CN116375680A - 一种didntb的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种DIDNTB的制备方法，属于DIDNTB合成技术领域。本发明所述的一种DIDNTB的制备方法，是以3,4,5,6‑四溴酚磺酞为原料，在溶剂中经碘代，硝化，制得DIDNTB粗品；然后与碱金属盐在溶剂中成盐，结晶，制得DIDNTB碱金属盐；再与有机羧酸在水溶液中，转酸，重结晶，制得DIDNTB纯品。本发明克服了现有合成技术中，产物纯化困难，收率低，纯度低，难以大批量生产的问题，最后制得的DIDNTB碱金属盐产物纯度达97.0％，总收率达80％；且制备工艺方法简单，条件温和，产品纯度高，收率高，成本低，可以大批量生产，有益于在蛋白误差指示剂中进一步应用。
Description
技术领域
本发明涉及DIDNTB合成技术领域，尤其涉及一种DIDNTB的制备方法。
背景技术
5',5”-二硝基-3',3”-二碘基-3,4,5,6-四溴酚磺酞，英文名为5',5”-dinotro-3',3”-diiodo-3,4,5,6-tetrobromophenolsulfonephthalein，简称为DIDNTB，是一种重要的蛋白误差指示剂，在临床上主要用于早期的肾病诊断，其结构式如下：
目前DIDNTB的主要问题是：该化合物纯度较低(≤85％)，应用在诊断试剂中直接影响试剂的稳定性、灵敏度和准确度；另外，该化合物的现有合成技术中，产物纯化困难，收率低，纯度低，难以大批量生产，限制DIDNTB的进一步应用。
因此，如何克服现有技术的不足，提供一种操作简单、收率高、纯度高、可以工业生产的DIDNTB的制备方法，是目前需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种DIDNTB的制备方法，以解决以往合成纯度低，纯化困难，收率低，难以大批量生产的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种DIDNTB的制备方法，以3,4,5,6-四溴酚磺酞为原料，经碘代硝化后制得DIDNTB粗品；然后成盐纯化，制得DIDNTB碱金属盐；再转酸纯化，制得DIDNTB纯品。
优选的，所述碘代硝化包括以下步骤：将3,4,5,6-四溴酚磺酞与碘代试剂于溶剂中进行碘代反应，过滤，收集，干燥，制得碘代产物；然后再与硝化试剂于溶剂中进行硝化反应，过滤，收集，干燥，制得硝化产物DIDNTB粗品。
优选的，所述的碘代试剂为碘、N-碘代丁二酰亚胺、一氯化碘或一氯化碘/乙酸酐；所述DIDNTB和碘代试剂的摩尔比为1:1.8～1:5；所述碘代反应的温度为-20～50℃；所述碘代反应时间为1～48h。
优选的，所述的硝化试剂为硝酸、发烟硝酸、硝酸/硫酸、硝酸/乙酸酐、发烟硝酸/乙酸酐；所述DIDNTB和硝化试剂的摩尔比为1:1.8～1:5；所述硝化反应的温度为-20～50℃；所述硝化反应时间为1～48h。
优选的，所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种；所述3,4,5,6-四溴酚磺酞和溶剂的质量体积比为1g:1～20mL；所述碘代产物和溶剂的质量体积比为1g:1～20mL。
优选的，所述成盐纯化包括以下步骤：向DIDNTB粗品中，加入一定质量体积比的非质子溶剂，加入一定摩尔比的碱金属盐，搅拌，控温反应；反应结束后，在反应液中结晶，冷却到室温，过滤，收集，干燥，制得DIDNTB碱金属盐。
优选的，所述碱金属盐为碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐和碱金属碳酸氢盐中的一种；
所述DIDNTB和碱金属盐的摩尔比为1:0.9～2.0；
所述溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、石油醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、乙二醇二甲醚中的一种；
所述DIDNTB和溶剂的质量体积比为1g:1～20mL；
所述成盐反应的温度为35～75℃，成盐反应的时间为0.5～13h。
优选的，所述转酸纯化包括以下步骤：向DIDNTB碱金属盐中，加入一定质量体积比的水，加入一定摩尔比的有机羧酸，搅拌，控温反应，重结晶，过滤，收集，干燥，制得DIDNTB纯品。
优选的，所述的有机羧酸为甲酸、乙酸、丙酸或丁酸中的一种；
所述的DIDNTB碱金属盐与加入有机羧酸的摩尔比1:1～1:5；
所述的DIDNTB碱金属盐与加入水的质量体积比为1:1～1:11；
所述的控温反应温度为40℃～80℃；
所述的控温反应时间为0.5～13小时。
优选的，所述制备过程中的反应式如下：
其中，M为Li、Na或K。
本发明的有益效果：
本发明通过碘代、硝化制得DIDNTB粗品，然后与碱金属盐成盐纯化，再通过转酸纯化，最后制得了DIDNTB纯品，克服了现有DIDNTB纯度低的问题，最后制得的DIDNTB纯度达97.0％，总收率达80％；且制备方法简单，条件温和，产品纯度高，收率高，成本低，有益于大批量生产。
