem masstags)。TMT由质量报告区、可裂解连接区、质量平衡区、氨基反应基团四个部分构成。TMT试剂特有的结构能够使得不同同位素标记形式的目标分子具有相同的色谱行为和一级MS特征。通过二级质谱扫描，不同标记形式的氨基化合物在可裂解区域碎裂，形成不同的报告离子，通过比较报告离子的强度，即可确定样本的相对含量变化。TMT试剂主要采用13C进行标记，合成繁琐、价格昂贵并且产率低，使得该试剂的使用受到很大的限制。
2004年，Applied Biosystems公司提出了与TMT标记策略相同的一种等质量标签标记技术(iTRAQ)标记技术。通过改变平衡报告基团和平衡基团的同位素数量和种类，其被设计为4种具有相同分子量但报告基团不同的标记方式，可同时对4组生物样本进行同位素标记，并利用报告基团在MS/MS中的报告离子响应对多样本中的目标物进行定量分析。目前iTRAQ技术已发展至八重标签的试剂，但其价格昂贵，并且容易受到样本中带氨基物质的干扰。
基于化学衍生化的稳定同位素标记技术，可将带有同位素的质量差异官能团标记在不同的生物样本上，从而获得反映样本信息的轻标/重标同位素标记，然后利用液相色谱-质谱联用技术对轻标和重标同位素标记的目标组分质谱响应差异进行比较得到不同代谢物的定量信息。这种技术已经广泛应用于氨类、羟基、酚羟基、羧酸类以及醛酮类这些常见代谢物，这为核苷类代谢物的衍生化辅助质谱分析提供了新颖的思路和策略。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有特异性衍生化试剂价格昂贵，同位素效应严重，检测灵敏度差，合成步骤繁琐等缺陷，为此，本发明提供了萘磺酰类化合物、其制备方法和应用，本申请萘磺酰类化合物作为一类可与羟基和氨基反应的特异性衍生化试剂，合成简单、反应活性高、廉价易得，可以改善目标化合物的色谱分离行为，并可以增强这些化合物的检测灵敏度。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了如式(I)所示的化合物或其盐：
Figure BDA0003205885920000021
其中，R1和R1’独立地选自C1-7烷基；
R2选自H，C1-7烷基或苄基；
X选自OH或卤素。
在本发明某一优选实施方案中，所述的如式(I)所示的化合物或其盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述(简称“在本发明某一方案中”)，R1或R1’中，所述C1-7烷基为C1-4烷基，例如C2-4烷基，再例如乙基。
在本发明某一方案中，R2中，所述C1-7烷基为C1-4烷基，例如异丁基。
在本发明某一方案中，X中，所述卤素为Cl。
在本发明某一方案中，R1和R1’相同。
在本发明某一方案中，R2为C1-7烷基。
在本发明某一方案中，如式(I)所示的化合物为
Figure BDA0003205885920000022
Figure BDA0003205885920000023
在本发明某一方案中，所述如式(I)所述的化合物的盐为所述如式(I)所述的化合物与酸制备得到的盐，所述的酸为无机酸或有机酸，优选为有机酸。
本发明还提供了一种如式(I)所示的化合物的制备方法，其包括以下方法一或方法二：
方法一包括以下步骤：溶剂中，在活化剂和碱的存在下，将如式(III)所示的化合物与如式(IV)所示的化合物进行缩合反应，得如式(I)所示的化合物，
Figure BDA0003205885920000031
方法一中，X为OH，R1、R1’和R2的定义如前任一项所述；
方法二包括以下步骤：
(1)溶剂中，在活化剂和碱的存在下，将如式(III)所示的化合物与如式(IV)所示的化合物进行缩合反应，得如式(V)所示的化合物，
Figure BDA0003205885920000032
(2)溶剂中，如式(V)所示的化合物与氯化剂进行酰氯化反应，得如式(I)所示的化合物，
Figure BDA0003205885920000033
方法二中，X为Cl，R1、R1’和R2的定义如前任一项所述。
在本发明制备方法的某一方案中，所述缩合反应中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在本发明制备方法的某一方案中，所述缩合反应中，所述活化剂可为本领域此类反应常规的活化剂，优选为4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)中的一种或多种，例如4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐或“1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的组合”。
在本发明制备方法的某一方案中，所述缩合反应中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，优选为有机碱，进一步优选为N-甲基吗啡啉(NMM)和/或吡啶(Py)。
