CN106496220A - 一种麦角醇的制备方法 - Google Patents
一种麦角醇的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106496220A CN106496220A CN201610917054.3A CN201610917054A CN106496220A CN 106496220 A CN106496220 A CN 106496220A CN 201610917054 A CN201610917054 A CN 201610917054A CN 106496220 A CN106496220 A CN 106496220A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- lysergol
- hydridess
- chloride
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*(c1c(C=CC)[n]cc1CC1)C1=CC(**)*C=O Chemical compound C*(c1c(C=CC)[n]cc1CC1)C1=CC(**)*C=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种麦角醇的制备方法,更具体的本发明提供了一种通过将麦角酸经过一步还原反应直接制备得到麦角醇的方法。本发明所采用的溶剂和试剂具有毒性低、价格便宜、后处理简单、可回收套用,对设备没有特殊要求,操作工时短,能耗低等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种麦角醇的制备方法,更具体的涉及一种通过将麦角酸经过一步还原反应制备得到麦角醇的方法。
背景技术
尼麦角林对血管性痴呆具有良好的治疗作用,而麦角醇是制备尼麦角林的关键中间体。综合文献报道,麦角醇的制备路线有以下两种。
合成路线1:将经生物发酵得到的麦角新碱在碱性条件下水解,得到麦角酸,碱性条件可以是氢氧化钠或氢氧化钾水溶液等;再将麦角酸进行甲酯化得到麦角酸甲酯,酯化条件可以是甲醇/浓硫酸或甲醇/氯化氢等;最后将麦角酸甲酯还原得到麦角醇,还原反应的条件为硼氢化钠、氢化铝锂或硼氢化钙等(参见文献: Journal of Organic Chemistry,76(7),2072-2083; 2011;Heterocycles, 71(5), 1075-1094; 2007等)。
合成路线1的反应路线长,而且酯化反应的后处理过程,容易产生大量消旋化的杂质:异麦角酸甲酯,从而导致麦角醇的收率很低。
文献Heterocycles, 71(5), 1075-1094; 2007中描述的酯化(制备麦角酸甲酯或乙酯)反应条件为在氯化氢存在下使用甲醇或乙醇作为溶剂进行酯化反应,其中制备麦角酸乙酯的收率为73%。
Journal of Organic Chemistry, 76(7),2072-2083; 2011中报道的使用麦角酸甲酯和异麦角酸甲酯的混合物在氢化铝锂/四氢呋喃中进行还原反应,得到麦角醇和异麦角醇的收率分别为49%和24%。
因此以这种合成方法从麦角酸制备到麦角醇,不仅操作繁琐,而且总收率低于50%。
合成路线2:专利US4524208报道了使用麦角新碱酯化直接得到麦角酸甲酯,反应条件为甲醇/氯化氢或甲醇/对甲苯磺酸。反应比合成路线1省略了1步水解,路线简短。经试验表明,专利上使用的方法难以得到目标产物,大量酸的使用也为后处理增加难度,也因此产生大量废液。同时由于麦角新碱不稳定,通过发酵得到的麦角新碱必须马上用于反应,增加了生产的不便利性。
。
目前现有文献报道的制备麦角醇的方法均为通过麦角酸甲酯还原来实现,存在麦角醇收率低,环境不友好等各种缺陷。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了一种操作路线简短,副产物少,收率高,有利于放大生产的制备麦角醇的新方法。
本发明的技术方案如下:
一种麦角醇的制备方法,包括:将脱去结晶水的麦角酸在还原剂存在的条件下,经过一步还原反应制备得到麦角醇。
。
上述方法,进一步的优选,还包括:
1)还原反应完成后淬灭反应。
2)过滤除去不溶性无机盐和有机杂质。
3)萃取将目标产物和无机盐分离。
4)精制得到麦角醇合格品。