具体实施方式
本发明提供了一种DIDNTB的制备方法，以3,4,5,6-四溴酚磺酞为原料，经碘代硝化后制得DIDNTB粗品；然后成盐纯化，制得DIDNTB碱金属盐；再转酸纯化，制得DIDNTB纯品。
在本发明中，所述碘代硝化包括以下步骤：将3,4,5,6-四溴酚磺酞与碘代试剂于溶剂中进行碘代反应，过滤，收集，干燥，制得碘代产物；然后再与硝化试剂于溶剂中进行硝化反应，过滤，收集，干燥，制得硝化产物DIDNTB粗品。
在本发明中，所述的碘代试剂优选为碘、N-碘代丁二酰亚胺、一氯化碘或一氯化碘/乙酸酐，更优选为N-碘代丁二酰亚胺或一氯化碘/乙酸酐；
所述DIDNTB和碘代试剂的摩尔比优选为1:1.8～1:5，更优选为1:2～1:4；
所述碘代反应的温度优选为-20～50℃，更优选为-10～40℃；所述碘代反应时间优选为1～48h，更优选为6～24h。
在本发明中，所述的硝化试剂优选为硝酸、发烟硝酸、硝酸/硫酸、硝酸/乙酸酐、发烟硝酸/乙酸酐，更优选为硝酸/乙酸酐、发烟硝酸/乙酸酐；
所述DIDNTB和硝化试剂的摩尔比优选为1:1.8～1:5，更优选为1:2～1:4；
所述硝化反应的温度优选为-20～50℃，更优选为-10～40℃；
所述硝化反应时间优选为1～48h，更优选为6～24h。
在本发明中，所述溶剂优选为四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种，更优选为四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷；
所述3,4,5,6-四溴酚磺酞和溶剂的质量体积比优选为1g:1～20mL，更优选为1g:5～15mL；所述碘代产物和溶剂的质量体积比优选为1g:1～20mL，更优选为1g:5～15mL。
本发明所述的碘代试剂为N-碘代丁二酰亚胺或一氯化碘/乙酸酐时，反应更彻底，反应效果较好；
所述碘代试剂与DIDNTB摩尔比过低，反应不够完全，收率较低；碘代试剂与DIDNTB摩尔比过高，发生副反应，纯度较低；所述DIDNTB和碘代试剂的摩尔比为1:2～1:4，反应效果较好；
所述碘代反应的温度为低于-10℃，反应过慢；当反应温度高于40℃，有副反应发生；
所述碘代反应时间为低于6小时，反应不够完全，收率较低；碘代反应时间为高于24小时，有副反应发生，纯度较低；
所述的硝化试剂为硝酸/乙酸酐、发烟硝酸/乙酸酐时，硝化反应较快，硝化进行的更为彻底；所述硝化试剂与DIDNTB摩尔比过低，反应不够完全，收率较低；
硝化试剂与DIDNTB摩尔比过高，发生副反应，纯度较低；所述DIDNTB和硝化试剂的摩尔比为1:2～1:4硝化效果较好；
所述硝化反应的温度为低于-10℃，反应过慢；当反应温度高于40℃，有副反应发生；
所述硝化反应时间为低于6小时，反应不够完全，收率较低；碘代反应时间为高于24小时，有副反应发生，纯度较低；
通过本发明较优选碘代试剂和硝化试剂，分别进行碘代反应和硝化反应，制得的DIDNTB粗品纯度为90.0％，收率为90％。
在本发明中，所述成盐纯化包括以下步骤：向DIDNTB粗品中，加入一定质量体积比的非质子溶剂，加入一定摩尔比的碱金属盐，搅拌，控温反应；反应结束后，在反应液中结晶，冷却到室温，过滤，收集，干燥，制得DIDNTB碱金属盐。
在本发明中，所述碱金属盐优选为碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐和碱金属碳酸氢盐中的一种，更优选为碱金属碳酸氢盐；
所述DIDNTB和碱金属盐的摩尔比优选为1:0.9～2.0，更优选为1:1～1.6；
所述溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂优选为四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、石油醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、乙二醇二甲醚中的一种，更优选为丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种；
所述DIDNTB和溶剂的质量体积比优选为1g:1～20mL，更优选为1g:5～15mL；
所述成盐反应的温度优选为35～75℃，更优选为40～70℃；成盐反应的时间优选为0.5～13h，更优选为1～12h。
所述碱金属盐为碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐和碱金属碳酸氢盐中的一种，优选为碱金属碳酸氢盐；
所述DIDNTB和碱金属盐的摩尔比为1:0.9～2.0，优选为1:1～1.6；
所述溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂包含四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、石油醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、乙二醇二甲醚中的一种，优选为丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种；