在本发明制备方法的某一方案中，所述缩合反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如室温。
在本发明制备方法的某一方案中，所述缩合反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式(III)所示的化合物消失或不再反应时作为反应终点。所述缩合反应的时间可为8-24小时。
在本发明制备方法的某一方案中，所述酰氯化反应中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选为四氢呋喃(THF)和/或甲苯。
在本发明制备方法的某一方案中，所述酰氯化反应中，所述氯化剂可为本领域此类反应常规的氯化剂，优选为五氯化磷和/或草酰氯。
在本发明制备方法的某一方案中，所述酰氯化反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如室温。
在本发明制备方法的某一方案中，所述酰氯化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式(V)所示的化合物消失或不再反应时作为反应终点。所述酰氯化反应的时间可为5分钟-4小时。
所述如式(I)所示的化合物的制备方法还可进一步包括以下方法(1-1)或方法(1-2)：
方法(1-1)包括以下步骤：溶剂中，在还原剂的存在下，如式(VI)所示的化合物与如式(A-1)所示的化合物和如式(A-2)所示的化合物进行还原胺化反应，得如式(III)所示的化合物；
Figure BDA0003205885920000041
方法(1-2)包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，如式(VI)所示的化合物与如式(B-1)所示的化合物和如式(B-2)所示的化合物进行烷基化反应，得如式(III)所示的化合物；
Figure BDA0003205885920000042
X1和X2独立地为卤素(例如I)；
方法(1-1)和(1-2)中，R1、R1’和R2的定义如前任一项所述。
在本发明制备方法的某一方案中，所述还原胺化反应中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选为甲醇、乙腈或pH为2-12的醋酸钠或磷酸盐缓冲液。
在本发明制备方法的某一方案中，所述还原胺化反应中，所述还原剂可为本领域此类反应常规的还原剂，优选为氰基硼氢化钠和/或2-甲基吡啶硼烷。
在本发明制备方法的某一方案中，所述还原胺化的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选为30-40℃。
在本发明制备方法的某一方案中，所述还原胺化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式(VI)所示的化合物消失或不再反应时作为反应终点。所述还原胺化反应的时间可为20-28小时。
在本发明制备方法的某一方案中，所述烷基化反应中，所述溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，优选为乙腈。
在本发明制备方法的某一方案中，所述烷基化反应中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，优选为碳酸盐或碳酸氢盐，优选碳酸盐，更优选碳酸钾。
在本发明制备方法的某一方案中，所述烷基化的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选为70-90℃。
在本发明制备方法的某一方案中，所述烷基化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式(VI)所示的化合物消失或不再反应时作为反应终点。所述烷基化反应的时间可为20-28小时。
本发明还提供了一种如式(II)所示的同位素标记化合物或其盐，
Figure BDA0003205885920000051
Y为
Figure BDA0003205885920000052
其中，R1、R1’、R2和X的定义如前任一项所述，
Y中至少有一个原子被其较重的同位素取代。
在本发明某一方案中，Y中至少有一个1H被其较重的同位素2H取代。
在本发明某一方案中，Y中至少有一个12C被其较重的同位素13C取代。
在本发明某一方案中，Y中至少有一个14N被其较重的同位素15N取代。
在本发明某一方案中，Y中至少有一个16O被其较重的同位素18O取代。
在本发明某一方案中，如式(II)所示的同位素标记化合物为如下任一化合物：
Figure BDA0003205885920000061
Figure BDA0003205885920000071
Figure BDA0003205885920000081
Figure BDA0003205885920000091
Figure BDA0003205885920000101
