CN117720507A - 一种四氯苯酚四卤磺酞的制备方法和应用 - Google Patents

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王淑红
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赵鑫
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陈鹏
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Abstract

本发明涉及一种化学药物制备的技术领域，尤其是一种四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，是以3,4,5,6‑四卤酚磺酞为原料，在有机羧酸中，与氯代试剂反应，酸碱溶剂萃取纯化，制得四氯苯酚四卤磺酞粗品，然后分别在卤代烷、醇中重结晶，制得四氯苯酚四卤磺酞纯品；本发明提供了一种四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，该方法收率高、纯度高，并且操作简单，条件温和，可大批量生产，有益于在诊断试剂中的进一步应用。

Description

一种四氯苯酚四卤磺酞的制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学药物制备的技术领域，尤其是一种四氯苯酚四卤磺酞的制备方法和应用。
背景技术
四氯苯酚四卤磺酞(Tetrachloro phenol tetrahalogenated suofonephthalein)是一种磺酞类化合物，属于三苯甲烷类染料，其结构式如下：
式(1)中，X可以是Cl、Br或I；
磺酞类化合物在合成过程中通常反应不够完全，收率低、纯度低，纯化困难，难以大批量生产。
因此，如何能够开发一种操作简单、收率高、纯度高、可大批量生产的四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，使其更有益于其在诊断试剂中的应用，是目前需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，该方法操作简单、条件温和、高收率、高纯度、可以实现大批量生产。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，是以3,4,5,6-四卤酚磺酞为原料，在有机羧酸中，与氯代试剂反应，酸碱溶剂萃取纯化，制得四氯苯酚四卤磺酞粗品，然后分别在卤代烷、醇中重结晶，制得四氯苯酚四卤磺酞纯品；
本发明制备方法的反应式如式(2):
式(2)中，X是Cl、Br或I。
进一步地，一种四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，具体步骤如下：
1)氯代反应：向3,4,5,6-四卤酚磺酞中，加入有机羧酸，搅拌均匀，通入氯气，控温搅拌反应，直至反应结束；
2)酸碱溶剂萃取：向反应中加入萃取溶剂和水，充分搅拌，分液，收集有机层；向有机层中加入碱溶液，充分搅拌，分液，收集水层；向水层中加入酸溶液，调节pH至4～7，再次加入萃取溶剂，充分搅拌，分液，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四卤磺酞粗品A；
3)重结晶：向四氯苯酚四卤磺酞粗品A中，加入卤代烷，控温搅拌，冷却到室温，过滤，滤饼干燥，收集，制得四氯苯酚四卤磺酞粗品B；向粗品B中，加入醇，控温搅拌，冷却到室温，过滤，滤饼干燥，收集，制得四氯苯酚四卤磺酞纯品。
所述的3,4,5,6-四卤酚磺酞是3,4,5,6-四氯酚磺酞、3,4,5,6-四溴酚磺酞或3,4,5,6-四碘酚磺酞。
本发明氯代步骤中：
所述的有机羧酸是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一种；优选甲酸、乙酸或丙酸；本发明所选用的有机羧酸是甲酸、乙酸或丙酸中的一种时，对于磺酞溶解效果较好，氯代反应效果较好；选用其它酸时，磺酞溶解度较低，影响氯代反应效果；所选用的有机羧酸加入比例过低，酸化不够充分，加入比例过高，浪费试剂；本发明所述的3,4,5,6-四卤酚磺酞与有机羧酸的质量体积比是1g:2～12mL时，实施效果较好；
所述的3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比是1:2～1:16，优选为1:4～1:8；当氯气与3,4,5,6-四卤酚磺酞与的摩尔比低于4当量反应不够完全，高于8当量，容易引发副反应；
所述的加热控温温度为10～60℃；所述的控温反应时间为12～48小时；所述的加热控温温度低于10℃，反应过慢且不够完全，反应温度高于60℃，容易发生副反应；所述的控温反应时间低于12小时，反应不够完全，产物收率低；反应时间超过48小时，副反应增加，产物纯度低；
本发明通过氯代反应，选用甲酸、乙酸或丙酸等做为反应溶剂，选用合适的质量体积比是1g:2～12mL，选择合适的氯气当量，选择合适的反应温度和反应时间，反应液中的四氯苯酚四卤磺酞纯度达到90.0％以上(HPLC，下同)。
