CN111333505A - 制备长链脂肪二酸单苄酯的方法及其应用 - Google Patents

制备长链脂肪二酸单苄酯的方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种制备长链脂肪二酸单苄酯的方法。该方法包括：1)将长脂肪链二酸进行酯化反应，以便获得长脂肪链二苄酯；2)将长脂肪链二苄酯进行水解反应，以便获得长链脂肪二酸单苄酯；其中，所述长脂肪链二酸具有式(A)所示的结构，X为6～32的整数。该方法，相对于现有技术，反应试剂廉价易得、操作简便、产品相关杂质含量低、中间体纯化简单，生产周期短，收率高，成本低，产生“废液”少，没有固废生成，环保压力低。

Description

制备长链脂肪二酸单苄酯的方法及其应用
技术领域
本发明涉及生物制药领域，具体地，本发明涉及制备长链脂肪二酸单苄酯的方法及其应用。
背景技术
长效胰岛素是按胰岛素作用时间分类，作用时间较长(24h或以上)的一类胰岛素，用于1型和2型糖尿病的治疗。通常每天只需1次注射，体内没有明显的作用高峰，主要是提供基础胰岛素。目前主流的长效胰岛素有甘精胰岛素，地特胰岛素和德谷胰岛素，后两者均通过采用长链脂肪酸修饰技术而获得。
虽然长脂肪链二酸衍生物可以通过蛋白修饰通用技术用于长效胰岛素药物的研发，而现有技术中，长脂肪链二酸衍生物的制备过程中，化学试剂成本高、选择性差、副产物多且难以提纯，难以实现工业放大；而适合工业化放大的方法存在产率低，反应时间长，后处理繁琐，制备成本耗费大，试剂损耗大，产生“固废”多，处理成本大的问题。
因此，对于长脂肪链二酸衍生物的制备方法仍需要进一步开发和改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提供了一种制备长脂肪链二酸单苄酯的方法，而长脂肪链二酸单苄酯是制备长脂肪链二酸衍生物以及长效胰岛素的关键中间体。根据本发明实施例的方法，为长脂肪链二酸衍生物以及长效胰岛素的制备提供了新的思路。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备长链脂肪二酸单苄酯的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：1)将长脂肪链二酸进行酯化反应，以便获得长脂肪链二苄酯；2)将长脂肪链二苄酯进行水解反应，以便获得长链脂肪二酸单苄酯；其中，所述长脂肪链二酸具有式(A)所示的结构，X为6～32的整数。
Figure BDA0002432749630000011
根据本发明实施例的方法，相对于现有技术，反应试剂廉价易得、操作简便、产品相关杂质含量低、中间体纯化简单，生产周期短，收率高，成本低，产生“废液”少，没有固废生成，环保压力低。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述酯化反应是通过将所述长脂肪链二酸与包括苄醇、氯苄、溴苄、苄胺、二苄肼、甲酸苄酯、乙酸苄酯、苯甲醛的至少之一进行接触进行的。优选地，所述酯化反应是通过将所述长脂肪链二酸与苄醇进行接触进行的。
所述酯化反应是在第一催化剂催化下进行的，所述第一催化剂包括选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸的至少之一，优选地，所述第一催化剂为对甲苯磺酸。
根据本发明的实施例，所述酯化反应是在第一溶剂中进行的，所述第一溶剂包括选自甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、叔丁醇、苄醇、DMF和DMSO的至少之一，优选地，所述第一溶剂为甲苯。
根据本发明的实施例，所述水解反应为酸水解或碱水解，优选地，所述水解反应为碱水解。发明人发现，碱水解对长脂肪链二苄酯的选择性更高，可特异性地使长脂肪链二苄酯水解，而长脂肪链单苄酯的水解几率小。发明人发现，长脂肪链二苄酯在碱性条件下进行水解，可得到高含量的单苄酯，单苄酯的含量可高达95％以上。
根据本发明的实施例，所述水解反应为酸水解，步骤2)之后进一步包括酸游离处理和萃取处理，以便获得含有长链脂肪二酸单苄酯的有机相，利于后续的后处理纯化。
根据本发明的实施例，长脂肪链二苄酯与酸进行接触，以进行水解反应，所述酸包括选自选自盐酸、磷酸、醋酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸的至少之一。发明人发现，所述酸水解在上述酸存在的条件下进行，长脂肪链单苄酯的收率较高。
根据本发明的实施例，长脂肪链二苄酯与碱进行接触，以进行水解反应，所述碱包括选自NaOH、KOH、K2CO3、t-BuOK、LiOH、KOAc、Cs2CO3、K3PO4、NaOAc、LiOH·H2O和Ca(OAc)2·H2O的至少之一。发明人发现，所述碱水解在上述碱存在的条件下进行，长脂肪链单苄酯的收率显著提高。