上述方法中,优选的,所述还原反应溶剂选自非质子化溶剂,包括:乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、二甲亚砜、甲苯或者是这些溶剂的混合物。反应溶剂的使用量为10~30倍(重量比)。
进一步的优选,所述的还原反应中的还原剂选自:金属硼氢化物与路易斯酸的混合物,金属硼氢化物与浓硫酸的混合物、金属硼氢化物与碘的混合物和氢化铝锂;优选地,所述路易斯酸选自氯化钙、氯化锌、氯化铝和氯化锆,所述金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾;更优选的,所述还原反应的还原剂选自:氢化铝锂、硼氢化钠/碘、硼氢化钾/碘、硼氢化钠/浓硫酸、硼氢化钾/浓硫酸、硼氢化钠/氯化钙、硼氢化钾/氯化钙、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钾/三氯化铝、硼氢化钠/氯化锌、硼氢化钾/氯化锌、硼氢化钠/氯化锆和硼氢化钾/氯化锆。
上述方法中,当还原剂为金属硼氢化物与路易斯酸的混合物,金属硼氢化物与浓硫酸的混合物、或金属硼氢化物与碘的混合物的时,投料的方法为:将麦角酸与金属硼氢化物搅拌成盐后,再加路易斯酸、浓硫酸或碘;
或者,将金属硼氢化物与路易斯酸、浓硫酸或碘预先混合,然后再将其混合物加入到麦角酸中进行还原反应。更具体的,例如,将麦角酸与硼氢化钠或硼氢化钾搅拌成盐后,再加另一个物料(碘、浓硫酸、氯化钙、三氯化铝、氯化锌、氯化锆)进行还原反应;或者,将硼氢化钠或硼氢化钾与另一个物料(碘、浓硫酸、氯化钙、三氯化铝、氯化锌、氯化锆)预先混合后,再加入麦角酸进行还原反应。
上述方法中,优选还原反应的反应温度为0℃~90℃,包括:0~10℃、10~20℃、20~30℃、30~40℃、40~50℃、50~60℃、60~70℃、70~80℃和80~90℃;还原反应的时间为2~30小时。
上述方法中,所述淬灭反应的溶剂选自:甲醇、乙醇、异丙醇、水、氯化铵水溶液、盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液,所述淬灭反应的温度范围为0~90℃,例如:0~10℃、10~20℃、20~30℃、30~40℃、40~50℃、50~60℃、60~70℃、70~80℃和80~90℃,淬灭反应的时间优选为2~30小时。所述过滤操作需要加助滤剂,所述助滤剂选自:活性炭、硅胶、硅藻土和活性白土;所述萃取溶剂为有机溶剂,选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚;所述精制的操作可以为打浆或重结晶,其中,打浆或重结晶选用的的溶剂包括:甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、水、甲基叔丁基醚或者是这些溶剂的混合物;上述精制步骤可根据麦角醇质量要求,重复操作一至多次,持续精制至达到相应的质量要求。
上述方法中,所述脱去结晶水的麦角酸是通过将含有结晶水的麦角酸在甲醇/氨水中溶解,加入活性炭和无水硫酸钠,搅拌、过滤,将母液浓缩,并使用甲醇精制、烘料,得到。更优选的,其中,甲醇/氨水的使用量为10~30倍(重量比)。甲醇/氨水的重量比为10~50:1。活性炭的使用量为2%~30%。无水硫酸钠的使用量为1~5倍(重量比)。加入活性炭和无水硫酸钠,搅拌的温度为20~70℃。母液浓缩为原体积的1/3~浓缩至干。精制的甲醇用量为2~10倍(重量比)。
优选的,本发明的所有工艺操作,均在氮气保护下进行。
现有文献中并未见有报道将麦角酸经过一步还原操作直接制备得到麦角醇的方法。发明人通过大量实验研究发现,按照常规方法,将麦角酸直接通过还原反应制备麦角醇,反应收率非常低,而且副反应产物多,并且在反应过程中,大量麦角酸发生异构化反应,生产了异麦角酸,反应式如下:
。
发明人通过反复实验摸索,发现,按照常规方法将麦角酸直接通过还原反应制备麦角醇,出现上述反应收率低,副产物多等问题可能与起始原料麦角酸含有一到两分子结晶水有关。而常规的烘料的方法,不论是常压还是减压烘料均难以除去麦角酸的结晶水,只能通过精制的方法脱去结晶水。最后发明人将脱去结晶水的麦角酸通过一步还原反应,成功合成了麦角醇,大大简化了麦角醇的合成路线,并且副产物极大的降低,收率和纯度显著提高,整条路线更适合工业化放大生产。本发明所采用的溶剂和试剂具有毒性低、价格便宜、后处理简单、可回收套用,对设备没有特殊要求,操作工时短,能耗低等优点。