本发明酸碱溶剂萃取步骤中：
所述的萃取溶剂是乙酸乙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种，3,4,5,6-四卤酚磺磺在其中溶解效果较好，萃取效果较好。
所述的3,4,5,6-四卤酚磺酞与萃取溶剂的质量体积比是1g:10～100mL，优选为1g:20～50mL；所述的萃取溶剂相比3,4,5,6-四卤酚磺磺加入量小于1g:20mL时，溶解不够充分，收率低，萃取溶剂加入量大于1g:50mL，浪费试剂；
所述萃取溶剂和水的体积比为1:1～1:5。
所述的碱是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种；所述的碱是氢氧化钠或氢氧化钾时，碱性过强，容易导致杂质产生，所述的碱是乙酸钠或乙酸钾时，碱性过弱，成盐不够充分。所述的碱是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种，成盐效果较好。
所述3,4,5,6-四卤酚磺酞与碱的摩尔比为1:1～1:11，优选为1:2～1:10；所述碱溶液的质量百分比浓度为0.5～5％；所述3,4,5,6-四卤酚磺酞与碱溶液的体积质量比为1g:10～100mL；所述碱加入低于2当量，成盐不够充分；所述碱加入高于10当量，碱性过强，也浪费试剂。
所述的酸是盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、磷酸或柠檬酸中的一种；优选盐酸、甲酸或乙酸丙酸中的一种，其它酸实施效果较差。
本发明通过成盐纯化，将四氯苯酚四卤磺酞变成碱盐，溶于水溶液当中，而四氯苯酚四卤磺酞产物中不能成盐的有机杂质，由于不溶于水，而溶于萃取溶剂中，进而实现把不能成盐的有机杂质充分去除，再进一步通过调酸，实现了产物与杂质的分离，达到了纯化效果，大大提高了纯度，本步骤获得的四氯苯酚四卤磺酞粗品可达到95.0％以上。
本发明重结晶步骤中：
所述的在氯代烷中的重结晶温度为40℃～70℃；所述的在醇中的重结晶温度为40℃～70℃；
所述的重结晶反应时间为2～12小时；
所述的卤代烷是一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳中的一种，优选为二氯甲烷和三氯甲烷；所述的3,4,5,6-四卤酚磺酞与卤代烷的质量体积比为1g:2～10mL；
所述的卤代烷是二氯甲烷或三氯甲烷时，实施效果比一氯甲烷和四氯化碳好；所述的卤代烷加入量过小时，结晶不够充分，纯度低；所述的卤代烷加入量过大，收率较低，所述的3,4,5,6-四卤酚磺酞与卤代烷的质量体积比1g:2～1,0mL时，实施效果较好；所述的在氯代烷中的重结晶温度低于40℃，重结晶不够充分，纯度较低，重结晶温度高于70℃，产物颜色加深，产生杂质；
所述的控温反应时间低于2小时，反应不够完全，产物收率低；反应时间超过12小时，副反应增加，产物纯度低，反应时间为2～12小时，实施效果较好；
本发明通过第一次先在氯代烷中重结晶，去除了低极性杂质分子，产物纯度可以达到97.0％以上。
所述的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种，优选为甲醇或乙醇中的一种；
所述的3,4,5,6-四卤酚磺酞与醇的质量体积比为1g:2～10mL；所述的醇的体积过小时，重结晶不够充分，纯度低，所述的醇的体积过大时，收率较低，所述的3,4,5,6-四卤酚磺酞与醇的质量体积比1g:2～10mL时，实施效果较好；所述的在醇水中的重结晶温度低于40℃，重结晶不够充分，纯度较低，重结晶温度高于70℃，产物颜色加深，产生杂质；当重结晶温度为40℃～70℃时，实施效果较好；
所述的控温反应时间低于2小时，反应不够完全，产物收率低；反应时间超过12小时，副反应增加，产物纯度低；
本发明在卤代反应步骤中，通过优选的卤代反应条件，反应液中四氯苯酚四卤磺酞纯度达到90.0％；在酸碱溶剂萃取步骤中，先通过碱溶和萃取去除了不能成盐的杂质，再通过酸沉和萃取，去除了可成盐的其它杂质，进一步制得的四氯苯酚四卤磺酞粗品纯度达95.0％；通过在氯代烷中第一次重结晶，去除了低极性杂质分子，制得的四氯苯酚四卤磺酞纯度达97.0％，再通过在醇中第二次重结晶，去除了一些大极性的杂质分子，最后制得的四氯苯酚四卤磺酞纯度达99.0％以上，并且总收率达80％以上。
本发明的另一目的是提供一种四氯苯酚四卤磺酞的应用，将所述四氯苯酚四卤磺酞溶于有机溶剂中制成显色剂，加入pH 2.8～3.6的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液，直接测量待测样本的蛋白含量。
具体步骤如下：
1)显色液、白蛋白标准液、缓冲溶液的配制：
显色液配制：称取适量四氯苯酚四氯磺酞，溶解在适当溶剂中，搅拌均匀，备用；所述的溶剂可以是甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈或乙酸乙酯。
白蛋白标准液配制：称量人血清白蛋白，用蒸馏水溶解，分别配制成浓度为0～4.0克/L范围的几个浓度梯度，备用；