所述DIDNTB和溶剂的质量体积比为1g:1～20mL，优选为1g:5～15mL。
所述成盐反应的温度为35～75℃，优选为40～70℃，成盐反应的时间为0.5～13h，优选为1～12h；
本发明成盐反应选用的碱性越强，产物颜色越深；选用的碱金属盐为碳酸盐，碱性过强，产物变为墨绿色；所选用的碱金属盐为醋酸盐，碱性过弱，反应不够完全；
成盐反应选用的碱金属盐量若过少，小于1.0当量，则反应不完全，影响收率和纯度；所选用的碱金属盐量大于1.6当量，则会有碱残留，不易除去，影响纯度；
成盐反应选用的溶剂为质子溶剂时，会引起DIDNTB碱金属盐的颜色加深，不宜采用；所选用的溶剂为非质子溶剂，DIDNTB碱金属盐的颜色无变化，可以采用；所选用的非质子溶剂为丙酮、乙腈或乙酸乙酯，成盐效果较好；
成盐反应选用的溶剂体积与DIDNTB相比过小时，反应不够充分，反应效果不好；反应溶剂体积与DIDNTB相比过大时，浪费试剂，且收率较低；DIDNTB和溶剂的质量体积比为1g:2～10mL，反应效果较好；
成盐反应选用的反应温度低于40℃时，反应速率过慢，时间过长，反应效率低；反应温度高于70℃时，产物颜色过深，容易引发副反应；
成盐反应选用的反应时间小于1小时，反应不够完全，收率低，杂质高，纯度低；反应时间大于12小时，反应时间过长，副反应多，杂质高，纯度低，反应时间为1～12小时，反应效果较好；
本发明中所述的成盐纯化，是通过成盐反应，将DIDNTB粗品中未成盐的杂质保留在反应液中，完全去除；另外，通过在反应溶剂中结晶，实现大极性杂质的有效去除；
在本发明中，本发明纯度为90.0％的DIDNTB，通过成盐反应，结晶，制得的DIDNTB碱金属盐，纯度95.0％，收率96％。
在本发明中，所述转酸纯化包括以下步骤：向DIDNTB碱金属盐中，加入一定质量体积比的水，加入一定摩尔比的有机羧酸，搅拌，控温反应，重结晶，过滤，收集，干燥，制得DIDNTB纯品。
在本发明中，所述的有机羧酸优选为甲酸、乙酸、丙酸或丁酸中的一种，更优选为乙酸；
所述的DIDNTB碱金属盐与加入有机羧酸的摩尔比优选为1:1～1:5，更优选为1:1.5～1:3；
所述的DIDNTB碱金属盐与加入水的质量体积比优选为1:1～1:11，更优选为1:2～1:10；
所述的控温反应温度优选为40℃～80℃，更优选为45℃～75℃；
所述的控温反应时间优选为0.5～13小时，更优选为1～12小时。
所述的有机羧酸是甲酸、乙酸、丙酸或丁酸中的一种，优选为乙酸；
所述的DIDNTB碱金属盐与加入有机羧酸的摩尔比1:1～1:5，优选为1:1.5～1:3；
所述的DIDNTB碱金属盐与加入水的质量体积比为1:1～1:11，优选为1:2～1:10；
所述的控温反应温度为40℃～80℃，优选为45℃～75℃；
所述的控温反应时间是0.5～13小时，优选为1～12小时；
本发明转酸选用的酸是无机酸时，影响产物的稳定；选用的有机羧酸为甲酸、丙酸或丁酸时，收率略低，选用选用乙酸时，产物收率高，纯度高，效果较好；
所述有机羧酸加入量低于1.5当量，酸化不充分，收率较低，高于3当量，收率下降，当DIDNTB碱金属盐与加入有机羧酸的摩尔比1:1.5～1:3，收率较高，纯度较高，效果较好；
所述的转酸纯化过程中，DIDNTB碱金属盐与加入质量体积比为1:1，水体积过小，搅拌和酸化不够充分，收率低，纯度低；质量体积比为1:11，水的体积过大，产物溶解在溶液中，影响收率，所述的DIDNTB碱金属盐与加入水质量体积比为1:2～1:10，收率较高，纯度较高，效果较好；
所述的控温反应温度低于40℃，酸化反应时间过长，重结晶效果降低，收率较低，纯度较低，高于75℃，导致纯度下降，收率下降，控温反应温度为35℃～70℃，反应效果较好；
所述的控温反应时间是低于1小时，反应不够充分，收率较低，反应时间高于12小时，纯度降低；控温反应时间为1～12小时，反应效果较好；
本发明转酸纯化过程中所述的纯化，是通过将DIDNTB在有机酸水溶液中重结晶实现的；在重结晶过程中，大极性分子杂质溶解在有机酸水溶液中，DIDNTB在有机酸水溶液难以溶解，从而使DIDNTB再一次纯化；
本发明转酸纯化步骤中，通过转酸反应，使用自身反应体系重结晶，制得的DIDNTB纯品纯度97.0％，收率94％；
本发明的技术方案，最后制得的DIDNTB纯品纯度达97.0％，总收率达80％。
优选的，所述制备过程中的反应式如下：
其中，M为Li、Na或K。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例中，使用市售的3,4,5,6-四溴酚磺酞，纯度为99.15％。
实验例1
碘代反应效果的比较
(1)碘代试剂的选择