附图说明
图1为麦角醇的质谱图;
图2为起始物料麦角酸的液相图;
其峰数据如下所示:
。
图3为实施例1制备的脱结晶水的麦角酸的液相图;
其峰数据如下所示:
。
图4为实施例2制备的麦角醇的液相图;
其峰数据如下所示:
。
图5为实施例3制备的麦角醇的液相图;
其峰数据如下所示:
。
图6为实施例4制备的麦角醇的液相图;
其峰数据如下所示:
。
图7为实施例6精制的麦角醇的液相图;
其峰数据如下所示:
。
图8为实施例7精制的麦角醇的液相图;
其峰数据如下所示:
。
图9为实施例8精制的麦角醇的液相图:
其峰数据如下所示:
具体实施例
以下结合具体实施例对本发明的内容做进一步阐释,这些实施例仅仅用于举例说明本发明而非限制本发明。
实施例1:脱去结晶水的麦角酸的制备
2L三口瓶中安装机械搅拌、温度计、回流冷凝管和氮气保护装置。三口瓶内加入麦角酸【纯度97.91%、含量(以无水物计算)91.90%】50g、甲醇1000g和氨水25g,搅拌溶清。加入819型活性炭10g、无水硫酸钠100g,搅拌升温至回流。保持温度搅拌1~2h,趁热过滤,母液减压浓缩至约原体积的1/10,大量固体析出,加入甲醇100g,20~30℃打浆搅拌1~2h,过滤,滤饼于50~60℃减压干燥,得到麦角酸35.28g,纯度99.14%(HPLC谱图如附图1所示)、含量(以无水物计算)98.16%,折纯收率76.12%。
实施例2:麦角酸制备麦角醇
1L三口瓶中安装机械搅拌、温度计、回流冷凝管、干燥管和氮气保护装置。三口瓶内加入实施例1制备的脱去结晶水麦角酸20g(折纯)和预先干燥的四氢呋喃200g。搅拌下降温至0~10℃,分批加入氢化铝锂8.50g,加完后,缓慢升温至回流反应(反应液温度60~70℃)。保持温度搅拌24h,TLC监控反应完全后,降温至0~10℃。缓慢滴加10%氯化铵水溶液200g,滴加完毕,继续搅拌2~3h。加入硅藻土10g,继续搅拌0.5~1h。过滤,滤饼用四氢呋喃/水混合液(20g/20g)洗涤。母液加入乙酸乙酯300g,搅拌5~10min,分液。水相用乙酸乙酯萃取两次,每次100g。合并有机相,减压浓缩除去溶剂,残余物加入乙腈/水混合液(100g/20g),60~70℃搅拌打浆1~2h,降温至0~10℃,继续搅拌0.5~1h,过滤,用少量乙腈/水混合液洗涤。滤饼于50~60℃减压干燥,得到麦角醇13.44g,摩尔收率70.89%,色谱纯度97.12%(如图2所示)。
实施例3:麦角酸制备麦角醇
250ml三口瓶中加入硼氢化钠2.11g和三氯甲烷50g,室温搅拌下加入实施例1制备的脱结晶水麦角酸5g(折纯),加完继续搅拌0.5~1h,缓慢滴加碘(7.10g)的三氯甲烷(20g)溶液。滴完后升温至回流搅拌10~15h。TLC监控反应完全后,降温至0~10℃。滴加甲醇20g,滴加完毕,继续搅拌3~5h。加入活性白土2g,继续搅拌0.5~1h。过滤,滤饼用三氯甲烷/甲醇混合液(15g/5g)洗涤,合并母液,加入水30g,搅拌5~10min,分液。水相用三氯甲烷/甲醇混合液(30g/10g)萃取两次。合并有机相,减压浓缩除去溶剂,残余物加入丙酮/水混合液(30g/6g),回流打浆1~2h,降温至0~10℃,继续搅拌0.5~1h,过滤,用少量丙酮/水混合液洗涤。滤饼于50~60℃减压干燥,得到麦角醇3.04g,摩尔收率64.14%,色谱纯度97.26%。
实施例4:麦角酸制备麦角醇
250ml三口瓶中加入硼氢化钠2.11g和预干燥的四氢呋喃50g,降温至0~10℃,缓慢滴加浓硫酸2.73g,滴完后保持温度继续搅拌0.5~1h。缓慢加入实施例1制备的脱结晶水麦角酸5g(折纯),加完后反应液升温至20~30℃搅拌10~15h。TLC监控反应完全后,降温至0~10℃。滴加甲醇20g,滴加完毕,加入10%氢氧化钠50g,搅拌升温至60~70℃,保持温度搅拌8~12h。加入硅藻土2g,继续搅拌0.5~1h。过滤,滤饼用四氢呋喃/甲醇混合液(10g/4g)洗涤,合并母液,加入二氯甲烷100g,搅拌5~10min,分液。水相用二氯甲烷萃取两次,每次50g。合并有机相,用饱和氯化钠30g洗涤。有机相减压浓缩除去溶剂,残余物加入四氢呋喃/水混合液(80g/20g),回流至溶清,趁热过滤,母液缓慢降温至0~10℃,继续搅拌0.5~1h,过滤,用少量四氢呋喃/水混合液洗涤。滤饼于50~60℃减压干燥,得到麦角醇3.88g,摩尔收率80.3%,色谱纯度97.52%。