缓冲液配制：配制适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液，调节pH 2.8～3.6，搅拌均匀，备用；
2)白蛋白含量的测定：在比色管中，分别加入适量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液，加入适量显色溶液，分别加入适量的各浓度梯度的人血清白蛋白标准液，加入适量待测蛋白标准液，建立的标准曲线，直接测得待测样本中白蛋白含量。
本发明的有益效果：
本发明提供一种四氯苯酚四卤磺酞及其制备方法，该方法操作简单、条件温和、收率高、纯度高、可以大批量生产，有益于在白蛋白诊断试剂中的进一步应用。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：氯代反应过程中实施效果的比较
(1)有机羧酸的选择
实验1
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.0g(0.1mol)(纯度90.12％(HPLC)，下同)，量取乙酸500mL，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将50mL盐酸滴加入500mL双氧水中，将反应产生的氯气按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比为1:6，通入反应器中，控温30℃搅拌反应24小时；向反应中加入乙酸乙酯1.5L，水1.5L，充分搅拌，分液，收集有机层；有机层加入3％碳酸氢钠2.5L，充分搅拌，分液，分出有机层，收集水层；水层加入10％的盐酸溶液，调节pH至6.5，再次向水层中加入1.5L乙酸乙酯，充分搅拌，分液，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品A，相关实验数据见表1。
实验2～4
同实验1，区别在与实验2-4分别将乙酸500mL替换为甲酸500mL、丙酸500mL、丁酸500mL，相关实验数据见表1。
表1
表1中数据表明：：使用甲酸、乙酸或丙酸三种有机羧酸，收率和纯度均明显高于丁酸或其它任一酸；可见甲酸、乙酸或丙酸三种有机羧酸实施效果较好。
本发明所选用的有机羧酸是甲酸、乙酸或丙酸中的一种时，对于磺酞溶解效果较好，氯代反应效果较好；选用其它酸时，磺酞溶解度较低，影响氯代反应效果。
(2)有机羧酸投料比例的选择
实验5
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.0g(0.1mol)，按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与乙酸的质量体积比为1g:2mL量取乙酸，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将50mL盐酸滴加入500mL双氧水中，将反应产生的氯气按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比为1:6，通入反应器中，控温30℃搅拌反应24小时；向反应中加入乙酸乙酯1.5L，水1.5L，充分搅拌，分液，收集有机层；有机层加入3％碳酸氢钠2.5L，充分搅拌，分液，分出有机层，收集水层；水层加入10％的盐酸溶液，调节pH至6.0，再次向水层中加入1.5L乙酸乙酯，充分搅拌，分液，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品A，相关实验数据见表2。
实验6～9
同实验5，区别在于实验6-9中3,4,5,6-四卤酚磺酞与有机羧酸的质量体积比与实验5不同，具体实验数据见表2。
表2
表2中数据表明：乙酸投料比例为1g:1mL纯度和收率较低，投料比例为1g:13mL时纯度和收率也降低；当乙酸投料比例为1g:2mL到1g:12mL，收率较高，纯度较高，实施效果较好。
(3)氯气反应当量的选择
实验10
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.0g(0.1mol)，量取500mL乙酸，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将适量盐酸滴加入适量双氧水中，将反应产生的氯气按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比为1:6，通入反应器中，控温30℃搅拌反应24小时；向反应中加入乙酸乙酯1.5L，水1.5L，充分搅拌，分液，收集有机层；有机层加入3％碳酸氢钠2.5L，充分搅拌，分液，分出有机层，收集水层；水层加入10％的盐酸溶液，调节pH至5.0，再次向水层中加入1.5L乙酸乙酯，充分搅拌，分液，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品A，相关实验数据见表3：
实验11-14
同实验10，区别在于实验11-14的3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比与实验10不同，实验数据见表3。
表3