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞4份，每份67.2克(0.1moL)，每份加入二氯甲烷700mL，搅拌下，每份加入2.5eq的碘代试剂，分别控温30℃反应12小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得碘代产物，称重，结果如表1所示：
表1
表1中结果表明：使用碘、一氯化碘、N-碘代丁二酰亚胺/乙酸酐、一氯化碘/乙酸酐做碘代试剂，收率提高，纯度提高，可见，N-碘代丁二酰亚胺/乙酸酐、一氯化碘/乙酸酐做碘代试剂，效果较好。
(2)碘代试剂投料当量的选择
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞5份，每份67.2克(0.1moL)，每份加入二氯甲烷700mL中，搅拌下，分别加入1.8eq、2.0eq、3.0eq、4.0eq和5.0eq一氯化碘/乙酸酐(质量体积比1:1)，分别控温30℃反应10小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得碘代产物，称重，结果如表2所示：
表2碘代试剂投料当量的选择
表2结果表明：碘代试剂为1.8eq，反应不完全，收率低，纯度低；投料比为5.0eq，副产物增加，纯度降低；投料比为2.0eq～4.0eq，收率较高，纯度较高，效果较好。
(3)碘代反应溶剂的选择
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞6份，每份67.2克(0.1moL)，分别加入四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、乙腈、氯仿、甲醇600mL，搅拌下，每份加入3.0eq一氯化碘/乙酸酐(质量体积比1:1)，分别控温30℃反应18小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得碘代产物，称重，结果如表3所示：
表3碘代反应溶剂的选择
表3结果表明：反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷时，收率较高，纯度较高；反应溶剂乙腈、氯仿时，收率低、纯度低；反应溶剂为甲醇(质子溶剂)，相比收率较低，纯度较低。
(4)碘代反应溶剂投料比例的选择
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞5份，每份67.2克(0.1moL)，分别按照质量体积比为1:1、1:5、1:10、1:15、1:20加入二氯甲烷，搅拌下，每份加入2.0eq一氯化碘/乙酸酐(质量体积比1:1)，分别控温35℃反应18小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得碘代产物，称重，结果如表4所示：
表4碘代反应溶剂投料比例的选择
表4结果表明：3,4,5,6-四溴酚磺酞与二氯甲烷质量体积比为1g:1mL反应不完全，产物纯度低；质量体积比为1g:20mL时，收率过低；质量体积比为1g:5～15mL时，产物收率高，纯度高，效果较好。
(5)碘代反应温度的选择
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞5份，每份67.2克(0.1moL)，每份加入二氯甲烷700mL，搅拌下，每份加入2.5eq一氯化碘/乙酸酐(质量体积比1:1)，分别控温-10℃、-20℃、15℃、40℃、50℃反应12小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得碘代产物，称重，结果如表5所示：
表5碘代反应温度的选择
表5结果表明：反应温度为-20℃，反应不够完全，收率低，纯度低；反应温度为50℃，所得产物颜色加深，副反应增加，收率低，纯度低；反应温度为-10℃～40℃，产物收率高，纯度高，效果较好。
(6)碘代反应时间的选择
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞5份，每份67.2克(0.1moL)，每份加入二氯甲烷700mL，搅拌下，每份加入3.5eq一氯化碘/乙酸酐(质量体积比1:1)，分别控温35℃反应1小时、6小时、12小时、24小时、48小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得碘代产物，称重，结果如表6所示：
表6成盐反应时间的选择
表6结果表明：反应时间为1小时，反应不够完全，收率低，纯度低；反应时间为48小时，所得产物颜色加深，副反应增加，杂质高，收率低，纯度低；反应时间为6～24小时，所得产物颜色浅，收率高，纯度高，效果较好。
实验例2
硝化反应效果的比较(使用的碘代产物为自制，纯度95.66％)
(1)硝化试剂的选择
称量碘代产物5份，每份92.4克(0.1moL)，每份加入二氯甲烷900mL中，搅拌下，分别加入2.5eq硝酸、发烟硝酸、硝酸/硫酸、硝酸/乙酸酐、发烟硝酸/乙酸酐，分别控温25℃反应12小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得硝化产物DIDNTB粗品，称重，结果如表7所示：