实施例5:麦角酸制备麦角醇
100ml三口瓶中加入硼氢化钾3.62g和乙腈30.0g,降温至0~10℃,分批加入三氯化铝2.98g,加完后升温至20~30℃搅拌2~3h。缓慢加入实施例1制备的脱结晶水麦角酸3g(折纯)和乙腈15.0g,加完后升温至60~70℃搅拌反应10~15h。TLC监控反应完全后,降温至0~10℃。滴加甲醇9g和纯化水18g,滴加完毕,升温至50~60℃搅拌反应8~12h。加入硅藻土3g,继续搅拌0.5~1h。过滤,滤饼用乙腈/甲醇/纯化水混合液(15g/3g/6g)洗涤,合并母液。减压浓缩除去有机溶剂,冷却至0~10℃,搅拌析晶0.5~1h。过滤,滤饼加乙腈/纯化水(30g/6g),升温至60~70℃打浆1~2h,缓慢降温至0~10℃,继续搅拌0.5~1h,过滤,用少量乙腈/水混合液洗涤。滤饼于50~60℃减压干燥,得到麦角醇2.18g,摩尔收率76.66%。
实施例6:麦角醇的精制
100ml三口瓶中加入实施例2制备的麦角醇5g,无水乙醇20g。氮气保护下,搅拌升温至60~70℃,保温搅拌1~2h,降温至0~10℃,继续搅拌0.5~1h,过滤,用少量乙醇洗涤滤饼。滤饼于50~60℃减压干燥,得到麦角醇4.20g,摩尔收率84.00%,色谱纯度97.75%。
实施例:7:麦角醇的精制
100ml三口瓶中加入实施例2制备的麦角醇5g,丙酮30g。氮气保护下,搅拌升温至回流,保温搅拌1~2h,降温至0~10℃,继续搅拌0.5~1h,过滤,用少量丙酮洗涤滤饼。滤饼于50~60℃减压干燥,得到麦角醇4.30g,摩尔收率86.00%,色谱纯度98.29%。
实施例:8:麦角醇的精制
100ml三口瓶中加入实施例3制备的麦角醇3g,四氢呋喃24g、甲醇6g和纯化水6g。氮气保护下,搅拌升温至回流溶清,缓慢降温至0~10℃,继续搅拌0.5~1h,过滤,用少量四氢呋喃洗涤滤饼。滤饼于50~60℃减压干燥,得到麦角醇2.4g,摩尔收率70.1%,色谱纯度99.19%。结晶母液可套用至下一批精制使用。
以上所述的实施例仅表达了本发明的几种实施方式,工艺描述具体而详细,但并不能理解为对本发明专利范围的限制。在不脱离本发明构思的前提下,做出任何工艺改进和优化,均属于本发明的保护范围。所以,本发明的专利保护范围应以权利要求为准。
Claims (11)
1.一种麦角醇的制备方法,包括:将脱去结晶水的麦角酸在还原剂存在的条件下,经过一步还原反应制备得到麦角醇,
。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述还原反应的溶剂选自非质子化溶剂:乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、二甲亚砜、甲苯或者是这些溶剂的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述还原反应的还原剂选自金属硼氢化物与路易斯酸的混合物,金属硼氢化物与浓硫酸的混合物、金属硼氢化物与碘的混合物和氢化铝锂。
4.根据权利要求3所述方法,其特征在于,所述的路易斯酸选自氯化钙、氯化锌、氯化铝和氯化锆,所述金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
5.根据权要求4所述方法,其特征在于,所述还原反应的还原剂选自:氢化铝锂、硼氢化钠/碘、硼氢化钾/碘、硼氢化钠/浓硫酸、硼氢化钾/浓硫酸、硼氢化钠/氯化钙、硼氢化钾/氯化钙、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钾/三氯化铝、硼氢化钠/氯化锌、硼氢化钾/氯化锌、硼氢化钠/氯化锆和硼氢化钾/氯化锆。
6.根据权利要求3~5任一项所述的方法,其特征在于,当还原剂为金属硼氢化物与路易斯酸的混合物,金属硼氢化物与浓硫酸的混合物、或金属硼氢化物与碘的混合物的时,投料的方法为:将麦角酸与金属硼氢化物搅拌成盐后,再加路易斯酸、浓硫酸或碘;
或者,将金属硼氢化物与路易斯酸、浓硫酸或碘预先混合,然后再将其混合物加入到麦角酸中进行还原反应。
7.根据权利要求6所述方法,其特征在于,所述还原反应的反应温度为0℃~90℃。
8.根据权利要求1~5或7任一项所述方法,其特征在于所述方法还包括:
(1)还原反应完成后淬灭反应;
(2)过滤除去不溶性无机盐和有机杂质;