根据本发明的实施例，所述水解反应是在第二溶剂中进行的，所述第二溶剂包括选自乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、苄醇、丙酮、丁酮、1,4-二氧六环、NMP、DMF、DMSO、甲苯和水的至少之一。发明人发现，所述酸水解在上述溶剂中进行，长脂肪链单苄酯的收率显著提高。
根据本发明的实施例，步骤1-1)之后，步骤1-2)之前，进一步包括使步骤1-1)反应后的体系进行析晶和过滤处理。
根据本发明的实施例，步骤1-2)之后，进一步包括使步骤1-2)反应后的体系进行析晶和过滤处理。
根据本发明的实施例，所述析晶处理是通过向步骤1-1)反应后的体系中或步骤1-2)反应后的体系中加入反向溶剂进行的。
根据本发明的实施例，所述反向溶剂为非极性烃类溶剂。
根据本发明的实施例，所述酯化反应是在温度为50℃～150℃的条件下进行2～48小时。
根据本发明的实施例，所述水解反应是在温度为10～75℃的条件下进行0.5h～48h。
根据本发明的实施例，所述长脂肪链二酸与苄醇的摩尔比为1：(2～5)。
根据本发明的实施例，所述长脂肪链二酸与第一催化剂的摩尔比为1：(0.1～1)。
根据本发明的实施例，所述长脂肪链二苄酯与酸或碱的摩尔比为1：(1～5)。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备长脂肪链二酸衍生物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：(1)将长脂肪链二酸依据前面所述的方法进行处理，以便获得所述长脂肪链二酸单苄酯，所述长脂肪链二酸具有式(A)所示的结构；(2)将所述长脂肪链二酸单苄酯与N-羟基琥珀酰亚胺发生酯化反应，以便获得长脂肪链二酸琥珀酰亚胺苄酯；(3)将所述长脂肪链二酸琥珀酰亚胺苄酯与式(B)所示化合物进行亲核加成酰胺化反应，以便获得式(C)所示化合物；(4)将所述式(C)所示化合物再次与N-羟基琥珀酰亚胺发生酯化反应，以便获得式(D)所示化合物；以及(5)将所述式(D)所示化合物进行脱苄基反应，以便获得式(E)所示化合物。
Figure BDA0002432749630000031
Figure BDA0002432749630000041
其中，X为6～32的整数；Y为1～6的整数。
根据本发明实施例的上述方法，原料廉价易得，制备成本少；产生杂质少，容易纯化，同时反应操作简单和后处理方便，收率高，容易实现工业化；产生“固废”少，后处理成本小，环保压力低。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述酯化反应是在四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或至少两种溶剂中，在-10℃～20℃下反应2小时，15-40℃继续反应3-24小时的条件下进行的。
根据本发明的实施例，进一步包括将长脂肪链二酸单苄酯与二环己基碳二亚胺(DCC)进行接触。进而进一步提高酯化反应转化率。羧基的DCC/HOSu耦合反应起始阶段应该在适当的低温条件(-10℃～20℃)下反应，防止反应过于剧烈导致放热增大而影响反应，如杂质增多，后期稳定后可以回复到室温(15-40℃)反应，时间一般在3-24小时以内，超过24小时则导致活化酯(HOSu基团)脱落而变回原料。
根据本发明的实施例，所述的N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔用量相当于所述的长脂肪链二酸苄酯摩尔量的1.0～1.2倍。
根据本发明的实施例，所述Y为1、2或3。
根据本发明的实施例，所述式(B)所示化合物为L-谷氨酸-1-苄酯，结构为
Figure BDA0002432749630000051
根据本发明的实施例，所述式(C)所示化合物为苄酯长脂肪链二酰基-L-Glu-Obn，结构为
Figure BDA0002432749630000052
根据本发明的实施例，所述式(D)所示化合物为苄基长脂肪链二酰基-L-Glu(OSu)-OBn,结构为
Figure BDA0002432749630000053
根据本发明的实施例，所述式(E)所示化合物的结构为
Figure BDA0002432749630000054
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，所述反应是在溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮中的一种或至少两种、温度为25℃～40℃的条件下进行6～24。