表7硝化试剂的选择
表7结果表明：使用硝酸、硝酸/硫酸、发烟硝酸做硝化试剂，产物收率低，纯度低；使用硝酸/乙酸酐、发烟硝酸/乙酸酐做硝化试剂，收率高，纯度高，效果较好。
(2)硝化试剂投料当量的选择
称量碘代产物5份，每份92.4克(0.1moL)，每份加入二氯甲烷900mL中，搅拌下，分别加入1.8eq、2.0eq、3.0eq、4.0eq和5.0eq的发烟硝酸/乙酸酐(体积比1:1)，分别控温30℃反应6小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得硝化产物DIDNTB粗品，称重，结果如表8所示：
表8硝化试剂投料当量的选择
表8结果表明：碘代试剂为1.8eq，反应不完全，收率低，纯度低；硝化试剂投料比为5.0eq，副产物增加，纯度降低；投料比为2.0eq～4.0eq，收率较高，纯度较高，效果较好。
(3)硝化反应溶剂的选择
称量碘代产物5份，每份92.4克(0.1moL)，分别加入四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、乙腈、氯仿、甲醇各700mL，搅拌下，每份加入0.25moL硝酸/乙酸酐(体积比1:1)，分别控温30℃反应8小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得硝化产物DIDNTB粗品，称重，结果如表9所示：
表9硝化反应溶剂的选择
表9结果表明：反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷时，收率较高，纯度较高；反应溶剂乙腈、氯仿时，收率低、纯度低；反应溶剂为甲醇(质子溶剂)，相比收率较低，纯度较低。
(4)硝化反应溶剂投料比例的选择
称量碘代产物5份，每份92.4克(0.1moL)，分别按照质量体积比1:1、1:5、1:10、1:15、1:20加入四氢呋喃，搅拌下，每份加入4.0eq发烟硝酸/乙酸酐(体积比1:1)，分别控温30℃反应12小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得硝化产物DIDNTB粗品，称重，结果如表10所示：
表10硝化反应溶剂投料比例的选择
表10结果表明：碘代产物与二氯甲烷质量体积比为1g:1mL反应不完全，产物纯度低；质量体积比为1g:20mL时，收率过低；质量体积比为1g:5～15mL时，收率高，纯度高，效果较好。
(5)硝化反应温度的选择
称量碘代产物5份，每份92.4克(0.1moL)，每份按照质量体积比1:15加入四氢呋喃，搅拌下，每份加入4.0eq发烟硝酸/乙酸酐(体积比1:1)，分别控温-10℃、-20℃、15℃、40℃、50℃反应12小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得硝化产物DIDNTB粗品，称重，结果如表11所示：
表11硝化反应温度的选择
表11结果表明：反应温度为-20℃，反应不够完全，收率低，纯度低；反应温度为50℃，所得产物颜色加深，副反应增加，收率低，纯度低；反应温度为-10℃～40℃，产物收率高，纯度高，效果较好。
(6)硝化反应时间的选择
称量碘代产物5份，每份92.4克(0.1moL)，每份按照质量体积比1:15加入四氢呋喃，搅拌下，每份加入3.0eq发烟硝酸/乙酸酐(体积比1:1)，分别控温30℃反应1小时、6小时、12小时、24小时、48小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得硝化产物DIDNTB粗品，称重，结果如表12所示：
表12硝化反应时间的选择
表12结果表明：反应时间为1小时，反应不够完全，收率低，纯度低；反应时间为48小时，所得产物颜色加深，副反应增加，杂质高，收率低，纯度低；反应时间为6～24小时，所得产物颜色浅，收率高，纯度高，效果较好。
实验例3
成盐反应效果的比较(使用的DIDNTB粗品纯度为92.43％)
(1)碱金属盐的选择
取DIDNTB称量4份，每份104.6g(0.1mol)，分别加入反应器中，按照1.2eq称量0.12mol钠离子的碱金属盐，分别是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠，分别加入到反应器中，分别加入600mL乙腈，50℃搅拌反应6小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤，将滤饼干燥，收集，称重，结果表13所示：
表13碱金属盐的选择
表13结果表明：选择氢氧化钠，碱性过强，产物外观为黑色，收率低，纯度低；选择碳酸钠，碱性较强，粗品外观为黑绿色，收率低，纯度低；选择乙酸钠，碱性太弱，反应较慢，反应不充分，产物为橙色收率低，纯度低；选择碳酸氢钠，产物为黄绿色，收率较高，纯度较高。
(2)碱金属盐投料当量的选择