表3中数据表明：氯气投料3当量(3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比为1:3)，收率低，纯度低；投料4到8当量，纯度和收率都有明显增高；投料9当量，收率和纯度均下降；可见氯气投料为4到8当量实施效果较好。
(4)反应温度的选择
实验15
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.0g(0.1mol)，量取500mL乙酸，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将50mL盐酸滴加入500mL双氧水中，将反应产生的氯气按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比为1:6，通入反应器中，控温5℃搅拌反应24小时；向反应中加入乙酸乙酯1.5L，水1.5L，充分搅拌，分液，收集有机层；有机层加入3％碳酸氢钠2.5L，充分搅拌，分液，分出有机层，收集水层；水层加入10％的盐酸溶液，调节pH至4.5，再次向水层中加入1.5L乙酸乙酯，充分搅拌，分液，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品A，相关实验数据见表4。
实验16-19
同实验15，区别在于氯化反应的温度(控温搅拌反应)不同，实验数据见表4。
表4
表4中数据表明：反应温度为5℃，反应不够完全，收率低，纯度低；反应温度为65℃，副反应增加，纯度降低，收率低；反应温度为10～60℃，收率较高，纯度较高，实施效果较好。
(6)氯化反应时间的选择
实验20
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.0g(0.1mol)，量取500mL乙酸，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将50mL盐酸滴加入500mL双氧水中，将反应产生的氯气按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比为1:6，通入反应器中，控温25℃搅拌反应6小时；向反应中加入乙酸乙酯1.5L，水1.5L，充分搅拌，分液，收集有机层；有机层加入3％碳酸氢钠2.5L，充分搅拌，分液，分出有机层，收集水层；水层加入10％的盐酸溶液，调节pH至4.0，再次向水层中加入1.5L乙酸乙酯，充分搅拌，分液，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品A，相关实验数据见表5。
实验21-24
同实验20，区别在于氯化反应时间不同，实验数据见表5。
表5
表5中数据表明：反应时间为6小时，反应不够充分，收率低，纯度低，反应时间72小时，副反应增加，纯度下降；反应时间为12～48小时，收率较高，纯度较高，实施效果较好。
实施例2：酸碱溶剂萃取过程中实施效果的比较
(1)碱的选择
实验1
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.0g(0.1mol)，量取500mL乙酸，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将50mL盐酸滴加入500mL双氧水中，将反应产生的氯气按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比为1:6，通入反应器中，控温25℃搅拌反应24小时；向反应中加入乙酸乙酯1.5L，水1.5L，充分搅拌，分液，收集有机层；有机层加入2％碳酸氢钠2.5L，充分搅拌，分液，分出有机层，收集水层；水层加入10％的盐酸溶液，调节pH至6.5，再次向水层中加入1.5L乙酸乙酯，充分搅拌，分液，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品A，相关实验数据见表6。
实验2-6
同实验1，区别在于实施例2-6将2％的碳酸氢钠改为质量浓度2％的碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，实验数据见表6。
表6
表6中数据表明：碱选择氢氧化钠或氢氧化钾，碱性过强，杂质增加，纯度低；碱选择碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾，收率高，纯度高，实施效果较好。
(2)碱投料当量的选择
实验7
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.0g(0.1mol)，量取500mL乙酸，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将50mL盐酸滴加入500mL双氧水中，将反应产生的氯气按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比为1:6，通入反应器中，控温25℃搅拌反应24小时；向反应中加入乙酸乙酯1.5L，水1.5L，充分搅拌，分液，收集有机层；有机层加入2％碳酸氢钠2.5L，充分搅拌，分液，分出有机层，收集水层；水层加入10％的盐酸溶液，调节pH至6.0，再次向水层中加入1.5L乙酸乙酯，充分搅拌，分液，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品A，相关实验数据见表7。