根据本发明的实施例，所述的L-谷氨酸-1-苄酯的摩尔用量相当于所述的长脂肪链二酸琥珀酰亚胺苄酯摩尔量的1.0～1.2倍。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，进一步包括将苄酯长脂肪链二酰基-L-Glu-OBn与二环己基碳二亚胺进行接触。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，所述酯化反应是在溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的一种或至少两种的、温度为-10℃～10℃的条件进行2小时，后在温度为15℃～40℃继续反应3-24小时。
根据本发明的实施例，在步骤(5)中，所述脱苄基反应是在溶剂为丙酮、四氢呋喃中的一种或至少两种，催化剂为Pd/C，温度为15～40℃的条件下进行1～5小时。发明人发现，脱苄基反应的温度过高或时间过长将会导致：1)产物脱掉活化酯(HOSu基团)变为长脂肪链三酸衍生物；(2)同时也会由于HOSu基团脱掉的过程中与酰胺基团处的亚胺反应产生内酰胺杂质；(3)谷氨酸片段的手性反转会导致对映异构体杂质的增多。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种制备降血糖蛋白药物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括:采用长脂肪链二酸衍生物对蛋白进行修饰，以便获得所述降血糖蛋白药物，所述长脂肪链二酸衍生物是依据前面所述的方法获得。根据本发明实施例的方法所获得的降血糖蛋白药物，收率高、纯度高。
根据本发明的实施例，所述降血糖蛋白药物包括选自胰岛素、GLP-1、胰岛素类似物和GLP-1类似物的至少之一。
根据本发明的实施例，所述胰岛素类似物为德谷胰岛素。
根据本发明的实施例，所述GLP-1类似物为利拉鲁肽。
根据本发明的实施例，所述修饰为脂肪侧链修饰。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
根据本发明实施例的制备长链脂肪二酸单苄酯的方法可如下所述：
Figure BDA0002432749630000061
1-1)化合物A、苄醇、催化剂a在溶剂b中制备得到中间体A’，反应结束，降温至室温，然后向反应体系中加入反向溶剂c，继续降温至0℃左右析晶，过滤，用反向溶剂c淋洗滤饼，得纯度95％以上的化合物B，烘干即可进行下一步使用。
1-2)化合物A’、(酸)碱d在溶剂e中搅拌反应，反应结束，(若反应用酸水解可跳过酸游离和溶剂萃取)酸f游离后，溶剂g萃取，室温下向有机相中加入反向溶剂h析晶，过滤，反向溶剂h淋洗滤饼，滤饼烘干后得95％以上纯度的产品A”。
其中，上述反应的所用催化剂和溶剂如下：
步骤1-1)中所示的催化剂a为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸等中的任意一种；
步骤1-1)中所示的溶剂b为甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、叔丁醇、苄醇、DMF或DMSO中的一种或至少两种；
步骤1-1)中溶剂c为正己烷、石油醚、环己烷、正庚烷、正辛烷、等非极性烃类溶剂中的一种或至少两种；
步骤1-2)中试剂d为盐酸、磷酸、醋酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸或NaOH、KOH、LiOH、K2CO3、t-BuOK、KOAc、Cs2CO3、K3PO4、NaOAc、LiOH·H2O、Ca(OAc)2·H2O等中的任意一种；
步骤1-2)中溶剂e为乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、苄醇、丙酮、丁酮、1,4-二氧六环、NMP、DMF、DMSO、甲苯和水中的任意一种或两种；
步骤1-2)中试剂f为盐酸、硫酸、醋酸和三氟乙酸中的任意一种；
步骤1-2)中溶剂g为二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯和甲基叔丁基迷中的任意一种；
步骤1-2)中溶剂h为正己烷、石油醚、环己烷、正庚烷、正辛烷、等非极性烃类溶剂中的一种或至少两种。
其中，上述反应的温度和时间条件如下所述：
步骤1-1)中二酸A与苄醇制备二苄中间体A”中间体的反应温度为50℃～150℃；反应时间为2～48小时；
步骤1-1)中反应结束后降温至室温，室温温度为20～35℃，后续的继续降温析晶温度为-10℃～5℃；析晶终点保温时间为0.5～2小时；
步骤1-1)中烘料温度为40℃～70℃，烘料时间4h～24h。
步骤1-2)中二苄水解的反应温度为10～75℃，反应时间为0.5h～48h；
步骤1-2)中的重结晶温度为15℃～25℃；析晶终点保温时间为0.5～2小时；
步骤1-2)中烘料温度为40℃～60℃，烘料时间4h～24h。
其中，上述反应的物质用量如下所述：
步骤1-1)中所述的苄醇的摩尔用量相当于所述的十六碳二酸摩尔量的2.0～5.0倍；