取DIDNTB称量5份，每份104.6g(0.1mol)，分别加入到反应器中，然后分别量取0.9eq、1.0eq、1.2eq、1.6eq和1.8eq的碳酸氢钠，分别加入到反应器中，分别加入300mL二氧六环，于55℃搅拌反应2小时，反应完毕后，冷却到室温，过滤，将滤饼干燥，收集，称重，结果表14所示：
表14碱金属盐投料当量的选择
表14结果表明：碳酸氢钠与DIDNTB的投料比为0.9eq，反应不完全收率低，纯度低；投料比为1.8eq，碱在体系中过量太多，不易去除，收率低，纯度低；投料比为1.0eq～1.6eq，收率较高，纯度较高，效果较好。
(3)成盐溶剂的选择
取DIDNTB称量5份，每份104.6g(0.1mol)，依次加入到反应器中，称量1.1eq的碳酸氢钠5份，分别依次加入到反应器中，分别加入四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环及甲醇各450mL，分别在40℃反应10小时，反应完毕后，冷却到室温，过滤，将滤饼干燥，收集，称重，结果表15所示：
表15成盐溶剂的选择
表15结果表明：成盐反应溶剂反应溶剂为甲醇(质子溶剂)，收率较低，纯度较低；反应溶剂为二氧六环，收率提高，但纯度较低；反应为乙酸乙酯、丙酮、乙腈时，收率较高，纯度较高，效果较好。
(4)成盐溶剂使用量的选择
取DIDNTB称量5份，每份104.6g(0.1mol)，分别加入到反应器中，每份加入1.2eq的碳酸氢钠，分别按照质量体积比为1:1、1:5、1:10、1:15、1:20加入乙腈，60℃搅拌反应10小时，反应完毕后，冷却到室温，过滤，滤饼干燥，收集，称重，结果表16所示：
表16成盐溶剂使用量的选择
表16数据表明：DIDNTB与乙腈质量体积比为1g:1mL反应不完全，产物纯度低；质量体积比为1g:20mL时，收率过低；质量体积比为1g:5～15mL时，产物收率高，纯度高，效果较好。
(5)成盐温度的选择
取DIDNTB称量5份，每份104.6g(0.1mol)，加入到反应器中，分别称量1.1eq的碳酸氢钠，分别加入到反应器中，分别加入500mL乙腈中，分别于25℃、30℃、50℃、75℃、80℃、搅拌反应6小时，反应完毕后过滤，将滤饼干燥，称重，结果表17所示：
表17成盐温度的选择
表17数据表明：反应温度为35℃，反应不够完全，收率低，纯度低；反应温度为75℃，副反应增加，杂质高，收率低，纯度低；反应温度为40℃～70℃，收率高，纯度高，效果较好。
(6)成盐反应时间的选择
取DIDNTB称量5份，每份104.6g(0.1mol)，分别加入到反应器中，分别称量1.1eq的碳酸氢钠，加入到反应器中，分别加入500mL二氧六环中，分别于50℃搅拌反应0.5小时、1小时、6小时、12小时、13小时，反应完毕后，冷却到室温，过滤，将滤饼干燥，收集，称重，结果表18所示：
表18成盐反应时间的选择
表18数据表明：反应时间为0.5小时，反应不够完全，收率低，纯度低；反应时间为13小时，副反应增加，杂质高，收率低，纯度低；反应时间为1～12小时，收率高，纯度高。
实验例4
转酸纯化效果的比较(使用的DIDNTB钠盐纯度为95.81％)
(1)酸的选择
称量DIDNTB钠盐5份，每份106.6克(0.1moL)，每份按照质量体积比1:10加入水，搅拌，分别加入2.0eq的甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、盐酸，分别控温70℃反应4小时，停止反应，重结晶，过滤，滤饼收集，干燥，制得产物，结果表19所示：
表19酸的选择
表19中数据表明：使用甲酸、丙酸或丁酸，产物收率和纯度略低，使用盐酸纯度最低，收率最低；使用乙酸，收率较高，纯度较高，效果较好。
(2)有机羧酸当量的选择
称量DIDNTB钠盐5份，每份106.6克(0.1moL)，每份按照质量体积比1:10加入水，搅拌，分别加入1.0eq、1.5eq、2.0eq、3.0eq、3.5eq的乙酸，，分别控温70℃反应4小时，停止反应，重结晶，过滤，滤饼收集，干燥，制得产物，结果表20所示：
表20有机羧酸当量的选择
表20中数据表明：乙酸投料比例1.0eq，酸化不充分，收率低，纯度低；乙酸投料比例为3.5eq，收率低，纯度低；当乙酸投料比例为1.0～3.0eq，收率较高，纯度较高，效果较好。
(2)水加入量的选择
称量DIDNTB钠盐5份，每份106.6克(0.1moL)，分别按照质量体积比1:10、1:10、1:10、1:10、1:10、1:10加入水，每份加入2.0eq的乙酸，分别控温65℃反应5小时，停止反应，重结晶，过滤，滤饼收集，干燥，制得产物，结果表21所示：
表21水加入量的选择
表20中数据表明：水加入量的体积比为1:1，酸化反应不够充分，纯度低；体积比为1:11，水加入量过大，收率较低；水加入量为1:2～10，收率较高，纯度较高，效果较好。
(4)酸化反应温度的选择
称量DIDNTB钠盐5份，每份106.6克(0.1moL)，每份按照质量体积比1:10加入水，搅拌，每份加入2.0eq的乙酸，，分别控温40℃、45℃、60℃、75℃、80℃反应6小时，停止反应，重结晶，过滤，滤饼收集，干燥，制得产物，结果表22所示：
表22酸化反应温度的选择