Figure BDA0003205885920000111
Figure BDA0003205885920000121
R0为
Figure BDA0003205885920000122
X为OH或Cl。
所述如式(II)所示的同位素标记化合物或其盐可通过本领域常规的方法制备得到，例如2H、13C、15N标记的同位素标记化合物是通过目前相应已商业化的同位素标记乙醛与同位素标记的氰基硼氢化钠制备得到，18O标记的同位素标记化合物则是单独通过16O-18O氧交换反应得到。
本发明还提供了上述如式(I)所示的化合物或其盐或上述如式(II)所示的同位素标记化合物或其盐作为衍生化试剂的应用，所述衍生化试剂用于检测和/或分离含羟基和/或氨基的化合物，其中，所述含羟基和/或氨基的化合物可为核苷类代谢物。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的
Figure BDA0003205885920000123
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基及其类似烷基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了几类具有N,N-二烷基氨基乙酰氨基萘磺酸及其磺酰化物质结构的化合物及其合成方法，其作为一类可与羟基和氨基反应的特异性衍生化试剂，反应活性高、廉价易得，可以改善目标化合物的色谱分离行为，并可以增强这些化合物的检测灵敏度。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，实验试剂来源如下表1所示：
表1实验试剂及来源
Figure BDA0003205885920000131
各原料和产物的定性分析由AB Sciex ExionLC UHPLC系统完成，该系统包括PDA检测器、自动进样器、二元梯度泵、温控单元等模块，配备的色谱柱为ACQUITY UPLC HSS T3C18反相色谱柱(1.8μm，2.1mm×100mm)。各原料和产物的分子量和质谱裂解等实验在ABSciex X500R TOF上完成。N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酸的精细纯化由Agilent1100series LC系统实现，该系统包括VWD检测器、自动进样器、二元梯度泵、温控单元等模块，配备的色谱柱为YMC Pack ODS-A C18色谱柱(5μm，10mm×25mm)。各合成步骤中原料和产物的结构和纯度信息由Bruker Ascend 600MHz NMR提供。安科N-1001D-OSB2100旋转蒸发仪用于除去有机溶剂，Christ ALPHA 1-2LD plus冷冻干燥机用于除去水，层析柱等玻璃仪器(北京欣维尔仪器公司)用于完成每一步的合成反应。
实施例1N,N-二乙基-L-亮氨酸的合成
Figure BDA0003205885920000141
首先称取L-亮氨酸粉末(800mg，6mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入40mL醋酸钠或磷酸盐缓冲液(0.2M，pH＝2-12)后在37℃下搅拌溶解，再加入氰基硼氢化钠粉末(1.6g，24mmol)，然后滴加乙醛溶液(3.4mL，60mmol)，反应混合物于30-40℃搅拌反应20-28小时，最后加入6mol/L HCl溶液(4mL，24mmol)搅拌10min终止反应。使用旋转蒸发仪除去有机试剂，使用冷冻干燥机冻干反应物，然后采用反相柱层析方式纯化得到N,N-二乙基亮氨酸纯品。
N,N-二乙基L-亮氨酸纯品的结构使用NMR和质谱确认。
1H NMR(600MHz，D2O缓冲液，pH7.4)：δ0.971(dd，6H)，1.298(t，6H)，1.650(m，2H)，1.760(m，1H)，3.247(m，4H)，3.668(dd，1H)；MS+(TOF)m/z 188.1645。
实施例2N,N-二乙基-L-亮氨酸的合成
Figure BDA0003205885920000142
首先称取L-亮氨酸粉末(800mg，6mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入40mL醋酸钠或磷酸盐缓冲液(0.2M，pH＝2-12)后在37℃下搅拌溶解，再加入2-甲基吡啶硼烷(1.3g，12mmol)，然后滴加乙醛溶液(3.4mL，60mmol)，反应混合物于30-40℃搅拌反应20-28小时，最后加入6mol/L HCl溶液(4mL，24mmol)搅拌10min终止反应。使用旋转蒸发仪除去有机试剂，使用冷冻干燥机冻干反应物，然后采用反相柱层析方式纯化得到N,N-二乙基亮氨酸纯品。
实施例3N,N-二乙基L-亮氨酸的合成
Figure BDA0003205885920000143
称取亮氨酸粉末(800mg，6mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入研磨后的碳酸钾粉末(4.8g，6mmol)及40mL乙腈，搅拌条件下滴加碘乙烷溶液(9.6mL，120mmol)在90℃回流条件下反应20-28小时。过滤除去过量的碳酸钾，旋蒸除溶剂。粗产物加入乙醚过滤，沉淀用乙醚洗涤多次，最后用乙腈复溶重结晶得到纯化产物。
实施例4N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酸的合成
Figure BDA0003205885920000151
N,N-二乙基亮氨酸(800μL，16mmol)溶于DMF中，加入DMTMM(6.9mg，24mmol)，滴加NMM(43.3μL，320mmol)，涡旋片刻，加入5-氨基萘磺酸粉末(71.6mg，640mmol)，勿涡旋，轻放于金属振荡仪，常温反应8-24小时，反应12组。采用萃取方式纯化产物，加入192mL二氯甲烷、19.2mL双蒸水，萃取杂质，得上层清液。
实施例5N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酸的合成
Figure BDA0003205885920000152
N,N-二乙基亮氨酸(35.7mg，192mmol)溶解于DMF中，再加入1.2倍当量EDC(44.2mg，230mmol)与HOBt(31.1mg，230mmol)活化。1.5倍当量5-氨基萘磺酸(64.4mg，287.5mmol)加入其中，并向其滴加2mL吡啶，在搅拌下常温反应过夜。
使用旋转蒸发仪除去有机试剂，采用填料为ODS C18的反相柱层析方式纯化粗产品，得到约26mg黄棕色粉末。使用半制备液相色谱Agilent 1100LC-VWD联用仪精细纯化旋转蒸发除去溶剂得到纯品。
结构使用NMR和质谱确认。
1H NMR(600MHz，MeOD)：δ1.232、1.070(dd，6H)，1.435(t，6H)，1.832(m，2H)，2.050(m，1H)，3.411、3.502(q，4H)，4.359(dd，1H)，7.213(m，1H)，7.402(m，1H)，7.457(m，1H)，7.692(m，1H)，8.037(m，1H)，8.722(m，1H)；MS+(TOF)m/z 393.1845。
实施例6N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酰氯的合成
Figure BDA0003205885920000153
称取N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酸(26.1mg，0.07mmol)溶于5mL溶剂甲苯，并超声促溶，反应摩尔比1:50，称取过量五氯化磷(0.7g，3.33mmol)加入反应瓶，常温反应1-3小时。加入冰乙酸乙酯萃取，逐步滴加冰饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并调pH至7，取上层清液，蒸干即为产物N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酰氯粗品。
使用填料为硅胶的正相柱层析纯化粗品，石油醚、乙酸乙酯和乙腈作为洗脱剂，合并1:1(乙腈/乙酸乙酯)和1:2(乙腈/乙酸乙酯)洗脱组分，旋转蒸发挥干溶剂，得到N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酰氯纯品。
结构使用NMR确认。
1H NMR(600MHz，CD3CN)：δ1.203(dd，6H)，1.558(t，6H)，1.958(m，2H)，7.892(m，1H)，8.026(m，1H)，8.135(m，1H)，8.593(m，1H)，8.816(m，1H)，8.964(m，1H)；MS+(TOF)m/z411.1495。
实施例7N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酰氯(DELANS-Cl)的合成
Figure BDA0003205885920000161
称取N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酸(26.1mg，0.067mmol)溶解于4mL THF中，在冰浴下将20倍当量的草酰氯(112μL，1.33mmol)稀释至500μL的THF并加入反应瓶，滴入3滴DMF后常温搅拌反应10-30分钟即可，使用旋蒸除去THF和草酰氯。
使用填料为硅胶的正相柱层析纯化粗品，石油醚、乙酸乙酯和乙腈作为洗脱剂，合并1:1(乙腈/乙酸乙酯)和1:2(乙腈/乙酸乙酯)洗脱组分，旋转蒸发挥干溶剂，得到N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酰氯纯品。
实施例8d2-N,N-二乙基L-亮氨酸的合成
d2-N,N-二乙基L-亮氨酸：
Figure BDA0003205885920000162