步骤1-1)中所述的催化剂c的摩尔用量相当于所述的长脂肪链二酸摩尔量的0.1～1.0倍；
步骤1-1)中所述的溶剂b的用量按其与十六碳二酸体积质量比5mL～20ml/g计算；
步骤1-1)中所述的溶剂c的用量按其与所述的十六碳二酸体积质量比5mL～20ml/g计算；
步骤1-1)中所述的淋洗滤饼的溶剂c的用量按其与十六碳二酸体积质量比1mL～3ml/g计算；
步骤1-2)中所述的化合物d的摩尔用量相当于所述的十六碳二酸双苄酯摩尔量的1.0～5.0倍；
步骤1-2)中所述的溶剂e的用量按其与十六碳二酸双苄酯体积质量比5mL～20ml/g计算；
步骤1-2)中所述的酸f的用量按其与十六碳二酸双苄酯摩尔用量比2.0～10倍计算；
步骤1-2)中所述的溶剂g的用量按其与十六碳二酸双苄酯体积质量比5mL～20ml/g计算；
步骤1-2)中所述的萃取溶剂h的用量按其与十六碳二酸双苄酯体积质量比5mL～20ml/g计算；
步骤1-2)中所述的淋洗溶剂h的用量按其与十六碳二酸双苄酯体积质量比1mL～3ml/g计算。
当X为16，即式(A)所示化合物为十六烷二酸，所得十六碳二酸单苄酯的收率80-90％，纯度95-99％。
下面将结合具体实施例对本发明进行进一步解释说明。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1 十六烷二酸双苄酯的合成
Figure BDA0002432749630000081
将十六烷二酸(100.0g，349.4mmol)、苄醇(167.4g，1547.8mmol)、TsOH(6.0g，34.9mmol)和1000mL甲苯加入3000mL三口烧瓶中置于120℃搅拌反应24h，反应结束，降温至室温，用0.5M Na2CO3.aq(35ml，17mmol)洗涤反应体系，分液弃水相。搅拌下向有机相中加入1000ml的正庚烷，体系中随着正庚烷的加入，体系中逐渐析出固体，当正庚烷滴加完后，继续保温搅拌0.5h，将反应体系转移至低温槽中继续析晶，低温槽梯度降温至-5℃，当体系降温至-5℃后，保温搅拌1h让体系析晶彻底。过滤，并用200ml正庚烷洗涤滤饼，将滤饼置于40℃下真空干燥24h，得白色固体154.8g，收率95％，HPLC检测纯度98.85％。
十六烷二酸双苄酯MS测试：ESI-MS m/z：467.3[M+H]+，与理论值相符。
实施例2
十六烷二酸单苄酯的合成(a)
Figure BDA0002432749630000082
将十六烷二酸双苄酯(4.7g，10mmol)、苄醇(25ml)加入100mL单口烧瓶中，室温搅拌溶解后，室温搅拌下，向反应体系中滴加KOH(0.55g，11mmol)的苄醇(10ml)溶液，滴加完后，室温搅拌过夜。用1M的HCl.aq(25ml)调节反应体系pH：1～2，过滤，分液弃水相。室温下，向有机相中滴加正庚烷(40ml)，体系中随着正庚烷的加入开始析出白色固体。将反应体系转移至0℃低温槽中，继续降温析晶，体系降温至0℃后反应瓶中析出更多固体，继续保温搅拌0.5h。趁低温过滤，并用正庚烷(10ml)淋洗两次，得白色固体湿品。将湿品于50℃下真空干燥17h，得白色固体干品3.38g，收率89％，送检HPLC纯度96.3％。
ESI-MS m/z：377.2[M+H]+，与理论值符合
十六烷二酸单苄酯的合成(b)
将十六烷二酸双苄酯(1.0g，2.14mmol)、丙酮(6ml)、水2ml加入50ml单口瓶中，r.t.搅拌使固体溶解。再用2ml丙酮和0.6ml水溶解NaOH.(146.8.mg，3.67mmol)。室温搅拌下，将NaOH的丙酮水溶液滴加到十六烷二酸的丙酮水溶液中，滴加完后，将反应体系转移至35℃的油浴锅中，保温搅拌24h。停止反应，用1M的HCl.aq调反应体系pH：1～2，向反应体系中加入15ml二氯甲烷，过滤，分液弃水相。室温搅拌下，向有机相中滴加20ml正庚烷，随着正庚烷的滴加，体系中析出固体，且固体逐渐增多，滴加完后，室温搅拌2.0h，过滤，并用正庚烷2ml淋洗滤饼2次，得白色固体湿品。将湿品于50℃下真空干燥4h，得白色固体干品0.65g，收率81％，送检HPLC纯度97.2％。
ESI-MS m/z：377.2[M+H]+，与理论值符合
十六烷二酸单苄酯的合成(c)
将十六烷二酸双苄酯(1.0g，2.14mmol)、甲苯(6ml)、水2ml加入50ml单口瓶中，rt搅拌使固体溶解。再用2ml甲苯和0.6ml水溶解LiOH·H2O(102.7mg，2.44mmol)。室温搅拌下，将LiOH的甲苯水溶液滴加到十六烷二酸的甲苯水溶液中，滴加完后，将反应体系转移至70℃的油浴锅中，保温搅拌2h。停止反应，用1M的HCl.aq调反应体系pH：1～2，向反应体系中加入15ml二氯甲烷，过滤，分液弃水相。室温搅拌下，向有机相中滴加20ml正庚烷，随着正庚烷的滴加，体系中析出固体，且固体逐渐增多，滴加完后，室温搅拌2.0h，过滤，并用正庚烷2ml淋洗滤饼2次，得白色固体湿品。将湿品于50℃下真空干燥4h，得白色固体干品0.71g，收率89％，送检HPLC纯度96.8％。