实验8-11
同实验7，区别在于碱得加入量不同，实验数据见表7。
表7
表7中数据表明：碱投料选择1.0当量，碱量过小，成盐不完全，收率低，纯度低；碱量为11.0当量，收率低，纯度低；碱盐投料2.0到10.0当量，收率高，纯度高，实施效果较好；
所述碱加入量与3,4,5,6-四卤酚磺酞的摩尔比低于1，碱性过小，成盐不够充分；所述碱加入量与3,4,5,6-四卤酚磺酞的摩尔比高于4，碱性过强，也浪费试剂；所述碱与3,4,5,6-四卤酚磺酞的摩尔比为1:1～1:3，实施效果较好。
(3)萃取溶剂的选择
实验12
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.0g(0.1mol)，量取500mL乙酸，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将50mL盐酸滴加入500mL双氧水中，将反应产生的氯气按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比为1:6，通入反应器中，控温25℃搅拌反应24小时；向反应中加入乙酸乙酯1.5L，水1.5L，充分搅拌，分液，收集有机层；有机层加入3％碳酸氢钠2.5L，充分搅拌，分液，分出有机层，收集水层；水层加入5％的盐酸溶液，调节pH至6.0，再次向水层中加入1.5L乙酸乙酯，充分搅拌，分液，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品A，相关实验数据见表8。
实验12-15
同实验11，区别在于加入的萃取溶剂不同，实验数据见表8。
表8
表8中数据表明：成盐溶剂选择乙醚或其它溶剂，收率较低，纯度较低；选择乙酸乙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷，收率较高，纯度较高，实施效果较好。
所述的萃取溶剂是乙酸乙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种，3,4,5,6-四卤酚磺酞在其中溶解度较好，且与水更容易分层，萃取效果较好。
(4)萃取溶剂质量体积比的选择
实验17
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.0g(0.1mol)，量取500mL乙酸，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将50mL盐酸滴加入500mL双氧水，将反应产生的氯气按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比为1:6，通入反应器中，控温25℃搅拌反应24小时；按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与萃取溶剂的质量体积比为1g:3mL向反应中加入乙酸乙酯，加入同体积水，充分搅拌，分液，收集有机层；有机层加入2％碳酸氢钾3.0L，充分搅拌，分液，分出有机层，收集水层；水层加入10％的盐酸溶液，调节pH至6.0；再次向水层中加入1.5L乙酸乙酯，充分搅拌，分液，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品，相关实验数据见表9。
实验18-21
同实验17，区别在于实验18-21中3,4,5,6-四卤酚磺酞与萃取溶剂的质量体积比与实验17不同，实验数据见表9。
表9
表9中数据表明：当溶剂质量体积比为1:4，萃取不充分，收率低，纯度也略低；当质量体积比为1:25，溶剂量过大，纯度偏低，浪费溶剂；质量体积比1:5到1:20范围内，收率高，纯度高，实施效果较好。
所述的萃取溶剂比率过低，萃取不够充分，收率低；所述的萃取溶剂比率过高，萃取体系量过大，处理麻烦；所述的3,4,5,6-四卤酚磺酞与萃取溶剂的质量体积比是1g:5～20mL时，实施效果较好。
(5)酸的选择
实验22
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.0g(0.1mol)，量取500mL乙酸，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将50mL盐酸滴加入500mL双氧水中，将反应产生的氯气按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比为1:6，通入反应器中，控温25℃搅拌反应24小时；向反应中加入乙酸乙酯1.5L，水1.5L，充分搅拌，分液，收集有机层；有机层加入2.0％碳酸氢钠3.0L，充分搅拌，分液，分出有机层，收集水层；水层加入10％的盐酸溶液，调节pH至6.0，再次向水层中加入1.5L乙酸乙酯，充分搅拌，分液，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品A，相关实验数据见表10。