d2-N,N-二乙基L-亮氨酸的合成步骤同N,N-二乙基L-亮氨酸，区别在于以氘代氰基硼氢化钠为原料合成得到。([M+H]+＝190.1771)
实施例9d2-N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酸(d2-DELANS-Cl)的合成
d2-N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酸：
Figure BDA0003205885920000163
d2-N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酸的合成步骤同N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酸，区别在于以d2-N,N-二乙基L-亮氨酸为原料合成得到。([M+H]+＝395.1968)
实施例10d2-N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酰氯的合成
d2-N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酰氯：
Figure BDA0003205885920000171
d2-N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酰氯的合成步骤同N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酰氯，区别在于d2-N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酸为原料合成得到。
结构使用NMR和质谱确认。
1H NMR(600MHz，CD3CN)：δ1.203(dd，6H)，1.518(d，3H)，1.592(d，3H)，1.959(m，2H)，3.479(m，2H)，4.388(m，1H)，7.875(m，1H)，8.038(m，1H)，8.132(m，1H)，8.584(m，1H)，8.831(m，1H)，8.959(m，1H)；MS+(TOF)m/z 413.1602。
效果实施例1衍生化试剂DELANS-Cl对核苷类代谢物的衍生化反应
N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酰氯(DELANS-Cl)：
Figure BDA0003205885920000172
d2-N,N-二乙基亮氨酰氨基萘磺酰氯(d2-DELANS-Cl)：
Figure BDA0003205885920000173
上述衍生化试剂可像经典丹磺酰氯一样用来衍生化含氨基、羟基的化合物，也可用来衍生化核苷类化合物并具体如下。
工作溶液的配制：
分别准确称取表2所示的核苷类代谢物的粉末，溶解于250mM pH 9.4的碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液得到如表2所示浓度的各代谢物标准储备溶液，每种单标取50μL混合得到65种核苷类代谢物的混合储备溶液，即为初始混合储备溶液。将初始混合储备溶液稀释得到总浓度约为4mM的工作溶液S1，再按照稀释比1：2：4：10：20：40：100：200：400：1000：2000：4000逐级稀释得到S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、S9、S10、S11、S12共12个浓度梯度的工作溶液。
表2标准储备溶液、初始混合储备溶液、工作溶液S1及S1衍生化物反应液各物质浓度
Figure BDA0003205885920000174
Figure BDA0003205885920000181
Figure BDA0003205885920000191
内标溶液的配制：
同位素标记的衍生化试剂d2-DELANS-Cl的溶剂为干燥乙腈溶液，配制得到浓度为5mmol/L的d2-DELANS-Cl溶液。使用移液枪移取50μL的S2工作溶液于500μL EP管中，吸取400μL的d2-DELANS-Cl溶液(5mM，溶于乙腈溶液)加入其中，将反应EP管置于金属震荡仪上，反应温度设定为37℃，在900rpm振荡频率下反应5小时。反应混合溶液立即移到冰上冷却淬灭反应。完成衍生反应后取出100μL反应液，使用乙腈溶液稀释5倍，混合均匀得到内标溶液，于-20℃或-80℃密封低温储存。
衍生化试剂DELANS-Cl与标品溶液的衍生化反应及线性曲线建立：
衍生化试剂DELANS-Cl的溶剂为干燥的乙腈溶液，配制得到浓度为5mmol/L的DELANS-Cl溶液。首先使用移液枪移取5μL的标品溶液(即各浓度梯度的工作溶液)(溶于250mM pH 9.4碳酸氢钠缓冲溶液)分别置于500μL EP管中，再吸取40μL的DELANS-Cl溶液(5mM，乙腈溶液)加入其中，将反应EP管置于金属震荡仪上，设定反应温度为37℃，在900rpm振荡频率下反应5小时。随后立即将反应混合溶液移到冰上冷却淬灭反应。完成衍生反应后取出8μL反应液，使用乙腈溶液稀释5倍，再加入10μL内标溶液(体积比为4：1)，混合均匀。已处理好的样品在进入UHPLC-MS系统分析之前，于-20℃或-80℃密封低温储存。
衍生化试剂DELANS-Cl与样品的衍生化反应：
样品中核苷类代谢物的衍生化反应如下。取出5μL样品溶液(分别为尿液样品、血清样品、组织样品和肺癌细胞样品)于1.5mL EP管中，移取40μL的DELANS-Cl溶液(5mM，溶于乙腈溶液)加入其中，将反应EP管置于金属震荡仪上，反应温度设定为37℃，在900rpm振荡频率下反应5小时。反应混合溶液立即移到冰上冷却淬灭反应。最后，在完成衍生反应后取出8μL反应液，使用乙腈溶液稀释5倍，再加入10μL内标溶液(体积比为4：1)，混合均匀。准备进入UHPLC-MS系统分析。
尿液样品采集自成年男性晨尿。血清样品采集自健康成人，符合复旦大学科研伦理的相关要求和国家法律规定。组织样品取自兔肝脏。肺癌细胞样品：实验所选用细胞样本为非小细胞肺腺癌细胞系A549。
衍生化试剂N,N-二甲基氨基萘磺酰氯(DNS-Cl)与N,N-二乙基氨基萘磺酰氯(DENS-Cl)对核苷类代谢物的衍生化反应参考DELANS-Cl。
N,N-二甲基氨基萘磺酰氯(DNS-Cl)：
Figure BDA0003205885920000201
N,N-二乙基氨基萘磺酰氯(DENS-Cl)：
Figure BDA0003205885920000202
测试方法：
液相配备的色谱柱为Waters ACQUITY UPLC HSST3 C18反相色谱柱(WatersTechnologies，Milford，USA)。柱温为40℃，自动进样器温度为4℃。流动相A为0.1％甲酸的水溶液(MilliQ超纯水)，流动相B为0.1％甲酸的乙腈溶液。洗脱梯度(B％)如下，0-0.5min：2-25％，0.5-3.6min：25％，3.6-3.7min：25-30％，3.7-4.5min：30％，4.5-6min：30-40％，6-7min：40-90％，7-8min：95％。流速为0.5mL/min，进样量为1μL。
质谱AB Sciex 6500plus QTRAP(ESI-MS/MS)采用正离子模式，离子源(室)条件如下：气帘气压力35psi，碰撞池气流选择中等，离子喷雾电压4500V，喷雾气压力55psi，喷雾气温度400℃，辅助加热器气压力50psi。扫描模式为sMRM(scheduled multiple reactionmonitoring)模式，轻标衍生化产物的共同子离子为m/z 142.2，重标衍生化产物的共同子离子为m/z 144.2，每个衍生化产物的碰撞能(CE)由每个衍生化标准品衍生化后分别优化得到。
测试结果1 65种核苷类代谢物的线性范围、相关系数及最低定量限
DELANS-Cl与各浓度梯度的工作溶液反应，得到65种核苷类代谢物的线性范围、线性相关系数及最低定量限。
表3 65种核苷类代谢物的线性范围、线性相关系数及最低定量限
Figure BDA0003205885920000211
Figure BDA0003205885920000221
Figure BDA0003205885920000231
测试结果2
DELANS-Cl与DNS-Cl、DENS-Cl进行衍生化反应的灵敏度对比结果如表4所示：
表4DELANS-Cl与DNS-Cl、DENS-Cl衍生化法灵敏度对比
Figure BDA0003205885920000232
Figure BDA0003205885920000241
Figure BDA0003205885920000251
对比本发明衍生化试剂DELANS-Cl与已商业化衍生化试剂DNS-Cl、DNS-Cl的灵敏度提升情况可知，核苷代谢物库(65个)中超过58个代谢物的灵敏度有所提升。其中，对比DNS-Cl，本发明衍生化试剂DELANS-Cl最高可提升灵敏度541倍；对比DENS-Cl，本发明衍生化试剂DELANS-Cl最高可提升灵敏度225倍。
测试结果3
衍生化试剂DELANS-Cl可用于对尿液、血清、组织及细胞样本中的含氨基和羟基类的代谢物(即核苷类代谢物)进行衍生化，衍生化后的样品使用超高效液相色谱-质谱联用技术(UHPLC-MS/MS)技术对其定量检测分别可以检测出58、55、59、60种核苷类代谢物。分析结果如表5所示。
表5尿液、血清、组织及细胞样品中核苷类代谢物检测结果
Figure BDA0003205885920000252
Figure BDA0003205885920000261
Figure BDA0003205885920000271
备注：“ND”代表未检测到或低于定量限。
测试结果4
表6S2工作溶液与DELANS-Cl对S2工作溶液中的代谢物进行衍生化后的保留时间
Figure BDA0003205885920000272
Figure BDA0003205885920000281
Figure BDA0003205885920000291
经对比，部分非衍生化的代谢产物柱上保留不佳(保留时间接近色谱柱死体积～0.5min)，经衍生化后柱上保留不佳的代谢物得到改善，保留时间处于3-6min内。

Claims (12)

1.如式(I)所示的化合物或其盐：
Figure FDA0003205885910000011
其中，R1和R1’独立地选自C1-7烷基；
R2选自H，C1-7烷基或苄基；
X选自OH或卤素。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其盐，其特征在于，
R1和R1’相同；
和/或，R1和R1’独立地为C1-7烷基；
和/或，R2为C1-7烷基；
和/或，R1或R1’中，所述C1-7烷基为C1-4烷基，例如C2-4烷基，再例如乙基；
和/或，R2中，所述C1-7烷基为C1-4烷基，例如异丁基；
和/或，X中，所述卤素为Cl。
3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其盐，其特征在于，所述的如(I)所示的化合物为
Figure FDA0003205885910000012
4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其盐，其特征在于，所述的如式(I)所述的化合物的盐为所述如式(I)所示的化合物与酸制备得到的盐，所述的酸为无机酸或有机酸，优选为有机酸。
5.一种如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下方法一或方法二：
方法一包括以下步骤：溶剂中，在活化剂和碱的存在下，将如式(III)所示的化合物与如式(IV)所示的化合物进行缩合反应，得如如式(I)所示的化合物，
Figure FDA0003205885910000021
方法一中，X为OH，R1、R1’和R2的定义如权利要求1-3中任一项所述；
方法二包括以下步骤：
(1)溶剂中，在活化剂和碱的存在下，将如式(III)所示的化合物与如式(IV)所示的化合物进行缩合反应，得如式(V)所示的化合物，
Figure FDA0003205885910000022
(2)溶剂中，如式(V)所示的化合物与氯化剂进行酰氯化反应，得如式(I)所示的化合物，
Figure FDA0003205885910000023
方法二中，X为Cl，R1、R1’和R2的定义如权利要求1-3中任一项所述。
6.如权利要求5所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，
所述缩合反应中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，所述缩合反应中，所述活化剂为4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑中的一种或多种，例如4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐或“1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的组合”；
和/或，所述缩合反应中，所述碱为有机碱，进一步优选为N-甲基吗啡啉和/或吡啶；
和/或，所述酰氯化反应中，所述溶剂为四氢呋喃和/或甲苯；
和/或，所述酰氯化反应中，所述氯化剂为五氯化磷和/或草酰氯。
7.如权利要求5所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其还可进一步包括以下方法(1-1)或方法(1-2)：
方法(1-1)包括以下步骤：溶剂中，在还原剂的存在下，如式(VI)所示的化合物与如式(A-1)所示的化合物和如式(A-2)所示的化合物进行还原胺化反应，得如式(III)所示的化合物；
Figure FDA0003205885910000031
方法(1-2)包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，如式(VI)所示的化合物与如式(B-1)所示的化合物和如式(B-2)所示的化合物进行烷基化反应，得如式(III)所示的化合物；
Figure FDA0003205885910000032
X1和X2独立地为卤素(例如I)；
方法(1-1)和(1-2)中，R1、R1’和R2的定义如权利要求1-3中任一项所述。
8.如权利要求7所述的如式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，
所述还原胺化反应中，所述溶剂为甲醇、乙腈或pH为2-12的醋酸钠或磷酸盐缓冲液；
和/或，所述还原胺化反应中，所述还原剂为氰基硼氢化钠和/或2-甲基吡啶硼烷；
和/或，所述烷基化反应中，所述溶剂为乙腈；
和/或，所述烷基化反应中，所述碱为碳酸盐或碳酸氢盐，优选碳酸盐，更优选碳酸钾。
9.一种如式(II)所示的同位素标记化合物或其盐，
Figure FDA0003205885910000033
Y为
Figure FDA0003205885910000034