ESI-MS m/z：377.2[M+H]+，与理论值符合
十六烷二酸单苄酯的合成(d)
将十六烷二酸双苄酯(10.0g，21.4mmol)、甲醇(80ml)250ml单口瓶中，r.t.搅拌使固体溶解。再用20ml水溶解碳酸钾(5.92g，42.8mmol)。室温搅拌下，将碳酸钾的水溶液滴加到十六烷二酸的甲醇溶液中，滴加完后，将反应体系转移至70℃的油浴锅中，保温搅拌2h。停止反应，用1M的HCl.aq调反应体系pH：1～2，向反应体系中加入150ml二氯甲烷，过滤，分液弃水相。室温搅拌下，向有机相中滴加200ml正庚烷，随着正庚烷的滴加，体系中析出固体，且固体逐渐增多，滴加完后，室温搅拌2.0h，过滤，并用正庚烷10ml淋洗滤饼2次，得白色固体湿品。将湿品于50℃下真空干燥24h，得白色固体干品7.26g，收率90％，送检HPLC纯度98.2％。
ESI-MS m/z：377.2[M+H]+，与理论值符合
十六烷二酸单苄酯的合成(e)
将十六烷二酸双苄酯(1.0g，2.14mmol)、DMF(10ml)、浓盐酸(1ml，12mmol)加入25ml单口瓶中，室温搅拌2h。停止反应，室温搅拌下，向有机相中滴加20ml正庚烷，随着正庚烷的滴加，体系中析出固体，且固体逐渐增多，滴加完后，室温搅拌2.0h，过滤，并用正庚烷2ml淋洗滤饼2次，得白色固体湿品。将湿品于50℃下真空干燥2h，得白色固体干品0.69g，收率86％，送检HPLC纯度97.8％。
ESI-MS m/z：377.2[M+H]+，与理论值符合
对比例2-1：十六烷二酸单苄酯的合成(f)
将十六烷二酸双苄酯(10.0g，21.4mmol)、THF(80ml)加入到250ml单口瓶中，室温(r.t.)搅拌使固体溶解。再用20ml水溶解碳酸钾(5.92g，42.8mmol)。室温搅拌下，将碳酸钾的水溶液滴加到十六烷二酸的THF溶液中，滴加完后，将反应体系转移至70℃的油浴锅中，保温搅拌2h。停止反应，用1M的HCl.aq调反应体系pH：1～2，向反应体系中加入150ml二氯甲烷，过滤，分液弃水相。室温搅拌下，向有机相中滴加200ml正庚烷，随着正庚烷的滴加，体系中析出固体，且固体逐渐增多，滴加完后，室温搅拌2.0h，过滤，并用正庚烷10ml淋洗滤饼2次，得白色固体湿品。将湿品于50℃下真空干燥24h，得白色固体干品2.42gg，收率30％，送检HPLC纯度80％。
ESI-MS m/z：377.2[M+H]+，与理论值符合
改变了案例(d)中溶剂，将甲醇换为THF，反应效果变差，产物单苄酯纯度和收率均下降较多。
对比例2-2：十六烷二酸单苄酯的合成(g)
将十六烷二酸双苄酯(4.7g，10mmol)、乙腈(25ml)加入100mL单口烧瓶中，室温搅拌溶解后，室温搅拌下，向反应体系中滴加KOH(0.55g，11mmol)的乙腈(10ml)溶液，滴加完后，室温搅拌过夜。用1M的HCl.aq(25ml)调节反应体系pH：1～2，过滤，分液弃水相。室温下，向有机相中滴加正庚烷(40ml)，体系中随着正庚烷的加入开始析出白色固体。将反应体系转移至0℃低温槽中，继续降温析晶，体系降温至0℃后反应瓶中析出更多固体，继续保温搅拌0.5h。趁低温过滤，并用正庚烷(10ml)淋洗两次，得白色固体湿品。将湿品于50℃下真空干燥17h，得白色固体干品1.10g，收率29％，送检HPLC纯度90.3％。
改变了案例a中溶剂，将苄醇换为乙腈，反应效果变差，产物单苄酯纯度和收率均下降较多。
对比例2-3：十六烷二酸单苄酯的合成(h)
将十六烷二酸双苄酯(10.0g，21.4mmol)、甲醇(80ml)250ml单口瓶中，r.t.搅拌使固体溶解。再用20ml水溶解碳酸氢钠(3.60g，42.8mmol)。室温搅拌下，将碳酸氢钠的水溶液滴加到十六烷二酸的甲醇溶液中，滴加完后，将反应体系转移至70℃的油浴锅中，保温搅拌2h。停止反应，用1M的HCl.aq调反应体系pH：1～2，向反应体系中加入150ml二氯甲烷，过滤，分液弃水相。室温搅拌下，向有机相中滴加200ml正庚烷，随着正庚烷的滴加，体系中析出固体，且固体逐渐增多，滴加完后，室温搅拌2.0h，过滤，并用正庚烷10ml淋洗滤饼2次，得白色固体湿品。将湿品于50℃下真空干燥24h，得白色固体干品4.03g，收率50％，送检HPLC纯度97.9％。
ESI-MS m/z：377.2[M+H]+，与理论值符合
改变了案例(d)中的碱，将K2CO3换为NaHCO3，反应效果变差，产物纯度影响不大，但是收率下降较大。
对比例2-4：十六烷二酸单苄酯的合成(i)