表22中数据表明：反应温度为40℃，收率低，纯度低；反应温度为80℃，副反应增多，收率低，纯度低；反应温度为45到75℃，收率高，纯度高，效果较好；
(5)酸化反应时间的选择
称量DIDNTB钠盐5份，每份106.6克(0.1moL)，每份按照质量体积比1:6加入水，搅拌，每份加入2.0eq的乙酸，控温60℃分别反应1小时、2小时、6小时、12小时、13小时，停止反应，重结晶，过滤，滤饼收集，干燥，制得产物，结果表23所示：
表23酸化反应时间的选择
表23中数据表明：反应时间为1小时，反应不充分，收率低，纯度低；反应时间为12小时，副反应增多，收率低，纯度低；反应时间为2～12小时，收率高，纯度高，效果较好。
实施例1
1)碘代硝化
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.2克(0.1moL)，加入二氯甲烷600mL中，搅拌下，加入2.4eq的一氯化碘/乙酸酐(质量体积比1:1)，控温25℃反应12小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得碘代产物，称重为87.9克，收率95.2％，纯度96.34％；
取上一步制得的碘代产物87.9克(0.095moL)，加入二氯甲烷900mL中，搅拌下，加入2.5eq发烟硝酸/乙酸酐(体积比1:1)，控温25℃反应12小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得硝化产物DIDNTB粗品，称重为95.1克，收率95.6％，纯度92.61％。
2)成锂盐纯化：
取DIDNTB粗品95.1克(0.091mol)，加入到反应器中，加入1.3eq的碳酸氢锂80.3克，加入300mL丙酮，40℃搅拌反应8小时，反应完毕后，放冷至室温，过滤，滤饼干燥，收集，制得DIDNTB锂盐90.9克，收率95.3％，纯度96.35％。
3)转酸纯化：
取DIDNTB锂盐90.9克(0.087mol)，加入水900mL，加入2eq乙酸，搅拌，控温60℃反应2小时，重结晶，过滤，收集，干燥，制得DIDNTB纯品87.1克，收率96.2％，纯度98.75％。
实施例2
1)碘代硝化
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.2克(0.1moL)，加入四氢呋喃500mL中，搅拌下，加入2.5eq的一氯化碘/乙酸酐(质量体积比1:1)，控温25℃反应12小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得碘代产物，称重为88.3克，收率95.6％，纯度96.66％；
取上一步制得的称量碘代产物88.3克(0.096moL)，加入四氢呋喃800mL中，搅拌下，加入2.5eq发烟硝酸/乙酸酐(体积比1:1)，控温20℃反应24小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得硝化产物DIDNTB粗品，称重为95.9克，收率95.9％，纯度92.89％。
2)成钠盐纯化：
取DIDNTB粗品95.9克(0.092mol)，加入到反应器中，加入1.4eq的碳酸氢钠107.9克，加入500mL乙腈，40℃搅拌反应8小时，反应完毕后，放冷至室温，过滤，滤饼干燥，收集，制得DIDNTB钠盐93.5克，收率95.4％，纯度95.63％。
3)转酸纯化：
取DIDNTB钠盐93.5克(0.089mol)，加入水800mL，加入2.5eq乙酸，搅拌，控温55℃反应6小时，重结晶，过滤，收集，干燥，制得DIDNTB纯品89.2克，收率95.8％，纯度98.46％。
实施例3
1)碘代硝化
称量3,4,5,6-四溴酚磺酞67.2克(0.1moL)，加入二氧六环400mL中，搅拌下，加入3.0eq的一氯化碘/乙酸酐(质量体积比1:1)，控温15℃反应24小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得碘代产物，称重为87.8克，收率95.1％，纯度94.85％；
取上一步制得的称量碘代产物87.8克(0.095moL)，加入二氧六环700mL中，搅拌下，加入2.5eq发烟硝酸/乙酸酐(体积比1:1)，控温20℃反应24小时，过滤，收集滤饼，干燥，制得硝化产物DIDNTB粗品，称重为95.3克，收率95.9％，纯度92.89％。
2)成钾盐纯化：
取DIDNTB粗品95.3克(0.091mol)，加入到反应器中，加入1.4eq的碳酸氢钠107.9克，加入500mL乙酸乙酯，40℃搅拌反应8小时，反应完毕后，放冷至室温，过滤，滤饼干燥，收集，制得DIDNTB钾盐94.7克，收率96.2％，纯度95.85％。
3)转酸纯化：
取DIDNTB钾盐94.7克(0.088mol)，加入水800mL，加入2.5eq乙酸，搅拌，控温55℃反应6小时，重结晶，过滤，收集，干燥，制得DIDNTB纯品88.2克，收率95.8％，纯度98.21％。
由以上实施例可知，本发明提供了一种DIDNTB的制备方法。本发明以3,4,5,6-四溴酚磺酞为原料，在溶剂中经碘代，硝化，制得DIDNTB粗品；然后与碱金属盐在溶剂中成盐，结晶，制得DIDNTB碱金属盐；再与有机羧酸在水溶液中，转酸，重结晶，制得DIDNTB纯品。本发明克服了现有合成技术中，产物纯化困难，收率低，纯度低，难以大批量生产的问题，最后制得的DIDNTB碱金属盐产物纯度达98.0％，总收率达80％；且制备工艺方法简单，条件温和，产品纯度高，收率高，成本低，可以大批量生产，有益于在蛋白误差指示剂中进一步应用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种DIDNTB的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以3,4,5,6-四溴酚磺酞为原料，经碘代硝化后制得DIDNTB粗品；然后成盐纯化，制得DIDNTB碱金属盐；再转酸纯化，制得DIDNTB纯品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碘代硝化包括以下步骤：将3,4,5,6-四溴酚磺酞与碘代试剂于溶剂中进行碘代反应，过滤，收集，干燥，制得碘代产物；然后再与硝化试剂于溶剂中进行硝化反应，过滤，收集，干燥，制得硝化产物DIDNTB粗品。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碘代试剂为碘、N-碘代丁二酰亚胺、一氯化碘或一氯化碘/乙酸酐；所述DIDNTB和碘代试剂的摩尔比为1:1.8～1:5；所述碘代反应的温度为-20～50℃；所述碘代反应时间为1～48h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的硝化试剂为硝酸、发烟硝酸、硝酸/硫酸、硝酸/乙酸酐、发烟硝酸/乙酸酐；所述DIDNTB和硝化试剂的摩尔比为1:1.8～1:5；所述硝化反应的温度为-20～50℃；所述硝化反应时间为1～48h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种；所述3,4,5,6-四溴酚磺酞和溶剂的质量体积比为1g:1～20mL；所述碘代产物和溶剂的质量体积比为1g:1～20mL。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成盐纯化包括以下步骤：向DIDNTB粗品中，加入一定质量体积比的非质子溶剂，加入一定摩尔比的碱金属盐，搅拌，控温反应；反应结束后，在反应液中结晶，冷却到室温，过滤，收集，干燥，制得DIDNTB碱金属盐。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属盐为碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐和碱金属碳酸氢盐中的一种；
所述DIDNTB和碱金属盐的摩尔比为1:0.9～2.0；
所述溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、石油醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚、乙二醇二甲醚中的一种；
所述DIDNTB和溶剂的质量体积比为1g:1～20mL；
所述成盐反应的温度为35～75℃，成盐反应的时间为0.5～13h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述转酸纯化包括以下步骤：向DIDNTB碱金属盐中，加入一定质量体积比的水，加入一定摩尔比的有机羧酸，搅拌，控温反应，重结晶，过滤，收集，干燥，制得DIDNTB纯品。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的有机羧酸为甲酸、乙酸、丙酸或丁酸中的一种；
所述的DIDNTB碱金属盐与加入有机羧酸的摩尔比1:1～1:5；
所述的DIDNTB碱金属盐与加入水的质量体积比为1:1～1:11；
所述的控温反应温度为40℃～80℃；
所述的控温反应时间为0.5～13小时。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备过程中的反应式如下：
其中，M为Li、Na或K。
Priority Applications (1)
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| CN202310359417.6A CN116375680A (zh) | 2023-04-06 | 2023-04-06 | 一种didntb的制备方法 |
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| CN116375680A true CN116375680A (zh) | 2023-07-04 |
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