其中，R1、R1’、R2和X的定义如权利要求1-3中任一项所述，
Y中至少有一个原子被其较重的同位素取代。
10.如权利要求9所述的如式(II)所示的同位素标记化合物或其盐，其特征在于，
Y中至少有一个1H被其较重的同位素2H取代；
和/或，Y中至少有一个12C被其较重的同位素13C取代；
和/或，Y中至少有一个14N被其较重的同位素15N取代；
和/或，Y中至少有一个16O被其较重的同位素18O取代。
11.如权利要求10所述的如式(II)所示的同位素标记化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0003205885910000041
Figure FDA0003205885910000051
Figure FDA0003205885910000061
Figure FDA0003205885910000071
Figure FDA0003205885910000081
Figure FDA0003205885910000091
Figure FDA0003205885910000101
R0为
Figure FDA0003205885910000102
X为OH或Cl。
12.如权利要求1-4中任一项所述的式(I)所示的化合物或其盐或如权利要求9-11中任一项所述的式(II)所示的同位素标记化合物或其盐作为衍生化试剂的应用，所述衍生化试剂用于检测和/或分离含羟基和/或氨基的化合物，其中，所述含羟基和/或氨基的化合物，也可为核苷类代谢物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023016517A1 (zh) * 2021-08-11 2023-02-16 复旦大学 萘磺酰类化合物、其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1359253A1 (ru) * 1984-12-29 1987-12-15 Институт молекулярной генетики АН СССР Способ спектрометрического определени амидазной активности ферментов и детектируема группа дл его осуществлени
CN101585787A (zh) * 2009-06-18 2009-11-25 李寿椿 苯磺酰氟类化合物及其制备方法和应用
CN110372542A (zh) * 2019-07-01 2019-10-25 大连理工大学 一组同位素标记丹磺酰氯及其合成方法
CN112010790A (zh) * 2019-05-31 2020-12-01 中国医学科学院药物研究所 一种6氘代丹磺酰氯的制备方法
CN112010782A (zh) * 2019-05-31 2020-12-01 中国医学科学院药物研究所 3氘代丹磺酰氯及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2014010700A1 (ja) * 2012-07-12 2016-06-23 国立大学法人九州大学 アミノ化合物およびその高感度質量分析方法ならびにバイオマーカーのアッセイ方法
CN113620847B (zh) * 2021-08-11 2022-08-09 复旦大学 萘磺酰类化合物、其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1359253A1 (ru) * 1984-12-29 1987-12-15 Институт молекулярной генетики АН СССР Способ спектрометрического определени амидазной активности ферментов и детектируема группа дл его осуществлени
CN101585787A (zh) * 2009-06-18 2009-11-25 李寿椿 苯磺酰氟类化合物及其制备方法和应用
CN112010790A (zh) * 2019-05-31 2020-12-01 中国医学科学院药物研究所 一种6氘代丹磺酰氯的制备方法
CN112010782A (zh) * 2019-05-31 2020-12-01 中国医学科学院药物研究所 3氘代丹磺酰氯及其制备方法和应用
CN110372542A (zh) * 2019-07-01 2019-10-25 大连理工大学 一组同位素标记丹磺酰氯及其合成方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023016517A1 (zh) * 2021-08-11 2023-02-16 复旦大学 萘磺酰类化合物、其制备方法和应用

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