将十六烷二酸双苄酯(1.0g，2.14mmol)、甲苯(6ml)、水2ml加入50ml单口瓶中，r.t.搅拌使固体溶解。室温搅拌下，向十六烷二酸的甲苯水溶液中加入TEA(246.4mg，2.44mmol)，滴加完后，将反应体系转移至70℃的油浴锅中，保温搅拌2h。停止反应，用1M的HCl.aq调反应体系pH：1～2，向反应体系中加入15ml二氯甲烷，过滤，分液弃水相。室温搅拌下，向有机相中滴加20ml正庚烷，随着正庚烷的滴加，体系中析出固体，且固体逐渐增多，滴加完后，室温搅拌2.0h，过滤，并用正庚烷2ml淋洗滤饼2次，得白色固体湿品。将湿品于50℃下真空干燥4h，得白色固体干品0.39g，收率49％，送检HPLC纯度96.9％。
ESI-MS m/z：377.2[M+H]+，与理论值符合
改变了案例(c)中的碱，将LiOH·H2O换为TEA，反应效果变差，产物纯度影响不大，但是收率下降较大。
对比例2-5：十六烷二酸单苄酯的合成(J)
将十六烷二酸双苄酯(1.0g，2.14mmol)、DMF(10ml)、浓H2SO4(1ml，12mmol)加入25ml单口瓶中，室温搅拌2h。停止反应，室温搅拌下，向有机相中滴加20ml正庚烷，随着正庚烷的滴加，体系中析出固体，且固体逐渐增多，滴加完后，室温搅拌2.0h，过滤，并用正庚烷2ml淋洗滤饼2次，得白色固体湿品。将湿品于50℃下真空干燥2h，得白色固体干品0.17g，收率21％，送检HPLC纯度87.8％。
ESI-MS m/z：377.2[M+H]+，与理论值符合
改变了案例(e)中的酸，将浓盐酸换为浓硫酸，反应效果变差，产物纯度影响不大，但是收率下降较大。
实施例3十六烷二酸琥珀酰亚胺苄酯的合成
Figure BDA0002432749630000121
将十六烷二酸一苄酯(10.0g，25.56mmol)和130mL二氯甲烷加入250mL单口烧瓶中，降温至-5℃，加入N-羟基琥珀酰亚胺(3.24g，28.12mmol)和二环己基碳二亚胺(6.32g，30.67mmol)，于-5℃下继续反应2小时，恢复至30℃继续反应16小时，过滤除掉沉淀，蒸馏浓缩至干得到固体粗品，加入60mL异丙醇和60mL正庚烷重结晶，过滤并用20mL正庚烷淋洗湿品，减压干燥至恒重，得到十六烷二酸琥珀酰亚胺苄酯白色固体11.62g，收率92.35％，HPLC检测纯度为98.80％。
ESI-MS m/z：474.1[M+H]+，与理论值符合
实施例4苄基十六烷二酰基-L-Glu-OBn的合成
Figure BDA0002432749630000122
将十六烷二酸琥珀酰亚胺苄酯(10.0g，21.11mmol)与L-谷氨酸-1-苄酯(5.26g，22.17mmol)溶解于100mL乙腈中，加入三乙胺(3.2g，31.67mmol)置于30℃搅拌12小时，反应结束加入120mL 1M盐酸溶液和90mL自来水，降温至-5℃中搅拌析晶2.0小时，过滤并用适量水洗滤饼至中性，滤饼置于45℃中真空干燥至恒重，即可得到苄基十六烷二酰基-L-Glu-OBn淡黄色固体12.09g，收率96.12％，HPLC检测纯度为97.53％。
ESI-MS m/z：596.4[M+H]+，与理论值符合
实施例5苄基十六烷二酰基-L-Glu(OSu)-OBn的合成
Figure BDA0002432749630000123
将苄基十六烷二酰基-L-Glu-OBn(10.0g，16.79mmol)溶解于130mL二氯甲烷中，降温至-5℃，加入N-羟基琥珀酰亚胺(2.13g，18.47mmol)和二环己基碳二亚胺(4.15g，20.14mmol)，于-5℃下继续反应2小时，恢复至30℃继续反应8小时，过滤除掉沉淀，减压蒸馏浓缩至干得固体，加入120mL无水乙醇重结晶，过滤，用20mL正庚烷淋洗滤饼，滤饼置于45℃中真空干燥至恒重，即可得到苄基十六烷二酰基-L-Glu(OSu)-OBn白色固体10.38g，收率89.26％，HPLC检测纯度为98.35％。
ESI-MS m/z：693.4[M+H]+，与理论值符合
实施例6 十六烷二酰基-L-Glu(OSu)的合成
Figure BDA0002432749630000131
将苄基十六烷二酰基-L-Glu(OSu)-OBn(10g，14.43mmol)溶于200mL丙酮中，加入三氟乙酸(0.1g，0.8mmol)和0.8g 10％Pd/C，置于30℃进行氢化脱苄反应3.0小时，反应结束过滤除掉钯碳，减压蒸馏浓缩至干得到固体粗品，加入55mL丙酮和138mL正庚烷于室温打浆2.0小时，抽滤，用30mL正庚烷淋洗滤饼，滤饼置于40℃中真空干燥至恒重，即可得到十六烷二酰基-L-Glu(OSu)白色固体7.05g，收率95.34％，HPLC检测纯度为98.78％。
ESI-MS m/z：513.3[M+H]+，与理论值符合
实施例7 十六烷二酰基-L-Glu(OSu)在德谷胰岛素中的制备应用
将Des(B30)人胰岛素500mg溶解于10mL水中，加入三乙胺调体系pH为11.00。按照十六烷二酰基L-Glu(OSu)：Des(B30)人胰岛素摩尔比1.2：1称取十六烷二酰基-L-Glu(OSu)53mg，溶解于2mL NMP(N-甲基吡咯烷酮)中，随后加入人胰岛素溶液中，搅拌30分钟后，通过添加6.5mL稀HCl调节体系pH为9.0的0.2M乙醇胺终止反应。HPLC分析表明形成了65％的德谷胰岛素：LysB29(N-ε-十六烷二酰基-γ-谷氨酰基)脱(B30)人胰岛素，纯化后可得纯度高于99.60％的德谷胰岛素。
ESI-MS m/z：1526.8[M+4H]4+,1221.7[M+5H]5+，1218.1[M+6H]6+，与理论值符合
对比例1
Figure BDA0002432749630000132
按照诺和诺德公司专利号WO2007104737A1中第26页第2段中preparation ofhexadecandioyl–L-Glu(OSu)-OH中所描述制备十六烷二酸苄酯的方法进行制备：将十六烷二酸(200.0g，0.7mol)、Dowex50 WX2-100酸性阳离子树脂(700g)、正辛烷(3.6L)和甲酸苄酯(95g，0.7mol)，升温至91℃并将甲酸苄酯(340g，2.5mol)于9小时内逐步滴加入体系中，滴毕后91℃保持搅拌回流反应48小时，反应结束冷却至室温，过滤除掉溶剂得到固体，固体溶于3L丙酮中并升温至40℃搅拌0.5小时，过滤，用1.5L丙酮淋洗滤饼，收集滤液真空浓缩至约1.5L后过滤并用-18℃丙酮淋洗得到固体湿品，溶于2L二氯甲烷并于室温搅拌0.5小时，过滤得滤液并减压蒸馏得到固体粗品，溶于900mL异丙醇中进行重结晶得到固体，真空烘干至恒重后得到固体约73g，收率27.8％。采用酸性阳离子树脂能够使得十六烷二酸选择性地合成十六烷二酸苄酯，但是该方法中所使用的Dowex50WX2-100酸性阳离子树脂比较昂贵，而且使用溶剂量较大，反应时间较长，收率低，后处理操作比较麻烦，导致制备成本较大。
对比例2
现有生产工艺，为优化后的诺和诺德公司专利号WO2007104737A1中第26页第2段中preparation of hexadecandioyl–L-Glu(OSu)-OH中所描述制备十六烷二酸苄酯的方法进行制备：
十六碳二酸(160.00g，559.03mmol)和Dowex 50wx2-100(480.00g)加入到2880ml的正辛烷中，升温至110℃回流，加入甲酸苄酯(152.23g，1118.06mmol)，回流反应6h后，再加入甲酸苄酯(152.23g，1118.06mmol)，继续回流搅拌反应64h。降温至室温，抽滤，240.00ml正辛烷淋洗滤饼，得湿品。一次打浆：将湿品转移至5000ml的三口瓶中，向反应瓶中加入2880ml的二氯甲烷(18.00ml/g二酸)，室温打浆2.0h后，抽滤，并用200.00ml二氯甲烷淋洗滤饼，滤液于40℃下真空浓缩得到白色固体粗品；二次打浆：向粗品中加入1440ml的二氯甲烷(9.00ml/g二酸)，室温打浆2.0h后，抽滤，并用200.00ml二氯甲烷淋洗滤饼，滤液于40℃下真空浓缩得到白色固体粗品；一次重结晶：向粗品中加入320ml异丙醇和960ml正庚烷，将体系升温至65℃搅拌溶清后，保温搅拌0.5h，降温至室温析出固体，再降温至0℃搅拌析晶1.0h，抽滤，215ml正庚烷淋洗，得到固体湿品；二次重结晶：向粗品中加入320ml异丙醇和960ml正庚烷，将体系升温至65℃搅拌溶清后，保温搅拌0.5h，降温至室温析出固体，再降温至0℃搅拌析晶1.0h，抽滤，215ml正庚烷淋洗，得到固体湿品；干燥：湿品于45～55℃下真空干燥16h，得固体94.5g，收率45％，HPLC检测纯度98.45％。
对比例3
Figure BDA0002432749630000141
文献(Novel Acyl r-Pyronoids,Dictyopyrone A,B,and C,fromDictyosteliumCellular Slime Molds.J.Org.Chem.2000,65,985-989)中描述的一种十三烷二酸苄酯(文献所描述的化合物7)的制备方法，将十三烷二酸(4.8g，19.7mmol)溶解于150mL甲醇中，于室温搅拌下滴加11mL 10％的氢氧化钾甲醇溶液并逐步形成无水的盐沉淀固体，搅拌20分钟后，将体系浓缩至干得到十三烷单羧酸钾盐，悬浮于50mL甲苯中，加入四叔丁基溴化铵(546mg，1.97mmol)和苄溴(2.57mL,21.6mmol)，回流反应6.0小时，反应结束冷却至室温，加入100mL 0.5M盐酸溶液并用乙酸乙酯萃取三次，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤收集滤液并减压真空浓缩，最后采用层析硅胶柱进行过柱提纯(正己烷：乙酸乙酯＝19:1,4:1和2:1)，收集淋洗液减压真空浓缩至干得到无色针状固体十三烷二酸苄酯3.42g，收率52％。该工艺方法产生杂质比较多，后处理提纯困难，难以实现工业化。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种制备长链脂肪二酸单苄酯的方法，其特征在于，包括：
1-1)将长脂肪链二酸进行酯化反应，以便获得长脂肪链二苄酯；
1-2)将长脂肪链二苄酯进行水解反应，以便获得长链脂肪二酸单苄酯；
其中，所述长脂肪链二酸具有式(A)所示的结构，
Figure FDA0002432749620000011
X为6～32的整数。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水解反应为酸水解或碱水解，优选地，所述水解反应为碱水解；
任选地，所述水解反应为酸水解，步骤1-2)之后进一步包括酸游离处理和萃取处理，以便获得含有长链脂肪二酸单苄酯的有机相。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，长脂肪链二苄酯与酸进行接触，以进行水解反应，所述酸包括选自选自盐酸、磷酸、醋酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸的至少之一；
优选地，长脂肪链二苄酯与碱进行接触，以进行水解反应，所述碱包括选自NaOH、KOH、LiOH、K2CO3、t-BuOK、KOAc、Cs2CO3、K3PO4、NaOAc、LiOH·H2O和Ca(OAc)2·H2O的至少之一。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水解反应是在第二溶剂中进行的，所述第二溶剂包括选自乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、苄醇、丙酮、丁酮、1,4-二氧六环、NMP、DMF、DMSO、甲苯和水的至少之一。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯化反应是通过将所述长脂肪链二酸与包括苄醇、氯苄、溴苄、苄胺、二苄肼、甲酸苄酯、乙酸苄酯、苯甲醛的至少之一进行接触进行的；
任选地，所述酯化反应是在第一催化剂催化下进行的，所述第一催化剂包括选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸的至少之一，优选地，所述第一催化剂为对甲苯磺酸；
任选地，所述酯化反应是在第一溶剂中进行的，所述第一溶剂包括选自甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、叔丁醇、苄醇、DMF和DMSO的至少之一，优选地，所述第一溶剂为甲苯。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1-1)之后，步骤1-2)之前，进一步包括使步骤1-1)反应后的体系进行析晶和过滤处理；
任选地，步骤1-2)之后，进一步包括使步骤1-2)反应后的体系进行析晶和过滤处理；
任选地，所述析晶处理是通过向步骤1-1)反应后的体系中或步骤1-2)反应后的体系中加入反向溶剂进行的；
任选地，所述反向溶剂为非极性烃类溶剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酯化反应是在温度为50℃～150℃的条件下进行2～48小时；
任选地，所述水解反应是在温度为10～75℃的条件下进行0.5h～48h。
8.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，所述长脂肪链二酸与苄醇的摩尔比为1：(2～5)；
优选地，所述长脂肪链二酸与第一催化剂的摩尔比为1：(0.1～1)；
任选地，所述长脂肪链二苄酯与酸或碱的摩尔比为1：(1～5)。
9.一种制备长脂肪链二酸衍生物的方法，其特征在于，包括：
(1)将长脂肪链二酸依据权利要求1～8任一项所述的方法进行处理，以便获得所述长脂肪链二酸单苄酯，所述长脂肪链二酸具有式(A)所示的结构；
(2)将所述长脂肪链二酸单苄酯与N-羟基琥珀酰亚胺发生酯化反应，以便获得长脂肪链二酸琥珀酰亚胺苄酯；
(3)将所述长脂肪链二酸琥珀酰亚胺苄酯与式(B)所示化合物进行亲核加成酰胺化反应，以便获得式(C)所示化合物；
(4)将所述式(C)所示化合物再次与N-羟基琥珀酰亚胺发生酯化反应，以便获得式(D)所示化合物；以及
(5)将所述式(D)所示化合物进行脱苄基反应，以便获得式(E)所示化合物；
Figure FDA0002432749620000021
Figure FDA0002432749620000031
其中，X为6～32的整数；Y为1～6的整数。
10.一种制备降血糖蛋白药物的方法，其特征在于，包括:采用长脂肪链二酸衍生物对蛋白进行修饰，以便获得所述降血糖蛋白药物，所述长脂肪链二酸衍生物是依据权利要求9所述的方法获得；
任选地，所述降血糖蛋白药物包括选自胰岛素、GLP-1、胰岛素类似物和GLP-1类似物的至少之一。
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