实验23-25
同实验22，区别在于水层加入的酸不同，实验数据见表10。
表10
表10中数据表明：使用的酸为磷酸或其它酸时，酸化不够充分，收率较低；使用的酸为盐酸、甲酸或乙酸时，收率高，纯度高，实施效果较好。
实施例3：重结晶过程中实施效果的比较
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞1340g(2.0mol)，量取乙酸10L，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将1.0L盐酸滴加入10L双氧水中，将反应产生的氯气按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比为1:8，通入反应器中，控温25℃搅拌反应24小时；向反应中加入乙酸乙酯30L，水30L，充分搅拌，分液，收集有机层；有机层加入2％碳酸氢钾30L，充分搅拌，分液，分出有机层，收集水层；水层加入10％的盐酸溶液，调节pH至6.0，再次向水层中加入30L乙酸乙酯，充分搅拌，分液，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品A 1520g，收率94.1％，纯度94.55％；所述粗品A(记为粗品A1)用于以下实验；
(1)第一次重结晶溶剂(卤代烷)的选择
实验1
称量粗品A 50克，加入800mL的卤代烷一氯甲烷中，控温40℃搅拌2小时，冷却到室温，过滤，收集滤饼，干燥，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品B(记为粗品B1)，实验数据见表11。
实验2-4
同实验1，区别在于卤代烷不同，实验数据见表11。
表11
表11中数据表明：使用二氯甲烷、三氯甲烷作为重结晶溶剂，收率和纯度均高于一氯甲烷和四氯化碳，可见二氯甲烷、三氯甲烷实施效果较好。
(2)第二次重结晶溶剂的选择
实验5
称量粗品B10克，加入甲醇60mL，控温50℃搅拌2小时，冷却到室温，过滤，收集滤饼，制得四氯苯酚四溴磺酞纯品，实验数据见表12。
实验6-8
同实验5，区别在于实验6-8分别将重结晶溶剂中的甲醇替换为乙醇、正丙醇、异丙醇。
表12
表12中数据表明：使用甲醇、乙醇作为重结晶溶剂，收率和纯度均高于正丙醇和异丙醇，甲醇或乙醇实施效果较好。
(3)重结晶溶剂比例的选择
实验9
称量粗品A 50克，按照3,4,5,6-四卤酚磺酞与卤代烷的质量体积比1g:1mL加入二氯甲烷，控温40℃搅拌2小时，冷却到室温，过滤，收集滤饼，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品B，实验数据见表13。
实验10-13
同实验9，区别在于3,4,5,6-四卤酚磺酞与卤代烷的质量体积比不同，实验数据见表13。
表13
/>
表13中数据表明：溶剂比例为1:1或者1:11，收率低，纯度低；溶剂比例为1:2～1:10，收率高，纯度高，实施效果较好。
(4)重结晶温度的选择
实验14
称量粗品A 50克，加入800mL三氯甲烷，控温35℃搅拌2小时，冷却到室温，过滤，收集滤饼，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品B，实验数据见表14。
实验15-18
同实验14，区别在于重结晶的温度不同，实验数据见表14。
表14
表14中数据表明：重结晶温度为35℃，温度过低，反应不够充分，产物纯度低；反应温度为75℃，温度过高，副反应增多，收率低，纯度低；反应温度为40～70℃，产物收率高，纯度高，实施效果较好。
(5)重结晶时间的选择
实验19
称量粗品A 50克，加入800mL二氯甲烷，控温40℃搅拌1小时，冷却到室温，过滤，收集滤饼，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品B，实验数据见表15。
实验20-23
同实验19，区别在于重结晶时间不同，实验数据见表15。
表15
/>
表15中数据表明：重结晶时间为1小时，反应不够充分，产物纯度低；反应时间为13小时，副反应增多，收率低，纯度低；反应时间为2～12小时，产物收率高，纯度高，实施效果较好。
实施例4：四氯苯酚四氯磺酞的制备
1)氯代反应：称量3,4,5,6-四氯酚磺酞49.2g(纯度90.34％，HPLC)，下同)，量取乙酸500mL，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将50mL盐酸滴加入500mL双氧水中，将反应产生的氯气于反应器中10℃控温搅拌反应24小时，至反应完全；
2)酸碱溶剂萃取：向反应中加入三氯甲烷1.5L，水2.5L，充分搅拌，分液，收集有机层；加入1.5％碳酸氢钾4.5L，搅拌2小时，分出有机层，收集水层；水层加入10％的盐酸溶液，调节pH至6.0；再次向水层中加入1.5L三氯甲烷，充分搅拌，静止分层，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四氯磺酞粗品A 59.8g，收率94.9％，纯度95.71％；
3)重结晶：将上一步制得的四氯苯酚四氯磺酞粗品A59.8g，加入二氯甲烷700mL，控温40℃搅拌12小时，冷却到室温，过滤，收集滤饼，得粗品B；将粗品B加入乙醇500mL，控温70℃搅拌2小时，冷却到室温，过滤，收集滤饼，制得四氯苯酚四氯磺酞54.8g，收率87.1％，纯度99.59％；
实施例5：四氯苯酚四溴磺酞的制备
1)氯代反应：称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.0g(纯度90.12％，HPLC)，乙酸500mL，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将50mL盐酸滴加入500mL双氧水中，将反应产生的氯气于反应器中50℃控温搅拌反应24小时，直至反应完全；
2)酸碱溶剂萃取：向反应中加入乙酸乙酯1.5L，水1.5L，充分搅拌，分液，收集有机层；加入3％碳酸氢钠2.5L，充分搅拌2小时，分出有机层，收集水层；水层加入10％的盐酸溶液，调节pH至5.5；再次向水层中加入1.5L乙酸乙酯，充分搅拌，静止分层，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四溴磺酞粗品A 76.0g，收率94.1％，纯度95.86％；
3)重结晶：将上一步制得的四氯苯酚四溴磺酞粗品A76.0g，加入二氯甲烷700mL，控温40℃搅拌2小时，冷却到室温，过滤，收集滤饼，得粗品B；将粗品B加入乙醇500mL，控温60℃搅拌2小时，冷却到室温，过滤，收集滤饼，制得四氯苯酚四溴磺酞69.6g，收率86.2％，纯度99.35％；
实施例6：四氯苯酚四碘磺酞的制备
1)氯代反应：称量3,4,5,6-四碘酚磺酞85.8g(纯度90.89％，HPLC)，乙酸500mL，加入反应器中，搅拌均匀；搅拌下将50mL盐酸滴加入500mL双氧水中，将反应产生的氯气于反应器中60℃控温搅拌反应24小时，直至反应完全；
2)酸碱溶剂萃取：向反应中加入二氯甲烷1.5L，加入水1.5L，充分搅拌，分液，收集有机层；有机层加入5％碳酸氢钠1.5L，充分搅拌，分液，分出有机层，收集水层；向水层加入10％的盐酸溶液，调节pH至7.0，再次向水层中加入1.5L二氯甲烷，充分搅拌，分液，分出水层，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四碘磺酞粗品A 94.4g，收率94.8％，纯度96.15％；
3)重结晶：将上一步制得的四氯苯酚四碘磺酞粗品A94.4g，加入三氯甲烷700mL，控温40℃搅拌2小时，冷却到室温，过滤，收集滤饼，得粗品B；将粗品B加入甲醇500mL，控温60℃搅拌2小时，冷却到室温，过滤，收集滤饼，制得四氯苯酚四碘磺酞86.0g，收率86.4％，纯度99.75％；
实施例7四氯苯酚四氯磺酞在检测试剂中的应用
1)溶液的配制：显色液配制：分别称取四氯苯酚四氯磺酞0.3克，溶解在100mL乙醇中，搅拌均匀，备用；白蛋白标准液配制：称量人血清白蛋白，用蒸馏水溶解，分别配制成0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、3.2克/L的浓度梯度，备用；缓冲液配制：配制pH 3.2柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液100mL，搅拌均匀，备用；
2)白蛋白含量的测定：在7个比色管中，分别加入柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液4.8mL，分别加入显色溶液100μL，样品管中加入待测蛋白标准液100μL，其它6管中依次加入6种浓度梯度的人血清白蛋白标准液100μL，建立的标准曲线，直接测得待测样本中白蛋白含量。
实施例8四氯苯酚四溴磺酞在检测试剂中的应用
1)溶液的配制：显色液配制：分别称取四氯苯酚四溴磺酞0.35克，溶解在100mL乙腈中，搅拌均匀，备用；白蛋白标准液配制：称量人血清白蛋白，用蒸馏水溶解，分别配制成0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、3.2克/L的浓度梯度，备用；缓冲液的配制：配制pH 3.1柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液100mL，搅拌均匀，备用；
白蛋白含量的测定：在7个比色管中，分别加入柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液4.8mL，分别加入显色溶液100μL，样品管中加入待测蛋白标准液100μL，其它6管中依次加入6种浓度梯度的人血清白蛋白标准液100μL，建立的标准曲线，直接测得待测样本中白蛋白含量。
实施例9四氯苯酚四碘磺酞在检测试剂中的应用
1)溶液的配制：显色液配制：分别称取四氯苯酚四碘磺酞0.33克，溶解在100mL蒸馏水中，搅拌均匀，备用；白蛋白标准液配制：称量人血清白蛋白，用蒸馏水溶解，分别配制成0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、3.2克/L的浓度梯度，备用；缓冲液配制：配制pH 3.3柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液100mL，搅拌均匀，备用；
2)白蛋白含量的测定：在7个比色管中，分别加入柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液4.8mL，分别加入显色溶液100μL，样品管中加入待测蛋白标准液100μL，其它6管中依次加入6种浓度梯度的人血清白蛋白标准液100μL，建立的标准曲线，直接测得待测样本中白蛋白含量。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明装置权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，其特征在于，以3,4,5,6-四卤酚磺酞为原料，在有机羧酸中，与氯代试剂反应，酸碱溶剂萃取纯化，制得四氯苯酚四卤磺酞粗品，然后分别在卤代烷、醇中重结晶，制得四氯苯酚四卤磺酞纯品；所述制备方法的反应式如式(2)：
式(2)中，X是Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)氯代反应：向3,4,5,6-四卤酚磺酞中，加入有机羧酸，搅拌均匀，通入氯气，控温搅拌反应，直至反应结束；
2)酸碱溶剂萃取：向反应中加入萃取溶剂和水，充分搅拌，分液，收集有机层；向有机层中加入碱溶液，充分搅拌，分液，收集水层；向水层中加入酸溶液，调节pH至4～7，再次加入萃取溶剂，充分搅拌，分液，收集有机层，旋干，干燥，收集，制得四氯苯酚四卤磺酞粗品A；
3)重结晶：向四氯苯酚四卤磺酞粗品A中，加入卤代烷，控温搅拌，冷却到室温，过滤，滤饼干燥，收集，制得四氯苯酚四卤磺酞粗品B；向粗品B中，加入醇，控温搅拌，冷却到室温，过滤，滤饼干燥，收集，制得四氯苯酚四卤磺酞纯品。
3.根据权利要求2所述的四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的3,4,5,6-四卤酚磺酞为3,4,5,6-四氯酚磺酞、3,4,5,6-四溴酚磺酞和3,4,5,6-四碘酚磺酞中的任意一种；
所述的有机羧酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的任意一种；
所述的萃取溶剂为乙酸乙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述3,4,5,6-四卤酚磺酞与有机羧酸的质量体积比是1g:2～12mL；3,4,5,6-四卤酚磺酞与氯气的摩尔比是1:4～1:8；3,4,5,6-四卤酚磺酞与萃取溶剂的质量体积比是1g:5～50mL；所述萃取溶剂和水的体积比为1:1～1:5。
5.根据权利要求2所述的四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的控温搅拌反应的温度是10～60℃，时间为12～48小时。
6.根据权利要求2所述的四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种；所述的酸为盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、磷酸或柠檬酸中的任意一种；所述的萃取溶剂是乙酸乙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种。
7.根据权利要求2所述的四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述3,4,5,6-四卤酚磺酞与碱的摩尔比为1:2～1:10；所述碱溶液的质量百分比浓度为0.5～5％；所述3,4,5,6-四卤酚磺酞与碱溶液的体积质量比为1g:10～100mL；所述的3,4,5,6-四卤酚磺酞与萃取溶剂的质量体积比是1g:5～20mL。
8.根据权利要求2所述的四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的卤代烷是二氯甲烷或三氯甲烷；所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的任意一种；
步骤(3)所述的3,4,5,6-四卤酚磺酞与卤代烷的质量体积比1g:1～15mL；所述3,4,5,6-四卤酚磺酞与醇的质量体积比1g:1～15mL。
9.根据权利要求2所述的四氯苯酚四卤磺酞的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述第一次重结晶温度为40℃～70℃，时间为2～12小时；所述第二次重结晶温度为40℃～70℃，时间为2～12小时。
10.根据权利要求1-9任意一项所述制备方法制备的四氯苯酚四卤磺酞的应用，其特征在于，将所述四氯苯酚四卤磺酞溶于有机溶剂中制成显色剂，加入pH 2.8～3.6的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲溶液，直接测量待测样本的蛋白含量。
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