(3)加入有机溶剂萃取将目标产物和无机盐分离;
(4)精制得到麦角醇。
9.根据权利要求8所述方法,其特征在于,所述淬灭反应的溶剂选自:甲醇、乙醇、异丙醇、水、氯化铵水溶液、盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液,所述过滤操作需要加助滤剂,所述助滤剂选自:活性炭、硅胶、硅藻土和活性白土;所述萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚;所述精制的操作为打浆或重结晶。
10.根据权利要求9所述方法,其特征在于,所述打浆或重结晶选用的的溶剂为:甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、水、甲基叔丁基醚或者是这些溶剂的混合物。
11.根据权利要求1~5或7~10任一项所述方法,其特征在于,所述脱去结晶水的麦角酸是通过将含有结晶水的麦角酸在甲醇/氨水中溶解,加入活性炭和无水硫酸钠,搅拌、过滤,将母液浓缩,并使用甲醇精制、烘料,得到。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610917054.3A CN106496220B (zh) | 2016-10-21 | 2016-10-21 | 一种麦角醇的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610917054.3A CN106496220B (zh) | 2016-10-21 | 2016-10-21 | 一种麦角醇的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106496220A true CN106496220A (zh) | 2017-03-15 |
CN106496220B CN106496220B (zh) | 2018-05-04 |
Family
ID=58318185
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610917054.3A Active CN106496220B (zh) | 2016-10-21 | 2016-10-21 | 一种麦角醇的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106496220B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108610238A (zh) * | 2018-06-12 | 2018-10-02 | 黄石法姆药业股份有限公司 | 一种环己甲醇的合成方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3232942A (en) * | 1964-06-02 | 1966-02-01 | Sandoz Ltd | 1-substituted (+)-lysergol |
CN1956985A (zh) * | 2004-02-20 | 2007-05-02 | 伊瓦克斯药物公司 | 麦角酸的制造方法 |
CN104892356A (zh) * | 2015-05-08 | 2015-09-09 | 常州市阳光药业有限公司 | 间三氟甲基苯丙醇的制备方法 |
-
2016
- 2016-10-21 CN CN201610917054.3A patent/CN106496220B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3232942A (en) * | 1964-06-02 | 1966-02-01 | Sandoz Ltd | 1-substituted (+)-lysergol |
CN1956985A (zh) * | 2004-02-20 | 2007-05-02 | 伊瓦克斯药物公司 | 麦角酸的制造方法 |
CN104892356A (zh) * | 2015-05-08 | 2015-09-09 | 常州市阳光药业有限公司 | 间三氟甲基苯丙醇的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SHINSUKE INUKI等: "Enantioselective Total Synthesis of (+)-Lysergic Acid, (+)-Lysergol, and (+)-Isolysergol by Palladium-Catalyzed Domino Cyclization of Allenes Bearing Amino and Bromoindolyl Groups", 《J. ORG. CHEM.》 * |
刘军主编: "《有机化学(第2版)》", 30 August 2014, 化学工业出版社 * |
马宇衡主编: "《有机合成反应速查手册》", 30 April 2009 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108610238A (zh) * | 2018-06-12 | 2018-10-02 | 黄石法姆药业股份有限公司 | 一种环己甲醇的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106496220B (zh) | 2018-05-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111511722B (zh) | 一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物 | |
CN110372609B (zh) | 一种噁拉戈利钠盐的纯化方法 | |
CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
CN109232178B (zh) | 制备高纯度羟基酪醇的新方法 | |
CN106256824A (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
CN105330581A (zh) | 一种(s)-奥拉西坦的制备方法 | |
CN1513836A (zh) | 制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 | |
CN110183445A (zh) | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 | |
CN106496220B (zh) | 一种麦角醇的制备方法 | |
CN113045447A (zh) | 2-氨基丙二酰胺及其合成方法 | |
CN102746207B (zh) | 一种奥拉西坦的合成方法 | |
CN102190647A (zh) | 一种奈比洛尔的中间体的制备方法 | |
CN103665084A (zh) | 一种制备醋酸阿比特龙的方法 | |
CN109305940B (zh) | 一种罗沙司他关键中间体及其合成方法 | |
CN115010638B (zh) | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 | |
CN108948117B (zh) | 一种奥贝胆酸的合成方法 | |
CN112062669A (zh) | 芳烃类化合物的制备方法 | |
CN102603595B (zh) | (s)-奥拉西坦的制备方法 | |
CN110903211B (zh) | L-茶氨酸的制备方法 | |
CN111320664B (zh) | 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法 | |
CN103923135B (zh) | 一种氘代5-羟基色氨糖苷衍生物及其制备方法 | |
CN113461585B (zh) | 格隆溴铵的合成工艺 | |
CA2032850C (en) | Crystalline magnesium valproate and a method for the preparation thereof | |
CN111217709A (zh) | 一种(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐的制备方法 | |
CN108658931A (zh) | 一种雷替曲塞关键中间体的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |